CN113788817A - 一种尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型及其制备方法，通过对该晶型的溶解度、吸湿性、稳定性等性能进行考察，结果显示，该晶型溶解性好，吸湿性小，稳定性佳，作为原料药符合制剂产品的生产需要。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地说，本发明涉及一种尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型及其制备方法。
背景技术
2007年10月29日，尼洛替尼口服胶囊在美国获批上市，2009年7月14日又在国内获批进口上市，上市公司为NOVARTIS(诺华)，该药物活性成分为尼洛替尼盐酸盐一水合物，结构如下：
尼洛替尼游离碱CAS为641571-10-0；其盐酸盐一水合物CAS号为923288-90-8。
尼洛替尼盐酸盐一水合物中文化学名为4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，盐酸盐一水合物。
尼洛替尼是强效精准的第二代酪氨酸激酶抑制剂，可有效治疗对包括伊马替尼在内的先前治疗有抗药性或不耐受的慢性期(CP)和加速期(AP)Ph+CML成年患者；也可以用于治疗大于或等于1岁的成年和儿科患者新诊断的费城染色体阳性慢性粒细胞慢性期的白血病(Ph+CML)；还可以用于治疗对先前的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗有耐药性或不耐受性Ph+CML-CP大于或等于1岁的小儿患者。
已知尼洛替尼盐酸盐有多种晶型。原研上市活性成分尼洛替尼盐酸盐一水合物晶型在中国已授权，授权公告号为CN101228150B，该专利有效期至2026年7月18日。其分案申请CN103804356A还公开了其他2种尼洛替尼盐酸盐一水合物晶型、盐酸盐二水合物晶型、盐酸盐溶剂合物晶型、盐酸盐无水合物等晶型，已撤回失效；另一项分案申请CN102358736A公开了尼洛替尼游离碱晶型A、B，也已撤回失效。
现有技术还公开了尼洛替尼二盐酸盐多晶型形式，WO2011033307A1公开了尼洛替尼二盐酸盐、无水尼罗替尼二盐酸盐、尼罗替尼二盐酸盐二水合物的多晶型形式。
尽管前述专利公开了尼洛替尼盐酸盐、二盐酸盐的多晶型形式，但暂无专利或文献公开尼罗替尼半盐酸盐的多晶型形式。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性、吸湿性、溶解性均良好，适于制剂生产需要的新的尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型。
具体的，本发明公开了一种式(I)所示的尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型，
其特征在于其X射线粉末衍射图的2θ在8.778、9.366、13.305、14.106、18.084、18.599、21.126、21.563、24.224、25.469、25.936、26.229±0.2°处有衍射峰。
进一步地，其X射线粉末衍射图的2θ在16.940、19.213、19.904、24.845±0.2°处有衍射峰。
进一步地，其X射线粉末衍射图的2θ在17.426、22.471、23.196、27.830、29.313、30.191、30.775±0.2°处有衍射峰。
更优选的，本发明所述尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型具有如图1所示的XRPD图谱。其X-衍射数据如表1所示。
表1本发明尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型X-衍射数据
优选的，本发明所述尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型具有如图2所示的TG图谱。
优选的，本发明所述尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型具有如图3所示的DSC图谱。
本发明还涉及所述尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将尼罗替尼游离碱溶于溶剂1，搅拌升温至30-35℃后加入浓盐酸，反应液为浑浊液，继续搅拌升温至50-55℃，反应液溶清后热过滤，滤液在50-55℃条件下搅拌30分钟-1小时，加入溶剂2搅拌30分钟-1小时，2-3小时降温至20-25℃；保持20-25℃搅拌2-3小时过滤得湿滤饼；尼罗替尼游离碱的溶剂1溶液浓度50mg/mL～250mg/mL，优选100mg/mL～150mg/mL，浓盐酸中HCl与尼罗替尼游离碱摩尔比为0.95:2～1.05:2；溶剂2与溶剂1体积比为1:1～3:1，优选2:1～3:1；
(2)上述湿滤饼在25-30℃条件下用溶剂3打浆6.0～12.0小时过滤；滤饼在45～55℃下，真空干燥8～12小时得尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型成品，溶剂3与溶剂1体积比为1:1～3:1，优选2:1～3:1。
优选的，溶剂1选自N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
优选的，溶剂2选自异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃或丙酮中的一种或多种。
优选的，溶剂3选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、丙酮或二氯甲烷中的一种或多种。其中，乙醇可选为95％乙醇。
本发明还涉及所述的尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型与一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还涉及所述的尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型在制备抗肿瘤药物中的应用。
附图说明
图1是实施例1制备的尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型的X-射线粉末衍射图
图2是实施例1制备的尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型的TG图
图3是实施例1制备的尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型的DSC图
图4是实施例1制备的尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型在70℃下真空减压干燥10小时后的X-射线粉末衍射图
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
本发明中所涉及的XPRD采用德国Bruker D8 ADVANCE X射线衍射仪，测定条件为铜靶，管电压40kV，管电流40mA，连续扫描，扫描范围3.00～40.00°。
本发明中所涉及的DSC和TG采用美国TA DSC 250型热分析仪，TGA测试条件为升温速度：10℃/min；温度范围：室温～300℃；DSC测试条件为升温速度：10℃/min；温度范围：40℃～300℃。
本发明中所涉及的产品的纯度测定的分析液相条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters Xbridge C18柱，4.6×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以10mmol/L磷酸二氢铵溶液(用磷酸调节pH值至3.8)为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为240nm，柱温为35℃。
实施例1：尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型的制备
(1)依次向2.0L三口反应瓶内加入二甲亚砜0.5L、尼罗替尼游离碱100g，搅拌升温至30-35℃后加入浓盐酸9.3g，反应液为浑浊液，继续搅拌升温至50-55℃，反应液溶清后热过滤，滤液在50-55℃条件下搅拌30分钟，加入异丙醇1L搅拌30分钟，2-3小时降温至20-25℃；保持20-25℃搅拌2-3小时；过滤得湿滤饼；
(2)将湿滤饼转移至2.0L三口反应瓶内，加入1L 95％乙醇，25-30℃条件下，打浆10.0小时，过滤得湿滤饼；滤饼在50℃下，减压干燥10小时得尼罗替尼半盐酸盐一水合物成品98.0g，收率91.7％，该产品XRD图见图1；TGA图谱见图2；DSC图谱见图3，根据谱图及数据判断，该化合物为尼罗替尼半盐酸盐一水合物形式。
实施例2：尼罗替尼二盐酸盐晶型的制备
依次向2.0L单口反应瓶内加入甲醇0.4L、尼罗替尼游离碱80g，搅拌升温至30-35℃后加入浓盐酸29.8g，反应液为澄清液，继续升温至40-45℃热过滤，滤液40-45℃继续搅拌30分钟，减压至糊状，向浓缩剩余物中加入乙醇0.4L，减压至糊状；向浓缩物中加入乙醇1.0L，保持25-30℃搅拌16.0h；过滤，滤饼在50℃下，真空干燥10小时得尼罗替尼二盐酸盐二水合物89.6g，收率92.80％，经X-射线粉末衍射检测发现，其XRD图和WO2011033307A1附图1相同，得到尼罗替尼二盐酸盐二水合物晶型。
实施例3：尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型的制备方法筛选
(1)依次向250mL三口反应瓶内加入50mL溶剂1、尼罗替尼游离碱10g，搅拌升温至30-35℃后加入浓盐酸0.93g，继续搅拌升温至50-55℃，滤液在50-55℃条件下搅拌30分钟，加入100mL溶剂2搅拌30分钟，2-3小时降温至20-25℃；保持20-25℃搅拌2-3小时；过滤得湿滤饼；
(2)将湿滤饼转移至250mL三口反应瓶内，加入100mL溶剂3，25-30℃条件下，打浆10.0小时，过滤得湿滤饼；滤饼在50℃下，减压干燥10小时得到成品。
实施例4：尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型的制备方法筛选
依次向500mL三口反应瓶内加入250mL有机溶剂、尼罗替尼游离碱10g，搅拌升温至回流后加入浓盐酸0.93g，继续保持回流状态搅拌30分钟，2-3小时降温至20-25℃；保持20-25℃搅拌2-3小时，过滤得湿滤饼；滤饼在50℃下，减压干燥10小时得到成品。
实施例5：实施例1制备的尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型干燥稳定性研究
取10克实施例1制备的尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型放入表面皿，置于真空干燥箱在70℃下减压干燥10小时，检测其XRD图如图4所示，晶型未发生改变。
实施例6：不同晶型产品溶解度研究结果
对本发明实施例1制得的尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型(下述简称“半盐”)、实施例2制得的尼罗替尼二盐酸盐二水合物晶型(下述简称“二盐”)、尼罗替尼盐酸盐一水合物晶型B(原研上市晶型，下述简称“单盐”)溶解度研究，结果如表2所示。
表2不同晶型产品溶解度研究结果
研究发现，尼罗替尼半盐酸盐一水合物相较于尼罗替尼二盐酸盐二水合物在丙酮、乙腈、乙酸乙酯、异丙醇、四氢呋喃等有机溶剂中更好的溶解度；相较于尼罗替尼盐酸盐一水合物晶型B在所筛选的溶剂有一定的溶解度优势，其中在丙酮和乙酸乙酯中溶解度优势较为明显。
实施例7:不同晶型产品稳定性检测
(1)影响因素考察
表3影响因素考察结果
从以上结果来看，尼罗替尼半盐酸盐一水合物、尼罗替尼单盐酸盐一水合物B晶型、尼罗替尼二盐酸盐二水合物在紫外光照、高温40℃、高湿75％条件下都较为稳定，各项考察指标见表3。其中尼罗替尼半盐酸盐一水合物几乎没有吸湿性，尼罗替尼单盐酸盐一水合物B晶型、尼罗替尼二盐酸盐二水合物有一定的吸湿性，达到稳态后水份不再增加。从以上结果不难看出，尼罗替尼半盐酸盐一水合物在吸湿性方面具有一定的优势。
经XPRD粉末衍射检测上述高温、高湿、光照影响因素30天后的样品，发现高温、高湿、光照影响因素30天后，样品晶型都未发生改变，表明罗替尼半盐酸盐一水合物、尼罗替尼单盐酸盐一水合物B晶型、尼罗替尼二盐酸盐二水合物晶型稳定，不易发生晶型的转变。
Claims (10)
1.一种式(I)所示的尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型，
其特征在于其X射线粉末衍射图的2θ在8.778、9.366、13.305、14.106、18.084、18.599、21.126、21.563、24.224、25.469、25.936、26.229±0.2°处有衍射峰。
2.如权利要求1所述的尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图的2θ在16.940、19.213、19.904、24.845±0.2°处有衍射峰。
3.如权利要求1所述的尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图的2θ在17.426、22.471、23.196、27.830、29.313、30.191、30.775±0.2°处有衍射峰。
4.如权利要求1所述的尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型，其特征在于所述晶型具有如图1所示的XRPD图谱。
5.如权利要求1所述的尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型，其特征在于所述晶型具有如图2所示的TG图谱。
6.如权利要求1所述的尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型，其特征在于所述晶型具有如图3所示的DSC图谱。
7.一种权利要求1-6任一项所述的尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将尼罗替尼游离碱溶于溶剂1，搅拌升温至30-35℃后加入浓盐酸，继续搅拌升温至50-55℃，反应液溶清后热过滤，滤液在50-55℃条件下搅拌30分钟-1小时，加入溶剂2搅拌30分钟-1小时，2-3小时降温至20-25℃；保持20-25℃搅拌2-3小时过滤得湿滤饼；尼罗替尼游离碱的溶剂1溶液浓度50mg/mL～250mg/mL，优选100mg/mL～150mg/mL，浓盐酸中HCl与尼罗替尼游离碱摩尔比为0.95:2～1.05:2；溶剂2与溶剂1体积比为1:1～3:1，优选2:1～3:1；
(2)上述湿滤饼在25-30℃条件下用溶剂3打浆6.0～12.0小时过滤；滤饼在45～55℃下，真空干燥8～12小时得尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型成品，溶剂3与溶剂1体积比为1:1～3:1，优选2:1～3:1。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：
溶剂1选自N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；
溶剂2选自异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃或丙酮中的一种或多种；
溶剂3选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、丙酮或二氯甲烷中的一种或多种。
9.一种含有权利要求1-6任一项所述的尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型与一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。
10.权利要求1-6任一项所述的尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型在制备抗肿瘤药物中的应用。
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