CN113387903A - 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种帕瑞昔布钠杂质的制备方法。4,4'‑(砜基双(4,1‑苯基))双(5‑甲基‑3‑苯基异恶唑)是帕瑞昔布钠成品中的重要潜在杂质之一。现有公开的技术资料中，存在反应条件苛刻、操作复杂和原料不易获得等问题。基于上述技术难点，本发明提供了一条反应条件温和、收率稳定、易于操作的合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种帕瑞昔布钠杂质的制备方法。
背景技术
帕瑞昔布钠的英文名为Parecixib Sodium，化学名称为N-[[4-(5-甲基 -3-苯基-4-异噁唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，分子式为C19H17N2O4SNa，分子量为392.41，CAS号为198470-84-8，结构式如下式所示：
帕瑞昔布钠是全球第一个静脉给药的选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂伐地昔布(Valdecoxib)的前体药物，主要用于手术后疼痛的短期治疗，可有效克服传统非甾体抗炎药口服给药的缺点。
4,4'-(砜基双(4,1-苯基))双(5-甲基-3-苯基异恶唑)是帕瑞昔布钠成品中潜在杂质之一，CAS号：2338845-31-9，结构式如下式所示：
该帕瑞昔布钠杂质作为帕瑞昔布钠有关物质检测用对照品，在帕瑞昔布钠原料药及其制剂的质量控制方面，有着不可替代的作用。
目前报道制备该帕瑞昔布钠杂质的方法有两种，分别为中国专利 CN109734681A和CN112028849A。
中国专利CN109734681A的合成路线：
该路线以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料，先通过氯磺化制得磺酰氯，再将其转化为磺酰氟，最后与4-(4-溴苯基)-5-甲基-3-苯基异恶唑，在-78℃下反应制得目标产物。该路线反应条件苛刻，液溴、氯磺酸、18冠6醚和正丁基锂等都是毒性、腐蚀性很强的试剂，并且涉及低温无水无氧反应操作。
中国专利CN112028849A的合成路线：
该路线以4-(5-甲基-3-苯基异恶唑-4-基)苯基亚磺酸钠为原料，在铜盐催化下，加热反应制得目标化合物。专利仅公布了一步反应，未提供起始原料的制备工艺，因此实用性有限。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种操作简单、选择性好、收率高的帕瑞昔布钠杂质的合成方法。
为了达到上述目的，本发明所设计的一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，包括如下具体步骤：
第一步：5-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基异恶唑的制备
室温条件下，在反应瓶中加入5-甲基-3,4-二苯基异恶唑、硝化试剂，在-10℃～100℃温度内反应；冷却至室温后，反应液用二氯甲烷萃取，合并有机相，并水洗至中性，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析分离纯化得到5-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基异恶唑；
第二步：4-(5-甲基-3-苯基异恶唑-4-基)苯胺的制备
室温条件下，在反应瓶中加入有机溶剂、5-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基异恶唑，体系先用氮气置换三次，再加入氢化试剂，体系在室温条件下反应；过滤，反应液浓缩至干得4-(5-甲基-3-苯基异恶唑-4-基)苯胺；
第三步：5-甲基-3-苯基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基) 苯基)异恶唑的制备
室温条件下，在反应瓶中依次加入有机溶剂、4-(5-甲基-3-苯基异恶唑-4-基)苯胺、频那醇硼酸酯、亚硝酸酯、过氧化苯甲酰(BPO)，氮气保护下反应；反应液浓缩至干，柱层析分离纯化，得到5-甲基-3-苯基 -4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)异恶唑；
第四步：4,4'-(砜基双(4,1-苯基))双(5-甲基-3-苯基异恶唑)的制备
室温条件下，在反应瓶中依次加入溶剂、4-(5-甲基-3-苯基异恶唑-4- 基)苯-1-磺酰氯、5-甲基-3-苯基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2- 基)苯基)异恶唑、碱和钯催化剂；室温搅拌反应，反应液浓缩至干，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩干得粗品，柱层析分离纯化，得到4,4'-(砜基双(4,1-苯基))双(5-甲基-3-苯基异恶唑)。
作为优选，第一步反应中所述硝化试剂选自HNO3、HNO3/H2SO4、 HNO3/Ac2O、HNO3/三氟乙酸酐、NO2BF4、NO2PF6、NO2Cl中的一种或者几种。
作为进一步优选，所述硝化试剂选自HNO3、HNO3/H2SO4、HNO3/Ac2O 中的一种或者几种。
作为优选，所述硝化试剂的摩尔当量数为1.0～50.0，特别优选的摩尔当量数为5.0～30.0。
作为优选，第一步反应中所述硝化反应温度为20℃～80℃，特别优选的温度为40℃～60℃。
作为优选，第二步反应中所述氢化试剂选自Fe/HOAc、Fe/NH4Cl、 Pd催化氢化、雷尼镍氢化中的一种或者几种。
作为进一步优选，所述氢化试剂为Pd催化氢化中的钯碳氢化。
作为优选，第二步反应中所述有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或者几种。
作为进一步优选，所述有机溶剂选自甲醇、四氢呋喃中的一种或者两种。
作为优选，第三步反应中所述亚硝酸酯选自亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸正丙酯、亚硝酸己酯、亚硝酸叔戊酯中的一种或者几种。
作为进一步优选，所述亚硝酸酯为亚硝酸叔丁酯。
作为进一步优选，亚硝酸叔丁酯的摩尔当量数为0.8～10.0，特别优选的摩尔当量数为1.5～3.0。
作为优选，第三步反应中所述有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类和腈类中的一种或者几种。
作为进一步优选，所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃中的一种或者两种。
作为优选，第四步反应中所述钯催化剂选自PdCl2、PdBr2、Pd(OAc)2、 Pd(OH)2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4中的一种或者几种。
作为进一步优选，所述钯催化剂选自PdCl2、Pd(OAc)2中的一种或者两种。
作为进一步优选，所述钯催化剂的摩尔当量数为0.01～1.0；特别优选的摩尔当量数为0.05～0.5。
作为优选，第四步反应中所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺中的一种或者几种。
作为进一步优选，所述碱的摩尔当量数为0.2～5.0；特别优选的摩尔当量数为0.5～2.0。
4,4'-(砜基双(4,1-苯基))双(5-甲基-3-苯基异恶唑)是帕瑞昔布钠成品中的重要潜在杂质之一。现有公开的技术中，存在反应条件苛刻、操作复杂和原料不易获得等问题。基于上述技术难点，本发明提供了一条反应条件温和、收率稳定、易于操作的合成方法。
附图说明
图1为本发明实施例1的反应路线图。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明为实现预定发明目的所采取的技术手段及功效，以下结合附图及较佳实施例，对依据本发明的具体实施方式、结构、特征及其功效，详细说明如后。
实施例1：一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
第一步：5-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基异恶唑的制备
室温条件下，在500mL三口瓶中加入5-甲基-3,4-二苯基异恶唑50.0 g、浓硝酸250mL，加热至55～65℃，保温反应7～9小时。撤去油浴，冷却至室温。反应液用二氯甲烷(250mL×3)萃取，合并有机相，并水洗至中性，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到浅黄色固体——5-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基异恶唑(35.5g，收率：59.6％)。
第二步：4-(5-甲基-3-苯基异恶唑-4-基)苯胺的制备
室温条件下，在250mL单口瓶中加入甲醇150mL、5-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基异恶唑20g，体系先用氮气置换三次，再加入湿钯碳1.5 克，并迅速用氢气置换3次，体系在室温条件下反应5～6小时。过滤除去钯碳，反应液浓缩至干得淡绿色固体4-(5-甲基-3-苯基异恶唑-4-基)苯胺 (16.2g,90.7％)，直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.15(m,5H,ArH)，6.78(m,2H,ArH)，6.45(m,2H,ArH)，3.48(brs,2H, NH2),2.00(s,3H,CH3)。
第三步：5-甲基-3-苯基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基) 苯基)异恶唑的制备
室温条件下，在250mL单口瓶中依次加入乙腈45mL、4-(5-甲基-3- 苯基异恶唑-4-基)苯胺4.5g、频那醇硼酸酯29.1g、亚硝酸叔丁酯3.7g、过氧化苯甲酰(BPO)0.5g，氮气保护下反应1.5～2.5小时。反应液浓缩至干，柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到淡黄色固体——5-甲基-3-苯基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)异恶唑(5.2g，收率：80.1％)。
第四步：4,4'-(砜基双(4,1-苯基))双(5-甲基-3-苯基异恶唑)的制备
室温条件下，在100mL单口瓶中依次加入丙酮21mL、水7mL、4-(5- 甲基-3-苯基异恶唑-4-基)苯-1-磺酰氯925mg、5-甲基-3-苯基-4-(4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)异恶唑1.0g、碳酸钾766mg、氯化钯50mg。室温搅拌反应7～9小时。反应液浓缩至干，加入水30mL，乙酸乙酯萃取50mL×2，合并有机相，浓缩干得粗品，柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得白色固体——4,4'-(砜基双(4,1-苯基)) 双(5-甲基-3-苯基异恶唑)(1.1g，收率：74.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ：8.00(d,4H,ArH),7.45-7.47(m,6H,ArH),7.37-7.39(m,4H,ArH),7.31 (d,4H,ArH),2.46(s,6H,2CH3).
实施例2：一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
第一步：5-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基异恶唑的制备
室温条件下，在500mL三口瓶中加入5-甲基-3,4-二苯基异恶唑50.0 g、HNO3/Ac2O(50mL/150mL)，加热至60～70℃，保温反应7～9小时。撤去油浴，冷却至室温。反应液用二氯甲烷(250mL×3)萃取，合并有机相，并水洗至中性，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到浅黄色固体—— 5-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基异恶唑(35.5g，收率：63.8％)。
第二步：4-(5-甲基-3-苯基异恶唑-4-基)苯胺的制备
室温条件下，在250mL单口瓶中加入甲醇150mL、5-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基异恶唑20g，体系先用氮气置换三次，再加入雷尼镍1.0 克，并迅速用氢气置换3次，体系在室温条件下反应5～6小时。过滤除去钯碳，反应液浓缩至干得淡绿色固体4-(5-甲基-3-苯基异恶唑-4-基)苯胺 (16.2g,88.5％)，直接用于下一步反应。
第三步：5-甲基-3-苯基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基) 苯基)异恶唑的制备
室温条件下，在250mL单口瓶中依次加入乙腈45mL、4-(5-甲基-3- 苯基异恶唑-4-基)苯胺4.5g、频那醇硼酸酯29.1g、亚硝酸异戊酯3.5g、过氧化苯甲酰(BPO)0.5g，氮气保护下反应1.5～2.5小时。反应液浓缩至干，柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到淡黄色固体——5-甲基-3-苯基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)异恶唑(4.9g，收率：75.5％)。
第四步：4,4'-(砜基双(4,1-苯基))双(5-甲基-3-苯基异恶唑)的制备
室温条件下，在100mL单口瓶中依次加入丙酮21mL、水7mL、4-(5- 甲基-3-苯基异恶唑-4-基)苯-1-磺酰氯925mg、5-甲基-3-苯基-4-(4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)异恶唑1.0g、碳酸钠587mg、氯化钯 50mg。室温搅拌反应7～9小时。反应液浓缩至干，加入水30mL，乙酸乙酯萃取50mL×2，合并有机相，浓缩干得粗品，柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得白色固体——4,4'-(砜基双(4,1-苯基)) 双(5-甲基-3-苯基异恶唑)(1.2g，收率：81.4％)。
实施例3：一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
第一步：5-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基异恶唑的制备
室温条件下，在500mL三口瓶中加入5-甲基-3,4-二苯基异恶唑50.0 g、浓硝酸/浓硫酸(50mL/50mL)，加热至50～60℃，保温反应7～9 小时。撤去油浴，冷却至室温。反应液用二氯甲烷(250mL×3)萃取，合并有机相，并水洗至中性，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到浅黄色固体——5-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基异恶唑(40.1g，收率：67.3％)。
第二步：4-(5-甲基-3-苯基异恶唑-4-基)苯胺的制备
室温条件下，在250mL单口瓶中加入醋酸100mL、5-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基异恶唑20g，体系先用氮气置换三次，再加入铁粉15克，体系在室温条件下反应5～6小时。过滤除去固体，加入乙酸乙酯100mL 和水100mL，分液萃取，有机相浓缩至干得淡绿色固体4-(5-甲基-3-苯基异恶唑-4-基)苯胺(14.5g,81.2％)，直接用于下一步反应。
第三步：5-甲基-3-苯基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基) 苯基)异恶唑的制备
室温条件下，在250mL单口瓶中依次加入乙腈45mL、4-(5-甲基-3- 苯基异恶唑-4-基)苯胺4.5g、频那醇硼酸酯29.1g、亚硝酸己酯3.8g、过氧化苯甲酰(BPO)0.5g，氮气保护下反应1.5～2.5小时。反应液浓缩至干，柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到淡黄色固体——5-甲基-3-苯基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基) 异恶唑(5.2g，收率：83.2％)。
第四步：4,4'-(砜基双(4,1-苯基))双(5-甲基-3-苯基异恶唑)的制备
室温条件下，在100mL单口瓶中依次加入丙酮21mL、水7mL、4-(5- 甲基-3-苯基异恶唑-4-基)苯-1-磺酰氯925mg、5-甲基-3-苯基-4-(4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)异恶唑1.0g、碳酸钾766mg、醋酸钯 55mg。室温搅拌反应7～9小时。反应液浓缩至干，加入水30mL，乙酸乙酯萃取50mL×2，合并有机相，浓缩干得粗品，柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得白色固体——4,4'-(砜基双(4,1-苯基)) 双(5-甲基-3-苯基异恶唑)(1.3g，收率：88.2％)。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容做出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简洁修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (10)
1.一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：包括如下具体步骤：
第一步：5-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基异恶唑的制备
室温条件下，在反应瓶中加入5-甲基-3,4-二苯基异恶唑、硝化试剂，在-10℃～100℃温度内反应；冷却至室温后，反应液用二氯甲烷萃取，合并有机相，并水洗至中性，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析分离纯化得到5-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基异恶唑；
第二步：4-(5-甲基-3-苯基异恶唑-4-基)苯胺的制备
室温条件下，在反应瓶中加入有机溶剂、5-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基异恶唑，体系先用氮气置换三次，再加入氢化试剂，体系在室温条件下反应；过滤，反应液浓缩至干得4-(5-甲基-3-苯基异恶唑-4-基)苯胺；
第三步：5-甲基-3-苯基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)异恶唑的制备
室温条件下，在反应瓶中依次加入有机溶剂、4-(5-甲基-3-苯基异恶唑-4-基)苯胺、频那醇硼酸酯、亚硝酸酯、过氧化苯甲酰(BPO)，氮气保护下反应；反应液浓缩至干，柱层析分离纯化，得到5-甲基-3-苯基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)异恶唑；
第四步：4,4'-(砜基双(4,1-苯基))双(5-甲基-3-苯基异恶唑)的制备
室温条件下，在反应瓶中依次加入溶剂、4-(5-甲基-3-苯基异恶唑-4-基)苯-1-磺酰氯、5-甲基-3-苯基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)异恶唑、碱和钯催化剂；室温搅拌反应，反应液浓缩至干，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩干得粗品，柱层析分离纯化，得到4,4'-(砜基双(4,1-苯基))双(5-甲基-3-苯基异恶唑)。
2.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：第一步反应中所述硝化试剂选自HNO3、HNO3/H2SO4、HNO3/Ac2O、HNO3/三氟乙酸酐、NO2BF4、NO2PF6、NO2Cl中的一种或者几种；所述硝化试剂的摩尔当量数为1.0～50.0。
3.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：第一步反应中所述硝化反应温度为20℃～80℃。
4.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：第二步反应中所述氢化试剂选自Fe/HOAc、Fe/NH4Cl、Pd催化氢化、雷尼镍氢化中的一种或者几种。
5.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：第二步反应中所述有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或者几种。
6.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：第三步反应中所述亚硝酸酯选自亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸正丙酯、亚硝酸己酯、亚硝酸叔戊酯中的一种或者几种。
7.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：第三步反应中所述亚硝酸酯为亚硝酸叔丁酯；亚硝酸叔丁酯的摩尔当量数为0.8～10.0。
8.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：第三步反应中所述有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类和腈类中的一种或者几种。
9.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：第四步反应中所述钯催化剂选自PdCl2、PdBr2、Pd(OAc)2、Pd(OH)2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4中的一种或者几种；所述钯催化剂的摩尔当量数为0.01～1.0。
10.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：第四步反应中所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺中的一种或者几种；所述碱的摩尔当量数为0.2～5.0。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20210914 |