CN113201039B - 一种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法 - Google Patents
一种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113201039B CN113201039B CN202110545411.9A CN202110545411A CN113201039B CN 113201039 B CN113201039 B CN 113201039B CN 202110545411 A CN202110545411 A CN 202110545411A CN 113201039 B CN113201039 B CN 113201039B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- azacitidine
- triacetyl
- reaction
- mol
- azacytosine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 36
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 5-azacytosine Chemical compound NC1=NC=NC(=O)N1 MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 238000002444 silanisation Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N uridine triacetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 9
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 238000004537 pulping Methods 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 4
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 3
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 3
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 3
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 claims description 3
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 claims 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 8
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 4
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- IHNHAHWGVLXCCI-FDYHWXHSSA-N [(2r,3r,4r,5s)-3,4,5-triacetyloxyoxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O IHNHAHWGVLXCCI-FDYHWXHSSA-N 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- OTQJVHISAFFLMA-DDHJBXDOSA-N [(2r,3r,4r,5r)-3,4-diacetyloxy-5-(4-amino-2-oxo-1,3,5-triazin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)N=C1 OTQJVHISAFFLMA-DDHJBXDOSA-N 0.000 description 1
- 229940039849 azacitidine injection Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/12—Triazine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种医药中间体2’,3’,5’‑三乙酰阿扎胞苷的制备方法，所述方法包括如下步骤：取适量5‑氮杂胞嘧啶和六甲基二硅胺烷到反应瓶中，加入催化剂反应得到硅烷化保护物；将硅烷化保护物溶解于二氯甲烷中，加入2',3',5'‑三乙酰尿苷以及适量的路易斯酸进行碱基交换反应，得到2',3',5'‑三乙酰阿扎胞苷；该种医药中间体2’,3’,5’‑三乙酰阿扎胞苷的制备方法，原料易得且成本低，制备过程简单，没有高温高压等危险步骤，对设备要求相对较低，反应温和安全性高，产物的收率高，纯度高，三废产生少，不会对环境造成污染，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法。
背景技术：
2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷是一种重要的医药中间体，是用于制备阿扎胞苷不可缺少的重要中间体。2004年5月19日FDA宣布批准阿扎胞苷注射液为治疗骨髓增生异常综合症的第一个有效药物。2020年9月1日，美国食品药品管理局(FDA)批准阿扎胞苷片用于继续治疗经强化诱导化疗后首次获得完全缓解(CR)或完全缓解伴不完全血细胞计数恢复(CRi)且不能完成强化治愈性治疗的急性髓系白血病患者。用于乳腺癌、肠癌、黑色素瘤等也有一定疗效。随着其适应症的不断增加，其市场需求也急剧增加，2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷的市场需求非常旺盛。
美国专利US8212021B2也公开了制备方法，5-氮杂胞嘧啶硅烷化得到的硅烷化保护物，与1-O-乙酰基-2',3',5'-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖反应，在路易斯酸催化下得到中间体，脱保护后得阿扎胞苷。由于原料1-O-乙酰基-2',3',5'-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖产品价格昂贵，分子量大，反应体系较大，收率低，导致生产成本很高，不适合工业化生产。
美国专利US20110245485A1也公开了制备方法，用价格昂贵的N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺为保护剂，得到5-氮杂胞嘧啶保护物再与四乙酰核糖反应，得到2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷，其原料成本难以控制，四乙酰核糖与5-氮杂胞嘧啶保护物反应收率低，副反应多，且后处理繁琐，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法，以解决现有技术中原料成本高，产物收率低，杂质超标，后处理繁琐的缺陷。
一种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法，所述方法包括如下步骤：
取适量5-氮杂胞嘧啶和六甲基二硅胺烷到反应瓶中，加入催化剂反应得到硅烷化保护物；
将硅烷化保护物溶解于二氯甲烷中，加入2',3',5'-三乙酰尿苷以及适量的路易斯酸进行碱基交换反应，得到2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷。
进一步的，取适量5-氮杂胞嘧啶和六甲基二硅胺烷到反应瓶中，加入催化剂反应得到硅烷化保护物的方法包括如下步骤：
将0.05～0.5mol 5-氮杂胞嘧啶，1.0～10.0mol六甲基二硅胺烷，0.001～0.01mol催化剂加入到反应瓶中；
缓慢升温至100-140℃，反应10～20h，反应完全，降至40-80℃，蒸出多余的六甲基二硅胺烷，得到硅烷化保护物。
进一步的，所述催化剂包括硫酸铵、氯化铵、醋酸铵和碳酸铵中的一种或多种。
进一步的，将硅烷化保护物溶解于二氯甲烷中，加入2',3',5'-三乙酰尿苷以及适量的路易斯酸进行碱基交换反应，得到2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷的方法包括如下步骤：
取0.05～0.5mol5-氮杂胞嘧啶硅烷化保护物溶解于50～150ml二氯甲烷中加入0.05～0.5mol2',3',5'-三乙酰尿苷；
温度控制在0～5℃，向反应液中缓慢滴加0.001～0.01mol路易斯酸，1～3h滴加完；
在0～5℃温度下，恒温反应5～15h，反应完全后，倒入冰水中搅拌，抽滤出碱基交换的副产物尿嘧啶；
将有机相分出，加入无水硫酸钠，干燥5～15h，抽滤得到母液，旋干，加入甲基叔丁基醚50～150ml，打浆，抽滤得到2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷。
进一步的，所述路易斯酸包括三氟甲磺酸三甲基硅酯、四氯化锡、对甲苯磺酸和三氟乙酸中的一种或多种。
本发明的优点在于：该种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法，原料易得且成本低，制备过程简单，没有高温高压等危险步骤，对设备要求相对较低，反应温和安全性高，产物的收率高，纯度高，三废产生少，不会对环境造成污染，适合工业化生产。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
一种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法，所述方法包括如下步骤：
步骤一：取适量5-氮杂胞嘧啶和六甲基二硅胺烷到反应瓶中，加入催化剂反应得到硅烷化保护物；
具体步骤为：
将0.05～0.5mol 5-氮杂胞嘧啶，1.0～10.0mol六甲基二硅胺烷，0.001～0.01mol催化剂加入到反应瓶中；
缓慢升温至100-140℃，反应10～20h，反应完全，降至40-80℃，蒸出多余的六甲基二硅胺烷，得到硅烷化保护物；
其中，催化剂可以从硫酸铵、氯化铵、醋酸铵和碳酸铵中选择；
化学反应方程式如下：
步骤二：将硅烷化保护物溶解于二氯甲烷中，加入2',3',5'-三乙酰尿苷以及适量的路易斯酸进行碱基交换反应，得到2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷；
具体步骤为：取0.05～0.5mol5-氮杂胞嘧啶硅烷化保护物溶解于50～150ml二氯甲烷中加入0.05～0.5mol2',3',5'-三乙酰尿苷；
温度控制在0～5℃，向反应液中缓慢滴加0.001～0.01mol路易斯酸，1～3h滴加完；
在0～5℃温度下，恒温反应5～15h，反应完全后，倒入冰水中搅拌，抽滤出碱基交换的副产物尿嘧啶；
将有机相分出，加入无水硫酸钠，干燥5～15h，抽滤得到母液，旋干，加入甲基叔丁基醚50～150ml，打浆，抽滤得到2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷。
其中，路易斯酸可以从三氟甲磺酸三甲基硅酯、四氯化锡、对甲苯磺酸和三氟乙酸中选择；
化学反应方程式如下：
以下通过实施例进一步阐述本发明的方法：
实施例1
取500ml四口反应瓶，称5-氮杂胞嘧啶5.6g(0.05mol)，六甲基二硅胺烷161g(1.0mol)，硫酸铵0.11g(0.001mol)缓慢升温至100℃，反应10h，HPLC检测，无原料，反应完全，降温至40℃，减压旋干剩余六甲基二硅胺烷，得油状液体，24.8g，纯度为93％，收率94.88％；
将硅烷化保护物12.8g(0.05mol)溶解于100ml二氯甲烷中，加入2',3',5'-三乙酰尿苷18.51g(0.05mol)，在0℃下，缓慢滴加三氟甲磺酸三甲基硅脂0.235g(0.001mol)，1h滴完，0℃反应5h，反应完全后，抽滤，滤饼用二氯甲烷清洗，合并有机相，倒入水中，搅拌，分出有机相，干燥，旋干，加入甲基叔丁基醚50ml打浆，得2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷25.3g，收率80％。
实施例2
取2L反应瓶，称5-氮杂胞嘧啶22.4g(0.2mol)，六甲基二硅胺烷805g(5.0mol)，氯化铵0.66g(0.005mol)缓慢升温至120℃，反应15h，HPLC检测，无原料，反应完全，降温至60℃，减压旋干剩余六甲基二硅胺烷，得油状液体，24.8g，纯度为96％，收率96.88％；
将硅烷化保护物24.8克(0.09688mol)溶解于100ml二氯甲烷中，加入2',3',5'-三乙酰尿苷35.87g(0.09688mol)，在3℃缓慢滴加四氯化锡1.175g(0.005mol)，2h滴完，3℃反应10h反应完全后，抽滤，滤饼用二氯甲烷清洗，合并有机相，倒入水中，搅拌，分出有机相，干燥，旋干，加入甲基叔丁基醚100ml打浆，得2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷29.4g，收率82％。
实施例3
取4L反应瓶，称5-氮杂胞嘧啶56g(0.5mol)，六甲基二硅胺烷1610g(10.0mol)，硫酸铵1.32g(0.01mol)缓慢升温至140℃，反应20h，HPLC检测，无原料，反应完全，降温至80℃，减压旋干剩余六甲基二硅胺烷，得油状液体，118.3g，纯度为97％，收率96.9％；
将硅烷化保护物118.3g(0.47mol)溶解于150ml二氯甲烷中，加入2',3',5'-三乙酰尿苷185.1g(0.5mol),在5℃缓慢滴加三氟乙酸2.35g(0.01mol)，3h滴完，5℃反应15h，反应完全后，抽滤，滤饼用二氯甲烷清洗，合并有机相，倒入水中，搅拌，分出有机相，干燥，旋干，加入甲基叔丁基醚150ml打浆，得2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷89.4g，收率88％。
由技术常识可知，本发明可以通过其它的不脱离其精神实质或必要特征的实施方案来实现。因此，上述公开的实施方案，就各方面而言，都只是举例说明，并不是仅有的。所有在本发明范围内或在等同于本发明的范围内的改变均被本发明包含。
Claims (5)
1.一种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
取适量5-氮杂胞嘧啶和六甲基二硅胺烷到反应瓶中，加入催化剂反应得到硅烷化保护物；
将硅烷化保护物溶解于二氯甲烷中，加入2',3',5'-三乙酰尿苷以及适量的路易斯酸进行碱基交换反应，得到2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷。
2.根据权利要求1所述的一种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法，其特征在于：取适量5-氮杂胞嘧啶和六甲基二硅胺烷到反应瓶中，加入催化剂反应得到硅烷化保护物的方法包括如下步骤：
将0.05～0.5mol 5-氮杂胞嘧啶，1.0～10.0mol六甲基二硅胺烷，0.001～0.01mol催化剂加入到反应瓶中；
缓慢升温至100-140℃，反应10～20h，反应完全，降至40-80℃，蒸出多余的六甲基二硅胺烷，得到硅烷化保护物。
3.根据权利要求2所述的一种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法，其特征在于：所述催化剂包括硫酸铵、氯化铵、醋酸铵和碳酸铵中的一种或多种。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法，其特征在于：将硅烷化保护物溶解于二氯甲烷中，加入2',3',5'-三乙酰尿苷以及适量的路易斯酸进行碱基交换反应，得到2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷的方法包括如下步骤：
取0.05～0.5mol5-氮杂胞嘧啶硅烷化保护物溶解于50～150ml二氯甲烷中加入0.05～0.5mol2',3',5'-三乙酰尿苷；
温度控制在0～5℃，向反应液中缓慢滴加0.001～0.01mol路易斯酸，1～3h滴加完；
在0～5℃温度下，恒温反应5～15h，反应完全后，倒入冰水中搅拌，抽滤出碱基交换的副产物尿嘧啶；
将有机相分出，加入无水硫酸钠，干燥5～15h，抽滤得到母液，旋干，加入甲基叔丁基醚50～150ml，打浆，抽滤得到2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷。
5.根据权利要求4所述的一种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法，其特征在于：所述路易斯酸包括三氟甲磺酸三甲基硅酯、四氯化锡、对甲苯磺酸和三氟乙酸中的一种或多种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110545411.9A CN113201039B (zh) | 2021-05-19 | 2021-05-19 | 一种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110545411.9A CN113201039B (zh) | 2021-05-19 | 2021-05-19 | 一种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113201039A CN113201039A (zh) | 2021-08-03 |
| CN113201039B true CN113201039B (zh) | 2022-04-29 |
Family
ID=77032022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110545411.9A Active CN113201039B (zh) | 2021-05-19 | 2021-05-19 | 一种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113201039B (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101974051A (zh) * | 2010-10-08 | 2011-02-16 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种阿扎胞苷的合成方法 |
| CN102206240A (zh) * | 2010-03-30 | 2011-10-05 | 凯米股份公司 | 用于合成阿扎胞苷和地西他滨的工艺 |
| CN102216315A (zh) * | 2008-08-08 | 2011-10-12 | 台湾神隆股份有限公司 | 制备5-氮杂胞嘧啶核苷和其衍生物的方法 |
| CN102702292A (zh) * | 2012-05-20 | 2012-10-03 | 湖州展望药业有限公司 | 一种阿扎胞苷的制备方法 |
| CN103619864A (zh) * | 2011-03-31 | 2014-03-05 | 细胞基因国际有限公司 | 5-氮杂胞苷的合成 |
| CN109651469A (zh) * | 2017-10-10 | 2019-04-19 | 芜湖先声中人药业有限公司 | 阿扎胞苷二糖杂质与其制备方法与应用 |
| CN110746476A (zh) * | 2019-01-11 | 2020-02-04 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种5-氮杂胞嘧啶核苷化合物及其制备方法 |
-
2021
- 2021-05-19 CN CN202110545411.9A patent/CN113201039B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102216315A (zh) * | 2008-08-08 | 2011-10-12 | 台湾神隆股份有限公司 | 制备5-氮杂胞嘧啶核苷和其衍生物的方法 |
| CN102206240A (zh) * | 2010-03-30 | 2011-10-05 | 凯米股份公司 | 用于合成阿扎胞苷和地西他滨的工艺 |
| CN101974051A (zh) * | 2010-10-08 | 2011-02-16 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种阿扎胞苷的合成方法 |
| CN103619864A (zh) * | 2011-03-31 | 2014-03-05 | 细胞基因国际有限公司 | 5-氮杂胞苷的合成 |
| CN102702292A (zh) * | 2012-05-20 | 2012-10-03 | 湖州展望药业有限公司 | 一种阿扎胞苷的制备方法 |
| CN109651469A (zh) * | 2017-10-10 | 2019-04-19 | 芜湖先声中人药业有限公司 | 阿扎胞苷二糖杂质与其制备方法与应用 |
| CN110746476A (zh) * | 2019-01-11 | 2020-02-04 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种5-氮杂胞嘧啶核苷化合物及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113201039A (zh) | 2021-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3828170A1 (en) | Method for safely preparing pimavanserin and tartrate salt thereof using triphosgene | |
| CN106588741B (zh) | 一种布瓦西坦的制备方法 | |
| CN106588831B (zh) | 一种呋喃酮类化合物的制备方法 | |
| CN113549042B (zh) | 达格列净的制备方法 | |
| CN107556302A (zh) | 一种制备依帕列净的方法 | |
| CN104045669B (zh) | 一种适合工业化生产的化学合成红景天苷的分离方法 | |
| CN113201039B (zh) | 一种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法 | |
| CN109180662A (zh) | 一种卡格列净的制备方法 | |
| CN110128486B (zh) | 一种泰拉霉素的合成方法 | |
| CN112679570B (zh) | 一种泰地罗新的合成与纯化方法 | |
| CN102718662A (zh) | 一种制备盐酸西那卡塞的方法 | |
| CN104961787B (zh) | 一种虫草素的合成方法 | |
| CN101805339B (zh) | 一种制备恩替卡韦化合物的方法 | |
| CN113620868A (zh) | 一个托拉塞米新杂质及其制备方法 | |
| CN107056730B (zh) | 一种盐酸安非他酮缓释片杂质异构体的合成方法及其应用 | |
| CN109265385B (zh) | 一种手性催化剂的合成工艺 | |
| CN110845401A (zh) | 一种2-氟-3,6-二羟基吡啶的合成方法 | |
| CN110256434A (zh) | 一种制备高纯度二羟丙茶碱的方法 | |
| CN108929236A (zh) | 盐酸托莫西汀的制备 | |
| CN106496288A (zh) | 一种2‑脱氧‑d‑葡萄糖的制备方法 | |
| CN111848564A (zh) | 一种螺苯并呋喃化合物制备方法 | |
| CN103709092A (zh) | 高纯度米格列奈钙的制备方法 | |
| CN111138293A (zh) | 一种用微通道反应器合成富马酸伊布利特中间体的方法 | |
| CN111635358A (zh) | 一种羟氯喹的制备方法 | |
| CN108383720A (zh) | 一种邻取代苯甲酸间位氯化方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |