[go: up one dir, main page]

CN1131864C - 吗啉衍生物的化学合成方法 - Google Patents

吗啉衍生物的化学合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1131864C
CN1131864C CN998074667A CN99807466A CN1131864C CN 1131864 C CN1131864 C CN 1131864C CN 998074667 A CN998074667 A CN 998074667A CN 99807466 A CN99807466 A CN 99807466A CN 1131864 C CN1131864 C CN 1131864C
Authority
CN
China
Prior art keywords
morpholine
phenyl
general formula
trifluoromethyl
bis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN998074667A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1305475A (zh
Inventor
I·F·科特雷尔
U·H·多林
D·汉德斯
R·D·威尔逊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Organon Pharma UK Ltd
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp and Dohme Ltd filed Critical Merck Sharp and Dohme Ltd
Publication of CN1305475A publication Critical patent/CN1305475A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1131864C publication Critical patent/CN1131864C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及用作治疗剂的通式(I)的吗啉衍生物的制备方法。

Description

吗啉衍生物的化学合成方法
                      技术领域
本发明涉及用作治疗剂的吗啉衍生物特别是2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基)甲基)吗啉的制备方法。
                      背景技术
在国际专利说明书WO 95/16679(199 5年6月22日公开)中描述的通式(I)化合物，是潜在的和选择性的P物质(或神经激肽-1)受体拮抗剂。其中R2和R3独立选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)C2-6链烯基，和
(4)苯基；R6、R7和R8独立选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)氟，
(4)氯，
(5)溴，
(6)碘，和
(7)-CF3；R11、R12和R13独立选自：
(8)氢，
(9)C1-6烷基，
(10)氟，
(11)氯，
(12)溴，
(13)碘，和
(14)-CF3 -；和
Z是C1-4烷基。
特别是2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基)甲基)吗啉显示出潜在的治疗呕吐、抑郁和焦虑的作用。物质P拮抗剂也被用于其它神经精神病的研究，包括两极神经细胞疾病和精神分裂症，和带状疱疹后神经痛和疼痛。
国际专利说明书WO 95/16679描述了结构如下的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基)甲基)吗啉的制备方法(下文称为化合物A)，
                     化合物A通过两步法以2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉为起始物制备。参照WO 95/16679中的实施例70和75的方法，按以下流程制备化合物A：
Figure C9980746600071
该先有技术方法和特别是其需要高温环化步骤，存在很多困难，由于操作不方便所以只能相对小规模生产。因此，需要发展一种容易按比例扩大从而能够适于工业化生产的方法。
                      发明内容
本发明提供一种方便、有效的方法，该方法以3-氯甲基-1，2，4-三唑啉-5-酮在室温下一步烷基化，制得通式(I)化合物，特别是化合物A，此方法比先有技术的两步合成法有更高的产率和避免了高温环化反应。本发明的新方法不仅能有效节省能量(因为不需要加热)，还可以在大规模生产中缩短反应周期和提高操作浓度。本发明的方法能在一个反应容器中进行，其中的产物结晶在室温下从反应混合物得到所需的产物结晶，这明显优于先有技术合成法。
因此，本发明的首要方面是提供通式(I)化合物的制备方法其中R2和R3独立选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)C2-6链烯基，和
(4)苯基；R6、R7和R8独立选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)氟，
(4)氯，
(5)溴，
(6)碘，和
(7)-CF3；R11、R12和R13独立选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)氟，
(4)氯，
(5)溴，
(6)碘，和
(7)-CF3；和Z是C1-4烷基。该方法包括：
(i)在有机溶剂中和在碱的存在下，式(II)化合物或其盐
Figure C9980746600091
其中R2、R3、R6、R7、R8、R11、R12、R13和Z的定义如上，与通式(III)化合物反应；
Figure C9980746600092
其中LG是选自卤素(例如溴、氯或碘)的离去基团或烷基或芳基磺酰基(例如甲磺酰基或甲苯磺酰基)；和(ii)收集得到的通式(I)晶体化合物。
本发明特别优选的方面，提供了制备2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基)甲基)吗啉的方法，该方法包括：
    (i)在有机溶剂中和在碱的存在下，按如上描述将2-
       (R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
       (S)-(4-氟苯基)吗啉或其盐与通式(III)化合物反应；
         和
     (ii)收集得到的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯
         基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-
         1H，4H-1，2，4-三唑基)甲基)吗啉结晶。
在通式(I)和(II)的化合物中，优选R2和R3独立选自氢。
在通式(I)和(II)的化合物中，优选R6和R7独立选自氟和-CF3。特别是R6和R7独立选自-CF3。
在通式(I)和(II)的化合物中，优选R8是氢。
在通式(I)和(II)的化合物中，优选R11是氢或氟。
在通式(I)和(II)的化合物中，优选R12和R13独立选自氢。
在通式(I)和(II)的化合物中，优选Z是-CH3。
在通式(III)的化合物中，优选离去基团LG是氯。
在上述反应中使用的适合的碱包括有机碱或更优选无机碱。适合的有机碱包括二异丙基乙胺或三乙胺。适合的无机碱包括氢化钠或碳酸钾。
上述反应中使用的适合的有机溶剂包括二甲基甲酰胺(特别是在无机碱中使用)和乙腈(特别是在有机碱中使用)。
最优选上述反应在碳酸钾的存在下，在二甲基甲酰胺中进行。
方便地，上述反应在室温下进行。
方便地，通式(II)化合物，特别是2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉，在上述反应的步骤(i)中以游离碱的形式使用。优选通式(II)化合物，特别是2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉，在上述反应的步骤(i)中以其(R)-樟脑磺酸盐的形式使用。更优选通式(II)化合物，特别是2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉，在上述反应的步骤(i)中以其对甲苯磺酸盐的形式使用。
本发明的另一方面是提供3-氯甲基-1，2，4-三唑啉-5-酮的制备方法，该方法包括：
(i)    在Schotten-Baumann条件下以苄氧基乙酰氯处理氨基脲
       盐酸盐，得到苄氧基乙酰基氨基脲；
(ii)   在碱性条件下，将步骤(i)的产物环化，得到3-苄氧基
       甲基-1，2，4-三唑啉-5-酮；
(iii)  氢化步骤(ii)的产物，得到3-羟甲基-1，2，4-三唑啉-5-
       酮；和
(iv)   以氯化剂处理步骤(iii)的产物，得到3-氯甲基-1，2，4-
       三唑啉-5-酮。
本发明的另一方面是提供3-羟甲基-1，2，4-三唑-5-酮的制备方法，该方法包括上述步骤(i)至(iii)。
在上述步骤(i)中，在Schotten-Baumann条件下优选使用在适合溶剂例如醚(如四氢呋喃)中的碱水溶液，在低温下例如-10-+10℃，优选0℃下进行。特别适合的碱水溶液是氢氧化钠水溶液。
在上述步骤(ii)中，优选在碱例如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)存在下，在升温下，方便地在回流下进行环化反应。
在上述步骤(iii)中，可以使用在适合的有机溶剂例如醇(如甲醇)中，在载体例如碳上的贵金属催化剂例如钯或铂或它们的氧化物存在下以氢进行催化氢化，和方便地在室温和加压下进行反应。更优选氢化反应在适合的有机溶剂例如醇(如甲醇)中，使用的氢化催化剂特别是钯/碳，在氢给体例如次磷酸钠、甲酸三乙铵、甲酸钾、甲酸铵或环己烯的存在下进行转移氢化。甲酸铵优选在水中。转移氢化在升温下例如50-70℃，优选55-60℃下进行。
在上述步骤(iv)中，氯化剂是例如无机酸酰氯如SOCl2、PCl5、PCl3和POCl3。特别优选亚硫酰氯(SOCl2)。该反应优选在有机溶剂例如乙腈中反应。反应方便地在室温和加压下进行。
                    具体实施方式
以下非限制性实施例解释了本发明的方法。
                      实施例1
2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基)甲基)吗啉的制备
在22℃下，将3-氯甲基-1，2，4-三唑啉-5-酮(3.18g)DMF(30ml)溶液在1小时中加到在DMF(100ml)中的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉(R)-樟脑磺酸盐(15g)和碳酸钾(7.71g)的浆液中。将反应混合物在22℃下放置20分钟，然后在30分钟内加入水(400ml)。将结晶混合物在冰浴中冷却，放置30分钟和过滤收集产物。以水(400ml)洗涤固体标题化合物，空气干燥和在45-50℃真空干燥。产率＝11.4g；98.1％HPLCw/w分析：93.2％分析产率：(97.1A％HPLC图谱)。
                     实施例2
步骤(i)和(ii)3-苄氧基甲基-1，2，4-三唑啉-5-酮的制备
在氮气气氛下，将氢氧化钠小丸(10.83g)加到冷却的(0℃)，激烈搅拌的氨基脲盐酸盐(15.1g)的水(10ml)/THF(50ml)溶液中。在5分钟内，加入苄氧基乙酰氯(25g)的THF(100ml)溶液，和将此混合物在0℃放置2小时(HPLC监测反应完成)。
减压除去THF，加入2M氢氧化钠(60ml)并将此溶液在回流温度下加热5小时。将反应混合物冷却至室温并放置18小时。以6M盐酸中和溶液和将此浆液在冰浴中冷却1小时。过滤收集产物，以冷水(10ml)洗涤和真空干燥。以60％产率获得3-苄氧基甲基-1，2，4-三唑啉-5-酮(16.7g)。为白色结晶固体，熔点：190-192℃；
                                            1H NMR in d6 DMSOδ＝4.20(2H，s，PhCH2)，4.42(2H，s，OCH2＝N).7.25(5H，s，Ph)，11.34(1H，s，NH)and 11.50(1H，s，NH)ppm和13C NMR in d6 DMSO，δ＝64.1(OCH2C＝N)，72.4(PhCH2O)，128.5(Ph)，128.6(Ph)，129.1(Ph)，138.5(Ph)，145.4(C＝N)和157.1(NHCONH)ppm；质谱M+H＝206，M+NH4＝223.步骤(iii)3-羟甲基-1，2，4-三唑啉-5-酮的制备
在氮气气氛下，将3-苄氧基甲基-1，2，4-三唑啉-5-酮(31g)和10％钯/碳(3.1g)在甲醇(200ml)中形成浆液。加入甲酸铵(47.7g)的水(20ml)溶液，并将此混合物激烈搅拌和加热至55-60℃。2小时后加入10％钯/碳(3.1g)和在第3小时时，加入在水(4ml)中的催化剂(1.55g)和甲酸铵(9.5g)。4小时后将反应混合物冷却至室温和放置过夜。在减压下蒸发甲醇溶液减小体积和连续加入甲醇(3升)冲洗，在50-55℃下除去过量的甲酸铵。通过solka floc(15g)过滤此热的混合物，将此滤液浓缩减小体积和将溶剂转换成乙腈(2×400ml)。将此浆液浓缩至约100ml，过滤收集产物，然后真空干燥。得到3-羟甲基-1，2，4-三唑啉-5-酮(17.1g)，产率98.3％。熔点187-189℃(LIt＝187℃)；1H NMR in d6 DMSO δ＝4.34(2H，s，HOCH2)和11.42(2H，bs NH)ppm a和13C NMR in d6 DMSOδ＝56.3(HOCH2)，148.5(CH2C＝N)和157.1(NHCONH)ppm；质谱M+H＝11G，M+NH1＝133.
                          实施例33-氯甲基-1，2，4-三唑啉-5-酮的制备
在氮气气氛下，在20℃下，在5分钟内，向3-羟甲基-1，2，4-三唑啉-5-酮(17g)的乙腈(170ml)浆液中加入亚硫酰氯(19.9g)。将此反应混合物在20℃放置18小时[注：30分钟后所有起始物溶解。1小时产物开始结晶]。TLC分析(二氧化硅；乙酸乙酯/甲醇(9/1)；碘)显示反应完成。-次加入己烷(510ml)，将反应混合物在冰浴中冷却1小时和过滤收集产物。以己烷(100ml)洗涤固体和真空干燥。得到3-氯甲基-1，2，4-三唑啉-5-酮(17.2g)，为白色固体，产率87.4％。熔点197-199℃；
1H NMR in d；DMSO δ＝4.43(2H，s，CH2)，11.48(1H，s，NH)和11.64(1H，s，NH)ppm和13C NMR in d6 DMSO，δ＝37.0(ClCH2)，144.4(CH2C＝N)和156.8(NHCONH)ppm.
                      实施例4
2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基)甲基)吗啉的另一制备方法
(1)使用N，N-二异丙基乙基胺/DMF的方法
在21℃下，将3-氯甲基-1，2，4-三唑啉-5-酮(2.56g)的DMF(20ml)溶液在1小时内加到在DMF(40ml)中的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉对甲苯磺酸盐(12g)和N，N-二异丙基乙胺(5.15g)的浆液中。将反应物在21-23℃放置30分钟，然后在20分钟内加入水(120ml)。在冰浴中冷却结晶混合物，放置30分钟和过滤收集产物。以水(96ml)洗涤此固体标题化合物，空气干燥和50℃下真空干燥。产率＝9.65g；99.7％分离产率。
(2)使用碳酸钾/DMF的方法
在19℃下，将3-氯甲基-1，2，4-三唑啉-5-酮(1.40g)的DMF(13.5ml)溶液在1小时内加到在DMF(27ml)中的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉对甲苯磺酸盐(6.77g)和碳酸钾(1.55g)的浆液中。将反应物在19-21℃放置30分钟，然后在20分钟内加入水(81ml)。在冰浴中冷却结晶混合物，放置30分钟和过滤收集产物。以水(54ml)洗涤此固体标题化合物，空气干燥和50℃下真空干燥。产率＝5.37g；98.0％HPLC分析w/w；96.4％分析产率。

Claims (10)

1.通式(I)化合物的制备方法
Figure C9980746600021
其中R6和R7独立选自：
(1)氟，和
(2)-CF3；R11选自：
(1)氢，和
(2)氟，该方法包括：
(i)在1)二甲基甲酰胺中和在选自氢化钠和碳酸钾的碱的存在下，或者2)在乙腈中和在选自二异丙基胺和三乙胺的碱的存在下式(II)化合物或其盐其中R6、R7和R11的定义如上，与通式(III)化合物反应；
Figure C9980746600032
其中LG是选自溴、氯和碘或甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团；和
(ii)收集得到的通式(I)晶体化合物。
2.2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基)甲基)吗啉的制备方法，该方法包括：
(i)在二甲基甲酰胺中和在碳酸钾的存在下，2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉或其盐与通式(III)化合物反应；和
Figure C9980746600033
(ii)收集得到的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基)甲基)吗啉结晶。
3.权利要求1的方法，其中离去基团LG是氯。
4.权利要求1的方法，其中步骤(i)是在碳酸钾的存在下，在二甲基甲酰胺中完成的。
5.权利要求1或2的方法，其中反应在室温下进行。
6.权利要求1或2的方法，其中在步骤(i)中使用的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉是其游离碱形式或其(R)-樟脑磺酸盐或其对甲苯磺酸盐形式。
7.3-氯甲基-1，2，4-三唑啉-5-酮的制备方法，该方法包括：
(i)在氢氧化钠水溶液和四氢呋喃存在下于-10℃和+10℃间以苄氧基乙酰氯处理氨基脲盐酸盐，得到苄氧基乙酰基氨基脲；
(ii)在氢氧化钠存在下回流，将步骤(i)的产物环化，得到3-苄氧基甲基-1，2，4-三唑啉-5-酮；
(iii)在钯/炭催化剂存在下，催化氢化在甲醇中的步骤(ii)的产物，氢给体选自次磷酸钠、甲酸三乙胺、甲酸钾、甲酸铵和环己烯，温度为50℃至70℃，得到3-羟甲基-1，2，4-三唑啉-5-酮；和
(iv)以选自SOCl2、PCl5、PCl3和POCl3的氯化剂处理步骤(iii)的产物，得到3-氯甲基-1，2，4-三唑啉-5-酮。
8.权利要求7的方法，其中氢给体是在水中的甲酸铵。
9.权利要求7的方法，其中在步骤(iv)中，氯化剂是SOCl2。
10.权利要求7的方法，其中在步骤(iv)中，反应在乙腈中进行。
CN998074667A 1998-06-16 1999-06-10 吗啉衍生物的化学合成方法 Expired - Fee Related CN1131864C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9813025.5A GB9813025D0 (en) 1998-06-16 1998-06-16 Chemical synthesis
GB9813025.5 1998-06-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1305475A CN1305475A (zh) 2001-07-25
CN1131864C true CN1131864C (zh) 2003-12-24

Family

ID=10833892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN998074667A Expired - Fee Related CN1131864C (zh) 1998-06-16 1999-06-10 吗啉衍生物的化学合成方法

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6297376B1 (zh)
EP (1) EP1087966B1 (zh)
JP (2) JP4647783B2 (zh)
KR (1) KR100619589B1 (zh)
CN (1) CN1131864C (zh)
AR (1) AR018877A1 (zh)
AT (1) ATE217308T1 (zh)
AU (1) AU746721B2 (zh)
BR (1) BR9911250A (zh)
CA (1) CA2334821C (zh)
CZ (1) CZ299257B6 (zh)
DE (1) DE69901444T2 (zh)
DK (1) DK1087966T3 (zh)
EA (1) EA003468B1 (zh)
ES (1) ES2176036T3 (zh)
GB (1) GB9813025D0 (zh)
HR (1) HRP20000878B1 (zh)
HU (1) HUP0102867A3 (zh)
IL (2) IL139946A0 (zh)
NZ (1) NZ508558A (zh)
PL (1) PL196778B1 (zh)
PT (1) PT1087966E (zh)
SI (1) SI1087966T1 (zh)
SK (1) SK283380B6 (zh)
TW (1) TW526199B (zh)
UA (1) UA66866C2 (zh)
WO (1) WO1999065900A1 (zh)
YU (1) YU76500A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103288813A (zh) * 2013-06-04 2013-09-11 四川百利药业有限责任公司 一种阿瑞匹坦的制备方法
CN104628663A (zh) * 2013-11-08 2015-05-20 中山奕安泰医药科技有限公司 3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的合成方法
CN109485613A (zh) * 2018-11-21 2019-03-19 海门慧聚药业有限公司 阿瑞匹坦和福沙匹坦边链片段的制备方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR030284A1 (es) 2000-06-08 2003-08-20 Merck & Co Inc Proceso para la sintesis de (2r, 2-alfa-r,3a) -2-[1-(3,5-bis(trifluorometil) fenil) etoxi]-3-(4-fluorofenil)-1,4-oxazina; dicho compuesto y sus formas polimorficas
GB0014876D0 (en) * 2000-06-16 2000-08-09 Merck Sharp & Dohme Chemical synthesis
UA76810C2 (uk) 2001-12-10 2006-09-15 Мерк Енд Ко., Інк. Фармацевтична композиція антагоніста рецептора тахікініну у формі наночастинок
AR039625A1 (es) * 2002-04-18 2005-03-02 Merck & Co Inc Proceso para la preparacion de 5-((2(r)--(1(r)- (3,5-bis (trifluormetil) fenil)etoxi-3 (s) - (4-fluorfenil) -4-morfolinil) metil) -1,2-dihidro-3h-1,2,4-triazol-3-ona
WO2004017898A2 (en) * 2002-08-21 2004-03-04 Merck & Co., Inc. Process for preparing 3-chloromethyl-1,2,4-triazolin-5-one
WO2007088483A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Glenmark Pahrmaceuticals Limited Amorphous and crystalline forms of aprepitant and processes for the preparation thereof
WO2012146692A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Sandoz Ag Novel intermediates for the preparation of highly pure aprepitant or fosaprepitant
ITMI20130273A1 (it) * 2013-02-26 2014-08-27 Olon Spa Procedimento per la preparazione di aprepitant
CN107698574B (zh) * 2017-11-23 2020-12-01 中山奕安泰医药科技有限公司 一种高纯度阿瑞匹坦的精制制备工艺
KR20240119339A (ko) 2021-12-20 2024-08-06 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 밀리미터파 빔으로 형성된 시추공에 대한 침투 속도/깊이 모니터

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111960A (en) * 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ATE364606T1 (de) * 1993-12-29 2007-07-15 Merck Sharp & Dohme Substituierte morpholinderivate und ihre verwendung als arzneimittel
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH10500944A (ja) * 1994-05-05 1998-01-27 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド モルホリン誘導体及びタキキニンのアンタゴニストとしてのそれらの使用

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103288813A (zh) * 2013-06-04 2013-09-11 四川百利药业有限责任公司 一种阿瑞匹坦的制备方法
CN104628663A (zh) * 2013-11-08 2015-05-20 中山奕安泰医药科技有限公司 3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的合成方法
CN109485613A (zh) * 2018-11-21 2019-03-19 海门慧聚药业有限公司 阿瑞匹坦和福沙匹坦边链片段的制备方法
CN109485613B (zh) * 2018-11-21 2022-05-13 江苏慧聚药业股份有限公司 阿瑞匹坦和福沙匹坦边链片段的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
PL344581A1 (en) 2001-11-05
ATE217308T1 (de) 2002-05-15
CA2334821A1 (en) 1999-12-23
PL196778B1 (pl) 2008-01-31
DK1087966T3 (da) 2002-07-08
SI1087966T1 (en) 2002-10-31
US6297376B1 (en) 2001-10-02
EP1087966B1 (en) 2002-05-08
CA2334821C (en) 2009-02-03
CZ299257B6 (cs) 2008-05-28
KR100619589B1 (ko) 2006-09-05
CN1305475A (zh) 2001-07-25
NZ508558A (en) 2003-07-25
AU4281399A (en) 2000-01-05
EA200100040A1 (ru) 2001-06-25
SK19212000A3 (sk) 2001-07-10
US20020019524A1 (en) 2002-02-14
SK283380B6 (sk) 2003-06-03
IL139946A (en) 2007-05-15
JP2002518388A (ja) 2002-06-25
YU76500A (sh) 2003-02-28
HRP20000878A2 (en) 2001-12-31
TW526199B (en) 2003-04-01
EP1087966A1 (en) 2001-04-04
IL139946A0 (en) 2002-02-10
US6407255B2 (en) 2002-06-18
BR9911250A (pt) 2001-03-13
HUP0102867A2 (hu) 2002-05-29
DE69901444T2 (de) 2002-11-28
EA003468B1 (ru) 2003-06-26
WO1999065900A1 (en) 1999-12-23
KR20010052886A (ko) 2001-06-25
AU746721B2 (en) 2002-05-02
CZ20004734A3 (cs) 2001-08-15
JP2010195808A (ja) 2010-09-09
AR018877A1 (es) 2001-12-12
PT1087966E (pt) 2002-10-31
GB9813025D0 (en) 1998-08-12
UA66866C2 (uk) 2004-06-15
ES2176036T3 (es) 2002-11-16
HUP0102867A3 (en) 2004-06-28
JP5285652B2 (ja) 2013-09-11
JP4647783B2 (ja) 2011-03-09
HRP20000878B1 (hr) 2009-09-30
DE69901444D1 (de) 2002-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5285652B2 (ja) モルホリン誘導体の化学合成
CN1093122C (zh) 作为5－ht1a拮抗剂的哌嗪衍生物
CN102822167A (zh) 用于制备利伐沙班的方法及其中间体
CN1275126A (zh) 2－(3－氰基－4－异丁氧基苯基)－4－甲基－5－噻唑甲酸的多晶型体及其制备方法
CN1177839C (zh) 奎替阿平及其中间体的制备方法
CN101044138A (zh) 吲唑化合物的制备方法
CN1106813A (zh) 具有5-ht1a-拮抗活性的2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基-哌嗪衍生物
CN1182125C (zh) (2R,2－α－R,3a)－2－[1－(3,5－双(三氟甲基)苯基)乙氧基]－3－(4－氟苯基)－1,4－噁嗪的合成方法
CN1500091A (zh) 4,6-二氨基嘧啶并[5,4-d]嘧啶的制备方法
CN1293077C (zh) 5－[[2(r)－[1(r)－[3,5－双(三氟甲基)苯基]乙氧基]－3(s)－(4－氟苯基)－4－吗啉基]甲基]－1,2－二氢－3h－1,2,4－三唑－3－酮的制备方法
CN1130361C (zh) 异噁唑烷二酮化合物的制备方法
CN1705661A (zh) 制备利培酮的方法
CN107722007B (zh) 阿哌沙班杂质的制备方法
CN1914213A (zh) 噻唑并嘧啶的制备方法
CN1217946C (zh) 用以治疗阳痿的吡唑并嘧啶酮衍生物的制备方法
CN1197866C (zh) 4，6－二氢呋喃并[3,4－d]咪唑－6－酮衍生物及其盐和制备方法
CA2627724A1 (en) Process for the preparation of betamimetic benzoxazinone derivatives
CN1764660A (zh) 新型噁唑衍生物,它们的制造和作为药物制剂的用途
CN86104224A (zh) 吡啶基取代的咪唑并[2，1-b]噻唑的制备方法
CN1056101A (zh) 1，5-苯并硫杂吖庚酮衍生物的制备和用途
CN1451003A (zh) 制备哌嗪衍生物的方法
CN1135228C (zh) 用于治疗抑郁症的n-芳氧基乙基-吲哚基-烷基胺
CN1112925A (zh) 咪唑吡啶衍生物及其制备方法
HK1082252A (zh) 制备利培酮的方法
JP2005139120A (ja) ジベンゾチエピン誘導体の製法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20031224

Termination date: 20150610

EXPY Termination of patent right or utility model