CN113185403A - 一种甲醚制备环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的方法 - Google Patents
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Abstract
一种甲醚制备环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的方法，属于医药中间体合成技术领域，该方法是以丁内酯、二甲醚、浓硫酸为起始原料，丁内酯在二甲醚作用下发生开环反应，生成4‑甲氧基丁酸甲酯，生成的4‑甲氧基丁酸甲酯在甲醇钠的催化作用下发生环合反应，生成环丙甲酸甲酯和甲醇；该方法的好处有：生产工艺简单，原料廉价易得，原子利用率高，且在该工艺制备过程中原料以及动力成本大量降低反应条件温和；反应副产物为甲醇，处理与回收较为方便，且反应的收率可达到75.54%‑98.18%，大大降低了环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，特别涉及一种甲醚制备环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的方法。
背景技术
环丙甲酸甲酯是生产环丙胺的关键中间体，环丙胺用作环丙沙星的中间体，亦用于农药和植物保护剂的合成用途有机合成、医药合成中间体，可用于合成新型抗菌药物环丙氟哌酸类产品，如合成环丙沙星，恩氟沙星，斯帕沙星等药物，此外环丙胺也是合成农药、植物保护剂、除草剂的重要中间体，如2-氯-4-6-环丙基均三嗪，环丙草胺，环丙津，环丙氰津等环丙沙。
目前，环丙甲酸甲酯的合成方法主要有以下几种：
1、专利CN111170854A在洁净的1800-2200ml反应瓶中加入碳酸钾800-1200g,然后加入二甲苯800-900g,控制温度在85-100℃滴加氯代丁酸甲酯740-920g,滴毕，控制温度在85-10CTC保温l-5h,保温结束降温至30-5CTC以下,过滤，滤饼用二甲苯洗涤,合并滤液,滤液精馏得到环丙甲酸甲酯522-602g,收率90-98%,二甲苯回收套用。本发明用于环丙甲酸甲酯合成，但是反应原料利用率低，溶剂套用回收动力成本高，固体加入量较大生产可操作性差。
2、专利CN106854157B将γ-氯丁酸酯与溶剂混合，得混合底料，将所得的混合底料升温至120℃-130℃，溶剂为低甲醇溶解度溶剂；将醇钠或醇钾的相应醇溶液以滴加的方式向保温于120℃-130℃的混合底料进行连续进料，以共沸精馏的方式蒸出溶剂-醇共沸物，共沸物经冷凝后分层，分出作为冷凝液下层的醇相；当共沸冷凝物中无醇相分出时，环合反应结束，得环合反应液；2 )、步骤1)中分出的醇相用水洗涤后，分出位于上层的有机相；3)、将步骤1)所得的环合反应液与步骤2)中分出的有机相合并后进行常压精馏，得环丙甲酸酯。非极性溶剂为正辛烷、正庚烷、异辛烷、正壬烷。该反应涉及溶剂套用回收等情况，因此导致该反应的动力成本较高。
3、专利US3711549利用固体甲醇钠为强碱，甲苯为溶剂，采用向甲醇钠-甲苯体系中滴加γ-氯丁酸甲酯的方法合成环丙甲酸甲酯。虽然该方法实现了较高的环丙甲酸甲酯收率，但固体甲醇钠成本高，不易运输和保存，极易变质，且在使用过程中易粘附与反应器表面，在较高温度下存在安全隐患。
4、专利CN101693660A、CN1150141A均以醇钠或醇钾相应的醇溶液作强碱进行环合反应，采用的溶剂均为芳香烃类溶剂，如苯、甲苯、二甲苯。但是甲苯、二甲苯等芳香烃与醇的共沸组成中，醇的含量较低，且由于醇与芳香烃互溶，导致共沸物冷凝后不分层，导致溶剂共沸带甲醇钠效率低、蒸甲醇时间长、溶剂需求量大、难以回收利用的问题。
5、专利CN1125715A提供了一种无溶剂合成环丙甲酸甲酯的工艺，方法是在4-卤代丁酸酯中加入离子液体和无机碱并搅拌均匀，在反应温度10-60℃下反应2-24小时，得到环丙基甲酸酯，但该工艺仍存在副产物含量高、蒸甲醇时间长等问题。
6、专利CN107673973B提供一种环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的制备方法，以γ-氯代丁酸甲酯以起始原料，利用碳化钙和甲醇制备得到的甲醇钙作为强碱脱除氯化氢成环。该方法工艺简单，生产所必需的原材料种类少，且部分原材料可以回用，产品收率高，质量好，安全环保，但是该工艺涉及固体投料工业化生产连续性差。
发明内容
本发明提供一种甲醚制备环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的方法，该方法原料廉价易得，条件温和，操作简便，成本低，与现有技术相比，原子利用率较高，工艺步骤简单，且反应两步的转化率在98.18%，合成成本大大降低。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
一种甲醚制备环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的方法包括开环反应和环合反应；
所述开环反应，以丁内酯、二甲醚、浓硫酸为起始原料，丁内酯在二甲醚作用下发生开环反应，生成4-甲氧基丁酸甲酯；
所述环合反应，4-甲氧基丁酸甲酯在甲醇钠的催化作用下发生环合反应，生成环丙甲酸甲酯和甲醇。
所述开环反应中，丁内酯、二甲醚、浓硫酸的加入顺序为：先向丁内酯中加入浓硫酸，然后慢速通入二甲醚。
所述开环反应，先将丁内酯和浓硫酸混合搅拌均匀，升温至48-52℃，通入二甲醚，进料过程中，维持反应温度在48-52℃，压力稳定在0.18-0.22Mpa，进料时间在3-4h,然后保温19-21h，得到4-甲氧基丁酸甲酯。
所述开环反应中，丁内酯：浓硫酸：二甲醚的摩尔比为1:0.02:1.05。
所述环合反应，向4-甲氧基丁酸甲酯中加入甲醇钠甲醇溶液，升温至80-120℃，保温2-8h，冷却至室温，得到环丙甲酸甲酯和甲醇。
所述环合反应中，4-甲氧基丁酸甲酯：甲醇钠的摩尔比为1:0.05-0.15。
所述甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为28%。
所述浓硫酸的质量分数为98%。
一种甲醚制备环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的方法，反应过程如下：
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
（1）一种甲醚制备环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的方法，以丁内酯和二甲醚为原料合成4-甲氧基丁酸甲酯，在醇钠的催化作用下合成环丙甲酯，生产工艺简单，原料廉价易得，原子利用率高，且在该工艺制备过程中原料以及动力成本大量降低反应条件温和；
（2）一种甲醚制备环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的方法，制备的4-甲氧基丁酸甲酯经甲醇钠在高温下催化转化成环丙甲酸甲酯，反应副产物为甲醇，处理与回收较为方便，且反应的收率可达到75.54%-98.18%，大大降低了环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的生产成本。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现说明本发明的具体实施方式。
实施例1
在1 L内衬高压釜中，投加400g丁内酯， 浓硫酸9.30g，混合搅拌均匀，升温至50℃，开启气瓶通入二甲醚，进料过程中，维持反应温度在50℃，压力稳定在0.2Mpa，进料时间在3h,反应釜增重166.04g,停止进二甲醚，保温20h，反应完成后，冷却至室温，排压，加入甲醇钠甲醇溶液44.85g，升温至100℃，保温5h，冷却至室温，转移出反应釜物料，对其进行称量，通过内标法检测产物含量43.93%，总质量678.62g，计算收率74.54%。
所述丁内酯与二甲醚的摩尔比为1:1.05。
所述甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为28%。
所述浓硫酸的质量分数为98%。
实施例2
在1 L内衬高压釜中，投加400g丁内酯， 浓硫酸9.30g，混合搅拌均匀，升温至50℃，通入二甲醚开环，进料过程中，维持反应温度在50℃，压力稳定在0.2Mpa，进料时间在3h,反应釜增重166.04g,停止进二甲醚,保温20h，反应完成后，冷却至室温，排压，加入甲醇钠甲醇溶液89.70g，升温至100℃，保温5h，冷却至室温，转移出反应釜物料，对其进行称量，通过内标法检测产物含量54.10%，总质量723.47g，计算收率97.85%。
所述丁内酯与二甲醚的摩尔比为1:1.05。
所述甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为28%。
所述浓硫酸的质量分数为98%。
实施例3
在1 L内衬高压釜中，投加400g丁内酯，浓硫酸9.30g，混合搅拌均匀，升温至50℃，通入二甲醚开环，进料过程中，维持反应温度在50℃，压力稳定在0.2Mpa，进料时间在3h,反应釜增重166.04g,停止进二甲醚，保温20h，反应完成后，冷却至室温，排压，加入甲醇钠甲醇溶液134.55g，升温至100℃，保温5h，冷却至室温，转移出反应釜物料，对其进行称量，通过内标法检测产物含量51.11%，总质量768.32g，计算收率98.18%。
所述丁内酯与二甲醚的摩尔比为1:1.05。
所述甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为28%。
所述浓硫酸的质量分数为98%。
实施例4
在1 L内衬高压釜中，投加400g丁内酯，浓硫酸9.30g，混合搅拌均匀，升温至50℃，通入二甲醚开环，进料过程中，维持反应温度在50℃，压力稳定在0.2Mpa，进料时间在3h,反应釜增重166.04g,停止进二甲醚，保温20h，反应完成后，冷却至室温，排压，加入甲醇钠甲醇溶液89.70g，升温至100℃，保温2h，冷却至室温，转移出反应釜物料，对其进行称量，内标法检测产物含量54.03%，总质量723.47g，计算收率97.72%。
所述丁内酯与二甲醚的摩尔比为1:1.05。
所述甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为28%。
所述浓硫酸的质量分数为98%。
实施例5
在1 L内衬高压釜中，投加400g丁内酯，浓硫酸9.30g，混合搅拌均匀，升温至50℃，通入二甲醚开环，进料过程中，维持反应温度在50℃，压力稳定在0.2Mpa，进料时间在4h,反应釜增重166.04g,停止进二甲醚，保温20h，反应完成后，冷却至室温，排压，加入甲醇钠甲醇溶液89.70g，升温至100℃，保温8h，冷却至室温，转移出反应釜物料，对其进行称量，通过内标法检测产物含量53.94%，总质量723.47g，计算收率97.55%。
所述丁内酯与二甲醚的摩尔比为1:1.05。
所述甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为28%。
所述浓硫酸的质量分数为98%。
实施例6
在1 L内衬高压釜中，投加400g丁内酯， 浓硫酸9.30g，混合搅拌均匀，升温至50℃，通入二甲醚开环，进料过程中，维持反应温度在50℃，压力稳定在0.2Mpa，进料时间在4h,反应釜增重166.04g,停止进二甲醚，保温20h，反应完成后，冷却至室温，排压，加入甲醇钠甲醇溶液89.70g，升温至60℃，保温2h，冷却至室温，转移出反应釜物料，对其进行称量，通过内标法检测产物含量39.14%，总质量723.47g，计算收率70.79%。
所述丁内酯与二甲醚的摩尔比为1:1.05。
所述甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为28%。
所述浓硫酸的质量分数为98%。
实施例7
在1 L内衬高压釜中，投加400g丁内酯， 浓硫酸9.30g，混合搅拌均匀，升温至50℃，通入二甲醚开环，进料过程中，维持反应温度在50℃，压力稳定在0.2Mpa，进料时间在4h,反应釜增重166.04g,停止进二甲醚，保温20h，反应完成后，冷却至室温，排压，加入甲醇钠甲醇溶液89.70g，升温至80℃，保温2h，冷却至室温，转移出反应釜物料，对其进行称量，通过内标法检测产物含量48.71%，总质量723.47g，计算收率88.11%。
所述丁内酯与二甲醚的摩尔比为1:1.05。
所述甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为28%。
所述浓硫酸的质量分数为98%。
实施例8
在1 L内衬高压釜中，投加400g丁内酯， 浓硫酸9.30g，混合搅拌均匀，升温至50℃，通入二甲醚开环，进料过程中，维持反应温度在50℃，压力稳定在0.2Mpa，进料时间在4h,反应釜增重166.04g,停止进二甲醚，保温20h，反应完成后，冷却至室温，排压，加入甲醇钠甲醇溶液89.70g，升温至120℃，保温2h，冷却至室温，转移出反应釜物料，对其进行称量，内标法检测产物含量52.28%，总质量723.47g，计算收率94.26%。
所述丁内酯与二甲醚的摩尔比为1:1.05。
所述甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为28%。
所述浓硫酸的质量分数为98%。
实施例9
在1L内衬高压釜中，投加400g丁内酯，浓硫酸9.30g，混合搅拌均匀，升温至48℃，通入二甲醚开环，进料过程中，维持反应温度在48℃，压力稳定在0.22Mpa，进料时间在3h,反应釜增重166.04g,停止进二甲醚，保温19h，反应完成后，冷却至室温，排压，加入甲醇钠甲醇溶液89.70g，升温至100℃，保温2h，冷却至室温，转移出反应釜物料，对其进行称量，内标法检测产物含量53.85%，总质量723.47g，计算收率97.39%。
所述丁内酯与二甲醚的摩尔比为1:1.05。
所述甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为28%。
所述浓硫酸的质量分数为98%。
实施例10
在1L内衬高压釜中，投加400g丁内酯，浓硫酸9.30g，混合搅拌均匀，升温至52℃，通入二甲醚开环，进料过程中，维持反应温度在52℃，压力稳定在0.22Mpa，进料时间在3h,反应釜增重166.04g,停止进二甲醚，保温21h，反应完成后，冷却至室温，排压，加入甲醇钠甲醇溶液89.70g，升温至100℃，保温2h，冷却至室温，转移出反应釜物料，对其进行称量，内标法检测产物含量53.17%，总质量723.47g，计算收率96.16%。
所述丁内酯与二甲醚的摩尔比为1:1.05。
所述甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为28%。
所述浓硫酸的质量分数为98%。
实施例1-10结果汇总如下：
对比实施例1-3能够看出环合步骤甲醇钠的加入量对反应转化率影响较大， 加入量0.1当量达到最优转化率，超过0.1当量即0.15当量转化率无明显提升；
对比实施例1，4，5能够看出环合反应转化速率较快，2h可达到当前反应的平衡；
对比实施例1和6-8，环合温度最佳为100℃，高温和低温均影响反应的转化率。
除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种甲醚制备环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的方法，其特征在于，所述方法包括开环反应和环合反应；
所述开环反应，以丁内酯、二甲醚、浓硫酸为起始原料，丁内酯在二甲醚作用下发生开环反应，生成4-甲氧基丁酸甲酯；
所述环合反应，4-甲氧基丁酸甲酯在甲醇钠的催化作用下发生环合反应，生成环丙甲酸甲酯和甲醇。
2.根据权利要求1所述的甲醚制备环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的方法，其特征在于，所述开环反应中，丁内酯、二甲醚、浓硫酸的加入顺序为：先向丁内酯中加入浓硫酸，然后慢速通入二甲醚。
3.根据权利要求1所述的甲醚制备环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的方法，其特征在于，所述开环反应，先将丁内酯和浓硫酸混合搅拌均匀，升温至48-52℃，通入二甲醚，进料过程中，维持反应温度在48-52℃，压力稳定在0.18-0.22Mpa，进料时间在3-4h,然后保温19-21h，得到4-甲氧基丁酸甲酯。
4.根据权利要求1所述的甲醚制备环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的方法，其特征在于，所述开环反应中，丁内酯：浓硫酸：二甲醚的摩尔比为1:0.02:1.05。
5.根据权利要求1所述的甲醚制备环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的方法，其特征在于，所述环合反应，向4-甲氧基丁酸甲酯中加入甲醇钠甲醇溶液，升温至80-120℃，保温2-8h，冷却至室温，得到环丙甲酸甲酯和甲醇。
6.根据权利要求5所述的甲醚制备环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的方法，其特征在于，所述环合反应中，4-甲氧基丁酸甲酯：甲醇钠的摩尔比为1:0.05-0.15。
7.根据权利要求5所述的甲醚制备环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的方法，其特征在于，所述甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为28%。
8.根据权利要求6所述的甲醚制备环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的方法，其特征在于，所述浓硫酸的质量分数为98%。
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| CN111499508A (zh) * | 2020-05-06 | 2020-08-07 | 山东国邦药业有限公司 | 一种环丙甲酸甲酯的制备方法 |
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