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CN113166136A - C端src激酶抑制剂 - Google Patents

C端src激酶抑制剂 Download PDF

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CN113166136A
CN113166136A CN201980079195.4A CN201980079195A CN113166136A CN 113166136 A CN113166136 A CN 113166136A CN 201980079195 A CN201980079195 A CN 201980079195A CN 113166136 A CN113166136 A CN 113166136A
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Abstract

本文提供了例如具有式G、I、II或III的新颖的C端Src激酶(CSK)抑制剂。还提供了该新颖的CSK抑制剂的制备方法以及在有需要的受试者中使用该新颖的CSK抑制剂用于治疗疾病或病症(例如癌症)或者用于促进免疫应答的方法。

Description

C端SRC激酶抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年12月19日提交的国际申请PCT/CN2018/121877的优先权，其内容以引用的方式全部并入本文。
发明背景
发明领域
在各种实施方案中，本发明总体涉及C端Src激酶(CSK)抑制剂，包含该抑制剂的药物组合物，其合成方法及其在例如免疫疗法中的用途。
背景技术
为了产生有效的免疫应答，T细胞必须能够识别并应答其特异性抗原。在T细胞抗原受体(TCR)可变链中的抗原结合结构域允许每个淋巴细胞检测一种病原体的存在。但是，还需要将已经发生抗原受体参与的信息转导到淋巴细胞的细胞内腔室中。该功能由恒定辅助蛋白介导，当受体结合抗原时，辅助蛋白启动信号传导。与这些辅助蛋白的组装对于将受体转运到细胞表面也是必不可少的。这对于T细胞而言尤其重要，因为抗原呈递细胞会在其表面上展示许多与自身和外源蛋白质不同的肽，以及对特定T细胞受体具有特异性的肽:MHC复合物的数量可能非常低。
TCR信号级联反应的关键调节因子是CSK，它是一种酪氨酸蛋白激酶，也称为C端Src激酶。CSK具有与Src相关的结构域架构，包括SH3结构域、SH2结构域和催化结构域。CSK磷酸化位于Src家族激酶(SFKs)C末端尾部的酪氨酸残基。CSK是LCK抑制激酶。在淋巴细胞中，CSK通过在酪氨酸505处磷酸化LCK来抑制T细胞活化。为了抑制LCK，CSK通过与跨膜蛋白或位于质膜附近的衔接蛋白结合而被募集到质膜。CSK通过各种表面受体(包括TCR)抑制信号传导。
在胸腺中正在发育的T细胞的选择过程中，SRC激酶家族成员LCK在T细胞受体信号传导中起着至关重要的作用，并且对于初始(naive)T细胞和效应T细胞中的T细胞受体信号传导也很重要。缺乏LCK的小鼠表现出T细胞发育的完全丧失。LCK与CD4和CD8的胞质结构域组成性相关，被认为是主要响应T细胞受体ITAM(基于免疫受体酪氨酸的活化基序)的磷酸化的激酶。有证据表明，辅助受体与结合T细胞受体的肽:MHC复合物的结合会增强LCK向参与的T细胞受体的募集，从而导致T细胞受体ITAM的更有效的磷酸化。
只有激活的LCK可以磷酸化在相关T细胞受体信号链传导中的ITAM。LCK催化活性的完全激活需要激酶结构域中激活环上的自磷酸化。通过C端Src激酶(CSK)对羧基端酪氨酸进行再磷酸化，使LCK恢复到非激活状态。
总之，CSK和LCK在调节免疫反应中起重要作用。共聚(co-clustering)TCR和LCK或从膜上分离CSK可以触发TCR磷酸化。因此，选择性的CSK抑制剂将增强TCR磷酸化并改善弱肿瘤抗原的效力，并可以克服检查点阻断的抑制活性。
发明的简要说明
在各种实施方案中，本发明提供了作为激酶抑制剂，尤其是CSK抑制剂的新颖的化合物，包括该化合物的药物组合物，该化合物的制备方法，以及使用该化合物的方法，例如，用于治疗疾病或病症，例如癌症，或用于增强免疫应答，例如在癌症免疫疗法或细胞疗法中。
在一些实施方案中，本公开提供式G的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003092501200000021
其中变量在本文中定义。
在更具体的实施方案中，本公开提供了具有式I、II或III的新型化合物或其药学上可接受的盐，其中各个变量在本文中定义。
Figure BDA0003092501200000022
在一些具体实施方案中，该化合物可具有根据式IA-IE，IIA-IIE，IIIA-IIIE或E1-E6的通式。在一些实施方案中，该化合物也可以是化合物1-189中的任何一种。
本公开的某些实施方案涉及药物组合物，其包含一种或多种本公开的化合物，例如本文定义的式G的化合物(例如，G-1，G-2)，式I的化合物(例如，式I-A到I-E)，式II的化合物(例如式II-A到II-E)，式III的化合物(例如式III-A到III-E)，式E1到E6的化合物，或本文定义的化合物1-189中的任何一种，或其药学上可接受的盐。可以将本文所述的药物组合物配制为用于不同的给药途径，例如口服给药或肠胃外给药。
本公开的某些实施方案涉及抑制细胞中CSK活性的方法。在一些实施方案中，该方法包括使细胞与有效量的本公开的化合物或本文所述的药物组合物接触。在一些实施方案中，本公开还提供了用于在有此需要的受试者中抑制CSK活性的方法。在一些实施方案中，该方法包括向有此需要的受试者施用本发明的化合物或本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，所述受试者患有癌症或免疫疾病，例如，肺癌，乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，宫颈癌，膀胱癌，头颈癌，肾细胞癌，食道癌，胰腺癌，脑癌，胃肠道癌，肝癌，白血病，淋巴瘤，黑色素瘤，多发性骨髓瘤，尤因氏肉瘤和/或骨肉瘤。在一些实施方案中，进一步施用于受试者免疫治疗剂(例如抗PD-1或抗PD-L1抗体)或细胞治疗剂(例如CAR-T细胞治疗)。
本公开的某些实施方案涉及在有此需要的受试者中促进免疫应答的方法(例如，促进TCR介导的信号传导)。在一些实施方案中，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本公开的化合物或本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，所述受试者患有癌症或免疫病症，例如，肺癌，乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，宫颈癌，膀胱癌，头颈癌，肾细胞癌，食道癌，胰腺癌，脑癌，胃肠道癌，肝癌，白血病，淋巴瘤，黑色素瘤，多发性骨髓瘤，尤因氏肉瘤和/或骨肉瘤。在一些实施方案中，进一步施用于受试者免疫治疗剂(例如抗PD-1或抗PD-L1抗体)或细胞治疗剂(例如CAR-T细胞治疗)。
本公开的某些实施方案涉及治疗疾病或病症，例如癌症，的方法。在一些实施方案中，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，癌症是肺癌，乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，子宫颈癌，膀胱癌，头颈癌，肾细胞癌，食道癌，胰腺癌，脑癌，胃肠道癌，肝癌，白血病，淋巴瘤，黑色素瘤，多发性骨髓瘤，尤因氏肉瘤和/或骨肉瘤。在一些实施方案中，进一步向受试者施用免疫疗法(例如抗PD-1或抗PD-L1抗体)或细胞疗法(例如CAR-T细胞疗法)。
应当理解，以上概述和以下详细描述都仅是示例性和说明性的，并且不限制本发明。
发明的详细说明
本公开总体上涉及激酶抑制剂，尤其是新型CSK抑制剂，包括该激酶抑制剂的药物组合物，以及使用该激酶抑制剂的方法，例如用于抑制CSK或治疗癌症。通常，本文的激酶抑制剂可以表征为选择性的CSK抑制剂，其相对于LCK活性优先抑制CSK活性。不希望受到理论的束缚，据信选择性的CSK抑制剂可以增强TCR的磷酸化并因此促进TCR介导的信号传导。在一些实施方案中，本文的CSK抑制剂可以例如通过增强来自弱肿瘤抗原的信号和/或克服检查点阻断的抑制活性来改善癌症免疫疗法的有效性。
化合物
本文所述的激酶抑制剂通常包含磺酰胺单元。通常，磺酰胺化合物是芳族磺酸衍生物；尽管在某些情况下，非芳族磺酸衍生物也是有用的。磺酰胺化合物通常在分子的远端还具有氨基嘧啶。具有氨基嘧啶单元和磺酰胺单元的相似排列的化合物已有描述，例如在WO2009/137391，WO2014/194127和WO2011/023773中。达拉非尼(Dabrafenib)(BRAF抑制剂)也具有连接至磺酰胺单元的氨基嘧啶单元。如本文详述，本文的新型激酶抑制剂在各个方面在结构上与现有的磺酰胺化合物不同。此外，在各种实施方案中，本公开内容首次展示了本文的各种磺酰胺化合物可以是有效的CSK抑制剂，并且可以选择性地抑制LCK超过LCK，在某些情况下具有超过2,000倍的选择性。
式G
在一些实施方案中，所述激酶抑制剂具有通式G或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003092501200000041
其中：
在每次出现时，R4独立地为卤素，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-6环烷氧基；
n为0、1或2
Z1和Z2独立地为N或CR100；
其中R100为氢，卤素，-OH，-CN，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-6环烷氧基；
J和L各自独立地为O，S，CR101或NR102；
其中R101为氢，卤素，-OH，-CN，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-6环烷氧基；
R102为孤对电子，氢，-OH，-CN，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-6环烷氧基；
K为C或N；
条件是J和L中至多一个是O或S，并且如果J或L是O或S，则K不是N；
R5为-NR103R103a，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中R103和R103a独立地为氢，氮保护基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的5或6元杂芳基或任选取代的4-7元杂环基；
或R5，K，以及J和L之一形成任选取代的杂环或杂芳环；
每次出现时，R6独立地为卤素，氰基，-OH，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-6环烷氧基；
p是0、1或2，
R7和R7'各自独立地为氢，氮保护基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；和
R8为任选取代的C1-6烷基，-NR200R201，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基，其中R200和R201独立地为氢，氮保护基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。
根据本领域的正常用法，在本文的
Figure BDA0003092501200000051
中的虚线的应理解为单键(在化合价允许的情况下)或不存在。例如，J和K之间的连接可以是双键(在化合价允许的情况下)或单键。如本文所用，
Figure BDA0003092501200000052
单元也应理解为包含两个双键和至少一个环杂原子(例如O、N、S)，换句话说，J和L中的至少一个不是CR101或K不是C。
在一些实施方案中，式G的化合物具有以下特征中的一个或两个：
1)R8不是
Figure BDA0003092501200000053
2)R5是任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基，例如5-6元杂芳基，或R5，K，以及J和L之一形成任选取代的杂环或杂芳环。
在一些实施方案中，式G的化合物具有以下特征1)，2)或3)中任一项，或1)和2)，或1)和3)的组合：
1)R8是
Figure BDA0003092501200000054
2)R5是
Figure BDA0003092501200000061
其各自任选地被取代，例如，如本文所定义；
3)式G中的
Figure BDA0003092501200000062
是
Figure BDA0003092501200000063
其中R9和q在本文中定义。
通常，式G的化合物具有以下特征：R7和R7'中的至少一个是氢；n为0；p是0；并且Z1和Z2独立地为CR100。
本公开的某些实施方案涉及具有某些特征性R8基团、
Figure BDA0003092501200000064
单元或其组合的化合物。在更具体的实施方案中，本公开提供具有式I，II或III的新型化合物，其中各个变量在本文中定义。应该注意的是，除非另有定义，式I，II或III，包括它们各自的子式，的变量的任何定义也适用于式G及其子式中的相应变量。还应当注意，除非另有定义，式I，II或III，包括它们各自的子式，的变量的任何优选定义也可以是式G及其子式中的相应变量的优选定义。
Figure BDA0003092501200000065
式I
在一些实施方案中，本公开提供式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003092501200000071
其中：R1和R2独立地为卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基；
每次出现时，R3独立地为卤素，氰基，-OH，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-6环烷氧基；
m为0、1或2，条件是当R1和R2均为F时，则m不为0；
并且R4，n，Z1，Z2，J，K，L，R5，R6，p和R7如式G所定义。
在一些实施方案中，式I中的R1和R2可以各自独立地为F，Cl，甲基或甲氧基。例如，在一些实施方案中，R1和R2之一或两者可以是Cl。在一些实施方案中，R1和R2两者都可以是F，条件是m是1或2，优选m是1。
R3基团的存在有时可以有益于赋予具有式I的化合物的效能和/或选择性。因此，在式I的一些实施方案中，可以存在一个R3基团，即m为1。R3基团可以连接至优选与R1或R2邻位的位置；尽管在一些实施方案中，R3基团也可以连接至R1或R2的间位。在一些优选的实施方案中，m为1，并且R3可以为F，Cl，C1-4烷基，C3-6环烷基，C1-4烷氧基或C3-6环烷氧基，更优选地，R3可以是F，Cl，甲基或甲氧基。
在一些具体实施方案中，在式I中的结构单元
Figure BDA0003092501200000072
可以是：
Figure BDA0003092501200000073
在一些优选的实施方案中，式I中的结构单元
Figure BDA0003092501200000081
可以是：
Figure BDA0003092501200000082
在一些优选的实施方案中，式I中的结构单元
Figure BDA0003092501200000083
可以是：
Figure BDA0003092501200000084
各种基团可被用于式I的结构单元
Figure BDA0003092501200000085
通常，该结构单元是一个苯基或吡啶基衍生的基团，优选为苯基衍生的基团。在一些实施方案中，Z1和Z2两者独立地为CR100，其中R100在每次出现时独立地为氢，F，甲基或甲氧基。在一些实施方案中，Z1和Z2中的一个是N，而Z1和Z2中的另一个为CR100，其中R100为氢，F，甲基，或甲氧基。尽管没有禁止，但是通常不存在R4，即n为0。在一些实施方案中，一个或两个独立选择的R4基团可以连接到两个开放位置(不是Z1或Z2的位置)，即，在结构单元
Figure BDA0003092501200000086
中n可以是1或2。当存在时，R4优选为F，甲基或甲氧基。在一些具体实施方案中，式I中的结构单元
Figure BDA0003092501200000087
可以是
Figure BDA0003092501200000088
Figure BDA0003092501200000089
在一些优选的实施方案中，式I中的结构单元
Figure BDA0003092501200000091
可以是
Figure BDA0003092501200000092
在一些实施方案中，式I中的单元
Figure BDA0003092501200000093
可以是各种5元杂芳环，包括例如噻唑，恶唑，咪唑，吡唑环。在一些实施方案中，R5，K，以及J和L之一可形成任选取代的杂环或杂芳环，例如任选取代的咪唑并吡啶。
在一些实施方案中，式I中的单元
Figure BDA0003092501200000094
可以是
Figure BDA0003092501200000095
其中R101和R102各自可以是氢，-OH，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，环丙基或C1-4卤代烷氧基。例如，在一些具体的实施方案中，式I中的单元
Figure BDA0003092501200000096
可以是
Figure BDA0003092501200000097
在优选的实施方案中，在任何一个被描述为适合式I的单元
Figure BDA0003092501200000098
中的变量J可以是NR102，并且R102是孤对电子，通常，氮孤对电子没有明确地画出，参见例如
Figure BDA0003092501200000099
例如，在一些实施方案中，式I的化合物可以是式I-A至I-E的化合物
Figure BDA0003092501200000101
其中R1，R2，R3，m，R4，n，Z1，Z2，R6，p，R5，R7，R9，q，R101和R102如在本文中所定义和优选的。对于本领域技术人员应该清楚的是，当单元
Figure BDA0003092501200000102
是没有氮取代的咪唑环，即J和L均为NR102，且R102之一为氢，另一个为孤对电子时，化合物可以以带有它们的互变异构体的混合物存在。本公开不应解释为排除任何此类互变异构体或与带有此类互变异构体的混合物。
各种基团适合作为式I的R5(例如，式I-A至I-D)。在一些实施方案中，R5可以是-NR103R103a，其中R103和R103a独立地为氢，氮保护基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的5或6元杂芳基或任选取代的4-7元杂环基。在一些实施方案中，R5可以是-NR103R103a，其中R103R103a可以独立地为氢，氮保护基或任选被1-3个氟取代的C1-4烷基。例如，在一些优选的实施方案中，R5可以是
Figure BDA0003092501200000103
更优选地是
Figure BDA0003092501200000104
在一些实施方案中，R5可以是任选地被1-3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自F，-OH，任选地被1-3个氟取代的C1-4烷氧基，-COOH(或其酯)，-CONH2，-CONH(C1-4烷基)和-CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)。例如，在一些实施方案中，R5可以是异丙基或叔丁基。在一些实施方案中，R5可以是
Figure BDA0003092501200000111
在一些实施方案中，R5可以是任选取代的C3-6环烷基。例如，在一些实施方案中，R5可以是环己基。
在一些实施方案中，任选取代的杂环基也可以是合适的R5。例如，在一些实施方案中，R5可以是任选取代的4-8元杂环，例如具有1或2个独立地选自N和O的环杂原子的4、5或6元杂环，其可以是任选地被一个或多个(例如1或2个)独立地选自F，OH，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，R5可以是氮杂环丁烷基，吡咯烷基(pyrrolidinyl)，哌啶基，吗啉基，吡咯烷酮基(pyrrolidonyl)，其各自任选地被1或2个独立地选自F和C1-4烷基的取代基取代。在一些具体的实施方案中，R5可以是
Figure BDA0003092501200000112
其各自任选地被1或2个独立地选自F和C1-4烷基的取代基取代。在一些具体的实施方案中，R5可以是
Figure BDA0003092501200000113
在一些优选的实施方案中，R5可以是
Figure BDA0003092501200000114
各种任选取代的芳基和任选取代的杂芳基也是合适的R5基团。在一些实施方案中，R5可以是任选取代的苯基或任选取代的5或6元杂芳基。在一些实施方案中，R5可以是任选取代的苯基，任选取代的吡啶基，任选取代的哒嗪基，任选取代的嘧啶基，任选取代的吡嗪基或任选取代的吡唑基。例如，在一些实施方案中，R5可以是苯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或吡唑基，它们各自任选地被一个或多个(例如，1、2或3)取代基取代，所述取代基独立地选自卤素；-OH；氰基；任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH和氟中的1-3个取代基取代的C1-4烷基；任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH和氟中的1-3个取代基取代的C1-4烷氧基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷氧基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的4-6元杂环；-COR104；-COOR105；-OCOR104a；-OCOOR105a；-CONR106R107；-OCONR106aR107a；和-NR108R109，
其中R104，R104a，R105和R105a独立地为氢，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基，条件是R105a不是氢；和
R106，R107，R106a，R107a，R108和R109各自独立地为氢，氮保护基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的5或6元杂芳基，或任选取代的4-7元杂环基。
在一些实施方案中，R5可以是苯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或吡唑基，其各自任选地被1或2个独立地选自F，Cl，-OH，氰基，C1-4烷基，-CF3，C1-4烷氧基，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)，氮杂环丁烷基和环丙基的取代基取代。如本文所用，应理解-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)(或其他类似表达)中的两个烷基是独立选择的。当R5是杂芳基衍生的基团时，应当理解，连接点不限于相对于杂原子的特定位置，例如在吡啶基的情况下，连接点可以是环氮的邻位，间位或对位。在一些具体的实施方案中，R5可以是
Figure BDA0003092501200000121
其各自任选地被1或2个独立地选自F，Cl，-OH，氰基，C1-4烷基，-CF3，C1-4烷氧基，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)，氮杂环丁烷基和环丙基的取代基取代。在一些优选的实施方案中，R5可以是
Figure BDA0003092501200000122
其各自任选地被1或2个独立地选自F，Cl，-OH，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，-CF3，-NH2，氮杂环丁烷基和环丙基的取代基取代，更优选地，任选地被选自F和甲基的一个取代基取代。本领域技术人员能够理解，当化合物具有与氮环原子相邻的碳原子连接的羟基时，该化合物可以主要以一种或多种互变异构形式存在。例如，如下所示，2-羟基取代的吡啶可能主要以形式B存在
Figure BDA0003092501200000123
因此，如本文所用，如果可能的话，被羟基取代的杂芳基应理解为包括所有互变异构体形式及其混合物，例如上述形式A和B。当适用时，被如-NH2或取代的氨基或硫醇等的取代基取代杂芳基也应类似地理解。
在一些具体的实施方案中，R5可以是
Figure BDA0003092501200000131
在一些实施方案中，式I中的R5，K，以及J和L之一可形成任选取代的杂环或杂芳环。在一些优选的实施方案中，R5，K，以及J和L之一可形成任选取代的杂芳环。例如，在一些实施方案中，式I中的
Figure BDA0003092501200000132
可以是任选取代的选自咪唑并吡啶，咪唑并嘧啶，咪唑并吡嗪，咪唑并哒嗪，咪唑并三嗪，吡唑并吡啶，吡唑并嘧啶，吡唑并哒嗪，吡唑并吡嗪，吡唑并三嗪，吡咯并吡啶，吡咯并嘧啶，吡咯并哒嗪，吡咯并吡嗪和吡咯并三嗪的5,6-双环杂芳基。在一些实施方案中，式I中的
Figure BDA0003092501200000133
可以是任选取代的咪唑并吡啶：
Figure BDA0003092501200000134
例如如式I-E所示，其中q为0、1或2，并且R9每次出现时独立地为卤素，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C1-6烷氧基，任选取代的C3-6环烷氧基，任选取代的苯基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂环基，-OH，氰基，-COR110，-COOR111，-CONR112R113，-NR114R115，
其中R110和R111独立地为氢，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；和
R112，R113，R114和R115各自独立地为氢，氮保护基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的5或6元的杂芳基，或任选取代的4-7元的杂环基。
在一些实施方案中，q为0，即，咪唑并吡啶不被R9取代。在一些实施方案中，q为1或2，优选为1，并且每次出现时，R9独立地为卤素(例如，F，Cl)；-OH；氰基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的C1-4烷基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的C1-4烷氧基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的C3-6环烷基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的C3-6环烷氧基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的4-6元杂环。在一些实施方案中，q为1或2，优选为1，每次出现时，R9独立地为F，Cl，-OH，氰基，C1-4烷基，CF3，C1-4烷氧基，-NH2，-NMe2，-NHMe，-NH(C2-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C2-4烷基)，-COOH，-COO(C1-4烷基)，-CONH2，-CONH(C1-4烷基)，-CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)，氮杂环丁烷基或环丙基。在一些优选的实施方案中，q为1或2，优选为1，每次出现时，R9独立地为F，Cl，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，-COOH，-CONH2或CF3。
在一些具体实施方案中，式I(例如式I-E)中的
Figure BDA0003092501200000141
可以是
Figure BDA0003092501200000142
在一些优选的实施方案中，式I(例如，式I-E)中的
Figure BDA0003092501200000143
可以是
Figure BDA0003092501200000144
各种基团适用于式I(例如，式I-A至I-E)中的R7。在一些实施方案中，式I中的R7可以为氢，氮保护基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的5或6元杂芳基，或任选取代的4-7元杂环基。
在一些实施方案中，R7可以是C1-6烷基，优选C1-4烷基，其任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH；卤素；任选被独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-NH2和氟中的1-3个取代基取代的C1-4烷基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-NH2和氟中的取代基取代的C1-4烷氧基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷氧基；-NR116R117；-CONR116aR117a；-OCONR116bR117b；-SO2NR116cR117c；-OSO2NR116dR117d；-COR118；-SO2R119；-OCOR118a；和-OSO2R119a，
其中R116和R117各自独立地为氢，氮保护基，-COR118b，-SO2R119b，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的5或6元杂芳基，或任选取代的4-7元杂环基，或R116和R117与和它们键合的原子一起形成任选取代的4-7元杂环基；其中R118，R118a，R118b，R119，R119a和R119b各自独立地为氢；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-NH2和氟的取代基取代的C1-4烷基；-OH；-NR120R121；任选被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-NH2和氟的取代基取代的C1-4烷氧基；任选被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷氧基；任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；
其中R116a，R116b，R116c，R116d，R117a，R117b，R117c，R117d，R120和R121各自独立地为氢；氮保护基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-NH2和氟的取代基取代的C1-4烷基；任选被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷基；或R116a和R117a，R116b和R117b，R116c和R117c，R116d和R117d，或R120和R121与和它们键合的原子一起形成任选取代的4-7元杂环基。
在一些实施方案中，R7是被一个取代基-NR116R117取代的C1-6烷基，优选C1-4烷基，其中R116和R117中的一个是氢，而R116和R117中的另一个是任选被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-NH2和氟的取代基取代的C1-4烷基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷基；或-COR118b，
其中R118b是任选被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-NH2和氟的取代基取代的C1-4烷基；-OH；-NR120R121；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷基；任选被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-NH2和氟的取代基取代的C1-4烷氧基；或任选被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷氧基。在一些实施方案中，R116和R117中的一个是氢，而R116和R117中的另一个是-CO(C1-4烷基)，-COO(C1-4烷基)，-CONH2，-CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)或-CONH(C1-4烷基)。
在一些实施方案中，R7是任选地被1-3个独立地选自甲基和氟的取代基取代的C3-6环烷基(例如，环丙基)。在一些实施方案中，R7为环丙基。
在一些实施方案中，R7是哌啶基，苯基，吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被一个或多个(例如，一至三个)独立地选自卤素；-OH；C1-4烷基；4-6元杂环基；C3-6环烷基；C1-4烷酰基；C3-6环烷酰基；C1-4烷氧基；和C3-6环烷氧基的取代基取代；其中所述烷基，杂环基，环烷基，烷酰基，环烷酰基，烷氧基和环烷氧基中的每一个任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代。
在一些具体的实施方案中，R7为氢，甲基，乙基，环丙基，异丙基，
Figure BDA0003092501200000161
在一些优选的实施方案中，R7为氢，甲基，乙基，环丙基，异丙基或
Figure BDA0003092501200000162
用于式I(例如，在I-A到I-E中(如适用))的化合物中的R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，Z1，Z2，J，K，L，m，n和p的合适的基团是独立选择的。所描述的本发明的实施方案可以被组合。这样的组合是可预期的并且在本发明的范围内。例如，可以预期的是，如果适用，用于R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，Z1，Z2，J，K，L，m，n和p中的任何一个的实施方案可以与为R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，Z1，Z2，J，K，L，m，n和p中的其他任何一个而定义的实施方案结合。
式II
在一些实施方案中，本公开提供式II的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003092501200000163
其中：R5a是任选取代的芳基，或任选取代的5-6元杂芳基，或R5a，K，与J和L之一形成任选取代的杂环或杂芳环；
R7a和R7b独立地为氢，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R8a是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，
并且R4，n，Z1，Z2，J，K，L，R6和p如式G所定义。
通常，式II的化合物具有芳环作为R5a和R8a两者。式II中的R8a优选为任选取代的苯基。在一些实施方案中，R8a可以是任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6环烷基，C3-6环烷氧基，4-6元杂环基，卤素，-OH和氰基的取代基取代的苯基，所述C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6环烷基，C3-6环烷氧基和4-6元杂环基各自任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代。在一些实施方案中，R8a是任选地被1-3个独立地选自F，Cl，甲基和甲氧基的取代基取代的苯基。优选地，苯基的2'-和6'-位置均被取代。在一些实施方案中，苯环上的两个相邻的取代基也可以形成任选取代的芳族或非芳族环系统，例如5或6元杂芳环(例如，恶唑，异恶唑等)或5或6元杂环(例如，吡咯烷或吡咯烷酮等)。
在一些具体的实施方案中，R8a可以是
Figure BDA0003092501200000171
Figure BDA0003092501200000172
在一些优选的实施方案中，R8a可以是：
Figure BDA0003092501200000173
在一些优选的实施方案中，R8a可以是：
Figure BDA0003092501200000174
式II中的结构单元
Figure BDA0003092501200000181
可以是上面为式I中的相应结构单元所描述的那些。优选的式II中的结构
Figure BDA0003092501200000182
也可以是描述为优选用于式I中相应结构单元的那些。例如，在一些优选的实施方案中，式II中的结构单元
Figure BDA0003092501200000183
可以是
Figure BDA0003092501200000184
在一些实施方案中，式II中的结构单元
Figure BDA0003092501200000185
可以是各种5元杂芳环，包括例如噻唑，恶唑，咪唑，吡唑环。在一些实施方案中，式II中的R5a，K，与J和L之一可形成任选取代的杂环或杂芳环，例如任选取代的咪唑并吡啶。例如，在一些实施方案中，式II的化合物可以是式II-A至II-E的化合物：
Figure BDA0003092501200000186
Figure BDA0003092501200000191
其中R4，n，Z1，Z2，R6，p，R5a，R7b，R8a，R9，q，R101和R102如本文中所限定的和优选的。为了避免疑问，式II-B或II-C中的R102不是孤对电子。然而，对于本领域技术人员应该清楚的是，当式II-B或II-C中的R102为氢时，化合物可以带有它们各自的互变异构体的混合物存在。
在一些实施方案中，式II(例如，II-A至II-D)中的R5a可为任选取代的苯基或任选取代的5或6元杂芳基。在一些实施方案中，R5a可为任选取代的苯基，任选取代的吡啶基，任选取代的哒嗪基，任选取代的嘧啶基，任选取代的吡嗪基或任选取代的吡唑基。例如，在一些实施方案中，R5a可以是苯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或吡唑基，它们中的每一个任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自卤素；-OH；氰基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH和氟的取代基取代的C1-4烷基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，和氟的取代基取代的C1-4烷氧基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷氧基；任选地被1-3个独立地选自C1-4个烷基和氟的取代基取代的4-6元杂环；-COR104.；-COOR105.；-OCOR104a.；-OCOOR105a.；-CONR106R107.；-OCONR106aR107a.；和-NR108R109，
其中R104，R104a，R105和R105a独立地为氢，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基，条件是R105a不为氢；和
R106，R107，R106a，R107a，R108和R109各自独立地为氢，氮保护基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的5或6元杂芳基，或任选取代的4-7元杂环基。
在一些实施方案中，式II(例如，II-A至II-D)中的R5a可为苯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或吡唑基，其各自任选地被1或2个独立地选自F，Cl，-OH，氰基，C1-4烷基，-CF3，C1-4烷氧基，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)，氮杂环丁烷基和环丙基的取代基取代。当R5a是杂芳基衍生基团时，应当理解，连接点不限于相对于杂原子的特定位置，例如在吡啶基的情况下，连接点可以是环氮的邻位，间位或对位。在一些具体的实施方案中，R5a可为
Figure BDA0003092501200000192
Figure BDA0003092501200000201
其各自任选地被1或2个独立地选自F，Cl，-OH，氰基，C1-4烷基，-CF3，C1-4烷氧基，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)，氮杂环丁烷基和环丙基的取代基取代。在一些优选的实施方案中，R5a可为
Figure BDA0003092501200000202
Figure BDA0003092501200000203
其各自任选地被1或2个独立地选自F，Cl，-OH，甲基，乙基，甲氧基，-CF3，-NH2，氮杂环丁烷基和环丙基的取代基取代，更优选地，任选地被选自F和甲基的一个取代基取代。
在一些具体的实施方案中，式II(例如，II-A至II-D)中的R5a可以是
Figure BDA0003092501200000204
在一些实施方案中，式II的化合物可以具有式II-E。在一些实施方案中，式II-E中的
Figure BDA0003092501200000205
可以是为式I中相应结构单元所定义的那些中的任何一个。式II-E中的优选的
Figure BDA0003092501200000206
可以是描述为优选用于式I中相应结构单元的那些中的任何一个。例如，在一些实施方案中，q是0。在一些实施方案中，q为1或2，优选1，每次出现时，R9独立地为F，Cl，-OH，氰基，C1-4烷基，CF3，C1-4烷氧基，-NH2，-NMe2，-NHMe，-NH(C2-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C2-4烷基)，-COOH，-COO(C1-4烷基)，-CONH2，-CONH(C1-4烷基)，-CON(C1-4烷基))(C1-4烷基)，氮杂环丁烷基或环丙基。在一些优选的实施方案中，q为1或2，优选为1，每次出现时，R9独立地为F，Cl，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，-COOH，-CONH2或CF3。在一些具体实施方案中，式II(例如，式II-E)中的
Figure BDA0003092501200000211
可以是
Figure BDA0003092501200000212
在一些优选的实施方案中，式II(例如，式II-E)中的
Figure BDA0003092501200000213
可以是
Figure BDA0003092501200000214
在一些实施方案中，式II(例如，在II-A至II-E中，如适用)中的R7a和R7b独立地为氢，氮保护基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的5或6元杂芳基(例如吡啶基)或任选取代的5或6元杂环基(例如哌啶基)。通常，R7a和R7b中的至少一个是氢。例如，在一些实施方案中，R7a为氢，而R7b为氢，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的5-或6-元杂芳基或任选取代的4-7元杂环基。在一些实施方案中，R7a可以是C1-4烷基(例如甲基)，而R7b可以是氢，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选地取代的5或6元杂芳基，或任选取代的4-7元杂环基。在一些实施方案中，R7a是氢，而R7b可以是为式I中的R7所定义的那些中的任何一个。优选的R7b也可以是优选用于式I中的R7的那些。例如，在一些实施方案中，R7a是氢，而R7b可以是氢，甲基，乙基，环丙基，异丙基，
Figure BDA0003092501200000221
在式II(例如，II-A至II-E，如适用)的一些优选实施方案中，R7a是氢，R7b是氢，甲基，乙基，环丙基，异丙基或
Figure BDA0003092501200000222
用于式II(例如，式II-A至II-E，如适用)的化合物中的R8a，R4，R5a，R6，R7a，R7b，Z1，Z2，J，K，L，n和p的合适的基团是独立选择的。所描述的本发明的实施方案可以被组合。这样的组合是可以预期的并且在本发明的范围内。例如，可以预期的是，如果适用，R8a，R4，R5a，R6，R7a，R7b，Z1，Z2，J，K，L，n和p中的任何一个的实施方案可以与为R8a，R4，R5a，R6，R7a，R7b，Z1，Z2，J，K，L，n和p中的其它任何一个所定义的实施方案结合。
式III
在一些实施方案中，本公开提供式III的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003092501200000231
其中：R5b是任选取代的杂芳基(例如2-吡啶基，3-吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或吡唑基)，
或者R5b，K，以及J和L之一形成任选取代的杂环或杂芳环；
R7c为氢，氮保护基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R8b为任选取代的C1-6烷基，-NR200R201，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基，其中R200和R201独立地为氢，氮保护基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；和
R4，n，Z1，Z2，J，K，L，R6和p如式G所定义。
在各种实施方案中，式III的化合物的特征在于新颖的R5b基团。在一些实施方案中，式III中的R5b可以是2-吡啶基，3-吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或吡唑基，它们各自可以被任选地取代。在一些具体的实施方案中，式III中的R5b可以是
Figure BDA0003092501200000232
在式III(例如，III-A至Ⅲ-E)中的结构单元
Figure BDA0003092501200000233
可以是上面为式I中的相应结构单元所描述的那些中的任意一个，式III中优选的
Figure BDA0003092501200000241
也可以是优选用于式I中的相应结构单元的那些，例如，
Figure BDA0003092501200000242
在一些实施方案中，式III中的单元
Figure BDA0003092501200000243
可以是各种5元杂芳环，包括例如噻唑，恶唑，咪唑，吡唑环。在一些实施方案中，式III中的R5b，K，以及J和L之一可形成任选取代的杂环或杂芳环，例如任选取代的咪唑并吡啶。例如，在一些实施方案中，式III的化合物可以是式III-A至III-E的化合物：
Figure BDA0003092501200000244
其中R4，n，Z1，Z2，R6，p，R5b，R7c，R8b，R9，q，R101和R102如本文所定义和优选。为了避免疑问，式III-B或III-C中的R102不是孤对电子。然而，对于本领域技术人员应该清楚的是，当式III-B或III-C中的R102为氢时，化合物可以带有它们各自的互变异构体的混合物存在。
在一些实施方案中，式III-E中的
Figure BDA0003092501200000251
可以是为式I中的相应结构单元所定义的那些中的任何一个。优选的结构也可以是优选用于式I中的相应结构单元的那些。例如，在一些实施方案中，q为0。在一些实施方案中，q为1或2，优选为1，在每次出现时，R9独立地为F，Cl，-OH，氰基，C1-4烷基，CF3，C1-4烷氧基，-NH2，-NMe2，-NHMe，-NH(C2-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C2-4烷基)，-COOH，-COO(C1-4烷基)，-CONH2，-CONH(C1-4烷基)，-CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)，氮杂环丁烷基或环丙基。在一些优选的实施方案中，q为1或2，优选为1，在每次出现时，R9独立地为F，Cl，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，-COOH，-CONH2或CF3。在一些具体实施方案中，在式III-E中的
Figure BDA0003092501200000252
可以是
Figure BDA0003092501200000253
在一些优选的实施方案中，式III-E中的
Figure BDA0003092501200000254
可以是
Figure BDA0003092501200000255
式III中的R7c可以是(或优选是)为式I中的R7所定义(或优选)的那些中的任何一个。例如，在式III的一些优选实施方案中，R7c是氢，甲基，乙基，环丙基，异丙基，或
Figure BDA0003092501200000261
在一些实施方案中，式III中的R8b可以是(或优选是)为式I中的R8或式II中的R8a所定义(或优选)的那些中的任何一个。在一些实施方案中，式III中的R8b可以是任选取代的C1-6烷基，-NR200R201，任选取代的C3-6环烷基或任选取代的4-7元杂环基。在一些优选实施方案中，R8b可以是
Figure BDA0003092501200000262
用于式III(例如，式III-A至III-E，如果适用)的化合物中的R8b，R4，R5b，R6，R7c，Z1，Z2，J，K，L，n和p的合适的基团是独立选择的。所描述的本发明的实施方案可以组合。这样的组合是可预期的并且在本发明的范围内。例如，可以预期的是，如果适用，R8b，R4，R5b，R6，R7c，Z1，Z2，J，K，L，n和p中的任何一个的实施方案可以与为R8b，R4，R5b，R6，R7c，Z1，Z2，J，K，L，n和p中的其它任何一个所定义的实施方案结合。
示例性化合物
在一些实施方案中，本公开还提供了具有式E1或E2的某些示例性化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003092501200000263
其中：
R5c是
Figure BDA0003092501200000264
其各自任选地被取代，优选未被取代或被一个取代基(F或甲基)取代；
R8c是任选地被1-3个独立地选自F，Cl，甲基和甲氧基的取代基取代的苯基；
R7d是为式I中的R7，式II中的R7b或式III中的R7c所定义(或优选)的那些中的任何一个，例如，R7d可优选为氢，甲基，乙基，环丙基，异丙基或
Figure BDA0003092501200000265
和
R9为氢，F或甲氧基。
在一些优选的实施方案中，R8c可为
Figure BDA0003092501200000271
在一些优选的实施方案中，R8c可为
Figure BDA0003092501200000272
在一些实施方案中，本公开还提供了具有式E3，E4，E5或E6的某些示例性化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003092501200000273
其中：
R5d是(1)C1-4烷基(例如异丙基或叔丁基)；(2)-NR103R103a(例如，
Figure BDA0003092501200000274
Figure BDA0003092501200000275
)，其中R103和R103a在本文中定义；(3)氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基或吡咯烷基，其各自任选地被1或2个独立地选自F和C1-4烷基的取代基取代，例如，
Figure BDA0003092501200000276
或(4)苯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或吡唑基，其各自任选地被一个或多个(例如1、2或3个，优选1个)独立地选自F，Cl，-OH，氰基，C1-4烷基，-CF3，C1-4烷氧基，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)，氮杂环丁烷基和环丙基的取代基取代；和
R7e是为式I中的R7，式II中的R7b或式III中的R7c所定义(或优选)的那些中的任何一个，例如，R7e可优选为氢，甲基，乙基，环丙基，异丙基或
Figure BDA0003092501200000281
在一些实施方案中，本发明还提供了具体的化合物，化合物1-189号或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0003092501200000282
Figure BDA0003092501200000291
Figure BDA0003092501200000301
Figure BDA0003092501200000311
Figure BDA0003092501200000321
Figure BDA0003092501200000331
Figure BDA0003092501200000341
合成方法
本公开的某些实施方案还涉及合成本文化合物的方法。
可以使用本文描述的方法(参见例如实施例部分)和本领域已知的方法，从容易获得的起始原料制备本文描述的化合物。例如，方案1展示了一种制备式G-1化合物的方法，其中R8，R5，R7和R7'如式G所定义。方案1采用噻唑合成作为一个关键步骤。因此，可以用合适的碱使嘧啶起始原料S-1(其中G1是离去基团，优选为Cl)去质子化，然后与酰基化合物S-2(其中G2是离去基团，优选为C1-4烷氧基，例如甲氧基)反应以形成酮S-3。然后通常可通过两步操作将该酮S-3转化为硫酮S-5：在酮的α位引入离去基团，然后在合适的条件下用硫酰胺S-4取代离去基团。然后可以将硫酮S-5环化以形成噻唑S-6。之后，可以用合适的胺代替S-6中的G1基团以形成式G-1的化合物。实施例1展示了根据方案1的示例性合成。本领域技术人员可以容易地将方案1中描述的方法用于本文中其他噻唑化合物的合成，例如式I，II，III，E1，E3-E5等的那些。
方案1
Figure BDA0003092501200000342
方案2显示了制备式G-1化合物的另一种方法。在方案2中，将受保护的苯胺化合物S-7用作起始原料，其允许通过相同的中间体S-9引入各种R8SO2-。方案2中的Pg是指氮保护基，例如，如本文所述的那些。方案2中的G1和G2是例如本文(例如为方案1)所定义的离去基团。方案2中的G3也是离去基团，例如Cl。R8和R5如式G中所定义。
方案2
Figure BDA0003092501200000351
类似于噻唑化合物的制备，本文具有为咪唑单元的
Figure BDA0003092501200000352
的化合物也可以从酮中间体S-3制备，不同之处在于采用咪唑合成。示例性方法在实施例部分，例如实施例18中显示。
本文具有为咪唑并吡啶单元的
Figure BDA0003092501200000353
的化合物也可以从酮中间体S-3制备。如方案3所示，通常可通过多步操作将酮S-3转化为咪唑并吡啶S-11，该多步操作包括在酮的α位置引入离去基团，并用氨基吡啶S-10取代该离去基团，然后进行环化。用合适的氨基取代S-11中的G1(通常为Cl，也可以使用其他离去基团，如SO2Me)后，可以得到式G-2的化合物。对本领域技术人员显而易见的是，在合成本文的咪唑并吡啶化合物时，方案2中所示的类似策略也可用于允许通过相同的中间体更容易地引入各种R8SO2-。方案3中的变量R8，R5，R9，q，R7和R7'在本文中定义。在方案3中的G1是例如本文的方案1所定义的离去基团。
方案3
Figure BDA0003092501200000361
鉴于本公开和文献方法，例如WO2009/137391，WO2014/194127和WO2011/023773中所述的那些，本领域技术人员也可以容易地合成本文所述的其他化合物。
可以理解的是，为了最终允许合成所述化合物，上述方法可另外包括在本文具体描述的步骤之前或之后的步骤，以添加或去除合适的保护基团。另外，各种合成步骤可以以交替的顺序或顺序进行以得到所需的化合物。可用于合成适用化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和脱保护)是本领域已知的，包括例如在R.Larock的“ComprehensiveOrganic Transformations”，VCH出版社有限公司(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protecting Groups in Organic Synthesis”，第三版，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser的“Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis”，(John Wiley and Sons(1991)；和L.Paquette编辑的“Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis”，John Wiley and Sons(1995)及其后续版本中所述的那些。
药物成分
某些实施方案涉及包含一种或多种本公开化合物的药物组合物，并且任选地包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物包含本公开的化合物和药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂是本领域已知的。非限制性的合适的赋形剂包括，例如包封材料或添加剂，例如吸收促进剂，抗氧化剂，粘合剂，缓冲剂，载体，包衣剂，着色剂，稀释剂，崩解剂，乳化剂，增量剂，填充剂，调味剂，保湿剂，润滑剂，香料，防腐剂，推进剂，脱模剂，灭菌剂，甜味剂，增溶剂，润湿剂及其混合物。也可参见“Remington'sThe Scienceand Practice of Pharmacy”，第21版，A.R.Gennaro(Lippincott，Williams&Wilkins，巴尔的摩，马里兰州，2005；通过引用并入本文)，其公开了用于配制药物组合物的各种赋形剂和用于制备的公知技术。
药物组合物可以包含本公开的任何一种或多种化合物。例如，在一些实施方案中，药物组合物包含式G(例如，G-1，G-2)的化合物，式I(例如，式I-A至I-E)的化合物，式II(例如，式II-A至II-E)的化合物，式III(例如，式III-A至III-E)的化合物，式E1至E6的化合物或化合物1-189中的任何一种，或其药学上可接受的盐。在本文所述的任何实施方案中，药物组合物可包含选自化合物1-189的化合物或其药学上可接受的盐。
取决于各种因素，例如化合物的预期用途以及效力和选择性，药物组合物可以包含各种量的本公开的化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本公开的化合物和药学上可接受的赋形剂。如本文所用，本公开化合物的治疗有效量是有效治疗本文所述的疾病或病症的量，其可以取决于治疗的受试者，所治疗的疾病或病症及其严重性，包含该化合物的组合物，给药时间，给药途径，治疗时间，化合物效力，其清除率以及是否同时服用另一种药物。
在各种实施方案中，本文所述的药物组合物可用于免疫疗法，例如以促进癌症免疫疗法或细胞疗法中的免疫应答。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物可用于治疗或预防由异常的CSK活性介导的或其中抑制CSK是有益的疾病或病症，例如癌症。因此，在一些实施方案中，本公开化合物的治疗有效量可以是有效促进免疫应答(如TCR介导的信号传导)的量，或有效增强本文所述的免疫疗法或细胞疗法的量。例如，在一些实施方案中，与没有本公开化合物的对照相比，可以以有效产生给定免疫疗法或细胞疗法的可观察到的增强的量提供本公开化合物。在一些实施方案中，还可以以用于治疗癌症的治疗有效量提供本公开的化合物，单独或与另一种抗癌疗法组合，其中所述癌症可以包括例如肺癌，乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，宫颈癌，膀胱癌，头颈癌，肾细胞癌，食道癌，胰腺癌，脑癌，胃肠道癌，肝癌，白血病，淋巴瘤，黑色素瘤，多发性骨髓瘤，尤因肉瘤和/或骨肉瘤。
本文描述的药物组合物中的活性成分，药学上可接受的赋形剂和/或任何其他成分的相对量将根据所治疗对象的身份，大小和/或状况以及进一步根据组合物将被施用的途径而变化。
可以将本文所述的药物组合物配制成用于通过任何已知的递送途径进行递送，包括但不限于口服，肠胃外，吸入等。
在一些实施方案中，可以将药物组合物配制成用于口服施用。口服制剂可以离散的单位存在，例如胶囊，丸剂，扁囊剂，锭剂或片剂，每一种均包含预定量的活性化合物；作为粉末或颗粒；作为在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油或油包水乳液。用于制备口服组合物的赋形剂是本领域已知的。非限制性的合适的赋形剂包括，例如琼脂，藻酸，氢氧化铝，苯甲醇，苯甲酸苄酯，1,3-丁二醇，卡波姆，蓖麻油，纤维素，乙酸纤维素，可可脂，玉米淀粉，玉米油，棉籽油，交联聚维酮，甘油二酯，乙醇，乙基纤维素，月桂酸乙酯，油酸乙酯，脂肪酸酯，明胶，胚芽油，葡萄糖，甘油，花生油(groundnut oil)，羟丙基甲基纤维素，异丙醇，等渗盐水，乳糖，氢氧化镁，硬脂酸镁，麦芽，甘露醇，单甘酯，橄榄油，花生油(peanut oil)，钾磷酸盐，马铃薯淀粉，聚维酮，丙二醇，林格氏液(Ringer's solution)，红花油，芝麻油，羧甲基纤维素钠，钠磷酸盐，十二烷基硫酸钠，山梨糖醇钠，大豆油，硬脂酸，硬脂酰富马酸盐，蔗糖，表面活性剂，滑石粉，黄芪胶，四氢糠醇，甘油三酯，水及其混合物。
在一些实施方式中，将药物组合物配制成用于肠胃外给药(例如静脉内注射或输注，皮下或肌内注射)。肠胃外制剂可以是例如水溶液，悬浮液或乳剂。用于制备肠胃外制剂的赋形剂是本领域已知的。非限制性的合适的赋形剂包括，例如1,3-丁二醇，蓖麻油，玉米油，棉籽油，葡萄糖，胚芽油，花生油(groundnut oil)，脂质体，油酸，橄榄油，花生油(peanut oil)，林格氏液，红花油，芝麻油，大豆油，U.S.P.或等渗氯化钠溶液，水及其混合物。
本公开的化合物可以用作单一疗法或组合疗法。例如，在某些实施方案中，本文所述的药物组合物可以进一步包括免疫治疗药物，例如PD-1或PDL-1抗体，或细胞，例如T细胞，例如CAR-T细胞。在一些实施方案中，这样的免疫治疗剂可以被包括在单独的剂型中。
治疗方法
本公开的化合物可用作治疗活性物质，用于治疗和/或预防由异常CSK活性介导的或其中抑制CSK是有益的疾病或病症。在各种实施方案中，本公开的化合物可用于抑制CSK活性。在一些实施方案中，本公开的化合物可用于促进免疫应答，例如在癌症免疫疗法或细胞疗法中。在一些实施方案中，本公开的化合物还可单独或与另一种抗癌剂/疗法组合用于治疗癌症。
在一些实施方案中，本公开提供了抑制细胞中CSK活性的方法。在一些实施方案中，该方法包括使细胞与有效量的本公开的化合物或本文所述的药物组合物接触。在一些实施方案中，接触可以是体外，离体或体内的。
在一些实施方案中，本公开还提供了用于在有需要的受试者中抑制CSK活性的方法。在一些实施方案中，该方法包括给所述受试者施用本公开的化合物(例如，式G(例如G-1，G-2)的化合物，式I(例如，式I-A至1-E)的化合物，式II(例如，式II-A至II-E)的化合物，式III(例如，式III-A至III-E)的化合物，式E1至E6的化合物，或化合物1-189中的任意一个，或其药学上可接受的盐)或本文所述的药物组合物。达拉非尼也抑制CSK，IC50约为50nM，对LCK的选择性约为10倍。在一些实施方案中，该方法可包括向受试者施用治疗有效量的达拉非尼或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的包含达拉非尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，以在受试者中有效抑制CSK活性或促进免疫应答的量施用所述化合物或药物组合物。在一些实施方案中，受试者患有癌症或免疫病症，例如，肺癌，乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，宫颈癌，膀胱癌，头颈癌，肾细胞癌，食道癌，胰腺癌，脑癌，胃肠道癌，肝癌，白血病，淋巴瘤，黑色素瘤，多发性骨髓瘤，尤因氏肉瘤和/或骨肉瘤。在一些实施方案中，进一步施用于受试者免疫治疗(例如抗PD-1或抗PD-L1抗体)或细胞治疗(例如CAR-T细胞治疗)。在这些实施方案中，可以将免疫疗法或细胞疗法与本公开的化合物或本文的药物组合物同时或以任何顺序依次施用于受试者。
如以下实施例中所示，本文所述的示例性化合物显示出对CSK的有效抑制，具有超过LCK的选择性，在某些情况下为超过2,000倍。不受理论束缚，认为CSK抑制，例如对LCK的选择性CSK抑制，可以促进针对抗原挑战(例如癌症抗原挑战)的免疫应答，从而可以有效地增强受试者自身对癌细胞或细胞的免疫应答或增强免疫疗法，例如癌症免疫疗法或细胞疗法(例如CAR-T细胞疗法)的功效。
在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中促进免疫应答(例如，促进TCR介导的信号传导)的方法。在一些实施方案中，该方法包括给所述受试者施用本发明的化合物(例如，式G(例如，G-1，G-2)的化合物，式I(例如，式I-A至式I-E)的化合物，式II(例如，式II-A至II-E)的化合物，式III(例如，(式III-A至III-E)的化合物，式E1-E6的化合物，或化合物1-189中的任何一种，或其药学上可接受的盐)或本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，该方法可包括向受试者施用治疗有效量的达拉非尼或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的包含达拉非尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，以在受试者中有效抑制CSK活性或促进免疫应答的量施用所述化合物或药物组合物。在一些实施方案中，所述受试者患有癌症或免疫病症，例如，肺癌，乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，宫颈癌，膀胱癌，头颈癌，肾细胞癌，食道癌，胰腺癌，脑癌，胃肠道癌，肝癌，白血病，淋巴瘤，黑色素瘤，多发性骨髓瘤，尤因氏肉瘤和/或骨肉瘤。在一些实施方案中，进一步施用于受试者免疫治疗(例如抗PD-1或抗PD-L1抗体)或细胞治疗(例如CAR-T细胞治疗)。在这些实施方案中，可以将免疫疗法或细胞疗法与本公开的化合物或本文的药物组合物同时或以任何顺序依次施用于受试者。
在一些实施方案中，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法。在一些实施方案中，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，式G(例如，G-1，G-2)的化合物，式I(例如，式I-A到I-E)的化合物，式II(例如，式II-A到II-E)的化合物，式III(例如，式III-A至III-E)的化合物，式E1-E6化合物或化合物1-189中的任何一种，或其药学上可接受的盐)，或治疗有效量的本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，该方法可包括向受试者施用治疗有效量的达拉非尼或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的包含达拉非尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，该方法进一步包括向受试者施用免疫疗法(例如抗PD-1或抗PD-L1抗体)或细胞疗法(例如CAR-T细胞疗法)。在一些实施方案中，癌症可以是肺癌，乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，宫颈癌，膀胱癌，头颈癌，肾细胞癌，食道癌，胰腺癌，脑癌，肝癌。胃肠道，肝癌，白血病，淋巴瘤，黑色素瘤，多发性骨髓瘤，尤因氏肉瘤和/或骨肉瘤。
本文的施用不限于任何特定的施用途径。例如，在一些实施方案中，施用可以是口服，经鼻，经皮，肺，吸入，颊，舌下，腹膜内，皮下，肌内，静脉内，直肠，胸膜内，鞘内和肠胃外。在一些实施方案中，施用是口服。
剂量方案例如量和频率将取决于各种因素而变化，例如治疗的受试者，所治疗的疾病或病症及其严重性，含有化合物的组合物，给药时间，给药途径，治疗时间，化合物效力，清除率以及是否同时使用另一种药物。
定义
应当理解的是，对于所有部分及其组合都保持适当的化合价。
还应当理解，本文的可变部分的具体实施方案可以与具有相同标识的另一个具体实施方案相同或不同。
如果适用，用于式G，I，II或III的化合物中的变量的合适基团是独立地选择的。所描述的本发明的实施方案可以组合。这样的组合是可预期的并且在本发明的范围内。例如，式G，I，II或III中可以将所述变量中的一个的定义与所述变量中的其他任何一个的定义中的任何一个组合。
下面更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。根据“元素周期表”(CAS版本，“Handbook of Chemistry and Physics”，第75版，内封面)识别化学元素，并且通常如其中所述定义特定的官能团。此外，托马斯·索雷尔(Thomas Sorrell)，Organic Chemistry，University Science Books，索萨里托(Sausalito)，1999年；Smith和March，“March’sAdvanced Organic Chemistry”，第5版，John Wiley&Sons公司，纽约，2001年；Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，VCH出版社有限公司，纽约，1989年；和Carruthers，“Some Modern Methods of Organic Synthesis”，第三版，剑桥大学出版社，剑桥，1987年中描述了有机化学的一般原理以及特定的功能部分和反应性。本公开无意以任何方式受到本文描述的取代基的示例性列表的限制。
本文所述的化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可以以各种异构形式存在，例如对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述的化合物可以是单个对映异构体，非对映异构体或几何异构体的形式，或可以是立体异构体的混合物形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离异构体，包括手性高效液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或优选的异构体可以通过不对称合成制备。参见，例如，雅克(Jacques)等，“Enantiomers,Racemates andResolutions”(Wiley Interscience，纽约，1981年)；Wilen等，“Tetrahedron”33：2725(1977年)；Eliel，“Stereochemistry of Carbon Compounds”(McGraw–Hill，纽约，1962年)；和Wilen，“Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions”，268页(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972年)。本公开另外涵盖本文所述的化合物，其为基本上不含其他异构体的单独的异构体，以及可选择地，作为各种异构体的混合物，包括外消旋混合物。
当列出一个值范围时，旨在包含该范围内的每个值和子范围。例如，“C1–6”旨在涵盖C1，C2，C3，C4，C5，C6，C1–6，C1–5，C1–4，C1–3，C1–2，C2–6，C2–5，C2–4，C2–3，C3–6，C3–5，C3–4，C4–6，C4–5和C5–6。
如本文所用，术语“本公开的化合物”或“本发明的化合物”是指本文所述的根据式G(例如，G-1，G-2)，式I(例如，式I-A至I-E)，式II(例如，式II-A至II-E)，式III(例如，式III-A至III-E)，式E1至E6的任何化合物或化合物1-189中的任何一种，其同位素标记的化合物(例如一个或多个氢原子被氘原子取代，其氘原子的丰度高于其自然丰度的氘代类似物)，其可能的立体异构体(包括非对映异构体，对映异构体和外消旋混合物)，其互变异构体，其构象异构体和/或其药学上可接受的盐(例如酸加成盐，例如HCl盐或碱加成盐，例如Na盐)。本公开的化合物的水合物和溶剂合物被认为是本公开的组合物，其中所述化合物分别与水或溶剂缔合。
本公开的化合物可以以同位素标记或富集的形式存在，其包含一个或多个原子质量或质量数与自然界中最丰富的原子质量或质量数不同的原子。同位素可以是放射性同位素或非放射性同位素。如氢，碳，磷，硫，氟，氯和碘等的原子的同位素包括但不限于2H，3H，13C，14C，15N，18O，32P，35S，18F，36Cl和125I。包含这些和/或其他原子的其他同位素的化合物在本发明的范围内。
如本文所用，短语“化合物的施用”，“施用”化合物，或它们的其他变体是指向需要治疗的个体提供化合物或化合物的前药。
如本文所用，本身或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基”是指通常具有1-12个碳的直链或支链脂族烃。在一个实施方案中，烷基为直链C1-6烷基。在另一个实施方案中，烷基是支链C3-6烷基。在另一个实施方案中，烷基为直链C1-4烷基，即，甲基，乙基，丙基(正丙基)或丁基(正丁基)。C1-4烷基的非限制性例子包括甲基，乙基，丙基(正丙基)，异丙基，丁基(正丁基)，仲丁基，叔丁基和异丁基。
如本文所用，本身或作为另一基团的一部分使用的术语“烯基”是指含有一个，两个或三个碳-碳双键的如上所定义的烷基。在一个实施方案中，烯基为C2-6烯基。在另一个实施方案中，烯基为C2-4烯基。非限制性的示例性烯基包括乙烯基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，仲丁烯基，戊烯基和己烯基。
如本文所用，本身或作为另一基团的一部分使用的术语“炔基”是指含有一个至三个碳-碳三键的如上所定义的烷基。在一实施方案中，炔基具有一个碳-碳三键。在一个实施方案中，炔基为C2-6炔基。在另一个实施方案中，炔基为C2-4炔基。非限制性的示例性炔基包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，2-丁炔基，戊炔基和己炔基。
如本文所用，本身或作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基”是指式ORa1的基团，其中Ra1是烷基。
如本文所用，本身或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷氧基”是指式ORa1的基团，其中Ra1是环烷基。
如本文所用，本身或作为另一基团的一部分使用的术语“烷酰基”是指-C(O)Ra1，其中Ra1为氢或烷基。例如，C1烷酰基是指-C(O)H，C2烷酰基是指-C(O)CH3。
如本文所用，本身或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷酰基”是指-C(O)Ra1，其中Ra1是环烷基。
如本文所用，本身或作为另一基团的一部分使用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个氟，氯，溴和/或碘原子取代的烷基。在优选的实施方案中，卤代烷基是被一个，两个或三个氟原子取代的烷基。
本身或作为另一个基团的一部分使用的“环烷基”是指非芳族环状烃基的基团，例如，在非芳族环系统中具有3至10个环碳原子(“C3-10环烷基”)和零个杂原子。环烷基基团可以是单环的(“单环环烷基”)或包含稠合，桥接或螺环系统，例如双环系统(“双环环烷基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“环烷基”还包括这样的环系统，其中如上所定义的碳环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在环烷基环上，并且在这种情况下，碳数继续表示环烷基环系统中的碳数。非限制性的示例性环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，降冰片基，十氢化萘，金刚烷基，环戊烯基和环己烯基。在优选的实施方案中，术语“环烷基”是指具有3至8个，更优选3至6个环碳原子的单环饱和基团。
本身或作为另一基团的一部分使用的“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳族环系统的基团，其中每个杂原子独立地选自氮，氧，硫，硼，磷和硅(“3–10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，在化合价允许的情况下，连接点可以是碳或氮原子。杂环基可以是单环的(“单环杂环基”)或稠合，桥接或螺环系统，例如双环系统(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环系统可在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中上述定义的杂环与一个或多个环烷基稠合的环系统，其中连接点在环烷基或杂环上，或者其中上述定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中连接点在杂环上，在这种情况下，环成员的数目继续表示杂环系统中环成员的数目。
含有一个杂原子的示例性4元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有一个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，吡咯烷酮，吡咯烷基，二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。包含两个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于二氧戊环基，氧杂硫杂环戊烷基，二硫杂环戊烷基和恶唑烷-2-酮。包含三个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于三唑啉基，恶二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌啶基，四氢吡喃基，二氢吡啶基和噻吩基。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌嗪基，吗啉基，二噻吩基和二恶烷基。含有三个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于三嗪基。含有一个杂原子的示例性7元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基，氧杂环庚烷基和硫代环庚烷基。示例性的与C6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称为5,6-双环杂环)包括但不限于吲哚基，异吲哚基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，苯并恶唑啉酮基等。示例性的与芳环稠合的6元杂环基(在本文中也称为6,6-双环杂环)包括但不限于四氢喹啉基，四氢异喹啉基等。
单独或作为另一个基团的一部分使用的“芳基”是指单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳族环系统(例如，在一个环状阵列中共享6、10或14个π电子)，其在芳族环系统中具有6-14个环碳原子和零个杂原子(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基是苯基。“芳基”还包括其中如上定义的芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，其中自由基或连接点在芳基环上，并且在这种情况下，碳原子数继续指的是芳环系统中的碳原子数。
单独或作为另一基团的一部分使用的“芳烷基”是指被一个或多个芳基取代，优选被一个芳基取代的烷基。当提及芳烷基被任选取代时，芳烷基的烷基部分或芳基部分可以被任选取代。
单独或作为另一基团的一部分使用的“杂芳基”是指5-10元单环或双环4n+2芳族环系统的基团(例如，在一个环状阵列中共享6或10个π电子)，其在芳族环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮，氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在包含一个或多个氮原子的杂芳基中，在化合价允许的情况下，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统可在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括其中如上定义的杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，其中连接点在杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的数目继续指的是杂芳基环系统中环成员的数目。“杂芳基”还包括其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合的环系统，其中连接点在芳基或杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的数目指的是稠合(芳基/杂芳基)环系统中环成员的数目。其中一个环不包含杂原子(例如，吲哚基，喹啉基，咔唑基等)的双环杂芳基，连接点可以位于任一环上，即带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不包含杂原子的环(例如5-吲哚基)。
包含一个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于吡咯基，呋喃基和噻吩基。包含两个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于咪唑基，吡唑基，恶唑基，异恶唑基，噻唑基和异噻唑基。含有三个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于三唑基，恶二唑基和噻二唑基。含有四个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于四唑基。含有一个杂原子的示例性6-元杂芳基包括但不限于吡啶基。含有两个杂原子的示例性6-元杂芳基包括但不限于哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基。含有三个或四个杂原子的示例性6-元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。示例性的5,6-双环杂芳基基团包括但不限于吲哚基，异吲哚基，吲唑基，苯并三唑基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并异呋喃基，苯并咪唑基，苯并恶唑基，苯并异恶唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并噻二唑基，吲哚嗪基，嘌呤基，咪唑并吡啶基，咪唑并嘧啶基，咪唑并吡嗪基，咪唑并哒嗪基，咪唑并三嗪基，吡唑并吡啶基，吡唑并嘧啶基，吡唑并哒嗪基，吡唑并吡嗪基，吡唑并三嗪基，吡咯并吡啶基，吡咯并嘧啶基，吡咯并哒嗪基，吡咯并吡嗪基和吡咯并三嗪基。示例性的6,6-双环杂芳基基团包括但不限于，萘啶基，蝶啶基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹喔啉基，酞嗪基和喹唑啉基。
“任选取代的”基团，例如任选取代的烷基，任选取代的烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，指的是未取代或取代的各种基团。一般而言，术语“取代的”是指基团(例如碳或氮原子)上存在的至少一个氢被允许的取代基取代，例如在取代时可产生稳定化合物的取代基，例如，不会自发发生转化(例如通过重排，环化，消除或其他反应)的化合物。通常，“稳定的”化合物是可以制备和分离并且其结构和性质在足以允许将该化合物用于本文所述目的的一段时间内保持不变或可以使其基本保持不变的化合物(例如，对受试者的治疗性给药期间)。除非另有说明，否则，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代的位置上具有取代基，并且当任何给定结构中的一个以上的位置被取代时，在每个位置上的所述取代基可以相同或不同。通常，当被取代时，本文中的任选取代的基团可以被1-5个取代基取代。如果适用，取代基可以是碳原子取代基，氮原子取代基，氧原子取代基或硫原子取代基。取代可以发生在任何可用的碳，氧或氮原子上，并且在某些情况下可以形成螺环(如果适用)。在一些情况下，两个任选的取代基可以结合形成任选取代的环烷基，杂环基，芳基或杂芳基环。
在本文所述的任何实施方案中，除非另有说明，否则，“任选取代的”非芳族基团可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自F，Cl，-OH，氧代(如果适用)，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6环烷基，C3-6环烷氧基，苯基，含有1或2个独立地选自O，S和N的环杂原子的5或6元杂芳基，含有1或2个独立地选自O，S和N的环杂原子的4-7元杂环基的取代基取代，其中所述烷基，烷氧基，环烷基，环烷氧基，苯基，杂芳基和杂环基中的每一个任选地被1、2或3个独立地选自F，-OH，氧代(如果适用)，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代。在本文所述的任何实施方案中，除非另有说明，否则，“任选取代的”芳族基团(包括芳基和杂芳基)可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自F，Cl，-OH，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6环烷基，C3-6环烷氧基，苯基，含有1或2个独立地选自O，S和N的环杂原子的5或6元杂芳基，含有独立地选自O，S和N的1或2个环杂原子的4-7元杂环基的取代基取代，其中所述烷基，烷氧基，环烷基，环烷氧基，苯基，杂芳基和杂环基中的每一个任选地被1、2或3个独立地选自F，-OH，氧代(如果适用)，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代。
示例性的碳原子取代基包括但不限于卤素，-CN，-NO2，-N3，-SO2H，-SO3H，-OH，-ORaa，-ON(Rbb)2，-N(Rbb)2，-N(Rbb)3 +X–，-N(ORcc)Rbb，-SH，-SRaa，-SSRcc，-C(＝O)Raa，-CO2H，-CHO，-C(ORcc)2，-CO2Raa，-OC(＝O)Raa，-OCO2Raa，-C(＝O)N(Rbb)2，-OC(＝O)N(Rbb)2，-NRbbC(＝O)Raa，-NRbbCO2Raa，-NRbbC(＝O)N(Rbb)2，-C(＝NRbb)Raa，-C(＝NRbb)ORaa，-OC(＝NRbb)Raa，-OC(＝NRbb)ORaa，-C(＝NRbb)N(Rbb)2，-OC(＝NRbb)N(Rbb)2，-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2，-C(＝O)NRbbSO2Raa，-NRbbSO2Raa，-SO2N(Rbb)2，-SO2Raa，-SO2ORaa，-OSO2Raa，-S(＝O)Raa，-OS(＝O)Raa，-Si(Raa)3，-OSi(Raa)3-C(＝S)N(Rbb)2，-C(＝O)SRaa，-C(＝S)SRaa，-SC(＝S)SRaa，-SC(＝O)SRaa，-OC(＝O)SRaa，-SC(＝O)ORaa，-SC(＝O)Raa，-P(＝O)(Raa)2，-P(＝O)(ORcc)2，-OP(＝O)(Raa)2，-OP(＝O)(ORcc)2，-P(＝O)(N(Rbb)2)2，-OP(＝O)(N(Rbb)2)2，-NRbbP(＝O)(Raa)2，-NRbbP(＝O)(ORcc)2，-NRbbP(＝O)(N(Rbb)2)2，-P(Rcc)2，-P(ORcc)2，-P(Rcc)3 +X-，-P(ORcc)3 +X-，-P(Rcc)4，-P(ORcc)4，-OP(Rcc)2，-OP(Rcc)3 +X-，-OP(ORcc)2，-OP(ORcc)3 +X-，-OP(Rcc)4，-OP(ORcc)4，-B(Raa)2，-B(ORcc)2，-BRaa(ORcc)，C1-10烷基，C1-10卤代烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，3-14元杂环基，C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基分别被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中，X-是抗衡离子；
或者，碳原子上的两个偕(geminal)氢原子被基团＝O，＝S，＝NN(Rbb)2，＝NNRbbC(＝O)Raa，＝NNRbbC(＝O)ORaa，＝NNRbbS(＝O)2Raa，＝NRbb或＝NORcc取代；
Raa的每个实例独立地选自C1-10烷基，C1-10卤代烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，3-14元杂环基，C6-14芳基和5-14元杂芳基或两个Raa基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个实例独立地选自氢，-OH，-ORaa，-N(Rcc)2，-CN，-C(＝O)Raa，-C(＝O)N(Rcc)2，-CO2Raa，-SO2Raa，-C(＝NRcc)ORaa，-C(＝NRcc)N(Rcc)2，-SO2N(Rcc)2，-SO2Rcc，-SO2ORcc，-SORaa，-C(＝S)N(Rcc)2，-C(＝O)SRcc，-C(＝S)SRcc，-P(＝O)(Raa)2，-P(＝O)(ORcc)2，-P(＝O)(N(Rcc-)2)2，C1-10烷基，C1-10卤代烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，3-14元杂环基，C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rbb基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中，X-是抗衡离子；
Rcc的每个实例独立地选自氢，C1-10烷基，C1-10卤代烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，3-14元杂环基，C6-14芳基和5-14元杂芳基或两个Rcc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个实例独立地选自卤素，-CN，-NO2，-N3，-SO2H，-SO3H，-OH，-ORee，-ON(Rff)2，-N(Rff)2，-N(Rff)3 +X–，-N(ORee)Rff，-SH，-SRee，-SSRee，-C(＝O)Ree，-CO2H，-CO2Ree，-OC(＝O)Ree，-OCO2Ree，-C(＝O)N(Rff)2，-OC(＝O)N(Rff)2，-NRffC(＝O)Ree，-NRffCO2Ree，-NRffC(＝O)N(Rff)2，-C(＝NRff)ORee，-OC(＝NRff)Ree，-OC(＝NRff)ORee，-C(＝NRff)NeeRff)2，-OC(＝NRff)N(Rff)2，-NRffC(＝NRff)N(Rff)2，-NRffSO2Ree，-SO2N(Rff)2，-SO2Ree，-SO2ORee，-OSO2Ree，-S(＝O)Ree，-Si(Ree)3，-OSi(Ree)3，-C(＝S)N(Rff)2，-C(＝O)SRee，-C(＝S)SRee，-SC(＝S)SRee，-P(＝O)(ORee)2，-P(＝O)(Ree)2，-OP(＝O)(Ree)2，-OP(＝O)(ORee)2，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，3-10元杂环基，C6-10芳基，5-10元杂芳基，其中每个烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或两个偕Rdd取代基可以连接形成＝O或＝S；其中，X-是抗衡离子；
Ree的每个实例独立地选自C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-10芳基，3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个实例独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，3-10元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基或两个Rff基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；和
Rgg的每个实例独立地为卤素，-CN，-NO2，-N3，-SO2H，-SO3H，-OH，-OC1-6烷基，-ON(C1-6烷基)2，-N(C1-6烷基)2，-N(C1-6烷基)3 +X–，-NH(C1-6烷基)2 +X–，-NH2(C1-6烷基)+X–，-NH3 +X–，-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)，-N(OH)(C1-6烷基)，-NH(OH)，-SH，-SC1-6烷基，-SS(C1-6烷基)，-C(＝O)(C1-6烷基)，-CO2H，-CO2(C1-6烷基)，-OC(＝O)(C1-6烷基)，-OCO2(C1-6烷基)，-C(＝O)NH2，-C(＝O)N(C1-6烷基)2，-OC(＝O)NH(C1-6烷基)，-NHC(＝O)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)，-NHCO2(C1-6烷基)，-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2，-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)，-NHC(＝O)NH2，-C(＝NH)O(C1-6烷基)，-OC(＝NH)(C1-6烷基)，-OC(＝NH)OC1-6烷基，-C(＝NH)N(C1-6烷基)2，-C(＝NH)NH(C1-6烷基)，-C(＝NH)NH2，-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2，-OC(NH)NH(C1-6烷基)，-OC(NH)NH2，-NHC(NH)N(C1-6烷基)2，-NHC(＝NH)NH2，-NHSO2(C1-6烷基)，-SO2N(C1-6烷基)2，-SO2NH(C1-6烷基)，-SO2NH2，-SO2C1-6烷基，-SO2OC1-6烷基，-OSO2C1-6烷基，-SOC1-6烷基，-Si(C1-6烷基)3，-OSi(C1-6烷基)3，-C(＝S)N(C1-6烷基)2，-C(＝S)NH(C1-6烷基)，-C(＝S)NH2，-C(＝O)S(C1-6烷基)，-C(＝S)SC1-6烷基，-SC(＝S)SC1-6烷基，-P(＝O)(OC1-6烷基)2，-P(＝O)(C1-6烷基)2，-OP(＝O)(C1-6烷基)2，-OP(＝O)(OC1-6烷基)2，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-10芳基，3-10元杂环基，5-10元杂芳基；或两个偕Rgg取代基可以连接形成＝O或＝S；其中X–是抗衡离子。
“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是为了获得电子中性而与带正电荷的基团缔合的带负电荷的基团。
“卤代”或“卤素”是指氟(氟代，-F)，氯(氯代，-Cl)，溴(溴代，-Br)或碘(碘代，-I)。
“酰基”是指选自–C(＝O)Raa,–CHO,–CO2Raa,–C(＝O)N(Rbb)2,–C(＝NRbb)Raa,–C(＝NRbb)ORaa,–C(＝NRbb)N(Rbb)2,–C(＝O)NRbbSO2Raa,–C(＝S)N(Rbb)2,–C(＝O)SRaa,或–C(＝S)SRaa的基团，其中Raa和Rbb如本文所定义。
在化合价允许的情况下，氮原子可以被取代或未被取代，并且包括伯，仲，叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括但不限于氢，-OH，-ORaa，-N(Rcc)2，-CN，-C(＝O)Raa，-C(＝O)N(Rcc)2，-CO2Raa，-SO2Raa，-C(＝NRbb)Raa，-C(＝NRcc)ORaa，-C(＝NRcc)N(Rcc)2，-SO2N(Rcc)2，-SO2Rcc，-SO2ORcc，-SORaa，-C(＝S)N(Rcc)2，-C(＝O)SRcc，-C(＝S)SRcc，-P(＝O)(ORcc)2，-P(＝O)(Raa)2，-P(＝O)(N(Rcc)2)2，C1-10烷基，C1-10卤代烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，3-14元杂环基，C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个与氮原子连接的Rcc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基独立地被0，1，2，3，4，或5个Rdd基团取代，且其中Raa，Rbb，Rcc和Rdd如上所定义。
在某些实施方案中，存在于氮原子上的取代基是氮保护基。氮保护基包括但不限于–OH,–ORaa,–N(Rcc)2,–C(＝O)Raa,–C(＝O)N(Rcc)2,–CO2Raa,–SO2Raa,–C(＝NRcc)Raa,–C(＝NRcc)ORaa,–C(＝NRcc)N(Rcc)2,–SO2N(Rcc)2,–SO2Rcc,–SO2ORcc,–SORaa,–C(＝S)N(Rcc)2,–C(＝O)SRcc,–C(＝S)SRcc，C1-10烷基，芳基C1-10烷基，杂芳基-C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，3-14元杂环基，C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳烷基，芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa，Rbb，Rcc和Rdd如本文所定义。氮保护基是本领域公知的，包括在“Protecting Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第三版，John Wiley&Sons，1999年，中详细描述的那些，该文献在此引入作为参考。非限制性的有用的氮保护基包括，例如，乙酰基，苄氧羰基(Cbz)，对甲氧基苄基羰基，Fmoc，Boc(叔丁氧基羰基)，苯甲酰基(Bz)，苄基，氨基甲酸酯基，甲苯磺酰基(Ts)和其他磺酰胺，例如Nosyl或Nps，对甲氧基苄基，3,4-二甲氧基苄基和三氯乙基氯甲酸酯基。在提及“氮保护基”，接着列举特定的氮取代基，例如任选取代的C1-6烷基等时，应理解，术语“氮保护基”和氮取代基不是多余的或互斥的。相反，列举特定的氮取代基以提高明确性。因此，术语“氮保护基”在本文中不应解释为排除任何特定的氮取代基，反之亦然。
示例性的氧原子取代基包括但不限于-Raa，-C(＝O)SRaa，-C(＝O)Raa，-CO2Raa，-C(＝O)N(Rbb)2，-C(＝NRbb)Raa，-C(＝NRbb)ORaa，-C(＝NRbb)N(Rbb)2，-S(＝O)Raa，-SO2Raa，-Si(Raa)3，-P(Rcc)2，-P(Rcc)3 +X-，-P(ORcc)2，-P(ORcc)3 +X-，-P(＝O)(Raa)2，-P(＝O)(ORcc)2和-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中X-，Raa，Rbb和Rcc如本文所定义。在某些实施方案中，存在于氧原子上的氧原子取代基是氧保护基。氧保护基团是本领域中公知的，并且包括在“ProtectingGroups in Organic Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第三版，John Wiley&Sons，1999年，中详细描述的那些，该文献在此引入作为参考。
术语“离去基团”在合成有机化学领域中具有其通常的含义，是指能够被亲核试剂取代的原子或基团。参见例如Smith，March Advanced Organic Chemistry第6版(501-502)。合适的离去基团的实例包括但不限于卤素(例如F，Cl，Br或I(碘))，烷氧基羰氧基，芳氧基羰氧基，烷磺酰基氧基，芳磺酰基氧基，烷基羰氧基(例如乙酰氧基)，芳基羰氧基，芳氧基，甲氧基，N,O-二甲基羟基氨基，苯基呫吨基(pixyl)和卤甲酸酯基。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性，刺激性，过敏反应等，并且是与合理的收益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，Berge等，在J.PharmaceuticalSciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，其通过引用并入本文。药学上可接受的无毒酸加成盐的例子包括与无机酸(例如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸)或有机酸(例如乙酸，草酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸)形成的那些盐，或使用本领域已知的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一烷酸盐，戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4 -的盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐，锂盐，钾盐，钙盐，镁盐等。适当情况下另外的药学上可接受的盐包括使用抗衡离子(例如卤离子，氢氧根，羧酸根，硫酸根，磷酸根，硝酸根，低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒的铵，季铵和胺阳离子。
术语“互变异构体”或“互变异构体的”是指由氢原子的至少一个正式迁移和化合价的至少一个改变(例如，单键至双键，三键至单键，反之亦然)形成的两种或更多种可相互转化的化合物。
如本文所用，术语“受试者”(在本文中可替代地称为“患者”)是指已成为治疗，观察或实验对象的动物，优选为哺乳动物，最优选为人。
如本文所用，术语“治疗("treat"、"treating"、"treatment")”等是指消除，减轻或改善疾病或病症和/或与之相关的症状。尽管没有排除，但是治疗疾病或病症并不需要完全消除所述疾病，病症或与之相关的症状。如本文所用，术语“治疗("treat"、"treating"、"treatment")”等可以包括“预防性治疗”，其是指在没有疾病或病症，但是处于再发展疾病或病症或者复发疾病或病症的风险中，或者易患疾病或病症或者易于复发疾病或病症的受试者中降低疾病或病症的再发展或先前控制的疾病或病症的复发的可能性。术语“治疗”和同义词指的是向需要这种治疗的对象施用治疗有效量的本文所述的化合物。
术语“癌症”是指以异常细胞的发展为特征的一类疾病，所述异常细胞不受控制地增殖并且具有侵蚀和破坏正常人体组织的能力。参见例如，Stedman’s MedicalDictionary，第25版，Hensyl编辑，Williams&Wilkins:Philadelphia，1990。
实施例
提供本申请中描述的合成和生物学实施例以举例说明本文提供的化合物，药物组合物和方法，并且不应以任何方式理解为对限制其范围。
实施例1
Figure BDA0003092501200000481
步骤1. 1-1的合成
向盐酸氮杂环丁烷(1.67g，18mmol)和三乙胺(4.5g，45mmol)在二甲亚砜(8mL)中的混合物中加入2-氯-6-氰基吡啶(2.07g，15mmol)，然后在80℃下搅拌16h。加入乙酸乙酯(50mL)，并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。向在吡啶(5mL)中的粗产物中加入硫化铵(2.8g，16.5mmol，40％水溶液)和三乙胺(2mL)的溶液。然后将反应混合物在60℃下搅拌3小时。加入乙酸乙酯(50mL)，并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用乙醇/水结晶，得到1-1(750mg，两步收率为26％)。
步骤2. 1-2的合成
在0℃下，向搅拌的3-氨基-2-氟苯甲酸(3.1g，20mmol)的甲醇(60mL)溶液中逐滴加入亚硫酰氯(3.57g，30mmol)。然后将混合物回流16小时，然后冷却至室温。浓缩反应混合物，并将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到1-2(3.4g)。
步骤3. 1-3的合成
在0℃下向1-2(3.4g，20mmol)和吡啶(2.05g，26mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中逐滴加入2,6-二氟苯磺酰氯(4.7g，22mmol)。将所得混合物在室温搅拌16h。将反应物用二氯甲烷(40mL)稀释，并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用乙醇/乙酸乙酯/石油醚结晶，得到1-3(6.15g，89％收率)。
步骤4. 1-4的合成
在0℃下向1-3(3.45g，10mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入二(三甲基硅基)氨基锂(30mL，30mmol)。逐滴加入另外的2-氯-4-甲基嘧啶(1.4g，11mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液。然后将反应混合物在1小时内加热至室温，然后用6N盐酸处理。加入乙酸乙酯(50mL)，水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物用乙醇/二氯甲烷/石油醚结晶，得到1-4(3.0g，68％收率)。
步骤5. 1-5的合成
在室温下，向1-4(441mg，1mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(178mg，1mmol)。将反应搅拌1h，然后加入吡啶(95mg，1.2mmol)和1-1(193mg，1mmol)。再搅拌2小时后，将反应混合物通过制备型HPLC(含0.05％三氟乙酸(TFA)的乙腈：10％至95％)纯化，得到1-6(375mg，两步收率为59％)。
步骤6. 1-6的合成
在室温下，向1-5(375mg，0.6mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入氢溴酸的乙酸(0.8mL，33％w/w)溶液。将得到的混合物搅拌16小时，然后在60℃下再加热24小时。通过制备型HPLC(含0.05％三氟乙酸(TFA)的乙腈：10％至95％)直接纯化反应混合物，得到1-6(242mg，两步收率66％)。
步骤7.1的合成
在室温下，向1-6(90mg，0.15mmol)的二甲基亚砜(2mL)溶液中加入氢氧化铵(0.5mL，28％w/w水溶液)。然后将混合物在微波条件下于90℃搅拌1.5小时。将反应混合物通过制备型HPLC(含0.05％三氟乙酸(TFA)的乙腈：10％至95％)纯化，得到1(29mg，32％收率)。
实施例2
Figure BDA0003092501200000491
步骤1. 2-1的合成
在室温下，向1-4(220mg，0.5mmol)的二甲基乙酰胺(10mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(88mg，0.5mmol)，并搅拌1小时。然后加入硫代苯甲酰胺(69mg，0.5mmol)，并且将反应在80℃加热1个小时。加入乙酸乙酯(30mL)。有机层用水(30mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC板(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化粗残余物，得到2-1(160mg，两步收率57％)。
步骤2.2的合成
向2-1(160mg，0.28mmol)在1,4-二恶烷(2mL)的混合物中加入氢氧化铵。将得到的溶液在100℃下搅拌过夜。在常规后处理后，将粗残余物通过制备型TLC板(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到2(50mg，33％收率)。
实施例3
Figure BDA0003092501200000501
步骤1. 3-1的合成
将2-氯-5-硝基吡啶(1g，6.3mmol)和吗啉(2.75g，31.5mmol)的混合物在室温搅拌1小时。将混合物倒入水(10mL)中，过滤，并将滤饼干燥，得到黄色固体的3-1(1.2g，91％收率)。
步骤2.3-2的合成
向3-1(1g，4.8mmol)的甲醇(20mL)溶液中添加5％Pd/C(湿，200mg)。将反应在室温在氢气下搅拌16小时。将混合物过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到3-2(380mg，44％收率)，为红色固体。
步骤3.3的合成
在室温下，向2-1(80mg，0.14mmol)的异丙醇(20mL)溶液中添加3-2(26mg，0.14mmol)和对甲苯磺酸(25mg，0.14mmol)。将得到的混合物在105℃加热16小时。浓缩反应物，并通过制备型HPLC(具有0.05％三氟乙酸的乙腈：10％至95％)纯化，得到3(70mg，71％收率)。
实施例4
Figure BDA0003092501200000502
步骤1. 7-1的合成
向在室温下的5-溴-2-乙氧基-嘧啶(500mg，2.5mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中添加氰化锌(590mg，5mmol)和四(三苯基膦)钯(289mg，0.25mmol)。用N2吹扫后，将反应密封并在微波条件下于100℃加热2小时。在后处理后，将粗残余物通过硅胶柱(石油醚:石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到7-1(350mg，94％收率)。
步骤2. 7-2的合成
向7-1(350mg，2.35mmol)的吡啶(3mL)溶液中加入硫化铵(438mg，2.58mmol，40％水溶液)和三乙胺(1mL)。将混合物在60℃下搅拌3小时。加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过硅胶柱(石油醚:石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到7-2(350mg，81％收率)。
步骤3. 7-3的合成
在室温下向1-4(180mg，0.41mmol)的二甲基乙酰胺(20mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(73mg，0.41mmol)。将混合物搅拌1小时。加入7-2(75mg，0.41mmol)后，将反应物在80℃加热5小时。加入乙酸乙酯(50mL)，然后用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(含0.05％三氟乙酸的乙腈：10％至95％)纯化粗残余物，得到7-3(60mg，两步收率为24％)。
步骤4. 6和7的合成
在微波条件下将7-3(60mg，0.1mmol)的二恶烷(1mL)和氨水(0.5mL)的溶液在密封管在95℃下加热1个小时。反应混合物通过制备型HPLC(含0.05％三氟乙酸的乙腈：10％至95％)纯化，得到6和7。
实施例5
Figure BDA0003092501200000511
步骤1. 8-1的合成
向在室温下的4-氨基-1-boc-哌啶(56mg，0.28mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中添加双(三甲基硅基)胺基锂(LiHMDS)(0.56mL，0.56mmol)和2-1(80mg，0.14mmol)。将混合物在30℃搅拌16小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。加入乙酸乙酯(50mL)，并将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过硅胶柱(二氯甲烷:二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化，得到8-1(80mg)。
步骤2. 8的合成
在室温下向8-1(80mg，0.11mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，然后搅拌2小时。在后处理后，将残余物通过制备型HPLC(含0.05％三氟乙酸的乙腈：10％至95％)纯化，得到8(17mg，两步收率21％)。
实施例6
Figure BDA0003092501200000521
步骤1. 22-1的合成
在-78℃氮气下，向1,3-二氟-5-甲氧基苯(1.0g，7mmol)的四氢呋喃(20mL)搅拌溶液中加入正丁基锂溶液(3.1mL，7.7mmol，2.5M在己烷中)。将混合物在-78℃搅拌1个小时，然后用SO2气球脱气。1小时后，加入N-氯代琥珀酰亚胺(938mg，7mmol)，并将反应加热至室温1小时。过滤混合物，浓缩滤液，得到22-1(1.0g，59％收率)。
步骤2. 22-2的合成
向1-2(4.5g，26.6mmol)的四氢呋喃(40mL)搅拌溶液中加入碳酸氢钠(3.4g，40mmol)的水(40mL)溶液。在0℃滴加氯甲酸烯丙酯(3.8g，32mmol)。然后将反应物在室温下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机相用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗残余物通过制备型TLC板(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到22-2(6.7g，99％收率)。
步骤3. 22-3的合成
向-10℃下的22-2(4.3g，17.1mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入二(三甲基硅基)氨基锂(60mL，60mmol，1M在四氢呋喃中)。将混合物在0℃搅拌1个小时，然后滴加2-氯-4-甲基嘧啶(2.6g，20.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。反应在1小时内升至室温。用0℃下的氯化铵溶液(50mL)淬灭混合物，并用乙酸乙酯(200mL)萃取。浓缩有机相，并将残余物用石油醚/乙酸乙酯(45mL:15mL)打浆，得到22-3(3.9g，65％收率)。
步骤4. 22-4的合成
向22-3(1.0g，2.9mmol)的二甲基乙酰胺(10mL)搅拌溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(510mg，2.9mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后加入硫代苯甲酰胺(397mg，2.9mmol)。将反应物在80℃加热3小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯(100mL)萃取，并用水(50mL)洗涤。浓缩有机相，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到22-4(640mg，47％收率)。
步骤5. 22-5的合成
在0℃和氮气流中，向22-4(640mg，1.37mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入乙酸(200mg，3.3mmol)，双(三苯基膦)氯化钯(II)(21mg，0.3mmol)和三正丁基氢化锡(580mg，2mmol)。反应混合物升至室温，用二氯甲烷(50mL)萃取，并用盐水(50mL)洗涤。浓缩有机相，并用石油醚(20mL)处理。过滤混合物，得到22-5(520mg，99％收率)。
步骤6. 22-6的合成
向22-5(100mg，0.26mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入吡啶(42mg，0.52mmol)和22-1(126mg，0.52mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。浓缩混合物，并通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到22-6(100mg，65％收率)。
步骤7. 22的合成
向22-6(100mg，0.17mmol)的1,4-二恶烷(4mL)搅拌溶液中加入氢氧化铵(2mL)。将反应在密封管中于80℃搅拌16小时。混合物浓缩并通过制备型HPLC(具有0.05％三氟乙酸(TFA)的乙腈：5％至95％)纯化，得到22(41mg，42％收率)。
实施例7
Figure BDA0003092501200000531
步骤1. 25-1的合成
在0℃下，向5-氨基烟酸甲酯(960mg，6.24mmol)的吡啶(3mL)溶液中加入2,6-二氟苯磺酰氯(1.46g，6.87mmol)。混合物在80℃加热16小时。将反应冷却，用水(10mL)稀释并过滤，得到粗产物，将其用石油醚/乙酸乙酯(9:1)打浆，得到25-1(1.7g，82％收率)。
步骤2. 25-2的合成
在0℃下，向25-1(700mg，2.13mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入二(三甲基硅基)氨基锂(8.5mL，8.52mmol，1.0M在四氢呋喃中)。在0℃搅拌0.5小时后，滴加2-氯-4-甲基嘧啶(330mg，2.56mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。然后将反应升温至室温并再搅拌2小时。混合物用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到25-2(350mg，39％收率)。
步骤3. 25-3的合成
向在室温下的25-2(350mg，0.82mmol)的二甲基乙酰胺(3mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(147mg，0.82mmol)，然后搅拌0.5小时。加入硫代苯甲酰胺(135mg，0.98mmol)后，将反应物加热至80℃保持3小时。将混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到25-3(125mg，28％收率)。
步骤4. 25的合成
将25-3(125mg，0.23mmol)的1,4-二恶烷(1mL)和氨水(1mL)溶液在密封管中于80℃加热16小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(在水中具有0.05％三氟乙酸(TFA)的甲醇：5％至95％)纯化，得到25(20.3mg，17％收率)。
实施例8
Figure BDA0003092501200000541
步骤1. 27-1的合成
向2-甲氧基吡啶-5-甲腈(1.34g，10mmol)的吡啶(6mL)溶液中加入硫化铵(1.78g，11mmol，40％水溶液)和三乙胺(2mL)，然后在60℃搅拌3小时。加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物用乙醇/水(3mL/10mL)打浆，得到27-1(1.2g，71％收率)。
步骤2. 27-2的合成
在室温下，向1-4(441mg，1mmol)的二甲基乙酰胺(10mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(178mg，1mmol)。将所得混合物搅拌0.5小时，然后加入碳酸氢钠(168mg，2mmol)，随后加入27-1(168mg，1mmol)。将混合物再搅拌2小时。加入乙酸乙酯(100mL)，并用饱和氯化铵水溶液(100mL)，水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚:石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到27-2(270mg，45％收率)。
步骤3. 27的合成
将27-2(270mg，0.45mmol)在1,4-二恶烷(3mL)和氨水(3mL)中的溶液在密封管中于80℃加热16小时。将混合物倒入水(50mL)中，并用1M盐酸将溶液的pH调节至～7。通过过滤收集沉淀的固体，并用甲醇(8mL)打浆，得到27(180mg，70％收率)。
步骤4. 28的合成
27(112mg，0.21mmol)的1,4-二恶烷(4mL)和浓盐酸(2mL)溶液在密封管中在60℃加热4小时。在后处理后，将残余物通过制备型HPLC(在水中具有0.05％三氟乙酸(TFA)的乙腈＝10％至95％)纯化，得到28(45mg，39％收率)。
实施例9
Figure BDA0003092501200000551
步骤1. 34-2的合成
在室温下，向1-4(3.74g，8.5mmol)的二甲基乙酰胺(35mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.52g，8.5mmol)，然后搅拌0.5小时。在室温下向反应混合物中加入碳酸氢钠(1.43g，17mmol)和34-1(1.33g，7.5mmol)，然后再搅拌2小时。加入乙酸乙酯(100mL)，并用饱和氯化铵水溶液(100mL)，水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚:石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到34-2(2.75g，54％收率)。
步骤2. 34-3的合成
在室温下，向34-2(700mg，1.18mmol)的二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入氢溴酸的乙酸溶液(2mL，33％w/w)，然后搅拌16小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，并通过过滤收集固体，并用甲醇(10mL)打浆，得到34-3(600mg，88％收率)，为橙色固体。
步骤3. 34的合成
向34-3(60mg，0.1mmol)的1,4-二恶烷(1mL)溶液中加入甲胺溶液(0.5mL，在水中40％)。将反应在室温下在密封管中搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取，并用水(50mL)洗涤。浓缩有机相，并通过制备型HPLC(含0.05％三氟乙酸(TFA)的乙腈：5％至95％)纯化，得到34(36.4mg，63％收率)，为浅黄色固体。
实施例10
Figure BDA0003092501200000561
步骤1. 36-1的合成
在-78℃氮气下，向2,4-二氟-5-甲基苯(1.0g，7.2mmol)的四氢呋喃(20mL)搅拌溶液中加入正丁基锂溶液(3.4mL，8.6mmol，2.5M的己烷溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌1个小时，用SO2气球脱气，并加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.0g，7.8mmol)。将混合物升温至室温，过滤并将滤液浓缩，得到浅黄色固体36-1(700mg，收率：39.5％)。
步骤2. 36-2的合成
向22-5(100mg，0.26mmol)的二氯甲烷(5mL)搅拌溶液中加入吡啶(42mg，0.52mmol)和36-1(118mg，0.52mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后浓缩。将残余物通过制备型TLC板(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到36-2(30mg，20.2％收率)，为浅黄色固体。
步骤3. 36的合成
向36-2(30mg，0.05mmol)的1,4-二恶烷(1.0mL)搅拌溶液中加入氢氧化铵(1.0mL)。将反应在密封管中于80℃加热16小时。浓缩混合物，并将所得残余物用2mL水打浆，得到浅黄色固体36(25mg，92.5％收率)。
实施例11
Figure BDA0003092501200000562
步骤1. 37的合成
向2-1(56mg，0.1mmol)的二甲基甲酰胺(2mL)搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(65mg，0.5mmol)和二甲胺盐酸盐(41mg，0.5mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取，并用水(50mL)洗涤。浓缩有机相，并将残余物通过制备型HPLC(具有0.05％三氟乙酸(TFA)的乙腈：5％至80％)纯化，得到37(36mg，63％收率)，为浅黄色固体。
实施例12
Figure BDA0003092501200000571
步骤1. 38的合成
在0℃氮气流中，向嘧啶-5-胺(34mg，0.36mmol)和2-1(100mg，0.18mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中加入二(三甲基硅基)氨基锂(1M的四氢呋喃溶液，0.9mL，0.9mmol)，然后在0℃搅拌2小时。将反应混合物用饱和氯化铵(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL)稀释。有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(在水中具有0.05％三氟乙酸(TFA)的乙腈：5％至95％)纯化，得到38(36mg，32％收率)，为黄色固体。
实施例13
Figure BDA0003092501200000572
步骤1. 39-1的合成
向吡嗪-2-甲腈(1g，9.51mmol)的吡啶(6mL)溶液中加入硫化铵(1.78g，10.47mmol，40％在水中)和三乙胺(TEA)(2mL)，然后在60℃加热3小时。将混合物用水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗残余物用乙醇/水(3mL/10mL)打浆，得到39-1(1.18g，89％收率)，为黄色固体。
步骤2. 39-2的合成
在室温下，向1-4(200mg，0.45mmol)的二甲基乙酰胺(3mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(81mg，0.45mmol)，然后搅拌0.5小时。在室温下向反应混合物中加入碳酸氢钠(76mg，0.90mmol)和39-1(75mg，0.54mmol)，然后搅拌2小时。将混合物用水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到棕色油状物39-2(70mg，27％收率)。
步骤3. 39的合成
将39-2(70mg，0.12mmol)的1,4-二恶烷(1mL)和氨水(1mL)的溶液在密封管中于80℃加热16小时。将反应混合物浓缩，得到粗残余物，将其通过制备型HPLC(水中具有0.05％三氟乙酸(TFA)的乙腈：5％至95％)纯化，得到39(4mg，6％收率)，为浅黄色固体。
实施例14
Figure BDA0003092501200000581
步骤1. 45-1的合成
向2-1(200mg，0.36mmol)和(S)-(1-氨基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(187mg，1.08mmol)的二甲亚砜(6mL)溶液中加入乙基二异丙胺(138mg，1.08mmol)。将该溶液在80℃加热24小时。将反应物倒入水中，并将混合物过滤。干燥收集的固体，得到浅黄色固体45-1(200mg，81％收率)。
步骤2. 45-2的合成
向45-1(200mg，0.29mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(4mL)。将反应物在室温搅拌2小时。然后将混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化，得到浅黄色固体45-2(150mg，96％收率)。
步骤3. 45的合成
在室温下，向45-2(30mg，0.05mmol)和三乙胺(15mg，0.15mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(12mg，0.075mmol)。搅拌30分钟后，加入甲胺(40％的水溶液，0.5mL)，并将反应混合物再搅拌30分钟。然后将反应混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(具有0.05％三氟乙酸(TFA)的乙腈：5％至75％)纯化，得到45(16mg，52％收率)，为浅黄色固体。
实施例15
Figure BDA0003092501200000591
步骤1. 48-1的合成
在室温N2气流下，向5-溴吡啶-3-甲腈(1.8g，10mmol)的1,4-二恶烷(60mL)和水(20mL)溶液中加入环丙基三氟硼酸钾(2.96g，20mmol)，碳酸铯(6.52g，20mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(366mg，0.5mmol)，然后在100℃下搅拌4小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到48-1(350mg，23％收率)，为白色固体。
步骤2. 48-2的合成
向48-1(350mg，2.4mmol)的吡啶(3mL)溶液中加入硫化铵(448mg，2.6mmol，在水中40％)和三乙胺(1mL)，然后在60℃下加热3小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:石油醚/乙酸乙酯＝1:3)纯化，得到48-2(300mg，70％收率)，为黄色固体。
步骤3. 48-3的合成
在室温下，向1-4(154mg，0.35mmol)的二甲基乙酰胺(5mL)溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(62mg，0.35mmol)，然后搅拌1小时。然后在室温下向混合物中加入碳酸氢钠(59mg，0.7mmol)和48-2(62mg，0.35mmol)，然后搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用乙酸乙酯(5mL)打浆，过滤并干燥，得到棕色固体48-3(80mg，37％收率)。
步骤4. 48的合成
在密封管中将48-3(80mg，0.13mmol)的1,4-二恶烷(1mL)和氨水(1mL)溶液于80℃加热16小时。浓缩反应混合物，并将残余物通过制备型HPLC(在水中具有0.05％三氟乙酸(TFA)的乙腈：5％至95％)纯化，得到48(34.57mg，46％收率)，为浅黄色固体。
实施例16
Figure BDA0003092501200000601
步骤1. 50-1的合成
在-78℃下向2,4-二氟-1-甲氧基苯(1.0g，6.9mmol)的四氢呋喃(20mL)搅拌溶液中添加正丁基锂溶液(2.5M在四氢呋喃中的溶液，2.8mL，6.9mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后用SO2气球脱气。搅拌1小时后，加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.8g，6.9mmol)，并将反应混合物升温至室温并再搅拌1小时。过滤混合物，浓缩滤液，得到50-1(600mg，33.7％收率)，为浅黄色固体。
步骤2. 50-3的合成
在室温下向22-3(2.15g，6.15mmol)的二甲基乙酰胺(10mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.1g，6.15mmol)，然后搅拌0.5小时。在室温下向混合物中加入碳酸氢钠(1.03g，12.30mmol)和50-2(960mg，6.15mmol)，然后搅拌2小时。将混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3×40mL)。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到50-3(1.57g，51％收率)，为黄色固体。
步骤3. 50-4的合成
在0℃下，向50-3(1.54g，3.06mmol，1.0eq当量)的二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入氢溴酸的乙酸溶液(2mL，33％)，然后在室温下搅拌2小时。将混合物倒入水(50mL)中并搅拌10分钟。过滤得到的混合物，将固体干燥，得到50-4(1.29g，87％收率)，为黄色固体。
步骤4. 50-5的合成
在氮气流下向50-4(1.29g，2.65mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入乙酸(383mg，6.37mmol)，双(三苯基膦)氯化钯(II)(37mg，0.053mmol)和三丁基氢化锡(1.16g，3.98mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。然后混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用石油醚打浆，得到黄色固体50-5(988mg，93％收率)。
步骤5. 50-6的合成
向50-5(30mg，0.075mmol)的二氯甲烷(5mL)搅拌溶液中加入吡啶(10mg，0.15mmol)和50-1(36mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。然后浓缩溶液，并将残余物用甲醇(4mL)打浆，得到50-6(30mg，81.1％收率)，为浅黄色固体。
步骤6. 50的合成
向50-6(30mg，0.05mmol)的1,4-二恶烷(1.0mL)搅拌溶液中加入氢氧化铵(28％溶液，1.0mL)。然后将反应溶液在密封管中于80℃加热16小时。浓缩反应溶液，并将残余物通过制备型HPLC(在水中具有0.05％三氟乙酸(TFA)的乙腈：5％至75％)纯化，得到50(20mg，67％收率)，为灰白色固体。
实施例17
Figure BDA0003092501200000611
步骤1. 57-1的合成
向在冰水浴中冷却的搅拌的氯磺酸(1.5mL)中，以保持温度低于10℃的速率添加2-硝基苯酚(1.1g，7.91mmol)。然后将反应混合物加热至100℃并搅拌20分钟。加入冰水，并用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到57-1(900mg，48％收率)，为棕色油。
步骤2. 57-2的合成
在室温下向22-5(150mg，0.39mmol)的二甲基乙酰胺(8mL)的搅拌溶液中加入57-1(112mg，0.47mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。加入水，并用甲基叔丁基醚(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚:石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到57-2(120mg，53％收率)，为棕色固体。
步骤3. 57-3的合成
将57-2(120mg，0.21mmol)和铑/碳(10％在碳上，10mg)在四氢呋喃(10mL)中的混合物在室温氢气球下搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到57-3(80mg，69％收率)，为黄色固体。
步骤4. 57-4的合成
向57-3(70mg，0.13mmol)的1,4-二恶烷(4mL)搅拌溶液中加入氢氧化铵(28％溶液，1mL)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。浓缩反应混合物，并通过制备型HPLC(在水中具有0.05％三氟乙酸(TFA)的乙腈：5％至75％)纯化粗残余物，得到57-4(40mg，58％收率)，为黄色固体。
步骤5.57的合成
向57-4(20mg，0.037mmol)和三乙氧基甲烷(0.5mL)的二甲基甲酰胺(2mL)搅拌溶液中加入对甲苯磺酸(3mg)。将反应混合物在室温搅拌2小时。用碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(3×40mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(在水中具有0.05％三氟乙酸(TFA)的乙腈：5％至75％)纯化，得到57(9.2mg，46％收率)，为浅黄色固体。
实施例18
Figure BDA0003092501200000621
步骤1. 88-1的合成
在0℃下向1-4(345mg，1mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入二(三甲基硅基)氨基锂(3mL，3mmol)并搅拌30分钟。在0℃下滴加4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶(154mg，1.1mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液。在0℃下搅拌30分钟后，将反应升温至室温并搅拌1小时。在0℃用1N的盐酸处理混合物至pH＝4。加入乙酸乙酯(30mL)，有机层用盐水(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。残余物用叔丁基甲基醚(5mL)结晶，得到黄色固体88-1(300mg，66％收率)。
步骤2. 88-2的合成
在0℃下，向88-1(453mg，1mmol)的四氢呋喃(4mL)和乙酸(4mL)溶液中加入亚硝酸钠(138mg，2mmol)的水(1mL)溶液，然后在室温下搅拌3小时。加入水(50mL)，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗制88-2(700mg)，为棕色固体。
步骤3. 88-3的合成
向88-2(700mg，1mmol)的冰醋酸(9mL)溶液中加入苯甲醛(159mg，1.5mmol)和乙酸铵(770mg，10mmol)，然后在60℃下搅拌24小时。将反应混合物倒入水(60mL)中，并通过过滤收集固体并干燥，得到88-3(550mg，两步收率为97％)，为浅黄色固体。
步骤4. 88-4的合成
在0℃下向88-3(400mg，0.7mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入氯(甲氧基)甲烷(168mg，2.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(102mg，3.5mmol)，然后在室温下搅拌2小时。加入二氯甲烷(30mL)，有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱(石油醚:石油醚/乙酸乙酯＝1:2)纯化，得到88-4(450mg，98％收率)，为浅黄色固体。
步骤5. 88-5的合成
向88-4(450mg，0.68mmol)的甲醇(60mL)溶液中加入三乙胺(692mg，6.8mmol)，然后在70℃下搅拌11天。将反应混合物浓缩并溶于乙酸乙酯(50mL)。有机相用氯化铵水溶液(50mL)，水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品88-5(430mg)，为浅黄色固体。
步骤6. 88-6的合成
在室温下，向88-5(430mg)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入亚磷酸三乙酯(1mL)，然后在75℃搅拌2小时。加入乙酸乙酯(50mL)，并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(在水中具有0.05％三氟乙酸(TFA)的乙腈：5％至95％)纯化，得到88-6(300mg，两步收率73％)，为浅黄色固体。
步骤7. 88-7-A和88-7-B的合成
在0℃下向88-6(150mg，0.25mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入碳酸铯(163mg，0.5mmol)和碘乙烷(78mg，0.5mmol)，然后在室温下搅拌2小时。加入乙酸乙酯(50mL)，并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到88-7-A/B的粗混合物(140mg)，为浅黄色油。
步骤8. 57-1的合成
在室温下向88-7-A/B(140mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中添加三氟乙酸(2mL)，然后搅拌24小时。浓缩反应混合物，并通过制备型HPLC(在水中具有0.05％三氟乙酸(TFA)的乙腈：5％至95％)纯化，分别得到浅黄色固体88-8-A(20mg，收率15.6％)和浅黄色固体88-8-B(60mg，收率46.8％)。
步骤9. 88-9的合成
在室温下向88-8-B(60mg，0.1mmol)的N-甲基吡咯烷酮(3mL)溶液中加入过氧单硫酸钾(Oxone)(615mg，1.0mmol)，然后搅拌24小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，并通过过滤收集固体并干燥，得到88-9(50mg，81％收率)，为白色固体。
步骤10. 88的合成
在密封管中向88-9(50mg，0.08mmol)的1,4-二恶烷(1mL)溶液中加入氨水(1mL)，然后在80℃下加热16小时。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(在水中具有0.05％三氟乙酸(TFA)的乙腈：5％至95％)纯化，得到88(12mg，收率27％)，为白色固体。
实施例19
Figure BDA0003092501200000641
步骤1. 90-1的合成
在室温下向88-8-A(20mg，0.03mmol)的N-甲基吡咯烷酮(3mL)溶液中加入过一硫酸氢钾(Oxone)(184mg，0.3mmol)，然后搅拌48小时。加入二氯甲烷(50mL)，并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗制90-1(70mg)，为浅黄色油。
步骤2. 90的合成
在室温下，在密封管中向90-1(70mg)的1,4-二恶烷(1mL)溶液中加入氨水(1mL)，然后在80℃加热16小时。浓缩反应混合物，并通过制备型HPLC(在水中具有0.05％三氟乙酸(TFA)的乙腈：5％至95％)纯化，得到90(3mg，18％收率)，为浅黄色固体。
实施例20
Figure BDA0003092501200000651
步骤1. 91-1的合成
在室温下向1-4(100mg，0.22mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(40mg，0.22mmol)，然后搅拌0.5小时。将混合物浓缩并将残余物溶于1,4-二恶烷(5mL)。向混合物中加入4-甲氧基吡啶-2-胺(80mg，0.66mmol)并在60℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，过滤并将固体干燥，得到91-1(45mg，36％收率)，为黄色固体。
步骤2. 91的合成
在密封管中将91-1(45mg，0.08mmol)的1,4-二恶烷(3mL)和氨水(1.5mL，28％)溶液在80℃加热2天。将反应混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC(在水中具有0.05％三氟乙酸(TFA)的甲醇：5％至50％)纯化，得到91(14.5mg，32％收率)，为黄色固体。
实施例21
Figure BDA0003092501200000652
步骤1. 108-1的合成
在0℃下向3-溴-2-氟苯胺(570mg，3mmol)和吡啶(474mg，6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中滴加2,6-二氟苯磺酰氯(667mg，3.2mmol)，然后在室温下搅拌2小时。加入二氯甲烷(30mL)，并用1N盐酸(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到108-1(700mg，63％收率)。
步骤2. 108-2的合成
在0℃下，向108-1(6.8g，18.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.6g，27.8mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入氯(甲氧基)甲烷(2.2g，27.8mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2小时，然后用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭。有机相用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用庚烷(50mL)结晶，得到108-2(7g，收率95％)，为白色固体。
步骤3. 108-3的合成
向108-2(2.5g，6mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.5g，9mmol)在1,4-二恶烷(50mL)中的混合物中加入碳酸钠(1.2g，11mmol)的水(5mL)溶液和四(三苯基膦)钯(600mg，0.52mmol)。用N2脱气后，将混合物在95℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。滤液用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到108-3。(1.8g，收率60％)。
步骤4. 108-4的合成
将108-3(1.2g，2.5mmol)和对甲苯磺酸(86mg，0.5mmol)在甲醇(20mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到108-4(1g，收率100％)。
步骤5. 108-5的合成
向108-4(1g，2.5mmol)和3-溴环己-1-烯(480mg，3mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)搅拌溶液中加入碳酸铯(1.6g，5mmol)。将反应物在10℃下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用水(100mL)和盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到108-5(900mg，收率75％)，为白色固体。
步骤6. 108-6的合成
将108-5(850mg，1.8mmol)和Pd/C(5％，230mg)在乙酸乙酯(30mL)中的混合物在氢气气氛下于室温搅拌1小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并浓缩滤液，得到108-6(820mg，收率96％)，为白色固体。
步骤7. 108-7的合成
向108-6(800mg，1.7mmol)的二氯甲烷(20mL)搅拌溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(363mg，2mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后用二氯甲烷(20mL)萃取。有机相用10％亚硫酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到108-7(800mg，收率84％)，为白色固体。
步骤8. 108-8的合成
向108-7(800mg，1.43mmol)，4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(1.2g，9.36mmol)和三乙胺(360mg，3.57mmol)在甲苯(17mL)中的混合物中加入双(乙腈)二氯钯(II)(32mg，0.12mmol)和2-二环己基膦基-2'，6'-二甲氧基联苯(100mg，0.24mmol)。将混合物在90℃微波条件下搅拌1.5小时。冷却至室温后，将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到108-8(900mg，收率100％)，为白色固体。
步骤9. 108-9的合成
向108-8(550mg，0.9mmol)，2,4-二氯嘧啶(175mg，1.18mmol)和碳酸铯(591mg，1.8mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(12mL)和水(1.2mL)中的混合物中加入1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(106mg，0.13mmol)。将反应混合物在100℃微波条件下搅拌3小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到108-9(380mg，收率71％)。
步骤10. 108-11的合成
向108-9(90mg，0.15mmol)在异丙醇(3mL)中的混合物中加入对甲苯磺酸(26mg，0.15mmol)和108-10(29mg，0.15mmol)，并在105℃下加热混合物过夜。将混合物冷却，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化，得到108-11(56mg，收率50％)。
步骤11. 108的合成
将108-11(56mg，0.07mmol)在三氟乙酸(1mL)和水(0.1mL)中的混合物在55℃搅拌2小时。加入水(30mL)，并将混合物通过冻干干燥，得到108(56mg，收率90％)，为黄色固体。
实施例22
Figure BDA0003092501200000671
步骤1. 112-1的合成
在0℃向1-4(5g，14.48mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.8g，21.72mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入氯(甲氧基)甲烷(1.75g，21.72mmol)。在0℃搅拌10分钟后，将混合物升温至室温并搅拌2小时。混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，并用水(10mL)，盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到112-1(5g，收率89％)，为黄色固体。
步骤2. 112-2的合成
在0℃下向112-1(4g，10.28mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入二(三甲基硅基)氨基锂(41mL，41.12mmol)。在0℃搅拌0.5小时后，滴加2-氯-4-甲基嘧啶(1.59g，12.34mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。加完后，使反应升温至室温并搅拌2小时。混合物用1N盐酸酸化，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到112-2(3.4g，收率68％)，为黄色固体。
步骤3. 112-3的合成
在室温下，向112-2(1.78g，3.67mmol)的二甲基乙酰胺(8mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(654mg，3.67mmol)，然后搅拌0.5小时。然后加入硫脲(559mg，7.34mmol)，并将反应混合物搅拌2小时。将混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:石油醚/乙酸乙酯＝2:3)纯化，得到112-3(1.06g，收率53％)，为黄色固体。
步骤4. 112-4的合成
向112-3(220mg，0.41mmol)和碳酸钾(340mg，2.46mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入4-氯丁酰氯(145mg，1.03mmol)。将混合物在室温搅拌6小时，然后用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用石油醚和乙酸乙酯(9:1)的混合溶剂打浆，得到112-4(223mg，90％收率)，为白色固体。
步骤5. 112-5的合成
向112-4(144mg，0.24mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将混合物在室温搅拌24小时并浓缩，得到粗品112-5(114mg，收率85％)，为白色固体。
步骤6. 112的合成
将112-5(70mg，0.12mmol)的1,4-二恶烷(1mL)和氨水(1mL)的溶液在密封管中于80℃加热16小时。将反应混合物浓缩。将残余物通过制备型HPLC(在水中具有0.05％三氟乙酸(TFA)的乙腈：5％至95％)纯化，得到112(3.8mg，收率6％)，为浅黄色固体。
实施例23
Figure BDA0003092501200000681
步骤1. 118-1的合成
在室温下，向1-4(200mg，0.45mmol)的二甲基乙酰胺(15mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(81mg，0.45mmol)，然后搅拌1小时。在室温下加入2,2-二甲基硫代丙酰胺(53mg，0.45mmol)，然后在80℃加热3小时。加入乙酸乙酯(50mL)，并将有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过硅胶柱(石油醚:石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到118-1(190mg，两步反应收率84％)，为白色固体。
步骤2. 118的合成
向118-1(54mg，0.1mmol)在异丙醇(10mL)中的搅拌溶液中加入3-2(18mg，0.1mmol)和对甲苯磺酸(18mg，0.1mmol)。将反应物在110℃下搅拌48小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(具有0.05％三氟乙酸(TFA)的乙腈：5％至80％)纯化，得到118(37mg，收率54％)，为浅黄色固体。
实施例24
Figure BDA0003092501200000691
步骤1. 153-1的合成
在0℃下向1-3(345mg，1mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入二(三甲基硅基)氨基锂(3mL，3mmol，1M，在四氢呋喃中)。滴加另一4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶(154mg，1.1mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液。然后将混合物在1小时内升温至室温，然后用1N盐酸处理。加入乙酸乙酯(30mL)，有机层用盐水(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物用叔丁基甲基醚重结晶，得到153-1(300mg，收率66％)。
步骤2. 153-2的合成
向153-1(3.5g，7.7mmol)的二甲基乙酰胺(40mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.38g，7.7mmol)。将混合物在室温搅拌0.5小时，然后加入硫脲(1.17g，15.4mmol)。将反应在室温下搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(100mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2:3)纯化，得到153-2(2.0g，收率51％)。
步骤3. 153-3的合成
在0℃氮气下向溴化铜(1.1g，5mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入亚硝酸叔丁酯(6.8g，66mmol)。加入153-2(1.7g，3.3mmol)，并将反应物在0℃下搅拌30分钟。将混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，并用水(100mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用石油醚/二氯甲烷(20mL/5mL)打浆并过滤。干燥滤饼，得到153-3(1.3g，收率69％)。
步骤4. 153-4的合成
向153-3(120mg，0.21mmol)的二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入二乙胺(77mg，1.05mmol)。将反应在密封管中于80℃加热6小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到153-4(100mg，收率84％)。
步骤5. 153-5的合成
向153-4(100mg，0.18mmol)的N-甲基吡咯烷酮(5mL)溶液中加入过氧单硫酸钾(543mg，0.9mmol)，并将混合物在室温搅拌48小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到153-5(100mg，收率93％)。
步骤6. 153的合成
向153-5(100mg，0.17mmol)的1,4-二恶烷(3mL)溶液中加入甲胺水溶液(1mL，40％)，并将反应在室温搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(含0.05％三氟乙酸(TFA)的乙腈：5％至60％)纯化，得到153(47mg，收率50％)。
实施例25
Figure BDA0003092501200000701
154的合成
在N2气氛下，向140(40mg，0.066mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(6.0mg，0.007mmol)，2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(6.0mg，0.013mmol)和碳酸钾(32mg，0.23mmol)在1,4-二恶烷/H2O(5mL/1mL)中的混合物中加入三甲基环硼氧烷(0.05mL，0.18mmol，3.5M，在四氢呋喃中)，并将反应混合物在微波反应器中于130℃加热3小时。然后将混合物冷却，用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:石油醚/乙酸乙酯＝1:2)纯化，得到154(15mg，收率为39％)。
下表1提供了本文所述的示例性CSK抑制性化合物及其表征：
表1.化合物的表征
Figure BDA0003092501200000711
Figure BDA0003092501200000721
Figure BDA0003092501200000731
Figure BDA0003092501200000741
Figure BDA0003092501200000751
Figure BDA0003092501200000761
Figure BDA0003092501200000771
Figure BDA0003092501200000781
Figure BDA0003092501200000791
Figure BDA0003092501200000801
Figure BDA0003092501200000811
Figure BDA0003092501200000821
Figure BDA0003092501200000831
Figure BDA0003092501200000841
Figure BDA0003092501200000851
Figure BDA0003092501200000861
Figure BDA0003092501200000871
Figure BDA0003092501200000881
Figure BDA0003092501200000891
Figure BDA0003092501200000901
Figure BDA0003092501200000911
Figure BDA0003092501200000921
Figure BDA0003092501200000931
Figure BDA0003092501200000941
Figure BDA0003092501200000951
Figure BDA0003092501200000961
Figure BDA0003092501200000971
Figure BDA0003092501200000981
Figure BDA0003092501200000991
Figure BDA0003092501200001001
Figure BDA0003092501200001011
Figure BDA0003092501200001021
Figure BDA0003092501200001031
Figure BDA0003092501200001041
生物学实施例1.CSK抑制测定
将测试化合物以10mM溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。将45μL化合物转移至384孔化合物源板(LABCYTE cat#P-05525)中，并按1:3的比例连续稀释以产生11点稀释。采用相同体积的DMSO作为高对照。通过Echo550将20nL的这些化合物的DMSO稀释液分配到新的384孔测定板中。在激酶测定缓冲液(50mM HEPES(pH7.5)，10mM MgCl2，10mM MnCl2，0.01％的Brij-35，2mM DTT和0.005mg/mL的BSA)中制备CSK蛋白(2.15nM，SignalChem，cat#C63-10G)，荧光标记的底物FLPeptide22(2μM，PerkinElmer，cat#760366)。将包含CSK蛋白和底物的15μL激酶测定缓冲液转移至测定板并在室温下孵育30分钟。补充有底物肽的激酶测定缓冲液被用作低对照以监测背景。在激酶测定缓冲液中制备4μM ATP，并将5μL ATP溶液添加到每个孔中以开始反应。将测定板在25℃孵育90分钟，然后通过添加40μL的0.5M乙二胺四乙酸(EDTA)终止反应。
通过使用Caliper EZ Reader II进行分离，可将磷酸化的荧光标记肽与非磷酸化的肽区分开，并将检测结果直接转换为转化率。
为了估算IC50，可通过应用下式将％底物转化率转换为％抑制率：
Figure BDA0003092501200001051
表2.代表性化合物的CSK抑制活性
Figure BDA0003092501200001052
Figure BDA0003092501200001061
Figure BDA0003092501200001071
Figure BDA0003092501200001081
生物学实施例2.LCK抑制测定
将测试化合物以10mM溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。将45μL化合物转移至384孔化合物源板(LABCYTE cat#P-05525)中，并按1:3的比例进行连续稀释，以产生11点稀释。采用相同体积的DMSO作为高对照。通过Echo550将20nL的这些化合物的DMSO稀释液分配到新的384孔测定板中。在激酶测定缓冲液(50mM HEPES(pH7.5)，10mM MgCl2，0.01％的Brij-35，2mM DTT和0.005mg/mL的BSA)中制备LCK蛋白(0.50nM，Carna Biosciences，cat#08-170)，荧光标记的底物FLPeptide4(2μM，PerkinElmer，cat#760348)。将包含LCK蛋白和底物的15μL激酶测定缓冲液转移至测定板并在室温下孵育30分钟。补充有底物肽的激酶测定缓冲液被用作低对照以监测背景。在激酶测定缓冲液中制备400μM ATP，并将5μL ATP溶液添加到每个孔中以开始反应。将测定板在25℃孵育90分钟，然后通过添加40μL的0.5M乙二胺四乙酸(EDTA)终止反应。
通过使用Caliper EZ Reader II进行分离，可将磷酸化的荧光标记肽与非磷酸化的肽区分开，并将检测结果直接转换为转化率。
为了估算IC50，可通过应用下式将％底物转化率转换为％抑制率：
Figure BDA0003092501200001091
+表示IC50大于1000nM
++表示IC50在100nM和1000nM之间
+++表示IC50小于100nM
表3.代表性化合物的LCK抑制活性
Figure BDA0003092501200001092
Figure BDA0003092501200001101
Figure BDA0003092501200001111
Figure BDA0003092501200001121
发明内容部分和摘要部分可以阐述发明人所设想的本发明的一个或多个但不是全部示例性实施例，因此，其无意以任何方式限制本发明和所附权利要求。
上面已经借助于阐释指定功能及其关系的功能构造块描述了本发明。为了描述的方便，在本文中已经任意定义了这些功能构件的边界。只要能够适当执行指定的功能及其关系，就可以定义其他边界。
关于被描述为属的本发明的方面，所有单独的种类被单独地视为本发明的单独的方面。如果本发明的各方面被描述为“包括”特征，则实施方案还可以被理解为“由特征构成”或“基本上由特征构成”。
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Claims (65)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003092501190000011
其中
R1和R2独立地为卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基；
每次出现时，R3独立地为卤素，氰基，-OH，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-6环烷氧基；
m为0、1或2，条件是当R1和R2均为F时，则m不为0；
在每次出现时，R4独立地为卤素，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-6环烷氧基；
n为0、1或2
Z1和Z2独立地为N或CR100；
其中R100为氢，卤素，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-6环烷氧基；
J和L各自独立地为O，S，CR101或NR102；
其中R101为氢，卤素，-OH，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-6环烷氧基；
R102为孤对电子，氢，氮保护基，-OH，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-6环烷氧基；
K为C或N；
条件是J和L中至多一个是O或S，并且如果J或L是O或S，则K不是N；并且J和L中至少一个不是CR101或K不是C；
R5为-NR103R103a，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中R103和R103a独立地为氢，氮保护基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的5或6元杂芳基或任选取代的4-7元杂环基；
或R5，K，以及J和L之一形成任选取代的杂环或杂芳环；
每次出现时，R6独立地为卤素，氰基，-OH，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-6环烷氧基；
p是0、1或2，并且
R7为氢，氮保护基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2独立地为F，Cl，甲基或甲氧基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，m是1，并且R3为F，Cl，C1-4烷基，C3-6环烷基，C1-4烷氧基或C3-6环烷氧基。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为F，Cl，甲基或甲氧基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，m是0，并且R1和R2的至少一个不是F。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式I中的结构单元
Figure FDA0003092501190000021
是：
Figure FDA0003092501190000022
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式I中的结构单元
Figure FDA0003092501190000023
是
Figure FDA0003092501190000031
8.根据权利要求1至7中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式I中的
Figure FDA0003092501190000032
是
Figure FDA0003092501190000033
9.根据权利要求1至7中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式I中的
Figure FDA0003092501190000034
是
Figure FDA0003092501190000035
10.根据权利要求1至9中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5是任选取代的苯基或任选取代的5或6元杂芳基。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5是任选取代的苯基，任选取代的吡啶基，任选取代的哒嗪基，任选取代的嘧啶基，任选取代的吡嗪基或任选取代的吡唑基。
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5是苯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或吡唑基，它们各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，-OH，氰基，任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH和氟中的1-3个取代基取代的C1-4烷基；任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH和氟中的1-3个取代基取代的C1-4烷氧基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷氧基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的4-6元杂环；-COR104；-COOR105；-OCOR104a；-OCOOR105a；-CONR106R107；-OCONR106aR107a；和-NR108R109，
其中R104，R104a，R105和R105a独立地为氢，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基，条件是R105a不是氢；和
R106，R107，R106a，R107a，R108和R109各自独立地为氢，氮保护基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的5或6元杂芳基，或任选取代的4-7元杂环基。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5是苯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或吡唑基，它们中的每一个任选地被1或2个独立地选自F，Cl，-OH，氰基，C1-4烷基，-CF3，C1-4烷氧基，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)，氮杂环丁烷基和环丙基的取代基取代。
14.根据权利要求1至13中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5是
Figure FDA0003092501190000041
15.根据权利要求1至9中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5是-NR103R103a，任选取代的C1-4烷基，任选取代的C3-6环烷基，或任选取代的4至6元杂环基。
16.根据权利要求1至9中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5是
Figure FDA0003092501190000051
17.根据权利要求1至7中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5，K，以及J和L之一形成任选取代的杂芳环。
18.根据权利要求1至7中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式I中的
Figure FDA0003092501190000052
是
Figure FDA0003092501190000053
其中q为0、1或2，
R9每次出现时独立地为卤素，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C1-6烷氧基，任选取代的C3-6环烷氧基，任选取代的苯基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂环基，-OH，氰基，-COR110，-COOR111，-CONR112R113，-NR114R115，
其中R110和R111独立地为氢，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；和
R112，R113，R114和R115各自独立地为氢，氮保护基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的5或6元的杂芳基，或任选取代的4-7元的杂环基。
19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，每次出现时，R9独立地为卤素；-OH；氰基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的C1-4烷基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的C1-4烷氧基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的C3-6环烷基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的C3-6环烷氧基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的4-6元杂环。
20.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，每次出现时，R9独立地为F，Cl，-OH，氰基，C1-4烷基，CF3，C1-4烷氧基，-NH2，-NMe2，-NHMe，-NH(C2-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C2-4烷基)，-COOH，-COO(C1-4烷基)，-CONH2，-CONH(C1-4烷基)，-CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)，氮杂环丁烷基或环丙基。
21.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式I中的
Figure FDA0003092501190000061
是
Figure FDA0003092501190000062
22.根据权利要求1至21中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，J为NR102，并且R102为孤对电子。
23.根据权利要求1至21中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L为NR102，并且R102为孤对电子。
24.根据权利要求1至23中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，p为0。
25.根据权利要求1至24中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R7是氢，氮保护基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的5或6元杂芳基或任选取代的4-7元杂环基。
26.根据权利要求1至24中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R7是C1-6烷基，其任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH；卤素；任选地被独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-NH2和氟中的1-3个取代基取代的C1-4烷基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-NH2和氟中的取代基取代的C1-4烷氧基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷氧基；-NR116R117；-CONR116aR117a；-OCONR116bR117b；-SO2NR116cR117c；-OSO2NR116dR117d；-COR118；-SO2R119；-OCOR118a；和-OSO2R119a，
其中R116和R117各自独立地为氢，氮保护基，-COR118b，-SO2R119b，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的5或6元杂芳基，或任选取代的4-7元杂环基，或R116和R117与和它们键合的原子一起形成任选取代的4-7元杂环基；
其中R118，R118a，R118b，R119，R119a和R119b各自独立地为氢；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-NH2和氟的取代基取代的C1-4烷基；-OH；-NR120R121；任选被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-NH2和氟的取代基取代的C1-4烷氧基；任选被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷氧基；任选取代的苯基，任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；
其中R116a，R116b，R116c，R116d，R117a，R117b，R117c，R117d，R120和R121各自独立地为氢；氮保护基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-NH2和氟的取代基取代的C1-4烷基；任选被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷基；或R116a和R117a，R116b和R117b，R116c和R117c，R116d和R117d，或R120和R121与和它们键合的原子一起形成任选取代的4-7元杂环基。
27.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R7是被一个取代基-NR116R117取代的C1-6烷基，其中R116和R117中的一个是氢，而R116和R117中的另一个是任选被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-NH2和氟的取代基取代的C1-4烷基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷基；或-COR118b，
其中R118b是任选被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-NH2和氟的取代基取代的C1-4烷基；-OH；-NR120R121；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷基；任选被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-NH2和氟的取代基取代的C1-4烷氧基；或任选被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷氧基。
28.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R116和R117中的一个是氢，而R116和R117中的另一个是-CO(C1-4烷基)，-COO(C1-4烷基)，-CONH2，-CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)或-CONH(C1-4烷基)。
29.根据权利要求1至24中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R7是任选地被1-3个独立地选自甲基和氟的取代基取代的C3-6环烷基。
30.根据权利要求1至24中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R7是哌啶基，苯基，吡啶基或嘧啶基，它们中的每一个任选地被一至三个独立地选自卤素；-OH；C1-4烷基；4-6元杂环基；C3-6环烷基；C1-4烷酰基；C3-6环烷酰基；C1-4烷氧基；C3-6环烷氧基的取代基取代；其中所述烷基，杂环基，环烷基，烷酰基，环烷酰基，烷氧基和环烷氧基中的每一个任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代。
31.根据权利要求1至24中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R7为氢，甲基，乙基，环丙基，异丙基，
Figure FDA0003092501190000081
32.式II的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003092501190000082
其中
在每次出现时，R4独立地为卤素，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-6环烷氧基；
n为0、1或2
Z1和Z2独立地为N或CR100；
其中R100为氢，卤素，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-6环烷氧基；
J和L各自独立地为O，S，CR101或NR102；
其中R101为氢，-OH，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-6环烷氧基；
R102为孤对电子，氢，氮保护基，-OH，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-6环烷氧基；
K为C或N；
条件是J和L中至多一个是O或S，并且如果J或L是O或S，则K是C；并且J和L中至少一个不是CR101或K不是C；
R5a为任选取代的芳基，或任选取代的5-6元杂芳基；
或R5a，K，以及J和L之一形成任选取代的杂环或杂芳环；
每次出现时，R6独立地为卤素，氰基，-OH，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-6环烷氧基；
p是0、1或2，
R7a和R7b独立地为氢，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；以及
R8a是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
33.根据权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R8a是任选取代的苯基。
34.根据权利要求32或33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R8a是任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6环烷基，C3-6环烷氧基，4-6元杂环基，卤素，-OH和氰基的取代基取代的苯基，其中所述C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6环烷基，C3-6环烷氧基，4-6元杂环基各自任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代。
35.根据权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R8a是
Figure FDA0003092501190000101
36.根据权利要求32至35中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有根据式II-A至式II-D中的任意一个的结构式：
Figure FDA0003092501190000102
其中，式II-B或II-C中的R102不是孤对电子。
37.根据权利要求32至36中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5a是任选取代的苯基或任选取代的5或6元杂芳基。
38.根据权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5a是任选取代的苯基，任选取代的吡啶基，任选取代的哒嗪基，任选取代的嘧啶基，任选取代的吡嗪基或任选取代的吡唑基。
39.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5a是苯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或吡唑基，它们中的每一个任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素；-OH；氰基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH和氟的取代基取代的C1-4烷基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，和氟的取代基取代的C1-4烷氧基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷氧基；任选地被1-3个独立地选自C1-4个烷基和氟的取代基取代的4-6元杂环；-COR104；-COOR105；-OCOR104a；-OCOOR105a；-CONR106R107；-OCONR106aR107a；和-NR108R109，
其中R104，R104a，R105和R105a独立地为氢，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基，条件是R105a不为氢；和
R106，R107，R106a，R107a，R108和R109各自独立地为氢，氮保护基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的5或6元杂芳基，或任选取代的4-7元杂环基。
40.根据权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5a是苯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或吡唑基，它们中的每一个任选地被1或2个独立地选自F，Cl，-OH，氰基，C1-4烷基，-CF3，C1-4烷氧基，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)，氮杂环丁烷基和环丙基的取代基取代。
41.根据权利要求32至36中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5a是
Figure FDA0003092501190000121
42.根据权利要求32至35中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物表示为式II-E：
Figure FDA0003092501190000122
其中q为0、1或2，
R9每次出现时独立地为卤素，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C1-6烷氧基，任选取代的C3-6环烷氧基，任选取代的苯基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂环基，-OH，氰基，-COR110，-COOR111，-CONR112R113，-NR114R115，
其中R110和R111独立地为氢，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；和
R112，R113，R114和R115各自独立地为氢，氮保护基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的5或6元的杂芳基，或任选取代的4-7元的杂环基。
43.根据权利要求42所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，每次出现时，R9独立地为卤素；-OH；氰基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的C1-4烷基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的C1-4烷氧基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的C3-6环烷基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的C3-6环烷氧基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的4-6元杂环。
44.根据权利要求42所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，每次出现时，R9独立地为F，Cl，-OH，氰基，C1-4烷基，CF3，C1-4烷氧基，-NH2，-NMe2，-NHMe，-NH(C2-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C2-4烷基)，-COOH，-COO(C1-4烷基)，-CONH2，-CONH(C1-4烷基)，-CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)，氮杂环丁烷基或环丙基。
45.根据权利要求32至35和42中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式II中的
Figure FDA0003092501190000131
是
Figure FDA0003092501190000132
其中，J是R102，并且R102为孤对电子。
46.根据权利要求32至45中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R7a为氢，并且R7b为氢，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的5-或6-元杂芳基或任选取代的4-7元杂环基。
47.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R7b是C1-6烷基，其任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH；卤素；任选地被独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-NH2和氟中的1-3个取代基取代的C1-4烷基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-NH2和氟中的取代基取代的C1-4烷氧基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷氧基；-NR116R117；-CONR116aR117a；-OCONR116bR117b；-SO2NR116cR117c；-OSO2NR116dR117d；-COR118；-SO2R119；-OCOR118a；和-OSO2R119a，
其中R116和R117各自独立地为氢，氮保护基，-COR118b，-SO2R119b，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的5或6元杂芳基，或任选取代的4-7元杂环基，或R116和R117与和它们键合的原子一起形成任选取代的4-7元杂环基；
其中R118，R118a，R118b，R119，R119a和R119b各自独立地为氢；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-NH2和氟的取代基取代的C1-4烷基；-OH；-NR120R121；任选被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-NH2和氟的取代基取代的C1-4烷氧基；任选被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷氧基；任选取代的苯基，任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；
其中R116a，R116b，R116c，R116d，R117a，R117b，R117c，R117d，R120和R121各自独立地为氢；氮保护基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-NH2和氟的取代基取代的C1-4烷基；任选被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷基；或R116a和R117a，R116b和R117b，R116c和R117c，R116d和R117d，或R120和R121与和它们键合的原子一起形成任选取代的4-7元杂环基。
48.根据权利要求47所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R7b是被一个取代基-NR116R117取代的C1-6烷基，其中R116和R117中的一个是氢，而R116和R117中的另一个是任选被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-NH2和氟的取代基取代的C1-4烷基；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷基；或-COR118b，
其中R118b是任选被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-NH2和氟的取代基取代的C1-4烷基；-OH；-NR120R121；任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷基；任选被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-NH2和氟的取代基取代的C1-4烷氧基；或任选被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代的C3-6环烷氧基。
49.根据权利要求48所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R116和R117中的一个是氢，而R116和R117中的另一个是-CO(C1-4烷基)，-COO(C1-4烷基)，-CONH2，-CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)或-CONH(C1-4烷基)。
50.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R7b是任选地被1-3个独立地选自甲基和氟的取代基取代的C3-6环烷基。
51.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R7b是哌啶基，苯基，吡啶基或嘧啶基，它们中的每一个任选地被一至三个独立地选自C1-4烷基；4-6元杂环基；C3-6环烷基；C1-4烷酰基；C3-6环烷酰基；C1-4烷氧基；和C3-6环烷氧基，卤素，和-OH的取代基取代；其中所述C1-4烷基；4-6元杂环基；C3-6环烷基；C1-4烷酰基；C3-6环烷酰基；C1-4烷氧基；和C3-6环烷氧基中的每一个任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和氟的取代基取代。
52.根据权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R7b为氢，甲基，乙基，环丙基，异丙基，
Figure FDA0003092501190000151
53.根据权利要求32至52中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，p为0。
54.根据权利要求32至53中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，在式II，II-A至II-E中的结构
Figure FDA0003092501190000152
是
Figure FDA0003092501190000161
55.根据式III-A至III-E的任意一个的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003092501190000162
其中：
在每次出现时，R4独立地为卤素，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-6环烷氧基；
n为0、1或2
Z1和Z2独立地为N或CR100；
其中R100为氢，卤素，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-6环烷氧基；
R102为氢，-OH，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-6环烷氧基；
R5b为2-吡啶基，3-吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或吡唑基，它们中的每一个任选地被1或2个独立地选自F，Cl，-OH，氰基，C1-4烷基，-CF3，C1-4烷氧基，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)，氮杂环丁烷基和环丙基的取代基取代；
每次出现时，R6独立地为卤素，氰基，-OH，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-6环烷氧基；
p是0，1或2；
R7c是氢，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R8b是任选取代的C1-6烷基，-NR200R201，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基，其中R200和R201独立地为氢，氮保护基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
q是0，1或2；
R9每次出现时独立地为卤素，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C1-6烷氧基，任选取代的C3-6环烷氧基，任选取代的苯基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂环基，-OH，氰基，-COR110，-COOR111，-CONR112R113，-NR114R115，
其中R110和R111独立地为氢，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；和
R112，R113，R114和R115各自独立地为氢，氮保护基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的苯基，任选取代的5或6元的杂芳基，或任选取代的4-7元的杂环基。
56.根据权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5b是
Figure FDA0003092501190000181
57.选自化合物1-189中的化合物或其药学上可接受的盐。
58.一种药物组合物，包括根据权利要求1至57中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
59.一种治疗癌症的方法，包括向有此需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至57中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者根据权利要求58所述的药物组合物。
60.根据权利要求59所述的方法，进一步包括向受试者施用用于治疗癌症的一种或多种另外的治疗剂。
61.根据权利要求60所述的方法，其特征在于，所述一种或多种另外的治疗剂包括PD-1或PD-L1抗体或者Car-T细胞。
62.根据权利要求58至61中任意一项所述的方法，其特征在于，所述癌症为肺癌，乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，宫颈癌，膀胱癌，头颈癌，肾细胞癌，食道癌，胰腺癌，脑癌，胃肠道癌，肝癌，白血病，淋巴瘤，黑色素瘤，多发性骨髓瘤，尤因氏肉瘤和/或骨肉瘤。
63.一种在有此需要的受试者中抑制C端Src激酶(CSK)活性的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据权利要求1至57中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者根据权利要求58所述的药物组合物。
64.一种治疗疾病或病症的方法，包括向有此需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至57中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者根据权利要求58所述的药物组合物，其中抑制CSK活性有益于所述疾病或病症的治疗。
65.一种促进免疫应答，例如TCR介导的信号传导，的方法，包括向有此需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至57中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者根据权利要求58所述的药物组合物。
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CN116143773A (zh) * 2023-04-20 2023-05-23 中国药科大学 一种2-氨基-4-噻唑基嘧啶类化合物及其制备方法和应用

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