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CN113164403A - 胶囊制剂 - Google Patents

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CN113164403A
CN113164403A CN201980079276.4A CN201980079276A CN113164403A CN 113164403 A CN113164403 A CN 113164403A CN 201980079276 A CN201980079276 A CN 201980079276A CN 113164403 A CN113164403 A CN 113164403A
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CN
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peg
capsule
compound
water
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CN201980079276.4A
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M·R·莱莱蒂
J·P·帕沃尔斯
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Original Assignee
Chemocentryx Inc
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Publication date
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Application filed by Chemocentryx Inc filed Critical Chemocentryx Inc
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Abstract

本发明提供化合物1的固溶体胶囊制剂及其制备方法。本发明还提供了通过施用有效量的一个或多个包含化合物1的固溶体胶囊来治疗患有或易患与C5a受体病理性激活相关的疾病或病症的个体的方法。本发明还提供了包含一定量化合物1的单一单位剂量胶囊和包含含有化合物1的固溶体胶囊的试剂盒。
Figure DDA0003092899080000011

Description

胶囊制剂
相关申请的交叉引用
本专利申请案是根据35 U.S.C.§119(e)要求2018年11月30日提交的美国临时专利申请号62/773,848的优先权，其全文以引入方式并入本文。
关于联邦政府资助研究的声明
不适用
参考在光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录
不适用
发明背景
补体系统(complement system)在免疫复合物的清除以及对传染因子、外源抗原、病毒感染细胞和肿瘤细胞的免疫反应中起着核心作用。由于严重的炎症和带来的组织破坏，补体系统的不激活或过度激活会是有害的，甚至可能危及生命的后果。这些后果临床上在各种疾病中有体现，包括败血性休克、心肌以及肠缺血性/再灌注损伤、移植排斥、器官衰竭、肾炎、病理性炎症和自身免疫性疾病。
补体系统由一组蛋白质组成，这些蛋白质通常以非活性状态存在于血清中。补体系统的激活主要包括三种不同的途径，即经典途径、旁路(alternative)途径和凝集素途径(VM Holers，临床免疫学：原理与实践(In Clinical Immunology:Principles andPractice)，RR Rich编，莫斯比出版社(Mosby Press)；1996,363-391)：1)经典途径是钙/镁依赖性级联，其通常通过抗原-抗体络合物的形成来激活。它还可以通过C反应蛋白的结合、配体的络合以及包括革兰氏阴性菌在内的多种病原体以抗体非依赖性的方式激活。2)旁路途径是镁依赖性级联，其通过在某些敏感表面(例如酵母和细菌的细胞壁多糖，以及某些生物聚合物材料)上C3的沉积和活化来激活。3)凝集素途径涉及甘露糖结合凝集素的初始结合，以及随后C2和C4的激活，这是经典途径中常见的(Matsushita，M等人，实验医学杂志(J.Exp.Med.)176:1497-1502(1992)；Suankratay,C等人，免疫学杂志(J.Immunol)160:3006-3013(1998))。
补体途径的激活产生补体蛋白的生物活性片段，例如，过敏毒素C3a、C4a和C5a，以及膜攻击复合物(MAC)C5b-9，上述片段均可以通过影响白细胞趋化性；激活巨噬细胞、中性粒细胞、血小板、肥大细胞和内皮细胞；提高血管通透性、细胞溶解和组织损伤来介导炎症反应。
补体C5a是补体系统中最有效的促炎介质之一。(以摩尔为单位，过敏性C5a肽诱发炎症反应的效果是C3a的100倍。)C5a是C5(190kD，分子量)的活化形式。C5a在人血清中的浓度约为80g/ml(Kohler,P.F.等人,免疫学杂志(J.Immunol.)99:1211-1216(1967))。它由两条多肽链组成,α链和β链，分子量分别约为115kD和75kD(Tack,B.F.等人,生物化学(Biochemistry)18：1490-1497(1979))。C5是一种生物合成的单链前分子，在加工和分泌过程中被酶分解成双链结构。裂解后，两条链通过至少一个二硫键以及非共价相互作用连接在一起(Ooi，Y.M.等人,免疫学杂志(J.Immunol.)124:2494-2498(1980))。
近期，有研究证明化合物1
Figure BDA0003092899060000021
可用于治疗C5a介导的疾病。化合物1在生物制药分类系统(BCS)中属于II类化合物，在胃肠(GI)道水性环境中具有较差的溶解性，但跨膜渗透性高。因此，化合物1的吸收效果受其在胃肠道中的溶解度和溶解速率控制。尽管公开了这种化合物，但一种具有工艺性、一致稳定性、生物利用度和药代动力学的药物制剂还未被开发出来。
因此，需要生产能够满足必要的工艺性、稳定性、生物利用度和药代动力学需要的药物制剂，以使其适合人或其它动物通过口服施用。本发明公开解决了这些需求并且还提供了相关的优点。
发明内容
在本发明的一个方面，提供了一种固溶体胶囊制剂，其中，所述固溶体胶囊包括游离碱的化合物1，或其中性形式或其药学上可接受的盐的形式；
Figure BDA0003092899060000031
和一种载体，所述的载体包括
至少一种非离子表面活性剂，其亲水-亲油平衡(HLB)值至少为10，和
至少一种水溶性增溶剂，其熔点等于或高于37℃。
在本发明的一个方面，提供了一种制备固溶体胶囊的方法，其中，所述固溶体胶囊包括游离碱的化合物1，或其中性形式或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003092899060000032
和一种载体，所述的载体包括
至少一种非离子表面活性剂，其亲水-亲油平衡(HLB)值至少为10，和
至少一种水溶性增溶剂，其熔点等于或高于37℃；
所述方法包括
(a)熔融载体；
(b)将步骤(a)中得到的熔融载体与化合物1混合形成药物溶液；
(c)封装所述药物溶液；和
(d)冷却所述封装的药物溶液，形成包含化合物1的固溶体胶囊。
在本发明的一个方面，提供了一种固溶体胶囊，其中，所述固溶体胶囊包括游离碱的化合物1，或其中性形式或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003092899060000041
和一种载体，所述的载体包括
至少一种非离子表面活性剂，其亲水-亲油平衡(HLB)值至少为10，和
至少一种水溶性增溶剂，其熔点等于或高于37℃；
所述固溶体胶囊根据本发明所述的方法制备而成。
在本发明的一个方面，提供了一种治疗患有或易患与C5a受体病理性激活相关的疾病或病症的个体的方法，包括给该个体施用有效量的一个或多个固溶体胶囊，其中，所述固溶体胶囊包含本发明所述的化合物1。
在本发明的一个方面，提供了一种单一单位剂量的胶囊，所述胶囊里包含约2.6mg至25.2mg游离碱的化合物1，或其中性形式
Figure BDA0003092899060000042
和一种载体，所述的载体包括
至少一种非离子表面活性剂，其亲水-亲脂平衡(HLB)值至少为10，和
至少一种水溶性增溶剂，其熔点等于或高于37℃。
在本发明的一个方面，提供了包含固溶体胶囊的试剂盒，所述固溶体胶囊包含如本文所述的化合物1。
通过以下详细描述和附图，本发明的其它目的、特征和优点对本领域技术人员将是显而易见的。
附图简要说明
图1示出了化合物1作为游离碱在不同pH值下的溶解度曲线。
图2示出了制备包含化合物1的固溶体胶囊制剂的流程图。
图3示出了聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000＝50:50时，包含化合物1的固溶体胶囊的差示扫描量热法(DSC)图。
图4示出了聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000＝30:70时，包含化合物1的固溶体胶囊的差示扫描量热法(DSC)图。
图5示出了聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000＝90:10时，包含化合物1的固溶体胶囊的差示扫描量热法(DSC)图。
图6绘制了聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000不同比例混合物的溶出曲线。
图7绘制了聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000＝50:50时，包含化合物1的固溶体胶囊的A、B、C和D批次的溶出曲线。
图8示出了包含化合物1的固溶体胶囊给比格犬施用后的PK曲线，其中聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000＝50:50。20mg/只；T1为试验1；T2为试验2；T3为试验3。
图9示出了包含化合物1的固溶体胶囊给比格犬施用后的PK曲线，其中聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯为100％。20mg/只；T1为试验1；T2为试验2；T3为试验3。
图10示出了在/不在高脂肪、高卡路里饮食中，单次口服摄入30mg化合物1后，化合物1的药代动力学曲线。
图11示出了聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000＝50:50时，来自包含化合物1的固溶体胶囊的药物(参照)和胶囊填充物(9kHz)的19F固态NMR谱图。化合物1的参照样品包括多个峰，而胶囊填充物(标记为“化合物1胶囊”)显示明显较少的峰。
具体实施方式
I.通用
化合物1在较宽的pH范围内具有极差的溶解性。此外，化合物1在多种测试赋形剂中缺乏溶解性。化合物1已被成功地配制成一种液体；然而，所述制剂中包含乙醇。乙醇在药剂制备和储存过程中容易蒸发，从而引入剂量不准确，有时导致化合物1从溶液中丢失。。为了克服配制用于药物用途的化合物1的困难，本发明提供一种化合物1的固溶体胶囊制剂及其制备方法。
本发明所述的固溶体胶囊提供完全和分子状溶解于基质中的化合物1、分散于基质中化合物1或其混合物。即药物产品是一种无定形胶囊填充基质中的药物固溶体。在一些实施例中，化合物1在基质中的溶解可以通过视觉观察胶囊填充基质来确定。因此，完全和分子状溶解的化合物1包括固溶体胶囊填充基质，所述固溶体胶囊填充基质不含可观察到的化合物1的未溶解团簇，肉眼观察呈现均一的固溶体。
有利地是，本发明所述的固溶体胶囊制剂避免或减少药物在分子溶解或分散基质中的结晶，并提供优异的稳定性、生物利用度和药代动力学特性。本发明所述制剂的一个关键特征是至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂与至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂的比率，提供了一种有用的药用组合物。
II.定义
术语“治疗”或“疗法”包括疾病改善治疗和对症治疗，其中任一个可以是预防性的(即在症状发作之前，为了预防、延缓或减轻症状的严重程度)或治疗性的(即在症状发作后，为了减轻症状的严重性和/或持续时间)。
术语“药学上可接受的盐”意指包括由相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，源自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝盐、铵盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙基胺、氨丁三醇以及类似基团。药学上可接受的酸加成盐的实例包括源自无机酸的盐，如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸单氢、磷酸、磷酸单氢、二氢磷酸、硫酸、硫酸单氢、氢化物或亚磷酸等，以及源自相对无毒的有机酸的盐，如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、亚伯酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸，例如精氨酸等的盐，以及有机酸，例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge,S.M.等，“药用盐(Pharmaceutical Salts)”,药物科学杂志(Journal ofPharmaceutical Science),1977,66,1-19或P.Heinrich,Stahl,Camille G.Wemouth,药物盐手册(Handbook of Pharmaceutical Salt)s,2002.Wiley-VCH)。
化合物1的中性形式可通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生。化合物1的母体形式在某些物理性质上不同于其各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解性，但是出于本发明目的盐在其他方面等同于化合物1的母体形式。
“固溶体胶囊”是指一种包括溶解或分散在被包封的赋形剂基质中的药物的制剂。药品完全分子状溶解或分散在赋形剂基质，或其混合物中。在本发明中，药物，即，作为游离碱的化合物1，以中性形式或药学上可接受的盐的形式溶解或分散在赋形剂基质中，赋形剂基质是一种载体，其中包括至少一种亲水-亲油平衡(HLB)值至少为10的非离子表面活性剂和至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。
“非离子表面活性剂”是指一种亲水部分不带电荷的表面活性剂。本发明所用的两个非限制类非离子表面活性剂是(a)聚氧乙烯蓖麻油衍生物，和(b)一种含有约8-22个碳原子的脂肪酸的聚氧乙烯衍生物。脂肪酸的碳原子可以包括一个或多个不饱和点或一个或多个取代点(例如蓖麻油酸)。
术语“亲水-亲油平衡”(“HLB”)是表面活性剂中的极性基团和非极性基团比率的一种相对量度。在一些实施例中，HLB值由Griffin关系式计算所得：
HLB＝20*Mh/M
其中，Mh是分子的亲水部分的分子质量，M是整个分子的分子质量，计算数值在0-20。HLB值为0时表示分子完全亲油/疏水，HLB值为20时表示分子完全亲水/疏油。有关Griffin方法的更多细节可以查询Griffin(化妆品化学家学会杂志(Journal of theSociety of Cosmetic Chemists)1949 1：311-326)和Griffin(化妆品化学家学会杂志(Journal of the Society of Cosmetic Chemists)1954年5：249-256)其内容通过引用合并于此以供所有目的使用。在一些实施例中，HLB值用Davies方法计算，所述Davies方法详见Davies J.T.“乳状液型定量动力学理论，乳化剂的物理化学，”气/液和液/液界面(AQuantitative Kinetic Theory of Emulsion Type,I.Physical Chemistry of theEmulsifying Agent,”Gas/Liquid and Liquid/Liquid Interface)。国际表面活动会议文集(Proceedings the International Congress of Surface Activity)426-438(1957)，出于所有目的将其通过引用并入本文。在一些实施例中，在确定亲水部分仅包括环氧乙烷的组合物的HLB值时，HLB值的计算公式如下：
HLB＝E/5
其中，E为氧乙烯含量的重量百分比。有关这一计算的更多信息，请参见“HLB系统：一个选择乳化剂的省时指南(The HLB system:a time-saving guide to emulsifierselection)。威尔明顿，ICI美洲公司，1984年印刷，出于所有目的将其通过引用并入本文。
“水溶性增溶剂”是指在中性pH和环境温下易在水中分子溶解的组合物。例如，25℃时，水溶性增溶剂在水中的溶解度至少为15、20、35、30、35、40、45或50g/L。在一些实施例中，水溶性增溶剂在25℃时在水中的溶解度至少为40g/L。熔点≥37℃的典型的水溶性增溶剂是平均分子量为1000至6000的聚乙二醇。熔点≥37℃的其它水溶性增溶剂还包括泊洛沙姆，如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407。
“总填充重量”是指封装在如本文所述胶囊壳内的材料的数量。“总填充重量”不包括胶囊本身的重量，也不包括用于密封胶囊的任何其他添加剂。
“化合物1”是一个IUPAC名称为(2R，3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲酰胺的化合物，其结构如下：
Figure BDA0003092899060000081
如本文所用，如果调节C5a受体活性导致C5a受体的不适当活动降低，则认为该病症“对C5a受体调节有反应”。
术语“个体”是指哺乳动物，包括灵长类动物(特别是人)、驯养伴侣动物(例如狗、猫、马等)和家畜(例如牛、猪、羊等)，其剂量如本文所述。在一些实施例中，术语“个体”指的是人。
III.具体实施方式
A.固溶体胶囊
在本发明的一些方面，提供了固溶体胶囊制剂，所述固溶体胶囊制剂中包括作为游离碱的化合物1，或其中性形式或其药学上可接受的盐的形式
Figure BDA0003092899060000091
和一种载体，所述的载体包括
至少一种非离子表面活性剂，其亲水-亲脂平衡(HLB)值至少为10，和
至少一种水溶性增溶剂，其熔点等于或高于37℃。
典型地，HLB值≥10的合适的非离子表面活性剂包括(a)聚氧乙烯蓖麻油衍生物，和(b)多元醇酯的聚氧乙烯衍生物，其中，所述多元醇酯的聚氧乙烯衍生物衍生自含有约8-22个碳原子的脂肪酸。脂肪酸的碳原子包括一个或多个不饱和点或一个或多个取代点(例如，蓖麻油酸)。
在一些实施例中，HLB值至少10的合适的非离子表面活性剂选自下组：聚乙二醇羟基硬脂酸甘油酯聚合物，例如聚氧乙烯40蓖麻油，聚氧乙烯40氢化蓖麻油(也被称为聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯，其以前的商品名称为
Figure BDA0003092899060000092
RH40，其现在的商品名称为
Figure BDA0003092899060000093
RH40)、聚乙二醇蓖麻油酸酯(也被称为聚乙氧基乙烯35蓖麻油，其以前的商品名称为
Figure BDA0003092899060000094
EL，其现在的商品名称为
Figure BDA0003092899060000095
EL)、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(其以前的商品名称为
Figure BDA0003092899060000096
HS 15，其现在的商品名称为Kolliphor HS15)、聚氧乙烯60蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、聚氧乙烯100氢化蓖麻油、聚氧乙烯200蓖麻油、聚氧乙烯200氢化蓖麻油。
熔点等于或高于37℃的合适的水溶性增溶剂可以是最小平均分子量为1000和最大平均分子量为20,000的聚乙二醇(PEG)。在本发明中用作增溶剂的典型聚乙二醇选自下组：PEG-1000、PEG-1500、PEG-1540、PEG-2000、PEG-3000、PEG-3350、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000、PEG-10000或PEG-20000。在一些实施例中，所述至少一种水溶性增溶剂选自下组：PEG-3000、PEG-3350、PEG-4000或PEG-6000。在一些实施例中，所述至少一种水溶性增溶剂为PEG-4000。
同样，熔点等于或高于37℃的合适的水溶性增溶剂包括固体泊洛沙姆，也称为平均分子量在6000至18000之间的泊洛沙姆多元醇，其商品名为
Figure BDA0003092899060000101
其分子式为HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH。合适的泊洛沙姆的实例选自下组：泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407。
在一些实施例中，至少一种HLB至少为10的非离子表面活性剂和至少一个熔点≥37℃的水溶性增溶剂是一个单一组分。这样的组分包括连接到亲脂性脂肪酸或脂肪醇组分(例如聚乙二醇羟基硬脂酸甘油酯)上的亲水性聚乙二醇(PEG)链。PEG链的长度越长，即HLB值越高，则PEG链与亲脂组分发生解离的可能性越大。这种单一组分载体提供一种HLB至少为10的非离子表面活性剂和作为水溶性增溶剂的游离PEG聚合物链。
不希望受任何特定理论的约束，一种包括了一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂和一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂的胶囊制剂被认为能提供一种所谓的自乳化或自增溶体系。口服给药后，胶囊壳在胃肠道中溶解，随后增溶剂在胃液中溶解，同时形成包含分子状溶解的化合物1的胶束。因此，形成微乳液或纳米乳液，该微乳液或纳米乳液允许化合物1在pH为3或更高的胃酸环境下存在，在该pH值下化合物1通常是不溶的。
在一些实施例中，固溶体胶囊制剂包括作为游离碱的化合物1，或其中性形式或其药学上可接受的盐的形式，和载体，所述载体包含聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯和聚乙二醇-4000。
在一些实施例中，载体重量约占所述固溶体胶囊的总填充重量的97至99％。在一些实施例中，载体重量约占所述固溶体胶囊总填充重量的98％。
在一些实施例中，固溶体胶囊中化合物1的重量约占所述固溶体胶囊总填充物重量的1-3％。在一些实施例中，固溶体胶囊中化合物1的重量约占所述固溶体胶囊总填充物重量的1-2.8％。在一些实施例中，固溶体胶囊中化合物1的重量约占所述固溶体胶囊总填充物重量的2％。
在一些实施例中，载体的总重量包括比例为30：70至65：35的至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂：至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在一个优选实施例中，聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比例为30：70至65：35。在一些实施例中，载体的总重量包括比例为35：65至65：35的至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂：至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在一个优选实施例中，聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比例为35：65至65：35。在一些实施例中，载体的总重量包括比例为45：55至55：45的至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂：至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在一个优选实施例中，聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比例为45：55至55：45。在一些实施例中，载体的总重量包括比例为50：50的至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂：至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在一个优选实施例中，聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比例为50：50。在一些实施例中，载体的总重量包括比例为40：60的至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂：至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在一个优选实施例中，聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比例为40：60。在一些实施例中，载体的总重量包括比例为30：70的至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂：至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在一个优选实施例中，聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比例为30：70。
在一些实施例中，所述固溶体胶囊的总填充重量为约100mg至约1000mg。在一些实施例中，所述固溶体胶囊的总填充重量为约130mg至约900mg。在一些实施例中，所述固溶体胶囊的总填充重量为约250mg至约750mg。在一些实施例中，所述固溶体胶囊的总填充重量约为500mg。
在一些实施例中，固溶体胶囊不含有乙醇。
在一些实施例中，固溶体胶囊的胶囊尺寸选自下组：#00、#0、#1、#2、#3、#4或#5。在一些实施例中，固溶体胶囊的胶囊尺寸为#00。在一些实施例中，固溶体胶囊的胶囊尺寸为#0。在一些实施例中，固溶体胶囊的胶囊尺寸为#1。
在一些实施例中，胶囊是硬质胶囊。在一些实施例中，胶囊是软胶囊。
本发明的胶囊可以使用本领域已知的技术密封。例如，可用包含增塑剂如聚山梨酯80的明胶密封本发明所述的胶囊。
B.固溶体胶囊的制备方法
本文还提供了制备固溶体胶囊的方法，所述固溶体胶囊包括作为游离碱的化合物1，或其中性形式或其药学上可接受的盐的形式。本文所述的固溶体胶囊制剂是通过在胶囊硬壳里填充加热的药物溶液制备的。将加热的药物溶液填充入胶囊后，溶液凝固并形成无定形基质。
在本发明的一些方面，提供了制备固溶体胶囊的方法，所述固溶体胶囊包含化合物1作为游离碱，或其中性形式或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003092899060000121
和一种载体，所述的载体包括
至少一种非离子表面活性剂，其亲水-亲油平衡(HLB)值至少为10，和
至少一种水溶性增溶剂，其熔点等于或高于37℃；
所述方法包括
(a)熔融载体；
(b)将步骤(a)中得到的熔融载体与化合物1混合以形成药物溶液；
(c)将所述药液封装在胶囊壳中；和
(d)冷却所述封装的药物溶液，形成包含化合物1的固溶体胶囊。
熔融载体是通过本领域的标准技术实现的。熔融温度取决于载体的特征。典型的熔融技术包括直接加热炉和夹套加热混合罐。在一些实施例中，步骤(a)中载体被加热至约为40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃或更高。在一些实施例中，步骤(a)中载体被加热至约为50℃～85℃。在一些实施例中，步骤(a)中载体被加热至约为50℃。在一些实施例中，步骤(a)中载体被加热至约为60℃。在一些实施例中，步骤(a)中载体被加热至约为70℃。在一些实施例中，步骤(a)中载体的被加热至约为80℃。
在一些实施例中，步骤(a)包括
(i)加热至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂，以形成熔融的表面活性剂；
(ii)加热至少一种水溶性增溶剂，以形成熔融的增溶剂；和
(iii)将熔融的增溶剂与熔融的表面活性剂混合，以形成熔融的载体。
如上所述，可以使用本领域的标准加热技术来执行步骤(a)的熔融。这也适用于步骤(i)和(ii)。在一些实施例中，步骤(i)和(ii)的加热温度相同。在一些实施例中，步骤(i)和(ii)的加热温度不同。
在一些实施例中，在步骤(i)中，将至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂加热至约40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90或更高温度。在一些实施例中，在步骤(i)中，将至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂加热至约50℃-85℃。在一些实施例中，在步骤(i)中，将至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂加热至约50℃-70℃。在一些实施例中，在步骤(i)中，将至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂加热至约50℃。在一些实施例中，在步骤(i)中，将至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂加热至约60℃。在一些实施例中，在步骤(i)中，将至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂加热至约70℃。在一些实施例中，在步骤(i)中，将至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂加热至约80℃。
在一些实施例中，在步骤(ii)中，将至少一种水溶性增溶剂加热至约40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃或更高温度。在一些实施例中，在步骤(ii)中，将至少一种水溶性增溶剂加热至约50℃-90℃。在一些实施例中，在步骤(ii)中，将至少一种水溶性增溶剂加热至约80℃-85℃。在一些实施例中，在步骤(ii)中，将至少一种水溶性增溶剂加热至约50℃。在一些实施例中，在步骤(ii)中，将至少一种水溶性增溶剂加热至约60℃。在一些实施例中，在步骤(ii)中，将至少一种水溶性增溶剂加热至约70℃。在一些实施例中，在步骤(ii)中，将至少一种水溶性增溶剂加热至约80℃。
在一些实施例中，将步骤(i)中的至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂加热至约50℃-70℃，并且将步骤(ii)中的至少一种水溶性增溶剂加热到约80℃-85℃。在一些实施例中，将步骤(i)中的至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂加热至约60℃，并且将步骤(ii)中的至少一种水溶性增溶剂加热到约80℃。
在步骤(i)和(ii)操作完成后，将熔融的增溶剂的温度调节到胶囊壳可以耐受的温度范围。例如，明胶胶囊壳的耐受温度约为65℃。不同的胶囊壳耐受的温度不同，本领域技术人员将容易地基于所使用的胶囊壳确定合适的温度。
当熔融的增溶剂和熔融的表面活性剂接触时，通常对其进行搅动，以确保熔融的表面活性剂和熔融的增溶剂混合。通常采用搅拌法。搅拌/搅拌的时间随着熔融的表面活性剂和熔融的增溶剂的组分、制剂的尺寸和所用的加热温度而变化。在一些实施例中，搅拌进行0.25h、0.5h、0.75h、1h、2h或更多时间。在此步骤中，搅拌可以在真空下进行以减少溶液。
在步骤(b)中，当熔融的载体与步骤(b)中的化合物1接触时，药物溶解在加热的载体中。化合物1的溶解可通过多种技术实现，包括适当的时间或搅拌溶液以增加溶解速率。在一些实施例中，在步骤(b)中，搅拌加热载体中的化合物1。搅拌时间可选自1h-6h或更长时间。在一些实施例中，搅拌时间选自下组：1h、2h、3h、4h、5h、6h或更多小时。在一些实施例中，搅拌时间为约3.5h。
药物溶液的封装使用本领域已知的技术进行。一种用于封装的此类机器是Shionogi F40填料。本领域技术人员将熟知其他类似机器。
本领域中已知有许多用于冷却所需物质的方法。所述步骤(d)中的冷却可以包括被动冷却，例如使封装的药物溶液平衡到室温，或者更主动的步骤，例如将封装的药物溶液放置在冷藏区域中以提高冷却速率。
本领域技术人员将认识到，制备包含化合物1的固溶体胶囊不需要按照上述顺序进行每个步骤。例如，化合物1在加热的载体中溶解后(步骤(b))，形成药物混合物，将药物混合物冷却以形成固溶体。如上所述，冷却包括被动冷却，例如使封装的药物溶液平衡到室温，或者更主动的步骤，例如将包封的药物溶液放置在冷藏区域中以提高冷却速率。
在一些实施例中，载体的总重量包括比例为30：70至65：35的至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂：至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在一个优选实施例中，聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比例为30：70至65：35。在一些实施例中，载体的总重量包括比例为35：65至65：35的至少一种HLB值至少为10的非离子表面活；至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在一个优选实施例中，聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比例为35：65至65：35。在一些实施例中，载体的总重量包括比例为45：55至55：45的至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂：至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在一个优选实施例中，聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比例为45：55至55：45。在一些实施例中，载体的总重量包括比例为50：50的至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂：至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在一个优选实施例中，聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比例为50：50。在一些实施例中，载体的总重量包括比例为40：60的至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂：至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在一个优选实施例中，聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比例为40：60。在一些实施例中，载体的总重量包括比例为30：70的至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂：至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在一个优选实施例中，聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比例为30：70。
如前面段落所述，这些方法用于制备固溶体胶囊。因此，在本发明的一些方面，提供了根据本发明所述方法制备包含化合物1的固溶体胶囊。
在一些实施例中，提供了一种固溶体胶囊，其中，所述固溶体胶囊包括作为游离碱的化合物1，或其中性形式或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003092899060000151
和一种载体，所述的载体包括
至少一种非离子表面活性剂，其亲水-亲油平衡(HLB)值至少为10，和
至少一种水溶性增溶剂，其熔点等于或高于37℃；可通过包括以下步骤的方法制备：
(a)熔融载体；
(b)将步骤(a)中得到的熔融载体与化合物1混合以形成药物溶液；
(c)将所述药液封装在胶囊壳中；和
(d)冷却所述封装的药物溶液，形成包含化合物1的固溶体胶囊。
C.治疗方法
本发明还提供了治疗患有对C5a受体调节有反应的症状的个体的方法。
在本发明的一些方面，还提供了治疗患有或易患与C5a受体病理性激活相关的疾病或病症的个体的方法，包括对该个体施用有效量的本发明所述包含化合物1的固溶体胶囊。
在一些实施例中，本文所述的包含化合物1的固溶体胶囊用于治疗患有对C5a受体调节有反应的症状的患者。
通过C5a调节治疗的症状：
自身免疫性疾病-例如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、格林-巴利综合征、胰腺炎、C3肾小球病(C3G)、化脓性汗腺炎(HS)、狼疮性肾炎、狼疮性肾小球肾炎、免疫球蛋白A(IgA)肾病、银屑病、克罗恩病、血管炎、过敏性肠综合征、皮肌炎、多发性硬化症、支气管哮喘、天疱疮、类天疱疮、硬皮病、重症肌无力、自身免疫性溶血和血小板减少症、古德帕斯丘(Goodpasture)综合征(和相关的肾小球肾炎和肺出血)、免疫血管炎、组织移植排斥反应、移植器官超急性排斥反应；等等。
炎性性疾病和相关病症-例如中性粒细胞减少、败血症、感染性休克、阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、中风、炎症性肠病(IBD)、年龄相关性黄斑变性(AMD，湿型和干型)、与严重烧伤相关的炎症、肺损伤、和缺血再灌注损伤、骨性关节炎、以及急性(成人)呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、全身炎症反应综合征(SIRS)、特应性皮炎、银屑病、慢性荨麻疹和多器官功能障碍综合征(MODS)。还包括与胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病(包括糖尿病性视网膜病)相关的病理性后遗症、狼疮性肾病、海曼(Heyman)肾炎、膜性肾炎和其他形式的肾小球肾炎、接触敏感性反应，以及导致的补体激活的血液与人造表面接触所引起的炎症，例如，在体外血液循环期间(例如，在血液透析期间或通过心肺机，例如，与血管手术如冠状动脉旁路移植或心脏瓣膜置换相关)时发生,或与其他人造器皿或容器表面(例如，心室辅助装置、人造心脏机器、输液管、血袋、血浆置换、采血小板,等等)。还包括与缺血/再灌注损伤有关的疾病，如那些由移植引起的疾病，包括实体器官移植，以及综合征，如缺血再灌注损伤、缺血性结肠炎和心脏缺血。本发明化合物也可用于治疗年龄相关性黄斑变性(Hageman等人,美国科学院院报(P.N.A.S.)102:7227-7232,2005).
心血管和脑血管疾病-例如，心肌梗塞，冠状动脉血栓形成，血管闭塞，手术后血管再闭塞，动脉粥样硬化，创伤性中枢神经系统损伤和缺血性心脏病。在一个实施例中，有效量的本文所述化合物可以给予有心肌梗塞或血栓形成风险的患者(即，具有一种或多种已识别的心肌梗塞或血栓形成的危险因素，例如,但不限于肥胖症、吸烟、高血压、高胆固醇血症、有既往或遗传史的心肌梗塞或血栓形成的患者)以减少心肌梗塞或血栓形成的风险。
血管炎疾病-以血管炎症特征的血管炎疾病。白细胞的浸润导致血管壁的破坏，补体途径被认为在启动白细胞迁移以及在炎症部位表现出的造成的损伤方面起主要作用(Vasculitis,第二版,Ball和Bridges编辑,牛津大学出版社,页47-53,2008)。本文所述的包含化合物1的固溶体胶囊可用于治疗血管炎，包括抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎(或ANCA相关血管炎，其包括显微镜下多血管炎、嗜酸性肉芽肿伴多血管炎和肉芽肿伴多血管炎，也称为韦格纳病)、Churg-Strauss综合征、过敏性紫癜、结节性多发性耳炎、快速进行性肾小球肾炎(RPGN)、冷球蛋白血症、巨细胞动脉炎(GCA)、白塞病和大动脉炎(TAK)。
HIV感染与艾滋病--本发明所述的包含化合物1的固溶体胶囊可用于抑制HIV感染、延缓AIDS进展或缓解症状或HIV感染和减少AIDS。
神经退行性疾病及相关疾病--在进一步的实施例中，本发明所述的包含化合物1的固溶体胶囊可用于治疗阿尔茨海默病，多发性硬化以及与体外循环心脏手术和相关手术相关的认知功能下降。
癌症-本文所述的包含化合物1的固溶体胶囊也可用于治疗受试者的癌症和癌前症状。可治疗的特定癌症包括但不限于肉瘤、癌和混合肿瘤。根据本发明可治疗的示例性病症包括纤维肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、脑膜瘤、白血病、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、乳头状癌、囊腺癌、支气管癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肝细胞癌、移行细胞癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、多形性腺瘤、肝细胞乳头状瘤、肾小管腺瘤、囊腺瘤、乳头状瘤、腺瘤、平滑肌瘤、横纹肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨瘤、软骨瘤、脂肪瘤和纤维瘤。
在一些实施例中，本文所述的包含化合物1的固溶体胶囊可用于治疗选自下组的疾病：败血症(及相关疾病)、COPD、类风湿性关节炎、狼疮性肾炎和多发性硬化。
在一些实施例中，本文所述的包含化合物1的固溶体胶囊可用于治疗选自下组的疾病：抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎、C3肾小球疾病、化脓性汗腺炎和狼疮性肾炎。
本文提供的治疗方法通常包括向患者施用有效量的一个或多个本发明所述的包含化合物1的固溶体胶囊。合适的患者包括患有或易患(即预防性治疗)本文确定的病症或疾病的那些患者。如本文所述用于治疗的典型患者包括哺乳动物，特别是灵长类，尤其是人。其他合适的患者包括家养伴侣动物，例如，狗、猫、马等，或家畜如牛、猪、绵羊等。
通常，本文提供的治疗方法包括向患者施用有效量的一个或多个本文所述的包含化合物1的固溶体胶囊。在一个优选实施例中，本文所述的包含化合物1的固溶体胶囊经口服施用给患者(例如，人)。有效量可以是足以调节C5a受体活性的量和/或足以减少或减轻患者呈现的症状的量。优选地，施用的量足以产生足够高的化合物(或其活性代谢物，如果化合物是前体药物)的血浆浓度，在体外可检测地抑制白细胞(例如中性粒细胞)趋化性。治疗方案可以根据使用的化合物和待治疗的特定病症而变化；为了治疗大多数病症，优选日给药频率4次或更少。在一些实施例中，使用每日2次的剂量方案。在一些实施例中，使用每日一次给药方案。可以在进食或禁食状态给患者施用含有化合物1的固溶体胶囊。在一些实施例中，患者在进食的时候服用包含化合物1的固溶体胶囊。在一些实施例中，患者在不进食的情况下服用包含化合物1的固溶体胶囊。然而，应理解，任何特定患者的特定剂量水平和治疗方案将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合(即，给予病人的其他药物)、正在接受治疗的特定疾病的严重程度以及开处方医生的判断。一般情况下，优先使用足以提供有效治疗效果的最小剂量。通常可以使用适合于正在治疗或预防的病症的医学或兽医标准来监测患者的治疗有效性。
大约0.1mg至大约140mg每天每千克体重的剂量水平可用于治疗或预防涉及致病性C5a活性的病症(每人每天约0.5mg至约7g)。单位剂型通常含有约1mg至约500mg之间的化合物1。在一些实施例中，单位剂型包含10mg化合物1。优选地，施用足够量的化合物1以达到血清浓度为5ng(纳克)/ml-10μg(微克)/ml的血清，更优选地，施用足够量的化合物1以达到血清浓度为20ng/ml-1μg/ml的血清，最优选地，施用足够量的化合物1以达到血清浓度为50ng/ml-200ng/ml的血清。
D.药物剂型
本发明包括游离碱的化合物1，或其中性形式的药物剂型。本文所述的剂型是用于受试者口服的固溶体胶囊。
如上所述，固溶体胶囊中化合物1的重量约占所述溶体胶囊重总填充重量的1-2.8％。在一些实施例中，所述固溶体胶囊的总填充重量约为130mg-900mg。因此，在一些实施例中，单个单位剂量胶囊包括1.3mg-25.2mg作为游离碱的化合物1，或其中性形式。
在本发明的一些方面，提供了一种单个单位剂量胶囊，其中包含约2.6mg至25.2mg作为游离碱的化合物1，或其中性形式
Figure BDA0003092899060000191
和一种载体，所述的载体包括：
至少一种非离子表面活性剂，其亲水-亲油平衡(HLB)值至少为10，和
至少一种水溶性增溶剂，其熔点等于或高于37℃。
在一些实施例中，固溶体胶囊包含约2％的化合物1，以所述固溶体胶囊的总填充重量计。在一些实施例中，所述固溶体胶囊的总填充重量约为130mg-900mg。在一些实施例中，单个单位剂量胶囊包括2.6mg-18mg游离碱的化合物1，或其中性形式。在一些实施例中，单个单位剂量胶囊包括10mg游离碱的化合物1，或其中性形式。
单个单位剂量胶囊的总填充重量约为100mg-1000mg。在一些实施例中，单个单位剂量胶囊的总填充重量约为130mg-900mg。在一些实施例中，单个单位剂量胶囊的总填充重量约为250mg-750mg。在一些实施例中，单个单位剂量胶囊的总填充重量约为500mg。
在一些实施例中，单个单位剂量胶囊的尺寸选自下组：#00、#1、#2、#3、#4或#5。在一些实施例中，单个单位剂量胶囊的尺寸为#0。在一些实施例中，单个单位剂量胶囊的尺寸为#00。在一些实施例中，单个单位剂量胶囊的尺寸为#1。在一些实施例中，单个单元胶囊的尺寸为#2。在一些实施例中，单个单位剂量胶囊的尺寸为#3。在一些实施例中，单个单位剂量胶囊的尺寸为#4。在一些实施例中，单个单位剂量胶囊的尺寸为#5。
在一些实施例中，胶囊的剂型是硬质胶囊。在一些实施例中，胶囊的剂型是软胶囊。
在一些实施例中，载体的总重量包括比例为30：70至65：35的至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂：至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂的比例。在一个优选实施例中，聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比例为30：70至65：35。在一些实施例中，所述载体的总重量包括比例为35：65至65：35的至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂：至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在一个优选实施例中，聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比例为35：65至65：35。在一些实施例中，载体的总重量包括比例为45：55至55：45的至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂：和至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在一个优选实施例中，聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比例为45：55至55：45。在一些实施例中，载体的总重量包括比例为50：50的至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂：至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在一个优选实施例中，聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比例为50：50。在一些实施例中，载体的总重量包括比例为40：60的至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂：至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在一个优选实施例中，聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比例为40：60。在一些实施例中，载体的总重量包括比例为30：70的至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂：至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在一个优选实施例中，聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比例为30：70。
E.试剂盒
本发明还包括包含如本文所述固溶体胶囊的试剂盒，所述固溶体胶囊包含化合物1。
在本发明的一些方面，提供了包含如本文所述固溶体胶囊的试剂盒，所述固溶体胶囊包含化合物1。在一些实施例中，本发明提供了一种或多种如本文所述的单位剂量胶囊。
本文所述的一些试剂盒包括一种描述施用包含化合物1的固溶体胶囊的方法的标签。本文所述的一些试剂盒包括一种描述治疗与C5a受体病理性激活相关的疾病或病症的方法的标签。在一些实施例中，本文所述的试剂盒包括一种描述治疗ANCA相关血管炎的方法的标签。
本发明所述的包含化合物1的固溶体胶囊可以包装在瓶、罐、小瓶、安瓿、管、泡罩包装或食品和药物管理局(FDA)或其它监管机构批准的其它封闭容器系统中，所述封闭容器可以提供一个或多个含有固溶体胶囊的单位剂量，其中所述固溶体胶囊包含化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，包含化合物1的固溶体胶囊包装在瓶子中。包装或分配器还可随附与容器有关的通知，通知的格式由管理药品的制造、使用或销售的政府机构规定，该通知表明该机构的批准。在本发明的一些方面，所述试剂盒可包括一个如本文所述的包含化合物1的固溶体胶囊、一个含有制剂或一个或多个包含制剂的剂量单元的封闭容器系统、以及一个描述如本文所述的使用方法的通知或说明。
IV.实施例
实施例1：游离碱化合物1的溶解度较差
评估化合物1在pH调节缓冲溶液(从pH 2-12)、水、0.1M HCl、模拟胃液(SGF)、在进食和禁食状态模拟肠液(FeSSF、FaSSIF)中的溶解度，数据详见下方表1和图1。
表1：化合物1的pH溶解度曲线
溶剂 实际pH值 μg/mL
pH2缓冲液 1.99 0.863
pH3缓冲液 3.01 0.101
pH4缓冲液 4.01 0.013
pH5缓冲液 5.00 0.021
pH6缓冲液 6.00 0.021
pH7缓冲液 7.03 0.053
pH8缓冲液 8.00 0.068
pH9缓冲液 9.00 0.101
pH10缓冲液 9.95 0.030
水 5.92 0.008
0.1N盐酸 1.05 8.050
SGF，pH 1.6 1.39 2.645
FeSSIF,pH 5 4.98 2.092
FeSSIF,pH 6.5 6.47 1.961
FaSSIF,pH 6.5 6.47 0.656
游离碱化合物1在整个pH范围内的水溶性非常差，包括生物相关介质和水(无盐效应)。
实施例2：制备一种由PEG400/乙醇和化合物1组成的液体制剂
PEG400/乙醇和化合物1组成的液体制剂可以使用本领域已知的制备液体制剂的一般方法制备。例如，在搅拌和环境温度下，将化合物1溶解在乙醇中，然后加入所需量的PEG400以获得所需的比例。
在冷藏稳定(5℃/环境)、室温(25℃/60％RH)、正常实验室光照条件和加速稳定(40℃/75％RH)的储存条件下，所有三种浓度的PEG-400/乙醇制剂在一周后均表现稳定。化合物1的测定值范围为标示量的98.1-103.1％。1周后，所有配方中发现的总杂量占总峰的0.28-0.34％a/a；相对保留时间为0.90-0.94时，最高单个杂质量为0.17％a/a。
尽管结果如此，但由于乙醇在剂量制备和储存过程中的蒸发，含有乙醇的制剂会引入剂量不准确和药物不溶解。因此，含有乙醇的配方不能提供所需的特性。
实施例3：探索用于含有化合物1的液体制剂的替代赋形剂
本实施例的液体制剂用如实施例2所述的步骤制备。当化合物1在乙醇中溶解后，加入额外的赋形剂。
实验数据如下方表2所示，
表2：测试的替代赋形剂/溶剂
Figure BDA0003092899060000231
Figure BDA0003092899060000241
本发明试验的特定制剂提供完全溶解的化合物1。尽管如此，每个最有效的配方中都含有乙醇，而这如实施例2所述，在剂量制备和储存过程中，由于乙醇的蒸发，可能导致剂量不准确和药物不溶解。
实施例4：用比例为50：50的聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000的混合物制备含有化合物1的固溶体胶囊
化合物1固溶体胶囊的制备采用了一种适用于硬质明胶胶囊填充的传统药物口服剂型设备。胶囊填充块是一个带有搅拌器/均质器的标准加热不锈钢容器。
制造过程所需的常见设备清单见表3。列出的设备示例仅供参考。
表3：制备工艺所用的设备
Figure BDA0003092899060000242
Figure BDA0003092899060000251
药品生产过程的过程中控制概述如表4。
表4：化合物1 10mg硬质胶囊的过程中对照品
Figure BDA0003092899060000252
除目视试验验证药品溶出度外，还进行了离心试验。从容器中提取样品，离心，并控制确保没有未溶解的药品。如果药物未完全溶解，在离心管尖端可见白色颗粒。
固溶体10mg化合物1胶囊由下述表5中的组分制备。
表5：化合物1 10毫克硬胶囊的组成
Figure BDA0003092899060000253
Figure BDA0003092899060000261
表5的的固溶体配方式按照图2所示的制备工艺制备的。详细步骤如下：
1.在60±10℃的直接加热炉中熔融聚乙二醇-羟基硬脂酸甘油酯。
2.在约80-85℃的夹套式加热混合罐中熔融聚乙二醇-4000(PEG-4000)。一旦PEG-4000基本溶解，开始搅拌。
3.将装有熔融的PEG-4000的夹套式加热混合罐冷却至60±10℃，加入熔融的聚乙二醇-羟基硬脂酸甘油酯，在真空下混合以使溶液脱气。
4.将化合物1加入到混合槽中，并在60±5℃下充分搅拌至少3.5小时。
5.使用装有正排量泵的自动封装器将500mg目标填充重量的填料填充到尺寸为#0的胶囊中。在胶囊填充操作期间，夹套封装器料斗中的填充溶液的温度保持在约60–65℃。
6.用50-55℃的明胶密封填充好的胶囊填充的胶囊。
7.成品胶囊在室温下于托盘上干燥。
明胶胶囊壳和明胶密封溶液的组分分别如表6和表7所示。
表6：尺寸为0的硬质明胶胶囊壳的组成
Figure BDA0003092899060000262
Figure BDA0003092899060000271
q.S.＝适量
表7：明胶密封液的组成
Figure BDA0003092899060000272
a在处理过程中删除
实施例5：测试不同配方的聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000的制剂
使用实施例4中所述的通用的步骤，制备了聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000的制剂(50:50、70:30、30:70、90:10(w/w)的聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000)。
用差示扫描量热法(DSC)对制备的每个制剂进行表征。聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000为50:50和30:70的制剂，在DSC温度图中似乎有一个较宽的吸热峰，表明有一个可混溶的固相(分别参见图3和图4)。比较而言，聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000为90:10和70:30的制剂，在DSC温度图中显示两个独立的吸热峰，指示可能存在的相分离(参见图5，数据未显示)。
实施例6：包含化合物1的固溶体胶囊的溶出曲线
按实施例4中所述步骤制备含有化合物1的固溶体胶囊，所述固溶体胶囊中聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000为30：70和50:50(w/w)。
选用介质体积为900mL，温度为37.0±0.5℃的USP仪器II(桨叶)进行溶出度研究。容器为1000mL的圆底透明玻璃。介质为生理条件。为了确保在溶解试验期间充分搅拌，并在崩解期间将胶囊控制在桨式搅拌区，选用带有沉降片的桨，而不是篮子。
图6显示制每个测试样品的溶解情况。聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000为50:50表现出快速溶解，而聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000为30：70表现出较慢的初始溶解特性。
为了确认聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000为50:50的共混物的重复性，测试了制备50：50的制剂的不同批次的多个样品。的确,图7表明实现了化合物1的快速、可重复性释放。
实施例7：聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000为50：50的混合物的含有化合物1的固溶体胶囊的强制降解。
采用高效液相色谱-光电二极管阵列检测法对化合物1固溶体胶囊中的强制降解产物进行鉴定。将胶囊暴露于应力条件下(酸、碱、过氧化物、热、光、热和湿度)，然后将受应力样品的色谱图和数据与未受应力的对照样品进行比较。报告仅显示在受力样品中发现的降解产物的数据，未显示未受压的对照组样品的数据。表9是受力情况下，胶囊的结果总结；表10是受力情况下，应力条件下胶囊中发现的降解产物的结果总结。各测试条件的详细信息见表8。在所研究的所有应力条件下，基于二极管阵列检测的峰纯度结果，化合物1的峰没有来自潜在降解产物的共洗脱或干扰。
表8：强制降解暴露条件(每个条件使用5个胶囊)
应力条件 试剂溶液体积(mL) 温度(℃) 持续时间 体积中和剂(mL)
酸 10mL 10N HCl 环境 24小时 10mL 10N NaOH
碱 10mL 10N NaOH 环境 24小时 10mL 10N HCl
氧化作用 10mL 30％H<sub>2</sub>O<sub>2</sub> 环境 24小时 10mL 30％Na<sub>2</sub>SO<sub>3</sub>
加热<sup>a</sup> NA 80℃ 3天 NA
热度和湿度<sup>a</sup> NA 40℃/75％RH 3天 NA
光稳定性<sup>a</sup> NA 环境 每ICH Q1B？ NA
a为按胶囊测定方法制备的样品；NA-不适用
表9：化合物1 10mg硬质胶囊强制降解的含量和峰纯度总结
Figure BDA0003092899060000281
Figure BDA0003092899060000291
1-如果峰纯度角<峰纯度阈值，则峰光谱均匀
表10：硬胶囊强制降解条件下发现的降解产物概括
Figure BDA0003092899060000292
*苯胺(C0332414)，RRT～0.78
在评估的所有应力条件下，均没有观察到对照胶囊的降解。
发现化合物1胶囊在氧化应激下降解最多，共观察到15种降解物。酸水解产生3种降解物，碱水解产生2种降解物，热和热/湿度产生1种降解物(RRT 0.78)。当RRT为0.78时，杂质在热(80℃)和氧化应力下仅略有增加，但在酸性或碱性条件下均无变化。
总体而言，本研究表明除氧化应力外，化合物1固溶体胶囊在所有应力条件下都相当稳定。
实施例8：固溶体胶囊在犬体内的药代动力学数据
用实施例4中所述的方法制备聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000为50：50和100％的化合物1固溶体胶囊。对于100％聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯的制剂，省略PEG加热步骤。将这些制剂以每只20mg的剂量给药比格犬(雄性)，以评估药代动力学曲线。结果如下方表11，图8(聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000为50：50)和图9(100％聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯)所示。
表11：以20mg/只的剂量给犬施用化合物1，犬的药代动力学数据
Figure BDA0003092899060000301
尽管100％聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯的制剂提供高的生物利用度(通过AUC比较确定)，但100％聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯的制剂并不稳定。在一个稳定性并列比较中，在犬的给药两种制剂均在50℃下储存3个月。100％聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯的制剂中杂质的含量增加(RRT 0.78)，而聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000为50：50的制剂中杂质的含量保持不变。这表明100％聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯制剂不适合于药物使用，而聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000为50：50的制剂适合于药物使用。
实施例9：固溶体胶囊在ANCA相关性血管炎(AAV)患者体内的药代动力学数据
用实施例4中所述的方法制备聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000为50：50的化合物的固溶体胶囊。
AAV患者在安慰剂对照临床试验中随机双盲，逐步进行，对比全剂量强的松治疗标准，评估上述化合物1固溶体胶囊在单独使用和与低剂量强的松(prednisone)联用时的有效性和安全性。所有患者均静脉注射环磷酰胺(CYC)或利妥昔单抗(RTX)。22名受试者每日两次接受30mg上述化合物1，持续84天无强的松(匹配安慰剂)；22名受试者每日两次接受30mg上述化合物1，同时给予低于起始剂量的强的松，即，20mg/天，持续84天；23名受试者每日两次接受30mg上述化合物1，同时给予起始剂量的强的松，即，60mg/天，持续84天。所有受试者均静脉注射环磷酰胺或利妥昔单抗。
化合物1的PK参数及其平均谷浓度如表12所示。在第1天给药第一剂30mg化合物1后，化合物1被迅速吸收。化合物1的AUC0-6hr和Cmax分别为580±219ng·hr/mL和188±69ng/mL(这些PK暴露量是根据服用强的松和不服用强的松的患者的数据计算的)。这些AAV患者(未联合使用强的松：Cmax＝166±55.2ng/mL)体内的化合物1在第一天的Cmax与服用相同剂型的健康受试者的相似，表明AAV患者与健康受试者在单次口服剂量后化合物1的暴露量没有实质性的差异。
表12：每日两次口服聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000为50：50的固溶体胶囊(含有30mg化合物1)的平均药代动力学参数概述
Figure BDA0003092899060000311
在本研究中，未观察到化合物1与药物强的松、环磷酰胺和利妥昔单抗联用会产生显著的药物-药物相互作用。
实施例10食物对聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000为50：50的化合物1的固溶体胶囊的影响
对16名健康志愿者进行了一项开放性标记研究,以评估高脂肪(约占膳食总热量含量的50％)、高热量膳食对聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000为50：50的化合物1固溶体胶囊的药代动力学影响。分别在进食和禁食状态给受试者单次口服30mg化合物1。采集血样测定化合物1的血浆浓度。
这项研究的结果表明，与禁食条件下给药相比，高脂肪、高热量膳食条件下给予30mg化合物1使得血浆中化合物1的AUC提高了约70％。Cmax数值更具可比性，与禁食条件下相比，进食条件下Cmax数值仅增加8％；然而，进食组中Tmax延迟了大约3小时(图10和表13)。
表13：分别在或不在高脂肪、高热量的膳食中，单剂量口服30mg化合物1，对比血浆中化合物1的药代动力学参数。
Figure BDA0003092899060000321
实施例11：固溶体胶囊制剂的稳定性
用如实施例4所述的步骤制备聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯:PEG-4000为50：50的化合物1的固溶体胶囊，将胶囊置于65％相对湿度和25℃的环境下保存两年，评估胶囊中的药物的物理状态。
将选定胶囊的胶囊填充物从胶囊壳中取出，并使用19F固态核磁共振(SS-NMR)分析。如图11所示，在-62ppm或-122ppm区域中均未观察到三氟甲基(-CF)3)和芳基氟化物(CF)基团的耦合现象，这是晶体化合物1药物的特征。因此，胶囊填充基质中的药品保持分子状溶解在基质中，没有任何破碎的迹象。
实施例12：包含化合物1的固溶体胶囊的批量制备
使用实施例4中所述的通用步骤，批量制备了30万粒的10mg硬质胶囊。制备过程中所用到的数量如表14和表15所示。
表14：化合物1的10mg硬质胶囊(300,000粒胶囊)的配料组成
Figure BDA0003092899060000331
A制备工艺中除去纯净水后，每批剩余1.5kg
表15：明胶密封条带溶液配料组成
Figure BDA0003092899060000332
尽管为了清楚理解的目的已经通过说明和实施例详细地描述了前述发明，但是本领域技术人员将理解，可以在所附权利要求的范围内实施某些改变和修改。另外，本文提供的每篇参考文献通过引用整体并入，其程度如同每篇参考文献通过引用单独并入。在本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突的情况下，以本申请为准。

Claims (55)

1.一种固溶体胶囊制剂，其包含游离碱的化合物1，或其中性形式或其药学上可接受的盐
Figure FDA0003092899050000011
和一种载体，所述的载体包括：
至少一种非离子表面活性剂，其亲水-亲油平衡(HLB)值至少为为10，和
至少一种水溶性增溶剂，其熔点等于或高于37℃。
2.如权利要求1所述的固溶体胶囊，其特征在于，所述载体的重量约占所述固溶体胶囊的总填充重量的约97-99％。
3.如权利要求1所述的固溶体胶囊，其特征在于，所述载体的重量约占所述固溶体胶囊的总填充重量的约98％。
4.如权利要求1或2所述的固溶体胶囊，其特征在于，所述化合物1的重量约占所述固溶体胶囊的总填充重量的1-3％。
5.如权利要求1或3所述的固溶体胶囊，其特征在于，所述化合物1的重量约占所述固溶体胶囊的总填充重量的2％。
6.如权利要求1-5中任一项所述的固溶体胶囊，其特征在于，所述载体的总重量包括比例为30：70至65：35的至少一种亲水-亲油平衡值(HLB)至少为10的非离子表面活性剂：至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。
7.如权利要求1-5中任一项所述的固溶体胶囊，其特征在于，所述载体的总重量包括比例为35：65至65：35的至少一种亲水-亲油平衡值(HLB)至少为10的非离子表面活性剂：至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。
8.如权利要求1-5中任一项所述的固溶体胶囊，其特征在于，所述载体的总重量包括比例为40：60至60：40的至少一种亲水-亲油平衡值(HLB)至少为10的非离子表面活性剂：至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。
9.如权利要求1-5中任一项所述的固溶体胶囊，其特征在于，所述载体的总重量包括比例为45：55至55：45的至少一种亲水-亲油平衡值(HLB)至少为10的非离子表面活性剂：至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。
10.如权利要求1-5中任一项所述的固溶体胶囊，其特征在于，所述载体的总重量包括比例为50:50的至少一种亲水-亲油平衡值(HLB)至少为10的非离子表面活性剂：至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。
11.如权利要求1-10中任一项所述的固溶体胶囊，其特征在于，所述至少一种HLB至少为10的非离子表面活性剂包括含有约8-22个碳原子的脂肪酸的聚氧乙烯衍生物。
12.如权利要求1-10中任一项所述的固溶体胶囊，其特征在于，所述至少一种HLB至少为10的非离子表面活性剂包括脂肪酸的聚氧乙烯衍生物，其中所述脂肪酸是蓖麻油酸。
13.如权利要求1-10中任一项所述的固溶体胶囊，其特征在于，所述至少一种HLB至少为10的非离子表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油。
14.如权利要求1-10中任一项所述的固溶体胶囊，其特征在于，所述至少一种HLB至少为10的非离子表面活性剂为聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯或聚乙二醇-蓖麻油酸甘油酯。
15.如权利要求1-10中任一项所述的固溶体胶囊，其特征在于，所述至少一种HLB至少为10的非离子表面活性剂为聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯。
16.如权利要求1-15中任一项所述的固溶体胶囊，其特征在于，所述至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂选自下组：PEG-1000、PEG-1500、PEG-1540、PEG-2000、PEG-3000、PEG-3350、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000、PEG-10000、PEG-20000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407。
17.如权利要求1-15中任一项所述的固溶体胶囊，其特征在于，所述至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂选自下组：PEG-1540、PEG-2000、PEG-3000、PEG-3350、PEG-4000或PEG-6000。
18.如权利要求1-15中任一项所述的固溶体胶囊，其特征在于，所述至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂为PEG-4000。
19.如权利要求1-10中任一项所述的固溶体胶囊，其特征在于，所述至少一种HLB至少为10的非离子表面活性剂为聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯，所述至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂为PEG-4000。
20.如权利要求1-19中任一项所述的固溶体胶囊，其特征在于，所述固溶体胶囊的总填充重量约为130mg-900mg。
21.如权利要求1-19中任一项所述的固溶体胶囊，其特征在于，所述固溶体胶囊的总填充重量约为500mg。
22.如权利要求1-19中任一项所述的固溶体胶囊，其特征在于，所述胶囊的尺寸选自下组：#00、#0、#1、#2、#3、#4或#5。
23.如权利要求1-19中任一项所述的固溶体胶囊，其特征在于，所述胶囊的尺寸为#0。
24.如权利要求1-23中任一项所述的固溶体胶囊，其特征在于，所述胶囊为硬质胶囊。
25.一种制备固溶体胶囊的方法，其中，所述固溶体胶囊包含游离碱的化合物1，或其中性形式或其药学上可接受的盐；
Figure FDA0003092899050000031
和一种载体，所述的载体包括
至少一种非离子表面活性剂，其亲水-亲油平衡(HLB)值至少为10，和
至少一种水溶性增溶剂，其熔点等于或高于37℃；
所述方法包括
(a)熔融载体；
(b)将步骤(a)中得到的熔融载体与化合物1混合以形成药物溶液；
(c)将所述药液封装在胶囊壳中；和
(d)冷却所述封装的药物溶液，形成包含化合物1的固溶体胶囊。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，步骤(a)包括将载体加热到约50℃～85℃。
27.如权利要求25所述的方法，其特征在于，步骤(a)包括
(i)加热至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂，以形成熔融的表面活性剂；
(ii)加热至少一种水溶性增溶剂，以形成熔融的增溶剂；和
(iii)将熔融的水溶性增溶剂与熔融的表面活性剂结合，以形成熔融的载体。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，步骤(i)包括将所述至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂加热到约50℃-70℃。
29.如权利要求27或28所述的方法，其特征在于，步骤(ii)包括将所述至少一种水溶性增溶剂加热到约80℃-85℃。
30.如权利要求25-29中任一项所述的方法，其特征在于，所述至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油。
31.如权利要求25-29中任一项所述的方法，其特征在于，所述至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂为聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯或聚乙二醇-蓖麻油酸甘油酯。
32.如权利要求25-29中任一项所述的方法，其特征在于，所述至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂为聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯。
33.如权利要求25-29中任一项所述的方法，其特征在于，所述至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂选自下组：PEG-1500、PEG-1540、PEG-2000、PEG-3000、PEG-3350、PEG-4000、PEG-6000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407。
34.如权利要求25-29中任一项所述的方法，其特征在于，所述至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂选自下组：PEG-1540、PEG-2000、PEG-3000、PEG-3350、PEG-4000或PEG-6000。
35.如权利要求25-29中任一项所述的方法，其特征在于，所述至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂为PEG-4000。
36.如权利要求25-29中任一项所述的方法，其特征在于，所述至少一种HLB值至少为10的非离子表面活性剂为聚乙二醇-40-羟基硬脂酸甘油酯，且所述至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂为聚乙二醇-4000(PEG-4000)。
37.一种固溶体胶囊，其中包含作为游离碱的化合物1，或其中性形式或其药学上可接受的盐；
Figure FDA0003092899050000051
和一种载体，所述的载体包括
至少一种非离子表面活性剂，其亲水-亲油平衡(HLB)值至少为10，和
至少一种水溶性增溶剂，其熔点等于或高于37℃；
所述固溶体胶囊根据权利要求25-36中任一项所述的方法制备。
38.一种治疗患有或易患与C5a受体病理性激活相关的疾病或病症的个体的方法，包括对所述个体施用有效量的如权利要求1-24中任一项所述固溶体胶囊。
39.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症是一种炎症性疾病或病症。
40.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症选自下组：中性粒细胞减少症、败血症、感染性休克、阿尔茨海默病、多发性硬化症、中风、炎性性肠病、年龄相关性黄斑变性、慢性阻塞性肺疾病、与烧伤相关的炎症、肺损伤、骨关节炎、特应性皮炎、慢性荨麻疹、缺血再灌注损伤、急性呼吸窘迫综合征、全身炎症反应综合征、多器官功能障碍综合征、组织移植物排斥反应、癌症和移植器官的超急性排斥反应。
41.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症是心血管疾病或脑血管疾病。
42.如权利要求41所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症选自下组：心肌梗死、冠状动脉血栓形成、血管闭塞、手术后血管再封闭、动脉粥样硬化、创伤性中枢神经系统损伤和缺血性心脏病。
43.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症是自身免疫性病症。
44.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症选自下组：类风湿性关节炎、C3肾小球病(C3G)、化脓性汗腺炎(HS)、系统性红斑狼疮、格林-巴利综合征、胰腺炎、狼疮性肾炎、狼疮性肾小球肾炎、银屑病、免疫球蛋白A(IgA)肾病、克罗恩病、血管炎、肠易激综合征、皮肌炎、多发性硬化症、支气管哮喘、天疱疮、类天疱疮、硬皮病、重症肌无力、自身免疫性溶血和血小板减少症、古德帕斯丘综合征、免疫血管炎、组织移植物排斥反应和移植器官的超急性排斥反应。
45.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症是病理性后遗症，选自下组：胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病、狼疮性肾病、海曼肾炎、膜性肾炎、肾小球肾炎、接触敏感性反应、血液与人造表面接触引起的炎症。
46.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症选自下组：抗中性粒细胞胞浆抗体相关(ANCA)血管炎、C3肾小球病、化脓性汗腺炎和狼疮性肾炎。
47.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症为抗中性粒细胞胞浆抗体相关(ANCA)血管炎。
48.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症为C3肾小球病。
49.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症为化脓性汗腺炎。
50.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症为狼疮性肾炎。
51.一个单个单位剂量胶囊，其特征在于，所述的胶囊含有约2.6mg至25.2mg游离碱的化合物1，或其中性形式；
Figure FDA0003092899050000061
和一种载体，所述的载体包括
至少一种非离子表面活性剂，其亲水-亲油平衡(HLB)值至少为10，和
至少一种水溶性增溶剂，其熔点等于或高于37℃。
52.如权利要求51所述的单个单位剂量胶囊，其特征在于，所述胶囊含有约2.6mg至18mg游离碱的化合物1，或其中性形式。
53.如权利要求51所述的单个单位剂量胶囊，其特征在于，所述胶囊含有约10mg游离碱的化合物1，或其中性形式。
54.如权利要求51-53中任一项所述的单个单位剂量胶囊，其特征在于，所述固溶体胶囊的总填充重量为约130mg至900mg。
55.一种试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒包含一个或多个如权利要求1-24中任一项所述的固溶体胶囊，或一个或多个如权利要求51-54中任一项所述的单个单位剂量胶囊。
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