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CN113004437A - 一种降低舒更葡糖钠中溶剂残留的方法 - Google Patents

一种降低舒更葡糖钠中溶剂残留的方法 Download PDF

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CN113004437A
CN113004437A CN201911316243.5A CN201911316243A CN113004437A CN 113004437 A CN113004437 A CN 113004437A CN 201911316243 A CN201911316243 A CN 201911316243A CN 113004437 A CN113004437 A CN 113004437A
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Abstract

本发明涉及一种降低舒更葡糖钠中溶剂残留的方法。所述方法采用温和的条件去除产品中过高的、无法控制的溶剂残留，达到控制产品质量的目的。通过技术改进，在盛装有含水介质的密闭容器中，利用该密闭环境中的湿气置换产品中的残留溶剂，达到去除溶剂残留的目的。采用本发明技术方案，可以避免高温的烘料条件(100℃以上)，防止高温条件下的产品降解；可以避免高温烘料工艺控制溶残不稳定；该技术方案操作简单，溶剂残留去除干净。

Description

一种降低舒更葡糖钠中溶剂残留的方法
技术领域
本发明涉及一种降低舒更葡糖钠中溶剂残留的方法，属于药物化学领域。
背景技术
舒更葡糖钠(英文名Sugammadex Sodium，商品名BRIDION)，化学名称为6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠。舒更葡糖钠是一种改良的γ-环糊精，是首个用于逆转神经肌肉阻滞剂的选择性松弛拮抗剂，在临床上作为逆转罗库溴胺或维库溴胺的神经肌肉阻滞作用，具有良好的疗效和安全性。该药于2008年7月在欧盟获准上市，现已在日本、韩国、美国等国上市，并已在我国申报生产上市。
舒更葡糖钠为大环状分子结构，并且带有空腔，分子内有很多裸露的羟基，和溶剂分子会形成氢键或者直接将溶剂分子包在空腔内，常规的减压蒸馏干燥手段很难将残留的溶剂控制在ICH(人用药品注册技术要求国际协调会议)的标准限度之下。
发明内容
本发明旨在提供一种降低舒更葡糖钠中溶剂残留的方法，所述方法采用温和的条件去除产品中过高的、无法控制的溶剂残留(高于ICH限度)，达到控制产品质量的目的。
发明人通过研究发现，采用直接挥发的方法，在环境中空气湿度较高的情况下(相对湿度大于75％)，将舒更葡糖钠敞口放置于空气中一定时间，溶剂残留量下降较多，但何时下降至符合要求难以确定，而空气湿度较低时，溶剂残留量也有少量下降，但难以达到溶剂残留质量要求；且这种直接挥发的方法中，环境湿度难以控制，不利于操作和控制。
通过技术改进，本发明在盛装有含水介质的密闭容器中，利用该密闭环境中的湿气置换产品中的残留溶剂，可以达到去除溶剂残留的目的。采用本发明技术方案，可以避免高温的烘料条件(100℃以上)，防止高温条件下的产品降解；可以避免高温烘料工艺或者直接挥发等方法控制溶残不稳定；该技术方案操作简单，溶剂残留去除干净。
本发明提供了一种降低舒更葡糖钠中溶剂残留的方法，所述方法包括：在盛装有含水介质的密闭容器中放置所述舒更葡糖钠，利用密闭环境中的湿气置换舒更葡糖钠中的残留溶剂。所述方法操作简单，避免了高温条件，能有效防止舒更葡糖钠降解。
本发明所述能降低的残留溶剂包括甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，乙腈，丙酮中的一种或多种。在一些实施例中，能降低的残留溶剂包括甲醇；在一些实施例中，能降低的残留溶剂包括乙醇；在一些实施例中，能降低的残留溶剂包括乙腈；在一些实施例中，能降低的残留溶剂包括丙酮。
在一些实施方式中，所述含水介质包括水、盐水溶液或者含水的惰性气体。在一些实施例中，所述含水介质为水。在一些实施例中，所述含水介质为盐水溶液。在一些实施例中，所述含水介质为含水的湿氮气。在一些实施例中，所述含水介质为含水的湿二氧化碳。在一些实施例中，所述含水介质为含水的湿氩气。
在一些实施方式中，所述含水介质为水，所述水的温度为20℃-100℃，或者20℃-75℃，或者75℃-100℃。在一些实施例中，所述水的温度为20℃-45℃；在一些实施例中，所述水的温度为45℃-75℃；在一些实施例中，所述水的温度为45℃-100℃。在一些实施例中，所述水的温度为20℃，45℃，75℃，或者100℃。
在一些实施方式中，将舒更葡糖钠敞口平铺在物料盘中，通过空气中的水分慢慢置换体系中的水分。环境中水分范围为20％-100％。在一些实施例中，环境中水分范围为70％-95％。
在一些实施方式中，将舒更葡糖钠和一定量的水混合(1％-500％)，通过加入的水置换舒更葡糖钠中的溶剂。
在一些实施方式中，通过向盛有舒更葡糖钠的干燥器中不断通入含水的惰性气体，达到置换产品中残留溶剂的目的。
在一些实施方式中，通过向盛有舒更葡糖钠的干燥器中不断通入湿的氮气或湿二氧化碳或湿的氩气，达到置换产品中残留溶剂的目的。
在一些实施方式中，所述盐水溶液包括饱和盐水溶液或者不饱和盐水溶液。在一些实施例中，所述盐水溶液为饱和盐水溶液。在一些实施例中，所述盐水溶液为不饱和盐水溶液。
在一些实施方式中，所述盐水溶液包括选自氯化钾水溶液，溴化钾水溶液，氯化钠水溶液，硝酸钠水溶液，硝酸钾水溶液，溴化钠水溶液，醋酸锂水溶液，硫酸铵水溶液，苯甲酸钠水溶液，硫酸钾水溶液，磷酸氢二钠水溶液中的至少一种。在一些实施例中，所述盐水溶液为氯化钾水溶液。在一些实施例中，所述盐水溶液为溴化钾水溶液。在一些实施例中，所述盐水溶液为氯化钠水溶液。
在一些实施方式中，所述饱和盐水溶液包括选自氯化钾饱和水溶液，溴化钾饱和水溶液，氯化钠饱和水溶液，硝酸钠饱和水溶液，硝酸钾饱和水溶液，溴化钠饱和水溶液，醋酸锂饱和水溶液，硫酸铵饱和水溶液，苯甲酸钠饱和水溶液，硫酸钾饱和水溶液，磷酸氢二钠饱和水溶液中的至少一种。在一些实施例中，所述盐水溶液为氯化钾饱和水溶液。在一些实施例中，所述盐水溶液为溴化钾饱和水溶液。在一些实施例中，所述盐水溶液为氯化钠饱和水溶液。
在一些实施例中，一种降低舒更葡糖钠中溶剂残留的方法，包括：在盛装有氯化钾饱和水溶液的密闭容器中放置舒更葡糖钠，利用密闭环境中的湿气置换舒更葡糖钠中的乙醇或者甲醇残留。
在一些实施例中，一种降低舒更葡糖钠中溶剂残留的方法，包括：在盛装有溴化钾饱和水溶液的密闭容器中放置舒更葡糖钠，利用密闭环境中的湿气置换舒更葡糖钠中的乙醇或者甲醇残留。
在一些实施例中，一种降低舒更葡糖钠中溶剂残留的方法，包括：在盛装有氯化钠饱和水溶液的密闭容器中放置舒更葡糖钠，利用密闭环境中的湿气置换舒更葡糖钠中的乙醇或者甲醇残留。
在一些实施例中，一种降低舒更葡糖钠中溶剂残留的方法，包括：在盛装有硝酸钠饱和水溶液的密闭容器中放置舒更葡糖钠，利用密闭环境中的湿气置换舒更葡糖钠中的乙醇或者甲醇残留。
在一些实施例中，一种降低舒更葡糖钠中溶剂残留的方法，包括：在盛装有硝酸钾饱和水溶液的密闭容器中放置舒更葡糖钠，利用密闭环境中的湿气置换舒更葡糖钠中的乙醇或者甲醇残留。
在一些实施例中，一种降低舒更葡糖钠中溶剂残留的方法，包括：在盛装有溴化钠饱和水溶液的密闭容器中放置舒更葡糖钠，利用密闭环境中的湿气置换舒更葡糖钠中的乙醇或者甲醇残留。
在一些实施例中，一种降低舒更葡糖钠中溶剂残留的方法，包括：在盛装有醋酸锂饱和水溶液的密闭容器中放置舒更葡糖钠，利用密闭环境中的湿气置换舒更葡糖钠中的乙醇或者甲醇残留。
在一些实施例中，一种降低舒更葡糖钠中溶剂残留的方法，包括：在盛装有硫酸铵饱和水溶液的密闭容器中放置舒更葡糖钠，利用密闭环境中的湿气置换舒更葡糖钠中的乙醇或者甲醇残留。
在一些实施例中，一种降低舒更葡糖钠中溶剂残留的方法，包括：在盛装有苯甲酸钠饱和水溶液的密闭容器中放置舒更葡糖钠，利用密闭环境中的湿气置换舒更葡糖钠中的乙醇或者甲醇残留。
在一些实施例中，一种降低舒更葡糖钠中溶剂残留的方法，包括：在盛装有磷酸氢二钠饱和水溶液的密闭容器中放置舒更葡糖钠，利用密闭环境中的湿气置换舒更葡糖钠中的乙醇或者甲醇残留。
在一些实施例中，一种降低舒更葡糖钠中溶剂残留的方法，包括：在盛装有硫酸钾饱和水溶液的密闭容器中放置舒更葡糖钠，利用密闭环境中的湿气置换舒更葡糖钠中的乙醇、甲醇、乙腈或者丙酮残留。
在一些实施例中，一种降低舒更葡糖钠中溶剂残留的方法，包括：在盛装有75℃热水的密闭容器中放置所述舒更葡糖钠，利用密闭环境中的湿气置换所述舒更葡糖钠中残留的乙醇或者残留的甲醇。
在一些实施例中，一种降低舒更葡糖钠中溶剂残留的方法，包括：在盛装有20℃水的密闭容器中放置所述舒更葡糖钠，利用密闭环境中的湿气置换所述舒更葡糖钠中残留的乙醇或者残留的甲醇。
在一些实施例中，一种降低舒更葡糖钠中溶剂残留的方法，包括：在盛装有45℃热水的密闭容器中放置所述舒更葡糖钠，利用密闭环境中的湿气置换所述舒更葡糖钠中残留的乙醇或者残留的甲醇。
在一些实施例中，一种降低舒更葡糖钠中溶剂残留的方法，包括：在盛装有100℃热水的密闭容器中放置所述舒更葡糖钠，利用密闭环境中的湿气置换所述舒更葡糖钠中残留的乙醇或者残留的甲醇。
本发明所述降低舒更葡糖钠中溶剂残留的方法，每1g需要降低溶残的舒更葡糖钠，所述含水介质的用量为80-250ml。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本发明的上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。
本发明中，℃指摄氏度；m指米；mm指毫米；cm指厘米；μm指微米；mg指毫克；mL指毫升；；h指小时；min指分钟；Hz指赫兹；ppm指百万分之几(1ppm＝百万分之一)；DMSO指二甲基亚砜。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
仪器参数，测试条件及表征结果
仪器信息：
气相色谱仪–Agilent 7890A-7697A
溶剂残留测定方法
表1.舒更葡糖钠溶剂残留测试色谱方法
Figure BDA0002325911430000051
Figure BDA0002325911430000061
以下实施例，采用同一批舒更葡糖钠粗品。减压干燥的干燥失重为10％以下，根据产品的性质，水分的残留可以高达10％。
实施例1
配置氯化钾的饱和水溶液，将氯化钾饱和水溶液1000-1700ml置于直径25-30cm的干燥器中(确保溶液的液面不会高过样品)，平衡5-16h至湿度恒定。将10g舒更葡糖钠粗品放入干燥器中放置48h后，样品转移至减压干燥箱中，75℃减压干燥24h，至干燥失重至10％以下。
实施例2
配置溴化钾饱和水溶液，将溴化钾饱和水溶液1000-1700ml置于直径25-30cm的干燥器中(确保溶液的液面不会高过样品)，平衡5-16h至湿度恒定。将10g舒更葡糖钠放入干燥器中放置48h后，样品转移至减压干燥箱中，75℃减压干燥24h，至干燥失重至10％以下。
实施例3
配置氯化钠饱和水溶液，将氯化钠饱和水溶液1000-1700ml置于直径25-30cm的干燥器中(确保溶液的液面不会高过样品)，平衡5-16h至湿度恒定。将10g舒更葡糖钠放入干燥器中放置48h后，样品转移至减压干燥箱中，75℃减压干燥24h，至干燥失重至10％以下。
实施例4
配置溴化钠饱和水溶液，将溴化钠饱和水溶液1000-1700ml置于直径25-30cm的干燥器中(确保溶液的液面不会高过样品)，平衡5-16h至湿度恒定。将10g舒更葡糖钠放入干燥器中放置5天后，样品转移至减压干燥箱中，75℃减压干燥24h，至干燥失重至10％以下。
实施例5
配置醋酸锂饱和水溶液，将醋酸锂饱和水溶液1000-1700ml置于直径25-30cm的干燥器中(确保溶液的液面不会高过样品)，平衡5-16h至湿度恒定。将10g舒更葡糖钠放入干燥器中放置3天后，样品转移至减压干燥箱中，75℃减压干燥24h，至干燥失重至10％以下。
实施例6
配置硫酸铵饱和水溶液，将硫酸铵饱和水溶液1000-1700ml置于直径25-30cm的干燥器中(确保溶液的液面不会高过样品)，平衡5-16h至湿度恒定。将10g舒更葡糖钠放入干燥器中放置24h后，样品转移至减压干燥箱中，75℃减压干燥24h，至干燥失重至10％以下。
实施例7
配置苯甲酸钠饱和水溶液，将苯甲酸钠饱和水溶液1000-1700ml置于直径25-30cm的干燥器中(确保溶液的液面不会高过样品)，平衡5-16h至湿度恒定。将10g舒更葡糖钠放入干燥器中放置24h后，样品转移至减压干燥箱中，75℃减压干燥24h，至干燥失重至10％以下。
实施例8
配置硝酸钾饱和水溶液，将硝酸钾饱和水溶液1000-1700ml置于直径25-30cm的干燥器中(确保溶液的液面不会高过样品)，平衡5-16h至湿度恒定。将10g舒更葡糖钠放入干燥器中放置24h后，样品转移至减压干燥箱中，75℃减压干燥24h，至干燥失重至10％以下。
实施例9
配置磷酸氢二钠饱和水溶液，将磷酸氢二钠饱和水溶液1000-1700ml置于直径25-30cm的干燥器中(确保溶液的液面不会高过样品)，平衡5-16h至湿度恒定。将10g舒更葡糖钠放入干燥器中放置24h后，样品转移至减压干燥箱中，75℃减压干燥24h，至干燥失重至10％以下。
实施例10
配置硫酸钾饱和水溶液，将硫酸钾饱和水溶液1000-1700ml置于直径25-30cm的干燥器中(确保溶液的液面不会高过样品)，平衡5-16h至湿度恒定。将10g舒更葡糖钠放入干燥器中放置24h后，样品转移至减压干燥箱中，75℃减压干燥24h，至干燥失重至10％以下。
实施例11
配置硫酸钾饱和水溶液，将硫酸钾饱和水溶液1000-1700ml置于直径25-30cm的干燥器中(确保溶液的液面不会高过样品)，平衡5-16h至湿度恒定。将10g舒更葡糖钠放入干燥器中放置48h后，样品转移至减压干燥箱中，75℃减压干燥24h，至干燥失重至10％以下。
实施例12
在25-30cm干燥器中加入800-1000ml的75℃的热水(确保热水的液面不高于样品)，在干燥器中的物料托盘中铺好10g舒更葡糖钠样品，密闭，放置9h后，将样品转移至减压干燥箱中75℃减压干燥24h，至干燥失重至10％以下。
实施例13
在25-30cm干燥器中加入800-1000ml的20℃的水(确保水的液面不高于样品)，在干燥器中的物料托盘中铺好5g舒更葡糖钠样品，密闭，放置7天后，将样品转移至减压干燥箱中75℃减压干燥24h，至干燥失重至10％以下。
实施例14
在25-30cm干燥器中加入800-1000ml的45℃的热水(确保热水的液面不高于样品)，在干燥器中的物料托盘中铺好5g舒更葡糖钠样品，密闭，将干燥器置于45℃的油浴中，放置16h后，将样品转移至减压干燥箱中75℃减压干燥24h，至干燥失重至10％以下。
实施例15
在25-30cm干燥器中加入800-1000ml的100℃的热水(确保热水的液面不高于样品)，在干燥器中的物料托盘中铺好5g舒更葡糖钠样品，密闭，每15min换一次热水，放置3h后，将样品转移至减压干燥箱中75℃减压干燥24h，至干燥失重至10％以下。
实施例1-15中舒更葡糖钠粗品和产品的溶剂残留的测定结果见表2-4。
表2实施例中舒更葡糖钠产品乙醇残留测定结果
Figure BDA0002325911430000081
Figure BDA0002325911430000091
表3实施例中舒更葡糖钠粗品和产品的乙腈和丙酮残留测定结果
Figure BDA0002325911430000092
表4实施例中舒更葡糖钠粗品和产品的甲醇残留测定结果
Figure BDA0002325911430000093
Figure BDA0002325911430000101
从表2-4可以看出，在盛装有含水介质的密闭容器中放置舒更葡糖钠原料药，利用密闭环境中的湿气置换舒更葡糖钠中的残留溶剂，能达到有效降低溶剂残留的效果，通过该方法，可以避免高温烘料导致产品的降解，并且效果远远好于烘料对溶残的控制程度。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种降低舒更葡糖钠中溶剂残留的方法，其特征在于，包括：在盛装有含水介质的密闭容器中放置所述舒更葡糖钠，利用密闭环境中的湿气置换所述舒更葡糖钠中的残留溶剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂包括甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，乙腈，丙酮中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述含水介质包括水、盐水溶液或者含水的惰性气体。
4.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述含水介质为水，所述水的温度为20℃-100℃，或者75℃，或者45℃。
5.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述含水介质为含水的湿氮气。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述盐水溶液包括饱和盐水溶液或者不饱和盐水溶液。
7.根据权利要求3或6所述的方法，其特征在于，所述盐水溶液包括选自氯化钾水溶液，溴化钾水溶液，氯化钠水溶液，硝酸钠水溶液，硝酸钾水溶液，溴化钠水溶液，醋酸锂水溶液，硫酸铵水溶液，苯甲酸钠水溶液，硫酸钾水溶液，磷酸氢二钠水溶液中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述饱和盐水溶液包括选自氯化钾饱和水溶液，溴化钾饱和水溶液，氯化钠饱和水溶液，硝酸钠饱和水溶液，硝酸钾饱和水溶液，溴化钠饱和水溶液，醋酸锂饱和水溶液，硫酸铵饱和水溶液，苯甲酸钠饱和水溶液，硫酸钾饱和水溶液，磷酸氢二钠饱和水溶液中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括：在盛装有氯化钾饱和水溶液或者氯化钠饱和水溶液的密闭容器中放置所述舒更葡糖钠，利用密闭环境中的湿气置换所述舒更葡糖钠中残留的乙醇或者残留的甲醇；或者包括：在盛装有45℃热水的密闭容器中放置所述舒更葡糖钠，利用密闭环境中的湿气置换所述舒更葡糖钠中残留的甲醇；或者包括：在盛装有硫酸钾饱和水溶液的密闭容器中放置所述舒更葡糖钠，利用密闭环境中的湿气置换所述舒更葡糖钠中残留的乙腈或者残留的丙酮；或者包括：在盛装有75℃热水的密闭容器中放置所述舒更葡糖钠，利用密闭环境中的湿气置换所述舒更葡糖钠中残留的乙醇。
10.根据权利要求1-9任一所述的方法，其特征在于，所述含水介质为水或盐水溶液，每1g需要降低溶剂残留的舒更葡糖钠，所述含水介质的用量为80-250ml。
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