CN113004428B - 一种羧基麦芽糖铁的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种羧基麦芽糖铁的制备方法，在羧基麦芽糖糊精溶液与三氯化铁溶液混合体系中，在0.3小时～4小时内匀速加入碳酸钠溶液，通过控制碳酸钠溶液的加入速度得到目标分子量及分子量分布系数的羧基麦芽糖铁；其中，以三氯化铁六水合物计，三氯化铁与碳酸钠的质量比为2:1～3:1。本发明结合了实际的生产，固定反应体系的原料配比、物料浓度、pH值、温度等，控制碳酸钠溶液的匀速加入速度，来得到不同目标分子量的羧基麦芽糖铁，本发明方法简单，对设备、技术要求不高，特别适合于工业化操作，在实际的生产中有较大的实用意义。
Description
技术领域
本发明属于药物化工领域，涉及一种羧基麦芽糖铁的制备方法，具体涉及一种羧基麦芽糖铁合成反应中羧基麦芽糖铁分子量控制的方法，适用于羧基麦芽糖铁合成工艺中终产物羧基麦芽糖铁分子量的控制。
背景技术
缺铁性贫血是一种常见的营养性疾病，是由于体内铁的储存不能满足正常红细胞生成的需要而发生的贫血。羧基麦芽糖铁时一种新型的治疗或预防治疗缺铁性贫血的药物。
羧基麦芽糖铁的合成路线如下：
采用氢氧化钠溶液控制麦芽糊精溶液的pH在9.0～11.0，以溴化钠为催化剂，麦芽糊精溶液经10％次氯酸钠溶液适度氧化成羧基麦芽糊精溶液；羧基麦芽糊精溶液与三氯化铁溶液在碳酸钠条件下，发生络合并经碱、酸、热固化制成羧基麦芽铁溶液；羧基麦芽铁溶液加乙醇析晶、精制、烘干，即得羧基麦芽糖铁。
羧基麦芽糖铁分子量主要用重均分子量(Mw)来表示。不同分子量分布的羧基麦芽糖铁在溶解性、生物利用度、稳定性等方面各有一定的特性。故实际生产中可按实际需求在一定范围内生产出不同重均分子量(110000～230000)的羧基麦芽糖铁。
目前，补铁用羧基麦芽糖铁分子量属性表征通常为：重均分子量(Mw)：110000～230000，数均分子量(Mn)：≥60000，分子量分布系数(Mw/Mn)≤1.9。
相关专利CN106977621A、CN108129582A、CN1705682A(原研专利)等都涉及羧基麦芽糖铁的合成，但均无对羧基麦芽糖铁的分子量控制相应的叙述。在CN1705682A及其相关文献中，则是通过控制麦芽糊精的右旋糖当量来获得所需目标羧基麦芽铁分子量及其分布。
发明内容
本发明提供一种简单、有效的方法，在羧基麦芽糖铁合成反应中获得不同分子量羧基麦芽糖铁。
羧基麦芽糖铁一般以麦芽糊精为起始原料，在碱性条件下经次氯酸氧化得到羧基麦芽糊精，再与三氯化铁反应，形成以铁离子为核心，羧基麦芽糊精为外壳、具有稳定空间结构的大分子化合物。羧基麦芽糖铁最终的分子量分布与反应体系的相关参数条件有密切关系。
发明人创造性的发现：在三氯化铁溶液与羧基麦芽糖糊精溶液络合反应体系中，固定碳酸钠与三氯化铁的比例、碳酸钠溶液的浓度、三氯化铁溶液的浓度，羧基麦芽糖铁的分子量只与整个过程中匀速加入碳酸钠溶液的时间(或加入速度)有关，而和反应体系中物料的量无关，通过控制碳酸钠溶液的加入速度，可以得到特定分子量及分子量分布系数(1.35～ 1.55)的羧基麦芽糖铁。终产物羧基麦芽糖铁的分子量和碳酸钠溶液的加入时间呈相关性，与反应物的量无关，即小批量与大批量反应物在本发明要求的条件下，最终羧基麦芽糖铁的分子量没有明显差异。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种羧基麦芽糖铁的制备方法，在羧基麦芽糖糊精溶液与三氯化铁溶液混合体系中，匀速加入碳酸钠溶液，通过控制碳酸钠溶液的加入速度得到目标分子量及分子量分布系数的羧基麦芽糖铁。
羧基麦芽糖糊精(以原料麦芽糊精计)与三氯化铁(以三氯化铁六水合物计)的重量比为100:220。
按本发明的要求，固定三氯化铁和碳酸钠的比例，以三氯化铁六水合物计，三氯化铁与碳酸钠的质量比为2:1～3:1。
所述的三氯化铁溶液中三氯化铁的浓度为70～80％(w/w)。
所述的碳酸钠溶液中碳酸钠的浓度为20～35％(w/w)。
作为本发明的优选技术方案，羧基麦芽糖糊精溶液与三氯化铁溶液先混合均匀，保温 50～70℃，搅拌下向混合体系中匀速加入碳酸钠溶液。
进一步优选的，在0.3小时～4小时内往所述的混合体系中匀速加入碳酸钠溶液。
进一步优选的，使用蠕动泵、高位槽等能控制流速的设备实现在0.3小时～4小时内往所述的混合体系中匀速加入碳酸钠溶液。
在络合反应过程中，碳酸钠溶液主要作用是稳定体系的pH值在一定的范围内，但在整个络合反应期间并不需要监控体系的pH值。本发明的核心是匀速加入碳酸钠溶液，但控制整个加入过程的时间，如加入时间为0.5小时、1.0小时、1.5小时等，则终产物羧基麦芽糖铁就对应不同的目标分子量。羧基麦芽糖铁的分子量和碳酸钠溶液的匀速滴加时间呈线性关系：y＝25185x+77862，R2＝0.9919，其中，y表示羧基麦芽糖铁重均分子量，x表示碳酸钠溶液滴加时间。所述的羧基麦芽糖铁的的重均分子量(Mw)为100000～230000，分子量分布系数(Mw/Mn)为1.35～1.55。
作为本发明羧基麦芽糖铁的制备方法的优选技术方案，还包括：反应完毕后，依次经碱固化、酸固化、高温固化，得到稳定的羧基麦芽糖铁溶液，再加入无水乙醇使羧基麦芽糖铁析出。
所述的碱固化为：采用30％氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为10.0～12.0，控温50～ 70℃，搅拌0.5小时。
所述的酸固化为：加采用20％盐酸溶液调节溶液的pH值为5.0～6.0，控温50～70℃，搅拌0.5小时。
所述的高温固化为：在90～100℃下搅拌0.5小时。
所述的羧基麦芽糖糊精溶液是以麦芽糊精为起始原料，以溴化钠为催化剂，在pH为 9.0～11.0的碱性条件下经次氯酸氧化得到的羧基麦芽糊精溶液。
具体的，所述的羧基麦芽糖糊精溶液由以下方法制得的：麦芽糊精用其重量1～2倍量水溶解，以麦芽糊精质量1％～2％的溴化钠为催化剂，用30％氢氧化钠溶液调节pH值至 9.0～11.0，控温25～40℃，搅拌条件下加入麦芽糊精重量0.8～1倍量的10％次氯酸钠溶液，得羧基麦芽糊精溶液。
羧基麦芽糖与含三价铁离子的原料络合反应生成羧基麦芽糖铁。在络合过程中，羧基麦芽糖铁的分子量与反应体系的麦芽糊精DE值、原料配比、物料浓度、pH值、温度、络合时间等有很大的关联。本发明所述的麦芽糊精DE值为10～15。
本发明的有益效果：
本发明结合了实际的生产，固定反应体系的原料配比、物料浓度、pH值、温度等，控制碳酸钠溶液的匀速加入反应体系(即匀速滴加时间的长短)得到不同目标分子量的羧基麦芽糖铁。
本发明方法简单，对设备、技术要求不高，特别适合于工业化操作，在实际的生产中有较大的实用意义。
附图说明
图1为碳酸钠溶液匀速滴加时间与羧基麦芽糖铁分子量的趋势图；其中，横坐标为滴加时间(h)，纵坐标为重均分子量或数均分子量。
图2为碳酸钠溶液相同滴加时间下不同批量与羧基麦芽糖铁分子量趋势图；其中，横坐标为碳酸钠用量(g)，纵坐标为重均分子量或数均分子量。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
麦芽糊精100g，加水200ml搅拌溶解，加入溴化钠1g，加入30％氢氧化钠溶液调节麦芽糊精溶液的pH值为9.0～11.0，控温25～40℃，搅拌条件下加入10％次氯酸钠溶液80g，得羧基麦芽糊精溶液。
羧基麦芽糊精溶液与三氯化铁溶液(三氯化铁浓度75％w/w，由三氯化铁六水合物220g 加水配制成)先混合，搅拌，控温50～70℃，用蠕动泵匀速滴加碳酸钠溶液(浓度 25％w/w，由碳酸钠110g加水配制成)，设定流速，碳酸钠溶液控制在0.3小时加完。反应完毕后加30％氢氧化钠溶液，调节溶液的pH值为10.0～12.0，控温50～70℃，搅拌0.5小时(碱固化)；加20％盐酸溶液，调节溶液的pH值为5.0～6.0，控温50～70℃，搅拌0.5小时(酸固化)；升温至90～100℃，继续搅拌0.5小时(高温固化)，得到稳定的羧基麦芽糖铁溶液；冷却至常温后加入无水乙醇160ml使羧基麦芽糖铁析出。
实施例2
羧基麦芽糊精溶液的制备同实施例1。
羧基麦芽糊精溶液与三氯化铁溶液((三氯化铁浓度75％w/w，由三氯化铁六水合物220g加水配制成)先混合，搅拌，控温50～70℃，用蠕动泵匀速滴加碳酸钠溶液(浓度25％w/w，由碳酸钠110g加水配制成)，设定流速，碳酸钠溶液控制在0.5小时加完。反应完毕后经酸、碱及高温固化后得到稳定的羧基麦芽糖铁溶液，再加入无水乙醇160ml使羧基麦芽糖铁析出。
实施例3
羧基麦芽糊精溶液的制备同实施例1。
羧基麦芽糊精溶液与三氯化铁溶液(三氯化铁浓度75％w/w，由三氯化铁六水合物220g 加水配制成)先混合，搅拌，控温50～70℃，用蠕动泵匀速滴加碳酸钠溶液(浓度 25％w/w，由碳酸钠110g加水配制成)，设定流速，碳酸钠溶液控制在1.0小时加完。反应完毕后经酸、碱及高温固化后得到稳定的羧基麦芽糖铁溶液，再加入无水乙醇160ml使羧基麦芽糖铁析出。
实施例4
羧基麦芽糊精溶液的制备同实施例1。
羧基麦芽糊精溶液与三氯化铁溶液(三氯化铁浓度75％w/w，由三氯化铁六水合物220g 加水配制成)先混合，搅拌，控温50～70℃，用蠕动泵匀速滴加碳酸钠溶液(浓度25％w/w，由碳酸钠110g加水配制成)，设定流速，碳酸钠溶液控制在1.5小时加完。反应完毕后经酸、碱及高温固化后得到稳定的羧基麦芽糖铁溶液，再加入无水乙醇160ml使羧基麦芽糖铁析出。
实施例5
羧基麦芽糊精溶液的制备同实施例1。
羧基麦芽糊精溶液与三氯化铁溶液(三氯化铁浓度75％w/w，由三氯化铁六水合物220g 加水配制成)先混合，搅拌，控温50～70℃，用蠕动泵匀速滴加碳酸钠溶液(浓度 25％w/w，由碳酸钠110g加水配制成)，设定流速，碳酸钠溶液控制在2.0小时加完。反应完毕后经酸、碱及高温固化后得到稳定的羧基麦芽糖铁溶液，再加入无水乙醇160ml使羧基麦芽糖铁析出。
实施例6
羧基麦芽糊精溶液的制备同实施例1。
羧基麦芽糊精溶液与三氯化铁溶液(三氯化铁浓度75％w/w，由三氯化铁六水合物220g 加水配制成)先混合，搅拌，控温50～70℃，用蠕动泵匀速滴加碳酸钠溶液(浓度 25％w/w，由碳酸钠110g加水配制成)，设定流速，碳酸钠溶液控制在3.0小时加完。反应完毕后经酸、碱及高温固化后得到稳定的羧基麦芽糖铁溶液，再加入无水乙醇160ml使羧基麦芽糖铁析出。
表1.相同碳酸钠用量下匀速滴加时间对羧基麦芽糖铁分子量的影响
结合表1和图1可知，在三氯化铁与碳酸钠的质量比维持不变的情况下，羧基麦芽糖铁的分子量和碳酸钠溶液的匀速滴加时间呈线性关系：y＝25185x+77862，R2＝0.9919，其中，y 表示羧基麦芽糖铁重均分子量，x表示碳酸钠溶液滴加时间。
实施例7
在实施例1的基础上，将各物料放大5倍。
麦芽糊精500g，加水1000ml搅拌溶解，加氢氧化钠溶液，调节麦芽糊精溶液的pH值为9.0～11.0，控温25～40℃，搅拌条件下加入10％次氯酸钠溶液400g，得羧基麦芽糊精溶液。
羧基麦芽糊精溶液与三氯化铁溶液(三氯化铁浓度75％w/w，由三氯化铁六水合物1100g加水配制成)先混合，搅拌，控温50～70℃，用蠕动泵匀速滴加碳酸钠溶液(浓度 25％w/w，由碳酸钠550g加水配制成)，设定流速，碳酸钠溶液控制在1.0小时加完。反应完毕后经酸、碱及高温固化后得到稳定的羧基麦芽糖铁溶液，再加入乙醇800ml使羧基麦芽糖铁析出。
实施例8
在实施例1的基础上，将各物料放大10倍。
麦芽糊精1000g，加水2000ml搅拌溶解。加氢氧化钠溶液，调节麦芽糊精溶液的pH值为9.0～11.0，控温25～40℃，搅拌条件下加入10％次氯酸钠溶液800g，得羧基麦芽糊精溶液。
羧基麦芽糊精溶液与三氯化铁溶液(三氯化铁浓度75％w/w，由三氯化铁六水合物2200g加水配制成)先混合，搅拌，控温50～70℃，用蠕动泵匀速滴加碳酸钠溶液(浓度 25％w/w，由碳酸钠1100g加水配制成)，设定流速，碳酸钠溶液控制在1.0小时加完。反应完毕后经酸、碱及高温固化后得到稳定的羧基麦芽糖铁溶液，再加入乙醇1600ml使羧基麦芽糖铁析出。
实施例9
在实施例1的基础上，将各物料放大20倍。
麦芽糊精2000g，加水4000ml搅拌溶解。加氢氧化钠溶液，调节麦芽糊精溶液的pH值为9.0～11.0，控温25～40℃，搅拌条件下加入10％次氯酸钠溶液1600g，得羧基麦芽糊精溶液。
羧基麦芽糊精溶液与三氯化铁溶液(三氯化铁浓度75％w/w，由三氯化铁六水合物4400g加水配制成)先混合，搅拌，控温50～70℃，用蠕动泵匀速滴加碳酸钠溶液(浓度 25％w/w，由碳酸钠2200g加水配制成)，设定流速，碳酸钠溶液控制在1.0小时加完。反应完毕后经酸、碱及高温固化后得到稳定的羧基麦芽糖铁溶液，再加入乙醇3200ml使羧基麦芽糖铁析出。
表2.相同碳酸钠溶液匀速滴加时间下不同批量对羧基麦芽糖铁分子量的影响
结合表2和图2可知，羧基麦芽糖铁的分子量与反应物的量无关，即小批量与大批量反应物在本发明要求的条件下，最终羧基麦芽糖铁的分子量没有明显差异。
实施例10
羧基麦芽糊精溶液的制备同实施例1。
三氯化铁溶液：三氯化铁六水合物220g，加水配制成75％(w/w)的溶液。
碳酸钠溶液：碳酸钠110g，加水配制成25％(w/w)的溶液。
羧基麦芽糊精溶液与三氯化铁溶液先混合，搅拌，控温50～70℃，随机滴加碳酸钠溶液，但控制在1.0小时内滴加完毕。反应完毕后经酸、碱及高温固化后得到稳定的羧基麦芽糖铁溶液，再加入无水乙醇160ml使羧基麦芽糖铁析出。
碳酸钠溶液滴加方案1：碳酸钠溶液以滴速350g/h匀速滴加半个小时，再调整滴速为200g/h匀速滴加半小时。羧基麦芽糖铁的重均分子量为147306，分子量分布系数为1.82。
碳酸钠溶液滴加方案2：碳酸钠溶液以滴速420g/h匀速滴加20分钟，停止滴加10分钟，再调整滴速为270g/h匀速滴加30分钟。羧基麦芽糖铁的重均分子量为169685，分子量分布系数为1.10。
由此可知，虽然碳酸钠溶液滴加完成时间与实施例3相同，由于是随机滴加，即使其它条件完全相同，但是终产品的分子量有较大差异。
Claims (2)
1.一种羧基麦芽糖铁的制备方法，其特征在于在羧基麦芽糖糊精溶液与三氯化铁溶液的混合体系中，在0.3小时～4小时内匀速加入碳酸钠溶液，通过控制碳酸钠溶液的加入速度得到目标分子量及分子量分布系数的羧基麦芽糖铁；
其中，以原料麦芽糊精计的羧基麦芽糖糊精与以三氯化铁六水合物计的三氯化铁的重量比为100:220；
以三氯化铁六水合物计，三氯化铁与碳酸钠的质量比为2:1～3:1；
所述的三氯化铁溶液中三氯化铁的浓度为70～80%（w/w）；
所述的碳酸钠溶液中碳酸钠的浓度为20～35%（w/w）；
所述的羧基麦芽糖铁的重均分子量为100000～230000，分子量分布系数为1.35～1.55；
麦芽糊精DE值为10～15。
2.根据权利要求1所述的羧基麦芽糖铁的制备方法，其特征在于羧基麦芽糖糊精溶液与三氯化铁溶液先混合均匀，保温50～70℃，搅拌下向混合体系中匀速加入碳酸钠溶液。
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