CN1128029A

CN1128029A - 作为脂氧合酶抑制剂的噻唑衍生物

Info

Publication number: CN1128029A
Application number: CN94192895A
Authority: CN
Inventors: T·G·C·伯德
Original assignee: Zeneca Ltd; Zeneca Pharmaceuticals
Current assignee: Zeneca Pharmaceuticals; Syngenta Ltd
Priority date: 1993-07-27
Filing date: 1994-07-21
Publication date: 1996-07-31
Also published as: WO1995004055A1; NO960333L; IL110280A0; CA2168252A1; AU7460094A; FI960371L; FI960371A7; GB9414623D0; NO960333D0; FI960371A0; JPH0753378A

Abstract

本发明涉及式(I)的噻唑衍生物或其可药用盐，其中Q为2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基或2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基，所述基团在1位氮原子上带有一个(1-4C)烷基取代基；X¹为硫、亚磺酰基或磺酰基；Ar为噻唑二基；R¹为(1-4C)烷基、(3-4C)链烯基或(3-4C)炔基；和R²和R³可一起形成式-A²-X²-A³-基团，该基团与A²和A³所连的碳原子一起构成一个具有5或6个环原子的环，其中A²和A³可相同或不同，它们各自为(1-3C)亚烷基，并且X²为氧，并且所述环可以带有一个或两个(1-4C)烷基取代基；本发明还涉及所述化合物的制备方法、含有它们的药物组合物以及其作为5-脂氧合酶抑制剂的应用。

Description

作为脂氧合酶抑制剂的噻唑衍生物

本发明涉及噻唑衍生物，更具体地讲，涉及作为5-脂氧合酶(下文称作5-LO)抑制剂的噻唑衍生物。本发明还涉及制备所述噻唑衍生物的方法以及含有它们的新的药物组合物。本发明还包括所述噻唑衍生物在治疗各种疾病例如其中涉及5-LO催化的花生四烯酸的氧化反应的直接或间接产物的炎性和/或变应性疾病方面的用途，以及用于这种用途的新药物的制备。

正如上面所述的那样，下文所述的噻唑衍生物是5-LO抑制剂，所述酶5-LO已知参与了催化花生四烯酸的氧化反应，从而经过一个级联过程而产生具有生理学活性的白细胞三烯类化合物，例如白细胞三烯B₄(LTB₄)和肽-类脂白细胞三烯类化合物(例如白细胞三烯C₄(LTC₄)和白细胞三烯D₄(LTD₄))和各种代谢产物。

白细胞三烯类化合物的生物合成联系及生理学性质由G.W.Taylor和S.R.Clarke归纳于Trends in Pharmacological Sciences，1986，7，100～103。白细胞三烯类化合物及其代谢产物涉及各种疾病的产生及发展，例如各种炎性和变应性疾病例如关节炎(尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)、胃肠道炎症(尤其是炎性肠疾病、溃疡性结肠炎和胃炎)、皮肤疾病(尤其是牛皮癣、湿疹和皮炎)、眼病症(尤其是变应性结膜炎和眼色素层炎)和呼吸性疾病(尤其是哮喘、支气管炎和变应性鼻炎)，例如涉及各种心血管和脑血管疾病(例如心肌梗塞、动脉粥样硬化斑的形成、高血压、血小板聚集、绞痛、中风、再灌注损伤、血管损伤(包括再狭窄和外周血管疾病))的形成和发展，例如涉及休克或损伤病症的形成，所述病症例如为烧伤、中毒性贫血或手术后的休克或损伤病症，例如各种骨代谢疾病例如骨质疏松症(包括老年性和经绝后的骨质疏松症)、Paget′s疾病、骨转移瘤、血钙过多、甲状旁腺机能亢进、骨硬化、骨硬化病和牙周炎，以及骨代谢中的异常病变，这些病变可以伴随有类风湿关节炎和骨关节炎。此外，白细胞三烯类化合物由于其具有调节淋巴细胞和白细胞功能的能力而作为炎性疾病的传递质。花生四烯酸的其他生理学活性代谢产物例如前列腺素类化合物和凝血噁烷类化合物通过环氧合酶对花生四烯酸的作用得以产生。

在欧洲专利申请第0385662和0420511号中公开了某些杂环衍生物具有对5-LO的抑制性能。特别是，欧洲专利申请第0462812号还涉及对5-LO具有抑制作用的杂环衍生物，其中所公开的杂环衍生物具有下式结构，

其中Ar²为含有一个选自氮、氧和硫的杂原子的五元杂环烯部分，例如吡咯二基、呋喃二基和噻吩二基。其中所公开的具体化合物包括噻吩二基衍生物：4-甲氧基-4-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基硫基)-噻吩-2-基]四氢吡喃(其中的实施例7)；和(2S，4R)-4-甲氧基-2-甲基-4-[5-(1-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基硫基)-噻吩-2-基]四氢吡喃(其中的实施例12)。

在欧洲专利申请第0462812中没有公开其中Ar²是含有两个选自氮、氧和硫的杂原子的五元杂环烯部分的化合物。特别是没有公开其中Ar²为噻唑二基的化合物。

已发现，欧洲专利申请第0462812中所公开的某些化合物具有不良的自动感应性质，即对温血动物重复施用这种化合物会导致动物肝脏的各种酶代谢所述化合物的效率提高。结果是动物血流中所存在的化合物数量在重复给药时降低，这种降低是例如由所达到的最大浓度(Cmax)的降低，或者例如由通过给药后化合物在血流中的浓度对时间作图的曲线下的面积(AUC)测量的动物施予该化合物次数的降低来指示的。化合物4-甲氧基-4-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基硫基)噻吩-2-基]四氢吡喃具有不良的自动感应性能。

还已发现，欧洲专利申请第0462812号中公开的某些化合物是非晶性的，例如，它们以油状或胶状形成，或者作为泡沫体而分离。当考虑到大量这种化合物的制备、纯化、分析、处理和制剂时，这些非晶性化合物就是不良的。化合物(2S，4R)-4-甲氧基-2-甲基-4-[5-(1-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基硫基)噻吩-2-基]四氢吡喃具有作为粘稠油状物的不良性质。

本申请人现已发现，某些噻唑衍生物是优选的5-LO酶抑制剂，因而是白细胞三烯生物合成的抑制剂。所以这些化合物作为治疗剂在治疗例如变应性病症、牛皮癣、哮喘、心血管和脑血管疾病、炎性和关节炎性病症、和/或骨代谢疾病(仅由或部分由一种或多种白细胞三烯类化合物介导的)方面是有价值的。

本发明提供了式I的噻唑衍生物或其可药用盐：其中：Q为2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基或2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基，所述基团在1位氮原子上带有一个(1-4C)烷基取代基；X¹为硫、亚磺酰基或磺酰基；Ar为噻唑二基；R¹为(1-4C)烷基、(3-4C)链烯基或(3-4C)炔基，和R²和R³可一起形成式-A²-X²-A³-基团，该基团与A²和A³所连的碳原子一起构成一个具有5或6个环原子的环，其中A²和A³可相同或不同，它们各自为(1-3C)亚烷基，并且X²为氧，并且所述环可以带有一个或两个(1-4C)烷基取代基，

在本说明书中，一般性的术语“烷基”包括直链和支链烷基。而涉及具体烷基例如“丙基”时仅专门指其直链含义，涉及具体的支链烷基例如“异丙基”时仅专门指其支链含义。类似的规定适用于其他一般性术语。

此外不言而喻的是，只有上面所定义的某种式I化合物由于具有一个或多个不对称碳原子而可以以旋光形式或外消旋形式存在，则本发明的定义中包括任何具有抑制5-LO性能的旋光或外消旋形式。旋光形式的合成可以通过本领域公知的标准有机化学技术来进行，例如通过由旋光原料合成或由拆分外消旋形式来进行。

上面所提及的一般性术语的适宜意义包括下述意义。

Q上所存在的(1-4C)烷基取代基的适宜意义是例如甲基、乙基或丙基。

若Ar为噻唑二基时，它的适宜意义为例如2，4-噻唑二基或2，5-噻唑二基。

若R¹为(1-4C)烷基时，其适宜意义为例如甲基、乙基或丙基；若R¹为(3-4C)链烯基时，其适宜意义为例如烯丙基；而若R¹为(3-4C)炔基时，其适宜意义为例如2-丙炔基。

若R²和R³一起形成式-A²-X²-A³-基团，该基团与A²和A³所连碳原子一起构成一个具有5或6个环原子的环，则可相同或不同的A²和A³各自为(1-3C)亚烷基时的适宜意义为例如亚甲基、1，2-亚乙基或1，3-亚丙基。可存在于所述5或6元环上的(1-4C)烷基取代基的适宜意义包括例如甲基和乙基。

本发明化合物的适宜可药用盐为例如具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与无机或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的酸加成盐。此外，具有足够酸性的本发明化合物的适宜可药用盐为碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐、或与可提供生理学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟基乙基)胺形成的盐。

本发明的具体化合物包括例如式I的噻唑衍生物或其可药用盐，其中可变基团Q、X¹、Ar、R¹、R²和R³具有在此章节中对具体的本发明化合物的前述或下述公开的意义：

(a)Q是1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基；

(b)X¹是硫或磺酰基；

(c)Ar是2，4-噻唑二基(在2位上具有X¹基团)；

(d)Ar是2，5-噻唑二基(在2位上具有X¹基团)：

(e)Ar是2，5-噻唑二基(在5位上具有X¹基团)；

(f)R¹是甲基；或

(g)R²和R³一起形成式-A²-X²-A³-基团，该基团与A²和A³所连碳原子一起构成一个具有5或6个环原子的环，其中A²为亚甲基或1，2-亚乙基，A³为1，2-亚乙基且X²为氧，并且该环可带有处于X²的α位的甲基取代基。

优选的本发明化合物包含式I的噻唑衍生物或其可药用盐：其中：Q为1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基；X¹是硫或磺酰基；Ar是2，5-噻唑二基(在2位上具有X¹基团)；R¹为甲基，和R²和R³一起形成式-A²-X²-A³-基团，该基团与A²和A³所连的碳原子一起构成具有6个环原子的环，其中A²和A³各自为1，2-亚乙基，且X²为氧，并且该环可带有处于X²的α位的甲基取代基。

进一步优选的本发明化合物包含式I的噻唑衍生物或其可药用盐：其中：Q为1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基；X¹是硫或磺酰基；Ar是2，5-噻唑二基(在2位上带有X¹基团)；R¹为甲基，和R²和R³一起形成式-CH₂CH₂OCH(CH₃)CH₂-基团。

特别优选的本发明化合物是下列式I化合物：(2S，4R)-4-甲氧基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基硫基)噻唑-5-基]四氢吡喃。

本申请人现已发现的本发明的另一方面是本发明的某种化合物在相当大的程度上没有不良的自动感应性能。因此所述化合物在治疗温血动物的各种炎性和/或变应性疾病方面特别有价值，因为这些化合物没有作为自动感应的结果而产生的缺点。所以，例如，如果待测化合物已表明具有相当大程度的自动感应，则要对药理和毒理数据作更复杂的评价。此外，自动感应可能预示着对一些酶的普遍诱导，这可能会产生不利的影响，例如在任何共同施用的药物的代谢速率方面的有害的升高。

本申请人已发现的本发明的另一方面是，本发明的某些化合物是晶状的。因此，这些化合物对于大规模地需要其制剂的场合是有价值的。若物质是以晶态形成的，则对其的纯化、分析和处理将变得容易。例如已知从非晶性的油状物质中除去溶剂残余物是困难的。此外，包含晶状物质的药物组合物的制备是按常规方法进行的，例如，所述组合物可以是适于口服的形式，例如片剂或胶囊剂；或例如，是适于通过吸人法来给药的形式，例如作为精细分散的粉末或微晶形式。如果这些物质以油状形成，则会阻碍对其制剂的选择。

包含式I的噻唑衍生物或其可药用盐的本发明化合物可以按任何可用于制备结构上相关的化合物的已知方法来制备。本发明的另一特征是提供了所述方法，这些方法是由下列有代表性的实例来说明，其中除非另外指出，Q、X¹、Ar、R¹、R²和R³具有前面所定义的任何意义。

(a)将式Q-X¹-H化合物与式II化合物偶合，适宜在适宜的碱的存在下进行。

其中Z是一可被置换的基团。

适宜的可被置换的基团Z是：例如卤素或磺酰氧基，例如氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。

适于偶合反应的碱是：例如碱金属或碱土金属碳酸盐、(1-4C)醇盐、氢氧化物或氢化物，例如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾；或有机金属碱，例如(1-4C)烷基锂，例如正丁基锂。所述偶合反应适宜在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲亚砜、丙酮、1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃中在例如10～150℃，适宜在或接近100℃的温度范围内进行。

所述反应可适宜在适宜的催化剂例如金属催化剂(例如钯(O)或铜(I)，例如四(三苯膦)钯、氯化亚铜或溴化亚铜)的存在下进行。

式Q-X¹-H和式II的起始原料可以用有机化学中的标准方法制得。所述起始原料的制备描述于所附的非限制性实施例中。其他必需的起始原料是按与举例说明的方法相类似的方法制得的，这些方法在有机化学家的普通技术范围之内。

(b)使式Q-Z化合物与式III化合物偶合，适宜在上面所定义的适宜碱的存在下进行，其中Z是前面所定义的可被置换的基团。

所述偶合反应适宜在上面所定义的适宜惰性溶剂中、在例如10～150℃、适宜在或接近100℃的温度范围内进行。所述反应可以适宜地在如上所定义的适宜催化剂的存在下进行。

式Q-Z和式III的起始原料可以按有机化学中的标准方法获得。其他必需的起始原料是按类似于举例说明的方法制得的，这些方法是在有机化学家的普通技术范围内的。欧洲专利申请第0420511号的公开内容特别涉及适宜的起始原料的制备。

(c)将式Q-X¹-Z化合物与式IV的有机金属试剂偶合，其中Z是如前面所定义的可被置换的基团，或者若X1是硫，则Z可以是式Q-X¹-基团，

其中M是碱金属或碱土金属例如锂或钙，或者M代表常规格利雅试剂中的卤化镁部分。

所述偶合反应适宜在上面所定义的适宜惰性溶剂或稀释剂中、在例如-80～+50℃，适宜在-80℃至环境温度的温度范围内进行。

式Q-X¹-Z和式IV的起始原料的制备可以按有机化学中的标准方法进行。其他必需的起始原料是按类似于所举例说明的方法获得的，这些方法在有机化学家的普通技术范围之内。前面所述的欧洲专利申请的公开内容特别涉及适宜的起始原料的制备。

(d)用其中Z为前面所定义的可被置换的基团的式R¹-Z化合物烷基化式V化合物，该烷基化适宜在前面所定义的适宜碱的存在下进行。

所述烷基化反应适宜在前面所定义的适宜的惰性溶剂或稀释剂中、在例如-20～+70℃、适宜在或接近环境温度的温度范围内进行。

式V的起始原料可以按有机化学中的标准方法制得。其他必需的起始原料是按类似于在前面所述的欧洲专利申请中举例说明的方法制得的。

(e)为制得其中Q在可利用的氮原子上带有烷基取代基的式I化合物，使其中Q在所述可利用的氮原子上带有氢原子的式I化合物烷基化。

适宜的烷基化剂为例如用于烷基化可利用的氮原子的本领域中已知的任何试剂，例如，烷基卤，例如(1-4C)烷基氯、(1-4C)烷基溴或(1-4C)烷基碘，这些烷基化剂是在适宜的前面所定义的碱的存在下进行反应的。所述烷基化反应优选在适宜的惰性溶剂或稀释剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃)中、在例如10～150℃、适宜在或接近环境温度的温度范围下进行。

(f)为制备其中X¹是亚磺酰基或磺酰基的式I化合物，氧化其中X¹为硫的式I化合物。

适宜的氧化剂是例如用于氧化硫基成亚磺酰基和/或磺酰基的本领域已知的任何试剂，例如过氧化氢、过酸(例如3-氯过苯甲酸或过乙酸)、碱金属过硫酸盐(例如过一硫酸钾)、三氧化铬或在铂存在下的气态氧。所述氧化反应一般在尽可能温和的条件下进行，并且使用所需的化学计量用量的氧化剂，以便减少过氧化的危险以及对其他官能团的损害。一般来讲，所述反应是在适宜的溶剂或稀释剂(例如二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃或叔丁基甲基醚)中、在例如在环境温度或接近环境温度的温度范围内，即在15～35℃温度范围内进行的。若需要带有亚磺酰基的化合物，则也可以使用较温和的氧化剂，例如偏高碘酸钠或钾，适宜在极性溶剂例如乙酸或乙醇中进行。应该意识到，若需要含有磺酰基的式I化合物，则可通过氧化相应的亚磺酰基化合物以及相应的硫基化合物来制备。

若需要式I新化合物的可药用盐，则可以例如通过按常规方法使所述化合物与适宜的酸或碱反应来制得。若需要式I化合物的旋光形式，则可以通过采用一种旋光起始原料进行一种上述操作、或通过采用常规方法拆分所述化合物的外消旋体来获得。

如前所述，式I化合物是5-LO酶抑制剂。这种抑制作用的效果可以用下述一种或多种标准方法来证明：

a)体外测定系统，它包括在用钙离子载体A 23187攻击前，使待测化合物与肝素化的人血一起保温，然后通过由Carey和Forder所描述的特异性放射免疫测定法(F.Carey和R.A.Forder，Prostaglandins，Leukotrienes Med.，1986，22，57；Prostaglandins，1984，28，666；Brit.J.Pharmacol.1985，84，34P)测定LTB4的量间接测量对5-LO的抑制作用，所述放射免疫测定法包括使用蛋白质-LTB₄轭合体，后者是由使用Young et alia的方法(Prostaglandins，1983，26(4)，605～613)而制得的。待测化合物对环氧合酶(所述环氧合酶参与了花生四烯酸的另一种代谢途径并且产生前列腺素类化合物、凝血噁烷类化合物和有关的代谢产物)的影响可以在用特异性放射免疫测定法测定凝血噁烷B₂(TxB₂)(由Carey和Forder所描述的方法，文献如上所述)的同时进行测量。该试验提供了在血细胞和蛋白质的存在下待测化合物对5-LO和环氧合酶的作用的指征。这使得可以评价对5-LO或环氧合酶的抑制作用的选择性。

b)离体测定系统，它是上述试验a)的变体，包括对一组大鼠施用待测化合物(通常以悬浮液口服施用，该悬浮液是在将待测化合物的二甲亚砜溶液加到羧甲基纤维素中时产生的)、收集血液、肝素化、用A 23187攻击并且放射免疫测定LTB₄和TxB₂。该试验提供了作为5-LO或环氧合酶抑制剂的待测化合物的生物利用度的指征。

c)体内系统，包括测量对一组雄性大鼠口服施用的待测化合物对LTB₄的释放的效果，这种LTB₄是由在每只大鼠背的皮下组织内产生的空气囊中的酵母多糖诱发的。将大鼠麻醉，并且通过注射无菌空气(20ml)形成空气囊。3天后，同样再次注射空气(10ml)。在最初空气注射6天后，施用待测化合物(通常作为悬浮液口服施用，该悬浮液是在将待测化合物的二甲亚砜溶液加到羟丙基甲基纤维素中时产生的)、接着囊内注射酵母多糖(1ml 1％的悬浮液的生理盐水液)。3小时后，杀死大鼠，空气囊用生理盐水灌洗，用上述特异性放射性免疫测定法测定洗涤液中的LTB₄。该试验提供了在炎性环境中对5-LO的抑制作用的指征。

尽管式I化合物的药理性质，正如所预料的那样，随结构变化而改变，但是一般而言，式I化合物在下列浓度或剂量时在至少一种上述试验a)～c)中具有5-LO抑制作用：

试验a)：IC₅₀(LTB₄)浓度范围例如为0.01～40μM

IC₅₀(TxB₂)浓度范围例如为40～200μM；

试验b)：口服ED₅₀(LTB₄)浓度范围例如为0.1～100mg/kg；

试验c)：口服ED₅₀(LTB₄)浓度范围例如为0.1～100mg/kg。

当式I化合物以几倍于其最小抑制剂量或浓度施用时，在试验b)和/或c)中不存在明显的毒性或其他不适当的作用。

因此，例如化合物(2S，4R)-4-甲氧基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基硫基)噻唑-5-基]四氢吡喃在试验a)中对抗LTB₄的IC₅₀为0.06μM，而在试验c)中对抗LTB₄的IC₅₀大约为0.2mg/kg。

这些化合物是显示对5-LO相对于环氧合酶的选择抑制性能的本发明化合物，所述选择抑制性可望赋予改善的治疗性能，例如，通常与环氧合酶抑制剂例如消炎痛有关的胃肠道副作用的减少或消除。

本发明另一特征是提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式I的噻唑衍生物、或其可药用盐，以及可药用稀释剂或载体。

所述组合物可以为适于口服施用的形式，例如片剂、胶囊剂、水溶液或油状溶液、悬浮液或乳剂；适于局部施用的形式，例如霜剂、软膏剂、凝胶剂或水或油状溶液或悬浮液；适于经鼻施用的形式，例如嗅剂、鼻喷雾剂或滴鼻剂；适于鞘用或直肠施用的形式，例如栓剂；适于通过吸人法施用的形式，例如精细分散的粉剂，例如干粉剂、微晶形式或液体气雾剂；适于舌下或颊施用的形式，例如片剂或胶囊剂；或适于胃肠外施用的(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注施用的)形式，例如无菌的水或油状溶液或悬浮液。总之，上述组合物可以按常规方式采用常规赋形剂来制备。

活性成分(即式I的噻唑衍生物，或其可药用盐)的用量，即与一种或多种赋形剂结合产生单一剂量形式的量，必然随所治疗的宿主及具体给药途径而改变。例如，对人口服施用的制剂一般含有例如0.5mg至2g与适宜量的赋形剂混合的活性药剂，所述适宜量的赋形剂是指占全部组合物重量的约5～约98％。剂量单位形式一般含有大约1mg至约500mg活性成分。

本发明进一步的特征是提供了用于通过治疗法而对人或动物体进行治疗的方法中的式I的噻唑衍生物或其可药用盐。

本发明还包括治疗完全或部分由一种或多种白细胞三烯类化合物介导的疾病或医学病症的方法，包含对需要所述治疗的温血动物施用有效量的上述活性成分。本发明还提供了这种活性成分在制备用于白细胞三烯介导的疾病或医学病症的新药物方面的用途。

式I化合物的治疗或预防用剂量的大小按照公知的医学原理将随病症的性质和严重程度、动物或患者的年龄及性别以及给药途径而变化。如上所述，式I化合物可用于治疗的疾病有，例如变应性和炎性的骨代谢病症和疾病，这种病症和疾病完全或部分地由于因线性(5-LO催化的)途径而引起的花生四烯酸的，而特别是由5-LO介导而产生的白细胞三烯类化合物的代谢产物的作用而造成的。正如前面所提及的那样，这种病症包括例如各种炎性和变应性疾病例如关节炎(尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)、胃肠道炎症(尤其是炎性肠疾病、溃疡性结肠炎和胃炎)、皮肤疾病(尤其是牛皮癣、湿疹和皮炎)、眼病症(尤其是变应性结膜炎和眼色素层炎)和呼吸性疾病(尤其是哮喘、支气管炎和变应性鼻炎)，例如涉及各种心血管和脑血管疾病(例如心肌梗塞、动脉粥样硬化斑的形成、高血压、血小板聚集、绞痛、中风、再灌注损伤、血管损伤(包括再狭窄和外周血管疾病))的形成和发展，例如涉及休克或损伤病症的形成，所述病症例如为烧伤、中毒性贫血或手术后的休克或损伤病症，例如各种骨代谢疾病例如骨质疏松症(包括老年性和经绝后的骨质疏松症)、Paget′s疾病、骨转移瘤、血钙过多、甲状旁腺机能亢进、骨硬化、骨硬化病和牙周炎，以及骨代谢中的异常病变，这些病变可以伴随有类风湿关节炎和骨关节炎。

当式I化合物用于治疗或预防目的时，其一般给药的日剂量在例如0.5mg～75mg/kg体重范围内，必要时以分次剂量给药。若采用胃肠外途径，一般给药较低的剂量。因此，例如对于静脉内给药，一般采用的剂量在例如0.5mg～30mg/kg体重的范围内。同样，对于通过吸入法给药，所采用的剂量在例如0.5mg～25mg/kg体重的范围内。

尽管式I化合物主要作为治疗剂用于温血动物(包括人)，但是它们也可以因需要随时用于抑制5-LO酶。因此，它们可以作为药理学标准物用于建立新的生物试验及用于寻找新的药理试剂。

基于所述化合物对白细胞三烯产生的作用，式I化合物具有某些细胞保护作用，例如它们可以用于减少或抑制能抑制环氧合酶的非甾族的抗炎剂(NSAIA)的某种不利的胃肠道作用，例如消炎痛、乙酰水杨酸、布洛芬、苏灵大、甲苯酰吡酸和吡氧噻嗪。此外，将式I的5-LO抑制剂与NSAIA一起给药可导致需要产生治疗效果的NSAIA试剂的量的降低，从而减少了可能产生的副作用。本发明的另一特征是提供了一种药物组合物，包含式I的噻唑衍生物或前面所定义的其可药用盐，以及与之结合或掺合的抑制环氧合酶的非甾族抗炎剂(例如上述的抗炎剂)以及可药用稀释剂或载体。

式I化合物的细胞保护作用可以例如在标准实验室模型中加以证实，所述模型具有对于大鼠胃肠道因消炎痛诱导的或乙醇诱导的溃疡的保护作用。

本发明组合物还可以含有一种或多种已知对所治疗的疾病具有价值的治疗或预防剂。因此，例如已知的血小板聚集抑制剂、血脂过少剂、抗高血压剂、β-肾上腺素能阻制剂、或血管舒张药也可存在于用于治疗心脏或血管疾病或病症的本发明药物组合物中，同样，例如，抗组胺药、甾体(例如二丙酸氯地米松)、色甘酸钠、磷酸二酯酶抑制剂或β-肾上腺素能兴奋药也可存在于用于治疗肺病或病症的本发明的药物组合物中。

本发明现在用下列非限制性实施例进行说明，其中除非另外指出：

(i)蒸发是于真空下通过旋转蒸发进行的，后处理操作是在过滤除去残余固体后进行的；

(ii)操作是在室温下，即在18～25℃范围内、在惰性气体例如氩气气氛下进行的；

(iii)柱色谱法(按闪式法进行)和中压液相色谱法(MPLC)是在从E.Merck，Darmstadt，Germany获得的Merck Kieselgelsilica(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅胶上进行；

(iv)产率仅为说明而给出的，它们当然不是可达到的最大值；

(v)式I的最终产物具有令人满意的微量分析结果，其结构是用核磁共振(NMR)和质谱技术来确证的；除非另外指出，用式I的最终产物的CDCl₃溶液测定NMR光谱数据，化学位移值是以δ规模测量的；使用了下列缩写：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；m，多重峰；

(vi)中间体一般没有完全进行鉴定，其纯度是通过薄层色谱法、远红外(IR)或NMR分析来评价的；

(vii)熔点未经校正，是在Mettler SP62自动熔点仪或油浴装置上测定的；式I的最终产物的熔点是在用常规有机溶剂例如乙醇、甲醇、丙酮、乙醚或己烷或其混合物结晶后测定的；和

(viii)使用了下列缩写：

NMP N-甲基吡咯烷-2-酮；

THF 四氢呋喃；

DMF N，N-二甲基甲酰胺。

实施例1

将6-巯基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮(0.166g)加入到4-(2-氯噻唑-5-基)-4-甲氧基四氢吡喃(0.2g)、碳酸钾(0.13g)和NMP(2ml)的混合物中。将混合物搅拌并加热至100℃，在此温度下维持3小时。将混合物冷却至环境温度，并分配于乙酸乙酯和水之间。有机相用盐水洗涤、干燥(MgSO₄)、并蒸发。残余物用柱色谱法采用1∶1的石油醚(b.p.40～60℃)和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂进行纯化。从而制得4-甲氧基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基硫基)噻唑-5-基]四氢吡喃(0.25g)；m.p.114～115℃(用乙醇重结晶)；

NMR光谱1.97-2.01(m，4H)，2.69(m，2H)，2.94(m，2H)，3.05(s，

3H)，3.38(s，3H)，3.7-3.8(m，4H)，7.02-7.04(d，1H)，7.45(s，1H)，

7.46-7.47(d，1H)，7.55-7.58(m，1H).

用作起始原料的6-巯基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮是如下制得的：

将浓盐酸(5滴)和水(5ml)的混合物加到搅拌着的二-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)二硫化物(欧洲专利申请No.0462812的实施例7；38.4g)、三苯膦(29g)和1，4-二噁烷(300ml)的混合物中。将该混合物在环境温度下搅拌30分钟，蒸发浓缩使其体积减少大约一半。将残余物分配于乙酸乙酯和0.5 N氢氧化钠水溶液中。水相用乙醚洗涤，然后加入稀盐酸水溶液酸化至pH值为2。该酸性混合物用乙酸乙酯萃取。有机相经干燥(MgSO₄)和蒸发。将残余油状物溶于乙醚中，加入己烷。从而得到6-巯基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮，为固体(35.5g，92％)，其使用时不须进一步纯化。

用作起始原料的4-(2-氯噻唑-5-基)-4-甲氧基四氢吡喃可如下制得：

将饱和亚硝酸钠(6.9 g)水溶液滴加到已冷却至0℃的2-氨基噻唑(10g)的浓盐酸(50ml)的搅拌着的溶液中。将混合物在0℃搅拌75分钟。分批加入氯化亚铜(9.9g)，期间将反应温度保持在0℃，将混合物搅拌2.5小时。加入10N氢氧化钠水溶液中和该混合物。并将混合物分配于乙醚和水中。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发。残余物用蒸馏法纯化。从而得到2-氯噻唑(3.95g，b.p.68℃/68mmHg)。

将2-氯噻唑(0.5g)的乙醚(4ml)溶液和正丁基锂(2.5M己烷溶液，1.8ml)同时加入到已冷却至-78℃的乙醚(5ml)中。将该混合物搅拌并温热至-20℃。滴加四氢呋喃-4-酮(0.42g)的乙醚(5ml)溶液。将混合物搅拌1小时，并温热至0℃，然后温热至环境温度。将混合物分配于乙醚和饱和氯化铵水溶液中。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发。残余物用柱色谱法采用1∶1的石油醚(b.p.40～60℃)和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂进行纯化。从而制得4-(2-氯噻唑-5-基)-4-羟基四氢吡喃(0.25g，27％)，m.p.94℃。

将氢化钠[0.045g(除去矿物油分散剂后制得的)]加入到4-(2-氯噻唑-5-基)-4-羟基四氢吡喃(0.2g)的THF(1.5ml)溶液中，并将该混合物在环境温度下搅拌1小时。加入甲基碘(0.17ml)，并将混合物在环境温度下搅拌12小时。将混合物蒸发，残余物分配到乙醚和盐水中，有机相经干燥(MgSO₄)和蒸发。残余物经柱色谱法采用1∶1的石油醚(b.p.40～60℃)和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂进行纯化。从而制得4-(2-氯噻唑-5-基)-4-甲氧基四氢吡喃(0.2g，94％)，为油状物。

实施例2

将3-氯过苯甲酸(0.141g)加入到搅拌着的4-甲氧基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基硫基)噻唑-5-基]四氢吡喃(0.08g)的二氯甲烷(1.5ml)溶液中。将混合物在环境温度下搅拌5小时。加入饱和的碳酸氢钠溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发。从而制得4-甲氧基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基磺酰基)噻唑-5-基]四氢吡喃(0.071g)；m.p.163～164℃(用乙醇重结晶)；

NMR光谱2.03-2.05(m，4H)，2.70(m，2H)，3.0(m，2H)，3.1(s，

3H)，3.38(s，3H)，3.78-3.81(m，4H)，7.12(d，1H)，7.73(s，1H)，7.9

(m，1H)，7.98-8.0 1(m，1H).

实施例3

采用与实施例1所述类似的方法，使6-巯基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮与(2S，4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃反应，制得(2S，4R)-4-甲氧基-2-甲基-4-[2-(1-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基硫基)噻唑-5-基]四氢吡喃，产率95％，为泡沫体；

NMR光谱1.16-1.18(d，3H)，1.54-1.57(m，1H)，1.81-2.02(m，3H)，

2.67-2.71(m，2H)，2.92-2.96(m，2H)，3.04(s，3H)，3.38(s，3H)，

3.77-3.82(m，3H)，7.02-7.04(d，1H)，7.42(s，1H)，7.46(m，1H)，7.56(m，1H).

用作起始原料的(2S，4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃是如下制得的：

在10分钟内将2-氯噻唑(0.5g)的乙醚(4ml)溶液和正丁基锂(2.5M己烷溶液，1.8ml)同时加入到已冷却至-78℃的乙醚(5ml)中。将该混合物搅拌3.5小时，并温热至-20℃。再将该混合物冷却至-78℃，加入(2S)-2-甲基四氢吡喃-4-酮[欧洲专利申请No.0385662(其实施例20)；0.43g]的乙醚(4ml)溶液。将该混合物搅拌，并温热至-10℃。加入5％氯化铵水溶液，混合物用乙醚萃取。有机相用盐水洗涤、干燥(MgSO₄)并蒸发。残余物经柱色谱法采用1∶1的石油醚(b.p.40～60℃)和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂纯化。从而得到(2S，4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-4-羟基-2-甲基四氢吡喃(0.11g，13％)，为油状物。

将氢化钠(0.127g，5.27mmol)加到所得到的4-羟基-2-甲基四氢吡喃的THF(2.5ml)溶液中，并将该混合物在环境温度下搅拌1小时。将该混合物冷却至0℃，加入甲基碘(0.33ml)。将该混合物在环境温度下搅拌2.5小时。蒸发混合物，将残余物分配于乙醚和盐水中。有机相经干燥(MgSO₄)并蒸发。将残余物用柱色谱法采用1∶1的石油醚(b.p.40～60℃)和乙酸乙酯混合物作洗脱剂进行纯化。从而制得(2S，4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-4-甲氧基-2-甲基-四氢吡喃(0.268g，71％)，为油状物，经放置产生结晶。

实施例4

采用类似于实施例2所述的方法，将(2S，4R)-4-甲氧基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基硫基)噻唑-5-基]四氢吡喃氧化成(2S，4R)-4-甲氧基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基磺酰基)噻唑-5-基]四氢吡喃，产率98％，为泡沫体；

NMR光谱1.18-1.20(d，3H)，1.61-1.65(m，1H)，1.94-2.10(m，3H)，

2.68-2.72(m，2H)，2.98-3.02(m，2H)，3.09(s，3H)，3.38(s，3H)，

3.81-3.87(m，3H)，7.11-7.13(d，1H)，7.71(s，1H)，7.89-7.90(m，1H)，

7.98-8.01(m，1H).

实施例5

将碳酸钾(15.5g)加到6-巯基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮(19.7g)的NMP(140ml)溶液中，并将该混合物在环境温度下搅拌10分钟。加入(2S，4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-4-甲氧基-2-甲基-四氢吡喃(25.2 g)，并将该混合物搅拌并且加热至100℃，在此温度下维持2小时。将该混合物冷却至环境温度，并分配在乙醚和水之间。有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发。残余物用乙醚研制得到晶状固体。从而制得(2S，4R)-4-甲氧基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基硫基)噻唑-5-基]四氢吡喃(37.5g，91％)，m.p.78～79℃(由乙醚重结晶)。

在30分钟内，将正丁基锂(2.5M己烷溶液，57.5ml)滴加到已冷却至-78℃的二异丙胺的THF(180ml)溶液中。将该混合物在-78℃搅拌1小时。反应容器避光，向其中于20分钟内滴加2-氯噻唑(15.0g)，同时保持反应混合物的温度低于-70℃。将该混合物在-78℃搅拌1.5小时。在20分钟内加入(2S)-2-甲基四氢吡喃-4-酮(12.9g)。搅拌该混合物，并迅速温热至-25℃，得到一种均匀溶液。将该混合物再冷却至-70℃，并在此温度下搅拌1小时。加入5％氯化铵水溶液，混合物用乙醚萃取。有机溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并蒸发。从而制得(2S，4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-4-羟基-2-甲基四氢吡喃及相应的(2S，4S)-异构体的1∶4的混合物(29.4g)。将所得混合物溶于乙醚(250ml)中，将溶液冷却至0℃。加入浓(25％V/V)硫酸水溶液，并搅拌混合物，温热至环境温度。将该混合物在环境温度下搅拌16小时，混合物用乙酸乙酯(750ml)稀释，通过加入碳酸氢钠中和至pH3。有机溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发得到(2S，4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-4-羟基-2-甲基四氢吡喃及相应的(2S，4S)-异构体的9∶1的混合物(26g)。该物质用柱色谱法采用石油醚(b.p.40～60℃)和乙酸乙酯的1∶1混合物作洗脱剂进行纯化。从而制得(2S，4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-4-羟基-2-甲基四氢吡喃(21g，79％)。

在15分钟内，将氢化钠(60％矿物油分散体，14.5g，0.36mol)分次加到已冷却至0℃的(2S，4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-4-羟基-2-甲基四氢吡喃(42.15g)的THF(150ml)溶液中。将该混合物在0℃搅拌45分钟。滴加甲基碘(22.5ml)，搅拌该混合物并在2小时内温热至环境温度。将该混合物再冷却至0℃，加入盐水溶液。该混合物用乙酸乙酯萃取。有机溶液用盐水洗涤、干燥(MgSO₄)并蒸发。残余物经柱色谱法采用石油醚(b.p.40～60℃)及乙酸乙酯的7∶3混合物作洗脱剂纯化。从而制得(2S，4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃(40.9g，91％)，m.p.40～42℃。

实施例6

采用类似于实施例1所述方法，所不同的是加入催化量(0.01g)的碘化钾，使6-巯基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮与4-(2-氯噻唑-5-基)-4-甲氧基-2，2-二甲基四氢吡喃反应制得4-甲氧基-2，2-二甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基硫基)噻唑-5-基]四氢吡喃，产率为80％，为泡沫体；

NMR光谱1.2(s，3H)，1.4(s，3H)，1.6-1.75(m，2H)，1.9-2.0(m，

2H)，2.70(m，2H)，2.95(m，2H)，3.02(s，3H)，3.4(s，3H)，3.65(m，

1H)，3.95(m，1H)，7.03(m，1H)，7.42(s，1H)，7.46(m，1H)，7.55(m，

1H).

用作起始原料的4-(2-氯噻唑-5-基)-4-甲氧基-2，2-二甲基四氢吡喃是如下制备的：

将2-氯噻唑(0.75g)的乙醚(8ml)溶液和正丁基锂(1.4M己烷溶液，4.5ml)同时但分别加入到已冷却至-80℃的乙醚(8ml)中。将该混合物在-75℃搅拌10分钟，然后温热至-30℃。再将该混合物冷却至-80℃，并加入2，2-二甲基四氢吡喃-4-酮(0.76g)的乙醚(5ml)溶液。搅拌混合物，并温热至-30℃。将该混合物倾入到冰与饱和氯化铵水溶液的混合物中。有机溶液用盐水洗涤、干燥(MgSO₄)并蒸发。残余物用柱色谱法采用己烷和乙酸乙酯的混合物(10∶3)作洗脱剂纯化。从而制得4-(2-氯噻唑-5-基)-4-羟基-2，2-二甲基四氢吡喃(0.67g，46％)，为油状物；

NMR光谱1.2(s，3H)，1.45(s，3H)，1.8-2.15(m，4H)，3.75(m，

1H)，4.1(m，1H)，7.38(s，1H).

采用类似于实施例3部分的最后一段中所述的、涉及起始原料的制备的方法，所不同的是用DMF代替THF作反应溶剂，将所制得的4-羟基-2，2-二甲基四氢吡喃甲基化，制得4-(2-氯噻唑-5-基)-4-甲氧基-2，2-二甲基四氢吡喃，产率79％，为油状物。

实施例7

将氢化钠(60％的矿物油分散体，0.06g)分批加入到已冷却至0℃的搅拌着的4-羟基-2，6-二甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基硫基)噻唑-5-基]四氢吡喃(0.27g)的DMF(2ml)溶液中。将混合物在0℃搅拌30分钟。加入甲基碘(0.2ml)。将该混合物温热至环境温度，并搅拌16小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液中。有机溶液用盐水洗涤、干燥(MgSO₄)并蒸发。将残余物用柱色谱法采用逐渐增加极性的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂进行纯化。从而制得4-甲氧基-2，6-二甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基硫基)噻唑-5-基]四氢吡喃(0.063g)，为胶状物；

NMR光谱1.15(d，3H)，1.4(d，3H)，1.65(m，2H)，1.9-2.1(m，2H)，

2.70(m，2H)，2.95(m，2H)，3.05(s，3H)，3.37(s，3H)，4.1(m，2H)，

7.03(m，1H)，7.40(s，1H)，7.47(m，1H)，7.55(m，1H).

用作起始原料的4-羟基-2，6-二甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基硫基)噻唑-5-基]四氢吡喃是如下制备的：

重复在实施例6部分的第一段所述的、涉及起始原料的制备的方法，所不同的是2，6-二甲基四氢吡喃-4-酮代替2，2-二甲基四氢吡喃-4-酮。从而制得4-(2-氯噻唑-5-基)-4-羟基-2，6-二甲基四氢吡喃，产率77％。

NMR光谱1.2(s，3H)，1.5(s，3H)，1.7-2.0(m，3H)，2.16(m，2H)，

4.2(m，2H)，7.38(s，1H).

将6-巯基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮(0.32g)、4-(2-氯噻唑-5-基)-4-羟基-2，6-二甲基四氢吡喃(0.3g)、碳酸钾(0.33g)、碘化钾(0.01g)和DMF(3ml)的混合物搅拌并加热至100℃，在此温度下维持4小时。将该混合物冷却至环境温度，并分配于乙酸乙醇和饱和氯化铵水溶液中。有机溶液用盐水洗涤、干燥(MgSO₄)并蒸发。残余物用柱色谱法采用逐渐增加极性的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂纯化。从而制得4-羟基-2，6-二甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基硫基)噻唑-5-基]四氢吡喃(0.26 g，53％)，为泡沫体；

NMR光谱1.2(s，3H)，1.5(s，3H)，1.7-1.9(m，3H)，2.15(m，1H)，

2.66(m，1H)，2.95(m，2H)，3.39(s，3H)，4.18(m，2H)，7.0(d，1H)，

7.5(m，2H)，7.55(m，1H).

实施例8

采用类似于实施例1所述的方法，所不同的是加入了三苯膦(0.04g)，使6-巯基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮(0.153g)与(2S，4R)-4-(5-溴噻唑-2-基)-4-甲氧基-2-甲基-四氢吡喃(0.23g)反应，制得(2S，4R)-4-甲氧基-2-甲基-4-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基硫基)噻唑-2-基]-四氢吡喃，产率72％，为泡沫体；

NMR光谱1.15-1.20(d，3H)，1.60(m，1H)，1.90-2.05(m，3H)，

2.65-2.75(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.05(s，3H)，3.4(s，3H)，

3.75-3.85(m，3H)，7.05(d，1H)，7.4(s，1H)，7.45(m，1H)，7.55

(m，1H).

用作起始原料的(2S，4R)-4-(5-溴噻唑-2-基)-4-甲氧基-2-甲基-四氢吡喃是如下得到的：

将2，5-二溴噻唑(2g，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，1992，215～219)的乙醚(3ml)溶液滴加到已冷却至-100℃的正丁基锂(2.5 M的己烷溶液，3.7ml)的乙醚(80ml)溶液中。将该混合物搅拌5分钟，加入(2S)-2-甲基四氢吡喃-4-酮(0.845g)，同时保持反应混合物的温度在-100℃。将该混合物搅拌45分钟，并用5％氯化铵的水溶液使反应终止。该混合物用乙醚萃取2次，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。该油状物用柱色谱法采用1∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂纯化。从而制得油状的(2S，4S)-和(2S，4R)-4-(5-溴噻唑-2-基)-4-羟基-2-甲基四氢吡喃的混合物(1.177g，46％)。

将所得混合物(1g)溶于乙醚(15ml)中，并将溶液冷却至0℃。加入浓(30％V/V)硫酸水溶液(10ml)，将该混合物搅拌，并温热至环境温度。将该混合物在环境温度下搅拌16小时。混合物通过加入碳酸氢钠中和，并用乙醚萃取3次，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。该油状物用柱色谱法采用1∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂纯化。从而制得(2S，4R)-4-(5-溴噻唑-2-基)-4-羟基-2-甲基四氢吡喃，为固体(0.707g，70％)。

将氢化钠(60％的矿物油分散体，0.045g，0.0018mol)加入到已冷却至0℃的(2S，4R)-4-(5-溴噻唑-2-基)-4-羟基-2-甲基四氢吡喃(0.25g)的THF(2.5ml)溶液中。将该混合物在0℃搅拌45分钟。滴加甲基碘(0.13ml)并将该混合物搅拌，在2小时内温热至环境温度。加入盐水溶液，有机溶液用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO₄)、过滤并蒸发。该油状物用柱色谱法采用1∶2的石油醚和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂纯化。从而制得(2S，4R)-4-(5-溴噻唑-2-基)-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃，为油状物(0.233g，89％)。

实施例9

下面说明了用于治疗或预防人体用的、含有式I化合物或其可药用盐(下文称化合物X)的有代表性的药物剂量形式：(a) 片剂I mg/片

化合物X 100

乳糖Ph.Eur 182.75

Croscarmellose sodium 12.0

玉米淀粉糊(5％w/v糊) 2.25

硬脂酸镁 3.0(b) 片剂II mg/片

化合物X 50

乳糖Ph.Eur 223.75

Croscarmellose sodium 6.0

玉米淀粉 15.0

聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊) 2.25

硬脂酸镁 3.0(c) 片剂III mg/片

化合物X 1.0

乳糖Ph.Eur 93.25

Croscarmellose sodium 4.0

玉米淀粉糊(5％w/v糊) 0.75

硬脂酸镁 1.0(d) 胶囊剂 mg/胶囊

化合物X 10

乳糖Ph.Eur 488.5

硬脂酸镁 1.5(e) 注射剂I(50mg/ml)

化合物X 5.0％w/v

1M氢氧化钠溶液 15.0％v/v

0.1M盐酸

(调至pH 7.6)

聚乙二醇400 4.5％w/v

注射用水加至100％(f) 注射剂II(10mg/ml)

化合物X 1.0％w/v

磷酸钠BP 3.6％w/v

0.1M氢氧化钠溶液 15.0％v/v

注射用水加至100％(g) 注射剂III(1mg/ml，缓冲至pH6)

化合物X 0.1％w/v

磷酸钠BP 2.26％w/v

柠檬酸 0.38％w/v

聚乙二醇400 3.5％w/v

注射用水加至100％(h) 气雾剂I mg/ml

化合物X 10.0

脱水山梨糖醇三油酸酯 13.5

三氯一氟甲烷 910.0

二氯二氟甲烷 490.0(i) 气雾剂II mg/ml

化合物X 0.2

脱水山梨糖醇三油酸酯 0.27

三氯一氟甲烷 70.0

二氯二氟甲烷 280.0

二氯四氟乙烷 1094.0(j) 气雾剂III mg/ml

化合物X 2.5

脱水山梨糖醇三油酸酯 3.38

三氯一氟甲烷 67.5

二氯二氟甲烷 1086.0

二氯四氟乙烷 191.6(k) 气雾剂IV mg/ml

化合物X 2.5

大豆卵磷脂 2.7

三氯一氟甲烷 67.5

二氯二氟甲烷 1086.0

二氯四氟乙烷 191.6注：

上述制剂可以用药学领域中公知的常规方法制得。片剂(a)～(c)可以用常规手段包以肠溶衣，例如制成纤维素乙酸盐邻苯二甲酸盐的包衣气雾剂(h)～(k)可以与标准的、计量剂量的气雾剂分散剂一起使用，而悬浮剂脱水山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂可以用其他悬浮剂例如脱水山梨糖醇一油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯-脱水山梨糖醇二油酸酯、多乙氧基醚、聚甘油油酸酯或油酸代替。

Claims

1.式I的噻唑衍生物或其可药用盐：其中：Q为2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基或2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基，所述基团在1位氮原子上带有一个(1-4C)烷基取代基；X¹为硫、亚磺酰基或磺酰基；Ar为噻唑二基；R¹为(1-4C)烷基、(3-4C)链烯基或(3-4C)炔基，和R²和R³可一起形成式-A²-X²-A³-基团，该基团与A²和A³所连的碳原子一起构成一个具有5或6个环原子的环，其中A²和A³可相同或不同，它们各自为(1-3C)亚烷基，并且X²为氧，并且所述环可以带有一个或两个(1-4C)烷基取代基。

2.权利要求1所述的式1的噻唑衍生物或其可药用盐，其中Q为2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基或2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基，所述基团在1位氮原子上带有(1-4C)烷基取代基；X¹为硫、亚磺酰基或磺酰基；Ar为2，5-噻唑二基(在2位上带有X¹基团)；R¹为(1-4C)烷基、(3-4C)链烯基或(3-4C)炔基；和R²和R³一起形成式-A²-X²-A³-基团，该基团与A²和A³所连的碳原子一起构成一个具有5或6个环原子的环，其中A²和A³可相同或不同，它们各自为(1-3C)亚烷基，并且X²为氧，并且所述环可以带有一或两个(1-4C)烷基取代基。

3.权利要求1所述的式I的噻唑衍生物或其可药用盐：其中：Q为1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基；X¹是硫或磺酰基；Ar是2，5-噻唑二基(在2位上具有X¹基团)；R¹为甲基，和R²和R³一起形成式-A²-X²-A³-基团，该基团与A²和A³所连的碳原子一起构成具有6个环原子的环，其中A²和A³各自为1，2-亚乙基，且X²为氧，并且该环可于X²的α位上带有甲基取代基。

4.权利要求1所述的式I的噻唑衍生物或其可药用盐：其中：Q为1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基；X¹是硫或磺酰基；Ar是2，5-噻唑二基(在2位上具有X¹基团)；R¹为甲基，和R²和R³一起形成式-CH₂CH₂OCH(CH₃)CH₂-基团。

5.权利要求1所述的式I的噻唑衍生物，该化合物为：

(2S，4R)-4-甲氧基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基硫基)噻唑-5-基]四氢吡喃或其可药用盐。

6.制备权利要求1至5任何一项中所述的式I的噻唑衍生物或其可药用盐的方法，该方法包括：

(a)使式Q-X¹-H化合物与式II化合物偶合：

其中Z是可被置换的基团；

(b)使式Q-Z化合物(其中Z为可被置换的基团)与式III化合物偶合：

(c)使式Q-X¹-Z化合物(其中Z为可被置换的基团，或者当X¹为硫时，Z可以是式Q-X¹-基团)与式IV的有机金属试剂偶合，其中M为碱金属或碱土金属，或M代表常规格利雅试剂的卤化镁部分；

(d)用其中Z为可被置换的基团的式R¹-Z化合物烷基化式V化合物；

(e)为制备其中Q在可利用的氮原子上带有烷基取代基的式I化合物，使其中Q在所述可利用的氮原子上带有氢原子的式I化合物烷基化；或

(f)为制备其中X¹为亚磺酰基或磺酰基的式I化合物，氧化其中X¹为硫的式I化合物；

并且若需要式I新化合物的可药用盐，则可以通过按常规方法使所述化合物与适宜的酸或碱反应来制得，并且若需要式I化合物的旋光形式，则可以通过采用一种旋光起始原料进行一种上述操作、或通过采用常规方法拆分所述化合物的外消旋体来获得。

7.一种药物组合物，它包含如权利要求1至5中任何一项中所述的式I的噻唑衍生物或其可药用盐、以及与之混合的可药用稀释剂或载体。

8.权利要求1至5中任何一项中所述的式I的噻唑衍生物或其可药用盐在制备用于白细胞三烯介导的疾病或医学病症的新药物方面的应用。