[go: up one dir, main page]

CN112778203B - 1h-吲唑-3-羧酸衍生物及格拉斯琼和氯尼达明的制备方法 - Google Patents

1h-吲唑-3-羧酸衍生物及格拉斯琼和氯尼达明的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112778203B
CN112778203B CN202110130460.6A CN202110130460A CN112778203B CN 112778203 B CN112778203 B CN 112778203B CN 202110130460 A CN202110130460 A CN 202110130460A CN 112778203 B CN112778203 B CN 112778203B
Authority
CN
China
Prior art keywords
indazole
carboxylic acid
compound
add
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110130460.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112778203A (zh
Inventor
徐长明
黄金程
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lanzhou Jiaotong University
Original Assignee
Lanzhou Jiaotong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lanzhou Jiaotong University filed Critical Lanzhou Jiaotong University
Priority to CN202110130460.6A priority Critical patent/CN112778203B/zh
Publication of CN112778203A publication Critical patent/CN112778203A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112778203B publication Critical patent/CN112778203B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种1H‑吲唑‑3‑羧酸衍生物及格拉斯琼和氯尼达明的制备方法。该1H‑吲唑‑3‑羧酸衍生物是具有式(1)、式(2)结构的化合物，主要结构特征是具有1H‑吲唑‑3‑羧酸酰胺骨架和1H‑吲唑‑3‑羧酸酯骨架。该1H‑吲唑‑3‑羧酸衍生物可由简单的邻氨基苯乙酸酰胺或邻氨基苯乙酸酯为起始原料合成。1H‑吲唑‑3‑羧酸衍生物是合成多种药物的关键中间体，如格拉斯琼、氯尼达明等。本发明涉及的1H‑吲唑‑3‑羧酸衍生物以及药物分子格拉斯琼和氯尼达明的合成方法简单，反应条件温和，反应速度快，产率高，易提纯。

Description

1H-吲唑-3-羧酸衍生物及格拉斯琼和氯尼达明的制备方法
技术领域
本发明属于化学领域，具体涉及一种1H-吲唑-3-羧酸衍生物及药物分子格拉斯琼和氯尼达明的制备方法。
背景技术
1H-吲唑-3-羧酸及其酰胺和羧酸酯衍生物骨架广泛存在于药物分子中，如用于治疗因化疗引起恶心呕吐的药物格拉司琼和抗肿瘤药物氯尼达明等。现在常用的1H-吲唑-3-羧酸衍生物的合成方法包括：1)以3-氧代氧化吲哚为原料，经强碱开环、重氮化、氯化亚锡还原生成苯肼类化合物，最后经分子内合环生成1H-吲唑-3-羧酸[H.R.Snyder,etal,J.Am.Chem.Soc.1952,74,2009-2012]；2)以苯肼为原料，经多步转化合成N-胺基3-氧代氧化吲哚，再在酸性条件下经开环、缩合制备1H-吲唑-3-羧酸[Marinella Ferrari,etal,J.Heterocyclic Chem.1989,26,531-532；张东峰等，中国药物化学杂志,2006,16,366-368；韩冰，2015，中国专利CN 104370888 A]；3)以邻硝基苯乙酸衍生物为原料，经硝基还原、N-乙酰化生成N-乙酰基邻胺基苯乙酸衍生物，再在亚硝酸钠或亚硝酸叔丁酯作用下合环生成1H-吲唑-3-羧酸酰胺或酯[Toyokichi Yoshida,et al,Heterocycles,1996,43,2701-2712]；4)苯炔前体和α-重氮乙酸酯经[3+2]环加成合成1H-吲唑-3-羧酸酯[Yoshinori Yamamoto,et al,Angew.Chem.Int.Ed.,2007,46,3323–3325]；5)以邻叠氮基苯乙酸衍生物为原料，在PPh3和亚硝酸叔丁酯作用下制备1H-吲唑-3-羧酸衍生物[E.Pasquinet,F.Suzenet,etal,Chem.Commun.,2013,54,8411-8414]；6)将3-甲基-1H-吲唑或3-羟甲基-1H-吲唑氧化为1H-吲唑-3-羧酸酸[王洪建，赵正达，2014，中国专利CN103787978 A；唐萌，孔媛芳，褚冰洁，2015，中国专利CN 106316958 A；Meng Tang,et al,Adv.Synth.Catal,2016,358,926–939]。上述合成方法中，1)、2)和3)合成路线太长，导致总分收率较低；4)、5)和6)所用原料不易制备，且所用试剂较为昂贵。因此，发展新的合成1H-吲唑-3-羧酸及其衍生物的方法具有重要意义。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种1H-吲唑-3羧酸衍生物，所述的1H-吲唑-3-羧酸衍生物为具有结构式(1)、或式(2)的化合物。
Figure BDA0002924970370000011
式(1)和式(2)中：
R1选自氢、卤素、烷基、芳基、取代芳基、氟代烷基、烷氧基、烷胺基、氰基、酰基、硝基、羟基以及带官能团的脂肪族取代基中的一种或几种官能团；
R2、R3和R4选自氢、烷基、芳基、取代芳基、氟代烷基以及带官能团的脂肪族取代基中的一种；
所述烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基等；
所述芳基为苯基、萘基、蒽基、吡啶基、呋喃基、噻吩基等；
所述取代芳基上的取代基是卤素、烷基、氟代烷基、烷氧基、硝基、羟基、氰基等；
所述带官能团的脂肪族取代基为带双键、三键、酯基、酰胺、羰基、羟基、巯基、胺基、氰基、醚键或卤原子的碳链。
本发明的另一目是提供一种上述具有式(1)和式(2)结构的1H-吲唑-3-羧酸衍生物的制备方法：
方法一：
以邻氨基苯乙酸酰胺或邻氨基苯乙酸酯为起始原料进行制备，具体包括以下步骤：
S1.将邻氨基苯乙酸酰胺或邻氨基苯乙酸酯与亚硝酸酯、酸和有机溶剂按照摩尔当量比1:1:1:5～1:3:4:20的比例加入反应釜中，-20～80℃下搅拌0.5～8h；
S2.待反应完毕后加入与有机溶剂等体积的水和与有机溶剂等体积的有机溶剂进行萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液与饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，蒸除溶剂，将粗产物用体积比乙酸乙酯:石油醚＝1:1～1:100的洗涤液进行柱层析纯化，或用乙醇、甲醇、乙酸溶剂进行重结晶，既得1H-吲唑-3-羧酸衍生物。
S1中，所述亚硝酸酯包括亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸丙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸戊酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸特戊酯或亚硝酸苄酯中的任意一种。
S1中，所述的酸包括盐酸、硝酸、硫酸、醋酸、磷酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、特戊酸或三氟乙酸中的任意一种。
S1和S2中，所述的有机溶剂包括乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚中的任意一种。
方法二：
以邻氨基苯乙酸酰胺或邻氨基苯乙酸酯为起始原料进行制备，具体包括以下步骤：
S1.将邻氨基苯乙酸酰胺或邻氨基苯乙酸酯与亚硝酸盐、酸、水按照摩尔当量比为1:1:1:5～1:3:4:20的比例加入反应釜中，在0～80℃下搅拌0.5～8h；
S2.待反应完毕后加入和水等体积的有机溶剂萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液与饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，蒸除溶剂，将粗产物用体积比乙酸乙酯:石油醚＝1:1～1:100的洗涤液进行柱层析纯化，或用乙醇、甲醇、乙酸、水等溶剂进行重结晶，既得1H-吲唑-3-羧酸衍生物。
S1中，所述的亚硝酸盐包括亚硝酸钠、亚硝酸钾或亚硝酸锂中的任意一种。
S1中，所述的酸包括盐酸、硝酸、硫酸、醋酸、磷酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、特戊酸或三氟乙酸中的任意一种。
S2中，所述的有机溶剂包括乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚中的任意一种。
以本发明按照上述方法一或方法二制备1H-吲唑-3-羧酸衍生物为关键步骤，以1H-吲唑-3-羧酸衍生物为中间体在制备格拉司琼和氯尼达明中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明提供了一种具有1H-吲唑-3-羧酸酰胺和1H-吲唑-3-羧酸酯骨架化合物的合成方法，以及未被报道过的多种1H-吲唑-3-羧酸衍生物，而且用此方法可以更加高效地合成药物分子格拉司琼和氯尼达明。
本发明直接以取代苯胺为原料，原位生成重氮盐后即可直接合环一步生成一系列1H-吲唑-3-羧酸衍生物。与背景技术中方法3)的两步合成法相比，无需预先乙酰化，无需在高温条件下反应(室温即可)。本发明的方法具有路线简短、条件温和、操作简便、产率高、反应时间短、原料和试剂廉价易得等优点。
附图说明
图1.本发明化合物2a的核磁氢谱图；
图2.本发明化合物2a的核磁碳谱图；
图3.本发明化合物2b的核磁氢谱图；
图4.本发明化合物2b的核磁碳谱图；
图5.本发明化合物2c的核磁氢谱图；
图6.本发明化合物2c的核磁碳谱图；
图7.本发明化合物2d的核磁氢谱图；
图8.本发明化合物2d的核磁碳谱图；
图9.本发明化合物2e的核磁氢谱图；
图10.本发明化合物2e的核磁碳谱图；
图11.本发明化合物2f的核磁氢谱图；
图12.本发明化合物2f的核磁碳谱图；
图13.本发明化合物2g的核磁氢谱图；
图14.本发明化合物2g的核磁碳谱图；
图15.本发明化合物2h的核磁氢谱图；
图16.本发明化合物2h的核磁碳谱图；
图17.本发明化合物2i的核磁氢谱图；
图18.本发明化合物2i的核磁碳谱图；
图19.本发明化合物5的核磁氢谱图；
图20.本发明化合物5的核磁碳谱图；
图21.本发明中已知药物分子格拉斯琼(7)的核磁氢谱图；
图22.本发明中已知药物分子格拉斯琼(7)的核磁碳谱图；
图23.本发明中已知药物分子氯尼达明(8)的核磁氢谱图；
图24.本发明中已知药物分子氯尼达明(8)的核磁碳谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的说明，但本发明不仅限于这些实施例，在未脱离本发明宗旨的前提下，所作的任何改进均落在本发明的保护范围之内。
本发明的1H-吲唑-3-羧酸衍生物为具有结构式(1)、或式(2)的化合物：
Figure BDA0002924970370000041
式(1)和式(2)中：
1H-吲唑-3-羧酸衍生物的制备方法；
方法一：本发明以邻氨基苯乙酸酰胺或邻氨基苯乙酸酯为起始原料，在亚硝酸钠或亚硝酸叔丁酯作用下一步合成制备1H-吲唑-3-羧酸衍生物，反应条件温和，反应时间短，产率高，所用原料和试剂廉价易得，具体步骤如下：
S1.将邻氨基苯乙酰胺衍生物或邻氨基苯乙酸酯类化合物、亚硝酸叔丁酯、冰醋酸、有机溶剂按照摩尔当量为1:1:1:5～1:3:4:20的比例加入反应釜中，在室温下搅拌0.5～8小时；
S2.待反应完毕后加入和有机溶剂等体积的水以及和有机溶剂等体积的乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液与饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，蒸除溶剂，将粗产物用乙酸乙酯:石油醚＝1:1～1:100的洗涤液进行柱层析纯化可得1H-吲唑-3-羧酸衍生物。
所述1H-吲唑-3-羧酸衍生物的制备过程，反应通式如下：
Figure BDA0002924970370000051
方法二：
S1.将邻氨基苯乙酰胺衍生物或邻氨基苯乙酸酯类化合物、亚硝酸钠、冰醋酸、水按照摩尔当量为1:1:1:5～1:3:4:20的比例加入反应釜中，在室温下搅拌0.5～8小时；
S2.待反应完毕后加入和水等体积的乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液与饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，蒸除溶剂，将粗产物用乙酸乙酯:石油醚＝1:1～1:100的洗涤液进行柱层析纯化可得1H-吲唑-3-羧酸衍生物。
所述1H-吲唑-3-羧酸衍生物的制备过程，反应通式如下：
Figure BDA0002924970370000052
以上述方法一或方法二为关键步骤，制备格拉司琼和氯尼达明，本发明的格拉司琼和氯尼达明分别是具有结构式(3)、式(4)的化合物。
Figure BDA0002924970370000053
实施例1
一种1H-吲唑-3-羧酸衍生物(2a)的制备方法，具体如下：
2a的制备方式如下：
Figure BDA0002924970370000061
称取34.8mg(0.2mmol)N-正丁基-2-氨基苯乙酰胺(1a)，溶于2mL的乙腈(分析纯)中，于室温20℃-25℃下置于10mL的反应釜中搅拌，然后加入23uL(0.4mmol,2.0equiv)冰醋酸，两分钟后加入36uL(0.3mmol,1.5equiv)亚硝酸叔丁酯。反应过程中，溶液首先变为淡黄色，之后有橙色固体析出，当橙色固体消失且溶液变为橙色澄清溶液时，反应完成，反应时间为1小时。反应结束后加入10.0mL水和10.0mL乙酸乙酯进行萃取，有机相分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产物2a，再用体积比乙酸乙酯:石油醚＝1:2的洗涤液进行柱层析纯化可得纯净产物，产率为79％。
化合物2a常温下为黄色透明液体；如图1和图2所示，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.41(s,1H),8.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.46-7.36(m,1H),7.32–7.26(m,1H),7.20(t,J＝7.0Hz,1H),3.63-3.48(m,2H),1.70-1.61(m,2H),1.49-1.38(m,2H),0.96(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.29,141.63,139.35,127.24,122.81,122.64,122.05,110.16,39.04,31.92,20.27,13.88.HRMS(ESI)calcd for C12H16ON3 +([M+H]+):218.1288，Found:218.1288.
实施例2
一种1H-吲唑-3-羧酸衍生物(2b)的制备方法，具体如下：
2b的制备方式如同实施例1，原料采用2-(2-氨基苯基)-N-苯基乙酰胺。
Figure BDA0002924970370000062
反应时间3小时，产率89％。
化合物2b为已知化合物，CAS：23706-99-2。如图3和图4所示，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.76(s,1H),10.30(s,1H),8.29–8.09(m,1H),8.08–7.78(m,2H),7.76–7.62(m,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.38–7.23(m,2H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ160.96,141.30,138.87,138.31,128.56,126.71,123.39,122.34,121.76,121.53,120.21,110.86.HRMS(ESI)calcd for C14H12ON3 +([M+H]+):238.0975，Found:238.0976.
实施例3
一种1H-吲唑-3-羧酸衍生物(2c)的制备方法，具体如下：
2c的制备方式如同实施例1，原料采用2-(2-氨基苯基)-N,N-二乙基乙酰胺。
Figure BDA0002924970370000071
反应时间5小时，产率51％。
化合物2c常温下为黄色固体，熔点169.5-171℃。如图5和图6所示，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),3.74(d,J＝7.0Hz,1H),3.50(d,J＝7.0Hz,1H),1.18(t,J＝7.0Hz,6H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ162.77,140.25,139.40,126.52,122.83,121.65,121.54,110.40,14.77,12.94.HRMS(ESI)calcd for C12H16ON3([M+H]+):218.1288,Found:218.1285.
实施例4
一种1H-吲唑-3-羧酸衍生物(2d)的制备方法，具体如下：
2d的制备方法一如同实施例1，原料采用2-氨基-吗啉代苯乙酰胺。
Figure BDA0002924970370000072
反应时间0.5小时，产率88％
实施例4的制备方法二如下所示：
Figure BDA0002924970370000073
将44mg(0.2mmol)1d溶于2mL的蒸馏水中，于室温(20℃-25℃)下置于反应釜中搅拌。然后加入23uL(0.4mmol,2equiv)冰醋酸,两分钟后加入21mg(0.3mmol,1.5equiv)亚硝酸钠。反应过程中，溶液首先变为淡黄色，之后有橙色固体析出，当固体不再增加时反应完成，反应时间为0.5小时。反应完毕后加入10mL乙酸乙酯进行萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液以及饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得到粗产物，再用乙酸乙酯:石油醚＝1:2的洗涤液进行柱层析纯化可得纯净产物2d，常温下为黄色固体，产率为65％。如图7和图8所示，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),8.01(dd,J＝1.0Hz,8.0Hz,1H),7.61(tt,J＝1.0Hz,8.5Hz,1H),7.46-7.34(m,1H),7.27-7.16(m,1H),4.05(s,2H),3.67(d,J＝32.2Hz,6H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ162.63,140.91,139.11,127.25,123.54,122.39,122.18,111.15,67.20,66.95,47.78,42.98.HRMS(ESI)calcd forC12H12O2N3 +([M+H]+):230.0935,Found:230.0931.
实施例5
一种1H-吲唑-3-羧酸衍生物(2e)的制备方法，具体如下：
2e的制备方式如同实施例1，原料采用2-(2-氨基苯基)-N,N-二苯基乙酰胺。
Figure BDA0002924970370000081
反应时间为2小时，产率97％。
常温下为黄色固体，熔点190-192℃。如图9和图10所示，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.35(s,1H),7.97(d,J＝3.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.39-7.30(m,5H),7.28-7.17(m,7H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ163.48,143.57,139.71,138.64,128.66,127.27,126.00,122.18,121.48,120.75,110.10.HRMS(ESI)calcd forC20H15ON3Na+([M+Na]+):336.1107,Found:336.1107.
实施例6
一种1H-吲唑-3-羧酸衍生物(2f)的制备方法，具体如下：
2f的制备方式如同实施例1，原料采用2-(2-氨基苯基)乙酸甲酯。
Figure BDA0002924970370000082
反应时间为0.5小时，产率为96％。
化合物2f常温下为白色固体，熔点161-162℃。如图11和图12所示，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.33(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,0H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.35–7.32(m,1H),4.08(s,2H).13NMR(125MHz,CDCl3)δ163.82,141.63,136.19,127.42,123.40,122.45,121.71,111.81,52.25.HRMS(ESI)calcd forC9H8O2N2Na+([M+Na]+):199.0478,Found:199.0479.
实施例6在相同条件下进行克级反应的具体信息如下所示：
Figure BDA0002924970370000091
反应时间为0.5小时，产率为92％。
实施例7
一种1H-吲唑-3-羧酸衍生物(2g)的制备方法，具体如下：
2g的制备方式如同实施例1，原料采用3-氯丙基(2-氨基苯基)乙酸酯。
Figure BDA0002924970370000092
反应时间为1小时，产率为94％。
化合物2g常温下为黄色固体，熔点为131-132℃。如图13和图14所示，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.79(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.59–7.39(m,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),4.68(t,J＝6.0Hz,2H),3.73(t,J＝6.5Hz,2H),2.37-2.28(m,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.18,141.61,136.23,127.53,123.59,122.43,121.63,111.69,61.97,41.40,31.88.HRMS(ESI)calcd forC11H12O2N2 Cl+([M+H]+):239.0582,Found:239.0582.
实施例8
一种1H-吲唑-3-羧酸衍生物(2h)的制备方法，具体如下：
2h的制备方式如同实施例1，原料采用5-甲基2-氨基-N-苯基苯乙酰胺。
Figure BDA0002924970370000093
反应时间为1小时，产率为95％。
化合物2h常温下为黄色固体，熔点：145-146.5℃。如图15和图16所示，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.82(s,1H),7.96(s,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),4.60-4.50(m,2H),1.51-1.42(m,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.47,140.31,135.72,133.01,129.50,122.91,120.66,111.28,61.16,21.73,14.57.HRMS(ESI)calcdforC11H13O2N2 +([M+H]+):205.0971,Found:205.0972.
实施例9
一种1H-吲唑-3-羧酸衍生物(2i)的制备方法，具体如下：
2i的制备方式如同实施例1，原料采用5-三氟甲基2-氨基苯乙酸乙酯。
Figure BDA0002924970370000101
反应时间为1.5小时，产率为87％。
化合物2i常温下为黄色固体，熔点为228-230℃。如图17和图18所示，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ14.23(s,1H),10.46(s,1H),8.44(d,J＝8.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.9(td,J＝1.5Hz,8.0Hz,2H),7.58(dd,J＝1.5Hz,8.5Hz,1H),7.40-7.30(m,2H),7.14-7.05(m,1H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ161.43,139.43,135.22,127.11,126.86,126.61,126.35,125.12,123.59,122.95,122.27,118.59,118.56,108.88,60.28,13.87.HRMS(ESI)calcd forC15H11ON3F3 +([M+H]+):306.0849,Found:306.0849.
药物分子格拉斯琼的制备方法如下：
Figure BDA0002924970370000102
Figure BDA0002924970370000103
第一步：将274mg(1.5mmol)邻硝基苯乙酸，310mg(2.25mmol,1.5eq)N,N-二羰基咪唑(CDI)置于反应釜中，在氮气保护下加入15mL无水四氢呋喃，在室温(20-25℃)下搅拌0.5小时，然后加入476mg(3mmol,2.0eq)内向-3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3,3,1]壬烷(4)，继续搅拌1.5小时。然后用水淬灭反应，减压浓缩后将残留物直接置于反应釜中，加入30mgPd/C(10％)催化剂，再加入20mL甲醇，将常压氢气通入溶液底部，于室温下搅拌过夜，之后将反应液用硅藻土过滤，浓缩后加入30mL水和50mL×3的乙酸乙酯进行萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液以及饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得到粗产物，然后用甲醇/二氯甲烷＝1/1的洗涤液对粗产物进行柱层析纯化。得250mg化合物5,产率69％，化合物5熔点为111-113℃，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝7.5Hz,1H),6.99(td,J＝7.5Hz,24.0Hz,1H),6.91(t,J＝7.5Hz,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.50(t,J＝7.5Hz,1H),5.11(s,2H),4.05-3.94(m,1H),3.24(s,2H),2.90(d,J＝11.0Hz,2H),2.35(s,2H),2.14-2.05(m,2H),1.93-1.80(m,3H),1.42(d,J＝11.0Hz,1H),1.25-1.16(m,2H),0.95-0.78(m,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ169.94,146.64,129.87,126.85,120.17,115.91,114.61,78.99,51.40,38.15,37.96,29.86,23.69,12.20.HRMS(ESI)calcdforC17H26ON3 +([M+H]+):288.2070,Found:288.2070。
第二步：化合物6的制备方法如同实施例1，原料的量改为142mg(0.5mmol),反应时间2小时，产率67％，化合物6为已知化合物，CAS:107007-95-4。
第三步：将49mg(0.16mmol)化合物6置于反应釜中，加入2mLN,N-二甲基甲酰胺溶解，然后加入45mg(1.1mmol,7.0equiv)固体氢氧化钠,最后加入16uL(0.25mmol,1.5equiv)的碘甲烷，于室温下搅拌1小时，减压浓缩，然后用甲醇为洗涤液对粗产物进行柱层析纯化。得到目标药物分子格拉斯琼7，产率99％(总产率：46％)，白色固体，熔点290-292℃(文献值：290-292℃)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35(t,J＝7.9Hz,1H).8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.46-7.37(m,1H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),4.70(s,1H),4.09(s,3H),3.52(d,J＝10.0Hz,2H),2.74(s,3H),2.48-2.43(m,1H),2.41-2.30(m,2H),2.22-2.11(m,1H),2.05(t,J＝15.0Hz,2H),1.90-1.78(m,2H),1.42(t,J＝18.5Hz,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ161.07,140.56,136.47,126.25,121.99,121.88,121.37,110.07,79.05,52.04,40.07,37.09,35.59,32.74,11.39.HRMS(ESI)calcd forC18H25ON4 +([M+H]+):313.2023,Found:313.2020。
药物分子氯尼达明的制备方式如下：
Figure BDA0002924970370000111
第一步：制备方法如同实施例5的克级反应，反应时间0.5小时，产率92％。
第二步：将354mg(2.0mmol)的化合物2e加入到2.5mL的20％的氢氧化钠水溶液中，加热至100℃，然后缓慢滴入430mg(2.2mmol,1.1equiv)2,4-二氯氯苄，滴加完毕后继续搅拌4小时，然后冷却至室温，加入20％的盐酸溶液将反应体系调至酸性，搅拌半小时后过滤，将产物用冰乙酸重结晶，得目标药物分子氯尼达明8，产率65％(总产率：60％)，白色固体，熔点207-209℃(文献值：207-209℃)，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H),8.12(tt,J＝1.0Hz,8.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.53-7.46(m,1H),7.38(dd,J＝2.0Hz,8.5Hz,1H),7.37-7.32(m,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),5.84(s,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ162.94,140.54,135.55,133.04,132.88,132.86,130.65,128.70,127.42,126.67,122.74,122.65,121.29,110.25,49.37.HRMS(ESI)calcd forC15H9O2N2Cl2 -([M-H]-):319.0047,Found:319.0047.。

Claims (1)

1.一种1H-吲唑-3-羧酸衍生物的应用方法，其特征在于：以1H-吲唑-3-羧酸衍生物为中间体制备格拉司琼的方法为：
第一步：将1.5mmol邻硝基苯乙酸，310mg N,N-二羰基咪唑置于反应釜中，在氮气保护下加入15mL无水四氢呋喃，在室温20-25 ℃下搅拌0.5小时，然后加入476mg内向-3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3,3,1]壬烷（4），继续搅拌1.5小时，然后用水淬灭反应，减压浓缩后将残留物直接置于反应釜中，加入30mgPd/C催化剂，再加入20mL甲醇，将常压氢气通入溶液底部，于室温下搅拌过夜，之后将反应液用硅藻土过滤，浓缩后加入30mL水和50mL×3的乙酸乙酯进行萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液以及饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得到粗产物，然后用甲醇/二氯甲烷=1/1 的洗涤液对粗产物进行柱层析纯化，得250mg化合物（5）；
第二步：按照以下方法制备化合物（6）；
S1. 将邻氨基苯乙酸酰胺与亚硝酸叔丁酯、乙酸和乙腈按照摩尔当量比1:1.5:2:5~1:1.5:2:20的比例加入反应釜中，室温下搅拌2h;
S2.待反应完毕后加入与有机溶剂等体积的水和与有机溶剂等体积的有机溶剂进行萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液与饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，蒸除溶剂，将粗产物用体积比乙酸乙酯:石油醚=1:1~1:100的洗涤液进行柱层析纯化，或用乙醇、甲醇、乙酸溶剂进行重结晶，即得化合物（6）；
第三步：将49mg化合物（6）置于反应釜中，加入2mLN,N-二甲基甲酰胺溶解，然后加入45mg固体氢氧化钠,最后加入16uL的碘甲烷，于室温下搅拌1小时，减压浓缩，然后用甲醇为洗涤液对粗产物进行柱层析纯化，得到目标药物分子格拉斯琼（7）；反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
CN202110130460.6A 2021-01-29 2021-01-29 1h-吲唑-3-羧酸衍生物及格拉斯琼和氯尼达明的制备方法 Active CN112778203B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110130460.6A CN112778203B (zh) 2021-01-29 2021-01-29 1h-吲唑-3-羧酸衍生物及格拉斯琼和氯尼达明的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110130460.6A CN112778203B (zh) 2021-01-29 2021-01-29 1h-吲唑-3-羧酸衍生物及格拉斯琼和氯尼达明的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112778203A CN112778203A (zh) 2021-05-11
CN112778203B true CN112778203B (zh) 2022-02-15

Family

ID=75760016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110130460.6A Active CN112778203B (zh) 2021-01-29 2021-01-29 1h-吲唑-3-羧酸衍生物及格拉斯琼和氯尼达明的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112778203B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115947690B (zh) * 2022-12-13 2025-04-08 安徽医科大学 一种吲唑分子砌块的制备方法及其在药物合成中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01207208A (ja) * 1988-02-10 1989-08-21 Nissan Chem Ind Ltd 植物生長調節剤
WO2004014864A1 (en) * 2002-08-10 2004-02-19 Astex Technology Limited 1h-indazole-3-carboxamide compounds as cyclin dependent kinases (cdk) inhibitors
CN101679215A (zh) * 2007-03-23 2010-03-24 艾德斯药物股份有限公司 作为促卵泡激素调节剂的新苯甲酰胺衍生物
WO2017035408A1 (en) * 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2197001B1 (es) * 2002-03-26 2004-11-16 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento de obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
WO2005120498A2 (en) * 2004-06-03 2005-12-22 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Method for synthesis of lonidamine and related indazole derivatives
US7514463B2 (en) * 2004-08-20 2009-04-07 University Of Kansas Lonidamine analogues and their use in male contraception and cancer treatment

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01207208A (ja) * 1988-02-10 1989-08-21 Nissan Chem Ind Ltd 植物生長調節剤
WO2004014864A1 (en) * 2002-08-10 2004-02-19 Astex Technology Limited 1h-indazole-3-carboxamide compounds as cyclin dependent kinases (cdk) inhibitors
CN101679215A (zh) * 2007-03-23 2010-03-24 艾德斯药物股份有限公司 作为促卵泡激素调节剂的新苯甲酰胺衍生物
WO2017035408A1 (en) * 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
100138-02-1/cas rn;STN International, Columbus, Ohio, USA;《STN REGISTRY》;19860208 *
105339-35-3/cas rn;STN International, Columbus, Ohio, USA;《STN REGISTRY》;19861122 *
107007-95-4/cas rn;STN International, Columbus, Ohio, USA;《STN REGISTRY》;19870307 *
1649446-03-6/cas rn;STN International, Columbus, Ohio, USA;《STN REGISTRY》;20150220 *
1908-01-6/CAS RN;STN International, Columbus, Ohio, USA;《STN REGISTRY》;19841116 *
23706-99-2/CAS RN;STN International, Columbus, Ohio, USA;《STN REGISTRY》;19841116 *
43120-28-1/cas rn;STN International, Columbus, Ohio, USA;《STN REGISTRY》;19841116 *
879845-91-7/cas rn;STN International, Columbus, Ohio, USA;《STN REGISTRY》;20060409 *
Practical synthesis of 1H-indazole-3-carboxylic acid and its derivatives;Toyokichi Yoshida 等;《HETEROCYCLES》;19961231;第43卷(第12期);2701-2712 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN112778203A (zh) 2021-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Wang et al. Benign and efficient synthesis of 2-substituted 4 (3 H)-quinazolinones mediated by iron (III) chloride hexahydrate in refluxing water
CN109761943B (zh) 一种c-3位烷基取代香豆素衍生物的合成方法
Safari et al. Preparation and characterization of a novel DABCO based tetra cationic ionic liquid as a reusable catalyst for the multi-component synthesis of 2H-indazolo [2, 1-b] phthalazine-trione and [1, 2, 4] triazoloquinazolinone derivatives under solvent-free condition
CN112812122B (zh) 一种选择性合成β-吲哚-α,β-不饱和羰基化合物和吡喃并[2,3-b]吲哚的方法
CN112778203B (zh) 1h-吲唑-3-羧酸衍生物及格拉斯琼和氯尼达明的制备方法
CN111620808B (zh) 一种2-醛基吲哚类化合物及其制备方法
CN106977489A (zh) 一种制备多取代占吨酮类衍生物的方法
CN108912044B (zh) 一种铜催化烯基叠氮合成多取代吡啶的方法
CN108484500B (zh) 一种1-三氟乙基异喹啉的制备方法
CN110563658B (zh) 一种1,5-苯并二氮杂卓类化合物的合成方法
Ibrahim et al. Synthesis and properties of a new series of trögerophanes
CN109305970B (zh) 1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-Tr*ger’s Base催化剂制备及应用
CN111718301B (zh) 一种喹唑啉酮衍生物的合成方法
CN113912609B (zh) 一种天然生物碱色胺酮及其衍生物的制备方法
CN104478885A (zh) 9-氨基-9a-烯丙基苯并吡咯里西啶生物碱的制备方法
CN113620859A (zh) 一种合成茚并[2,1-b]吲哚-6(5H)-酮衍生物的方法
CN115785108A (zh) 一种氮杂环卡宾通过动力学催化制备手性双螺环吲哚类骨架化合物的方法
CN108586457B (zh) 一种基于氮原子α位氢迁移策略的吲哚碳环去芳香化合成方法
WO2023023880A1 (zh) 氮杂环卡宾-脲双功能催化剂及其制备方法
CN107474041B (zh) 5-(苯并呋喃-2-羰基)-6-甲酰胺-5，6-二氢菲啶衍生物及合成和应用
CN117567483B (zh) 一种通过金催化的不对称环加成反应及动力学拆分合成手性氮杂八元环类化合物的方法
CN119039293B (zh) 一种6位取代的5,6-二氢吡啶并双吲哚类化合物的合成方法
CN116925069B (zh) 一种铁催化的稠环[1,2-a]吲哚类化合物的合成方法
CN110467558B (zh) 一种镍催化合成3-胺基异吲哚啉酮的反应方法
CN112979648B (zh) 一种γ-咔啉衍生物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant