[go: up one dir, main page]

CN112584900A - 精氨酸酶抑制剂及其使用方法 - Google Patents

精氨酸酶抑制剂及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112584900A
CN112584900A CN201980055111.3A CN201980055111A CN112584900A CN 112584900 A CN112584900 A CN 112584900A CN 201980055111 A CN201980055111 A CN 201980055111A CN 112584900 A CN112584900 A CN 112584900A
Authority
CN
China
Prior art keywords
oxa
aza
hydroxy
oxo
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201980055111.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112584900B (zh
Inventor
吴德冬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN112584900A publication Critical patent/CN112584900A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112584900B publication Critical patent/CN112584900B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/22—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

所披露的包括呈形式D和形式E的结晶(S)‑2‑氨基‑N‑((3R，5R)‑8‑羟基‑6‑氧代‑7‑氧杂‑1‑氮杂‑8‑硼杂螺[4.7]十二烷‑3‑基)‑3‑甲基丁酰胺：式(I)；(3R，5R)‑8‑羟基‑3‑((S)‑4‑异丙基‑2，2‑二甲基‑5‑氧代咪唑烷‑1‑基)‑7‑氧杂‑1‑氮杂‑8‑硼杂螺[4.7]十二烷‑6‑酮或其药学上可接受的盐或其晶形1：式(II)；以及使用其的药物组合物和方法。
Figure DDA0002947403230000011

Description

精氨酸酶抑制剂及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年8月22日提交的并且标题为“Arginase Inhibitors andMethods of Use thereof[精氨酸酶抑制剂及其使用方法]”的美国临时申请号62/721，113的优先权权益，出于所有目的将其内容通过引用以其整体特此并入。
背景技术
精氨酸酶是催化L-精氨酸转化为尿素和L-鸟氨酸的锰金属酶。存在两种同种型：精氨酸酶1是一种主要存在于肝细胞中的胞浆酶，在肝细胞中它在通过尿素合成而去除氨方面发挥关键作用，而精氨酸酶2是一种在肾脏中高度表达的线粒体酶，它参与鸟氨酸的产生，鸟氨酸是分别对细胞增殖和胶原蛋白产生很重要的聚胺和脯氨酸的前体。
尽管L-精氨酸不是必需氨基酸，因为在健康成人中它可以通过蛋白质转换来提供，但在各种生理和病理条件下(例如，妊娠、自身免疫疾病、癌症)，精氨酸酶的表达和分泌增加导致L-精氨酸水平降低。尤其是免疫细胞对L-精氨酸水平降低敏感。当面对低L-精氨酸微环境时，T细胞降低其增殖速率并降低CD3ζ链、IFNγ和裂解酶的表达，导致T细胞反应性受损。树突细胞通过降低其呈递抗原的能力来响应低L-精氨酸条件，并且自然杀伤细胞减少裂解酶的增殖和表达。
肿瘤使用多种免疫抑制机制来逃避免疫系统。其中之一是通过增加循环精氨酸酶的水平，增加肿瘤细胞的精氨酸酶表达和分泌，以及募集表达和分泌精氨酸酶的髓源性抑制细胞来降低L-精氨酸。这些机制一起导致肿瘤微环境中的L-精氨酸减少并产生免疫抑制表型。已证实精氨酸酶活性的药理学抑制可逆转动物模型中低L-精氨酸诱导的免疫抑制。因此，需要强效的和选择性的精氨酸酶抑制剂，作为单一药剂或与逆转其他免疫抑制机制的疗法组合来逆转免疫抑制并重新激活患者的抗癌免疫。
发明内容
在一些实施例中，披露了呈形式D和形式E的结晶(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺(下面示出化学结构)：
Figure BDA0002947403210000021
在一些实施例中，披露了一种药物组合物，其包含(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D或晶形E，以及药学上可接受的载体。
在一些实施例中，披露了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D或晶形E。
在一些实施例中，披露了一种用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D或晶形E。
在一些实施例中，披露了(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D或晶形E在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
在一些实施例中，披露了(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D或晶形E，其用于治疗癌症。
在一些实施例中，披露了(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮(下面示出化学结构)或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0002947403210000031
在一些实施例中，披露了呈形式1的结晶(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮。
在一些实施例中，披露了一种药物组合物，其包含(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐或晶形1和药学上可接受的载体。
在一些实施例中，披露了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐或晶形1。
在一些实施例中，披露了用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐或晶形1。
在一些实施例中，披露了用于治疗癌症的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐或晶形1。
在一些实施例中，披露了(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐或晶形1在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
附图说明
图1说明了(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式D的粉末X射线衍射图。
图2说明了(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式D的单晶结构。
图3说明了(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式D的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)迹线。
图4说明了(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式D的重力蒸气吸附(GVS)迹线。
图5说明了(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮形式1的粉末X射线衍射图。
图6说明了(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮形式1的单晶结构。
图7说明了(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮形式1的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)迹线。
图8说明了(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮形式1的重力蒸气吸附(GVS)迹线。
图9说明了(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式E的粉末X射线衍射图。
图10说明了(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式E的单晶结构。
图11说明了(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式E的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)迹线。
图12说明了(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式E的重力蒸气吸附(GVS)迹线。
具体实施方式
在一些实施例中，披露了呈形式D和形式E的结晶(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺(下面示出化学结构)：
Figure BDA0002947403210000051
在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D具有包含至少一个表示为2θ±0.2°的在约7.8°处的峰的XRPD图。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D具有包含至少一个表示为2θ±0.2°的在约19.2°处的峰的XRPD图。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D具有包含至少一个表示为2θ±0.2°的在约15.0°处的峰的XRPD图。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D具有包含至少一个表示为2θ±0.2°的在约7.8°处或在约19.2°处的峰的XRPD图。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D具有包含至少一个表示为2θ±0.2°的在约7.8°处或在约15.0°处的峰的XRPD图。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D具有包含至少一个表示为2θ±0.2°的在约15.0°处或在约19.2°处的峰的XRPD图。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D具有包含至少一个表示为2θ±0.2°的选自约7.8°、约19.2°和约15.0°的峰的XRPD图。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D具有包含至少一个表示为2θ±0.2°的选自表1中所列的峰的峰的XRPD图。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D具有基本上类似于图1的XRPD图。
在一些实施例中，通过X射线粉末衍射图表征的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D包含具有以下2θ±0.2°值的峰：7.8、19.2和15.0度。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D具有进一步包含在16.4、13.1和13.7度2θ±0.2°处的峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，通过X射线粉末衍射图表征的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D包含至少3个选自7.8、19.2、15.0、16.4、13.1、13.7、26.4、19.8、17.9和22.5度2θ±0.2°的峰。在一些实施例中，通过X射线粉末衍射图表征的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D包含至少5个选自7.8、19.2、15.0、16.4、13.1、13.7、26.4、19.8、17.9和22.5度2θ±0.2°的峰。在一些实施例中，通过X射线粉末衍射图表征的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D包含至少7个选自7.8、19.2、15.0、16.4、13.1、13.7、26.4、19.8、17.9和22.5度2θ±0.2°的峰。在一些实施例中，通过X射线粉末衍射图表征的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D包含至少9个选自7.8、19.2、15.0、16.4、13.1、13.7、26.4、19.8、17.9和22.5度2θ±0.2°的峰。
在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D的特征在于差示扫描量热法(DSC)曲线，所述曲线包括在约214℃处的吸热峰(endotherm)。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D具有包含始于约213℃且在约214℃达到峰值的脱水吸热峰的DSC热谱图。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D具有基本上类似于图3的DSC热谱图。
在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D具有展现出从约25℃加热到约150℃时质量损失为约0.4％，且从约150℃加热到约225℃时质量损失为约3.1％的TGA热谱图。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D具有基本上类似于图3的TGA热谱图。
在-些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D在约70％的相对湿度(RH)下吸收少于约2％的水且在约80％RH之后开始潮解。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D具有基本上类似于图4的GVS迹线。
在一些实施例中，披露了药物组合物，其包含有效量的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D和药学上可接受的载体。在一些实施例中，披露了包含有效量的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少约85％的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺为形式D。在一些实施例中，披露了包含有效量的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少约90％的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺为形式D。在一些实施例中，披露了包含有效量的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少约95％的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺为形式D。在一些实施例中，披露了包含有效量的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少约96％的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺为形式D。在一些实施例中，披露了包含有效量的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少约97％的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺为形式D。在一些实施例中，披露了包含有效量的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少约98％的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺为形式D。在一些实施例中，披露了包含有效量的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少约99％的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺为形式D。在一些实施例中，披露了包含有效量的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少约99.5％的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺为形式D。
在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E具有包含至少一个表示为2θ±0.2°的在约12.3°处的峰的XRPD图。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E具有包含至少一个表示为2θ±0.2°的在约18.8°处的峰的XRPD图。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E具有包含至少一个表示为2θ±0.2°的在约9.3°处的峰的XRPD图。在一些实施例中，（S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E具有包含至少一个表示为2θ±0.2°的在约12.3°处或在约18.8°处的峰的XRPD图。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E具有包含至少一个表示为2θ±0.2°的在约12.3°处或在约9.3°处的峰的XRPD图。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E具有包含至少一个表示为2θ±0.2°的在约18.8°处或在约9.3°处的峰的XRPD图。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E具有包含至少一个表示为2θ±0.2°的选自约12.3°、约18.8°和约9.3°的峰的XRPD图。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E具有包含至少一个表示为2θ±0.2°的选自表1中所列的峰的峰的XRPD图。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E具有基本上类似于图9的XRPD图。
在一些实施例中，通过X射线粉末衍射图表征的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E包含具有以下2θ±0.2°值的峰：12.3、18.8和9.3度。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E具有进一步包含在14.2、14.1和19.8度2θ±0.2°处的峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，通过X射线粉末衍射图表征的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E包含至少3个选自12.3、18.8、9.3、14.2、14.1、19.8、26.2、17.3、7.1和25.4度2θ±0.2°的峰。在一些实施例中，通过X射线粉末衍射图表征的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E包含至少5个选自12.3、18.8、9.3、14.2、14.1、19.8、26.2、17.3、7.1和25.4度2θ±0.2°的峰。在一些实施例中，通过X射线粉末衍射图表征的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E包含至少7个选自12.3、18.8、9.3、14.2、14.1、19.8、26.2、17.3、7.1和25.4度2θ±0.2°的峰。在一些实施例中，通过X射线粉末衍射图表征的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E包含至少9个选自12.3、18.8、9.3、14.2、14.1、19.8、26.2、17.3、7.1和25.4度2θ±0.2°的峰。
在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E的特征在于差示扫描量热法(DSC)曲线，所述曲线包括在约125℃处的吸热峰。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E具有包含始于约105℃且在约125℃达到峰值的脱水吸热峰的DSC热谱图。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E具有基本上类似于图11的DSC热谱图。
在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E具有展现出从约25℃加热到约135℃时质量损失为约6.0％，且从约125℃加热到约225℃时质量损失为约3.0％的TGA热谱图。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E具有基本上类似于图11的TGA热谱图。
在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E在约80％的相对湿度(RH)下吸收少于约2％的水。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D具有基本上类似于图12的GVS迹线。
在一些实施例中，披露了药物组合物，其包含有效量的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E和药学上可接受的载体。在一些实施例中，披露了包含有效量的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少约85％的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺为形式E。在一些实施例中，披露了包含有效量的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少约90％的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺为形式E。在一些实施例中，披露了包含有效量的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少约95％的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺为形式E。在一些实施例中，披露了包含有效量的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少约96％的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺为形式E。在一些实施例中，披露了包含有效量的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少约97％的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺为形式E。在一些实施例中，披露了包含有效量的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少约98％的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺为形式E。在一些实施例中，披露了包含有效量的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少约99％的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺为形式E。在一些实施例中，披露了包含有效量的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少约99.5％的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺为形式E。
在一些实施例中，披露了化合物(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮(下面示出化学结构)或其药学上可接受的盐。所述化合物可以是无定形的、结晶的或其混合物。
Figure BDA0002947403210000131
在一些实施例中，披露了(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮晶形1。
在一些实施例中，(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮晶形1具有包含至少一个表示为2θ±0.2°的在约11.6°处的峰的XRPD图。在一些实施例中，(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮晶形1具有包含至少一个表示为2θ±0.2°的在约8.2°处的峰的XRPD图。在一些实施例中，(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮晶形1具有包含至少一个表示为2θ±0.2°的在约13.3°处的峰的XRPD图。在一些实施例中，(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮晶形1具有包含至少一个表示为2θ±0.2°的在约11.6°处或在约8.2°处的峰的XRPD图。在一些实施例中，(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮晶形1具有包含至少一个表示为2θ±0.2°的在约11.6°处或在约13.3°处的峰的XRPD图。在一些实施例中，(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮晶形1具有包含至少-个表示为2θ±0.2°的在约8.2°处或在约13.3°处的峰的XRPD图。在一些实施例中，(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮晶形1具有包含至少一个表示为2θ±0.2°的选自约11.6°、约8.2°和约13.3°的峰的XRPD图。在一些实施例中，(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮晶形1具有包含至少一个表示为2θ±0.2°的选自表1中所列的峰的峰的XRPD图。在一些实施例中，(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮晶形1具有基本上类似于图5的XRPD图。
在一些实施例中，通过X射线粉末衍射图表征的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮晶形1包含至少3个选自11.6、8.2、13.3、16.4、12.9、17.4、19.5、16.6、22.6和15.9度2θ±0.2°的峰。在一些实施例中，通过X射线粉末衍射图表征的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮晶形1包含至少5个选自11.6、8.2、13.3、16.4、12.9、17.4、19.5、16.6、22.6和15.9度2θ±0.2°的峰。在一些实施例中，通过X射线粉末衍射图表征的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮晶形1包含至少7个选自11.6、8.2、13.3、16.4、12.9、17.4、19.5、16.6、22.6和15.9度2θ±0.2°的峰。在一些实施例中，通过X射线粉末衍射图表征的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮晶形1包含至少9个选自11.6、8.2、13.3、16.4、12.9、17.4、19.5、16.6、22.6和15.9度2θ±0.2°的峰。
在一些实施例中，(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮晶形1具有包含始于约82℃且在约122℃达到峰值的脱水吸热峰的DSC热谱图。在一些实施例中，(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮晶形1具有基本上类似于图7的DSC热谱图。
在一些实施例中，(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮晶形1具有展现出从约25℃加热到约150℃时质量损失为约5.5％，且从约150℃加热到约225℃时质量损失为约3.2％的TGA热谱图。在一些实施例中，结晶(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮具有基本上类似于图7的TGA热谱图。
在一些实施例中，(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮晶形1在约80％的相对湿度(RH)下吸收少于约2％的水。在一些实施例中，(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮晶形1具有基本上类似于图8的GVS迹线。
在一些实施例中，披露了药物组合物，其包含有效量的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐或晶形1和药学上可接受的载体。在一些实施例中，披露了包含有效量的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少约85％的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮为形式1。在一些实施例中，披露了包含有效量的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少约90％的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮为形式1。在一些实施例中，披露了包含有效量的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少约95％的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮为形式1。在一些实施例中，披露了包含有效量的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少约96％的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮为形式1。在一些实施例中，披露了包含有效量的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少约97％的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮为形式1。在一些实施例中，披露了包含有效量的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少约98％的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-为形式1。在一些实施例中，披露了包含有效量的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少约99％的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮为形式1。在一些实施例中，披露了包含有效量的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮和药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少约99.5％的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮为形式1。
语言“药学上可接受的载体”包括如本领域技术人员所确定的那样，在合理的医学判断范围内，适合接触人类和动物的组织使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症的化合物、材料、组合物和/或剂型。
所披露的组合物可以呈适于口服使用的形式(例如，作为片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳液、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆或酏剂)，适于局部使用的形式(例如，作为乳膏、软膏、凝胶或水性或油性溶液或悬浮液)，适于通过吸入施用的形式(例如，作为细碎粉末或液体气溶胶)，适于通过吹入施用的形式(例如，作为细碎粉末)或适于肠胃外施用的形式(例如，作为用于静脉内、皮下、肌肉内或肌肉内给药的无菌水溶液或油溶液或作为直肠给药的栓剂)。
与一种或多种药学上可接受的载体组合以生产单一剂型的活性成分的量将必然根据所治疗的宿主和特定的施用途径而变化。有关施用途径和剂量方案的进一步信息，读者可参阅Comprehensive Medicinal Chemistry[综合药物化学]第5卷第25.3章(编委会主席Corwin Hansch)，Pergamon Press[培格曼出版社]1990。
在一方面中，披露了用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式D或形式E。
在一方面中，披露了用于治疗癌症的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式D或形式E。
在一方面中，披露了(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式D或形式E在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
在一方面中，披露了用于治疗癌症的包含(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式D或形式E的药物组合物。
在一方面中，披露了用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐或晶形1。
在一方面中，披露了用于治疗癌症的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐或晶形1。
在一方面中，披露了(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐或晶形1在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
在一方面中，披露了用于治疗癌症的包含(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐或晶形1的药物组合物。
术语“癌症”包括例如肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、肺癌(例如，小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、间皮瘤)、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、急性髓性白血病(AML)、前列腺癌、胃癌、膀胱癌、黑素瘤、肾癌和卵巢癌。在一些实施例中，癌症已经转移。在一些实施例中，癌症与精氨酸酶1和/或精氨酸酶2调节相关。
在一些实施例中，癌症与血浆精氨酸酶1水平增加相关。在一些实施例中，癌症与血浆精氨酸水平降低相关。在一些实施例中，癌症与血浆精氨酸酶1水平增加和血浆精氨酸水平降低相关。在一些实施例中，与血浆精氨酸酶1水平增加和/或血浆精氨酸水平降低相关的癌症包括肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、肺癌(例如，小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞癌细胞肺癌(NSCLC)、间皮瘤)、胰腺癌、结直肠癌和乳腺癌。
在一些实施例中，癌症分泌精氨酸酶2，例如急性髓性白血病和前列腺癌。
在一些实施例中，癌症与精氨酸酶1阳性肿瘤浸润性免疫细胞相关，例如肺癌(小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、胃癌、膀胱癌、结直肠癌、黑素瘤、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌和肾癌。
在一方面中，披露了用于抑制有需要的受试者的精氨酸酶的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式D或形式E。
在一方面中，披露了用于抑制精氨酸酶的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式D或形式E。
在一方面中，披露了(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式D或形式E在制造用于抑制精氨酸酶的药物中的用途。
在一方面中，披露了用于抑制精氨酸酶的包含(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式D或形式E的药物组合物。
在一方面中，披露了用于抑制有需要的受试者的精氨酸酶的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或晶形1。
在一方面中，披露了用于抑制精氨酸酶的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐或晶形1。
在一方面中，披露了(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐或晶形1在制造用于抑制精氨酸酶的药物中的用途。
在一方面中，披露了用于抑制精氨酸酶的包含(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐或晶形1的药物组合物。
术语“精氨酸酶”包括属于脲水解酶家族的含锰酶，这些含锰酶催化尿素循环中的第五步和最后一步，将L-精氨酸转化为L-鸟氨酸和尿素。术语“精氨酸酶”包括所述酶的两种同工酶，例如精氨酸酶1，其在尿素循环中起作用并且主要位于肝脏的细胞质中，以及精氨酸酶2，其位于身体几种组织的线粒体中并参与细胞中精氨酸/鸟氨酸浓度的调节。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式D或形式E对精氨酸酶1具有选择性。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式D或形式E对精氨酸酶2具有选择性。在一些实施例中，(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式D或形式E抑制精氨酸酶1和精氨酸酶2二者。在一些实施例中，(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐或晶形1对精氨酸酶1具有选择性。在一些实施例中，(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐或晶形1对精氨酸酶2具有选择性。在一些实施例中，(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐或晶形1抑制精氨酸酶1和精氨酸酶2二者。
语言“有效量”包括以下量的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式D或形式E或(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐或晶形1，所述量将在受试者中引起生物或医学反应，例如与精氨酸酶或癌症相关的酶或蛋白质活性的降低或抑制、癌症症状的改善或癌症进展的减缓或延迟。在一些实施例中，语言“有效量”包括以下量的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式D或形式E或(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐或晶形1，当施用于受试者时，所述量有效地至少部分缓解、抑制和/或改善癌症或抑制精氨酸酶，和/或减少或抑制受试者的肿瘤的生长或癌细胞的增殖。
术语“受试者”包括暖血哺乳类动物，例如灵长类、狗、猫、兔、大鼠和小鼠。在一些实施例中，所述受试者是灵长类，例如，人类。在一些实施例中，所述受试者患有癌症。在一些实施例中，所述受试者需要治疗(例如，所述受试者将在生物学或医学上从治疗获益)。在一些实施例中，患者患有癌症。在一些实施例中，受试者血浆精氨酸酶1水平增加。在一些实施例中，受试者的精氨酸水平降低。在一些实施例中，患者的血浆精氨酸酶1水平增加且精氨酸水平降低。在一些实施例中，受试者患有分泌精氨酸酶2的癌症(例如，急性髓性白血病或前列腺癌)。在一些实施例中，受试者具有精氨酸酶1阳性肿瘤浸润性免疫细胞。
语言“抑制”(“inhibit”、“inhibition”或“inhibiting”)包括生物活性或过程的基线活性的降低。
语言“治疗”包括减少或抑制与精氨酸酶相关或受试者体内的酶或蛋白质活性，改善癌症的一种或多种症状，或者减缓或延迟受试者癌症的进展。语言“治疗”(“treat”、“treating”和“treatment”)还包括减少或抑制受试者中肿瘤的生长或癌性细胞的增殖。
在一些实施例中，本发明化合物例如(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺和(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮显示游离硼酸与硼酸酯之间的结构相互转化，如以下方案1中所示。
方案1.形式D的游离硼酸和硼酸酯的相互转化。
Figure BDA0002947403210000221
在一些实施例中，本发明化合物例如(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺和(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮可以呈其中在吡咯烷部分的氮原子与硼原子之间形成配价键的形式。在形成常规共价键时，每个原子向所述键提供一个电子，而在配价键(也称为配位键)中，两个电子来自同一原子。例如，本发明化合物中氮和硼原子之间的配价键是通过共享来自氮原子的电子对而形成的。(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺和(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮中的配价键可以分别用以下结构式中的箭头线表示：
Figure BDA0002947403210000231
实例
本披露的多个方面可以通过参考以下非限制性实例进一步定义，这些实例详细描述了本披露的某些化合物和中间体的制备以及使用本披露的化合物的方法。本领域普通技术人员应当清楚的是可以在不偏离本披露的范围的情况下对材料和方法进行许多修改。
除非另外说明：
(i)除非另外说明，否则在环境温度(即在17℃至25℃范围内)和在如氮气等的惰性气体的气氛下进行所有合成；
（ii)通过旋转蒸发或利用Genevac设施或Biotage v10蒸发器在真空中进行蒸发，并且在通过过滤去除残余固体之后进行处理程序；
(iii)在自动化Teledyne Isco
Figure BDA0002947403210000232
Rf或Teledyne Isco
Figure BDA0002947403210000233
上使用预装填的RediSep Rf GoldTM二氧化硅柱(20-40μm，球形颗粒)、GraceResolvTM柱(
Figure BDA0002947403210000234
二氧化硅)或Silicycle柱(40-63μm)进行快速色谱纯化。
(iv)在具有UV采集的Gilson制备型HPLC仪器上进行制备型色谱法；可替代地，在具有MS和UV触发采集的Waters自动纯化HPLC-MS仪上进行制备型色谱法；
(v)在具有UV采集的Gilson仪器(233个进样器/级分收集器，333和334泵，155UV检测器)上或在Varian Prep Star仪器(2台SD1泵、325UV检测器、701级分收集器)上进行手性制备型色谱法，泵随Gilson 305进样而运行；可替代地，在具有MS和UV触发采集的WatersPrep 100SFC-MS仪器或具有UV采集的Thar MultiGram III SFC仪器上进行手性制备型色谱法。
(vi)产率(当存在时)不必是可达到的最大值；
(vii)一般而言，具有式I的终产物的结构通过核磁共振(NMR)光谱法确认；NMR化学位移值是以δ级测量的[质子磁共振光谱使用Bruker Avance 500(500MHz)、BrukerAvance 400(400MHz)、Bruker Avance 300(300MHz)或Bruker DRX(300MHz)仪器确定]；除非另外指明，否则在环境温度进行测量；使用了以下缩写：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，双二重峰；ddd，双二重峰的双重峰；dt，双三重峰；bs，宽信号。
(viii)一般而言，具有式I的终产物在液相色谱法之后还通过质谱法(LCMS或UPLC)来表征；如下进行UPLC：使用配备有Waters SQ质谱仪的Waters UPLC(柱温40℃，UV＝220-300nm或190-400nm，质谱＝具有正/负转换的ESI)以1mL/min的流量，使用经1.50min(连同平衡回到起始条件的总运行时间为1.70min)97％A+3％B至3％A+97％B的溶剂体系，其中A＝在水中的0.1％甲酸或0.05％三氟乙酸(用于酸处理)或在水中的0.1％氢氧化铵(用于碱处理)，并且B＝乙腈。对于酸分析，使用的柱是Waters Acquity HSS T3(1.8μm，2.1×50mm)；对于碱分析，使用的柱是Waters Acquity BEH C18(1.7μm，2.1×50mm)。可替代地，如下进行UPLC：使用配有Waters SQ质谱仪的Waters UPLC(柱温30℃，UV＝210-400nm，质谱＝具有阳性/阴性转换的ESI)以1mL/min流速使用2％至98％B的溶剂梯度进行1.5min(连同平衡回到起始条件的总运行时间为2min)，其中A＝在水中的0.1％甲酸并且B＝在乙腈中的0.1％甲酸(用于酸工作)或A＝在水中的0.1％氢氧化铵并且B＝乙腈(用于碱工作)。对于酸分析，使用的柱是Waters Acquity HSS T3(1.8μm，2.1×30mm)，对于碱分析，使用的柱是Waters Acquity BEH C18(1.7μm，2.1×30mm)；使用配备有Waters ZQ ESCi质谱仪和Phenomenex Gemini-NX C18(5μm，110A，2.1×50mm柱)的Waters Alliance HT(2795)，以1.1mL/min的流量，经4min以95％A至95％B进行LCMS，保持0.5min，其中A＝0.1％甲酸并且B＝0.1％甲酸的乙腈溶液(用于酸处理)或A＝0.1％氢氧化铵水溶液并且B＝乙腈(用于碱处理)。此外，使用Shimadzu UFLC进行LCMS：所述Shimadzu UFLC配备有Shimadzu LCMS-2020质谱仪和Waters HSS C18(1.8μm，2.1×50mm)或Shim-pack XR-ODS(2.2μm，3.0×50mm)或Phenomenex Gemini-NX C18(3μm，3.0×50mm)柱，以0.7mL/min(对于Waters HSS C18柱)、1.0mL/min(对于Shim-pack XR-ODS柱)或1.2mL/min(对于Phenomenex Gemini-NX C18)的流速，经2.2min 95％A至95％B，保持时间为0.6min，其中A＝在水中的0.1％甲酸或0.05％三氟乙酸(用于酸处理)或在水中的0.1％氢氧化铵或6.5mM碳酸铵(用于碱处理)并且B＝乙腈。除非另外指明，否则报告的分子离子对应于[M+H]+；对于具有多个同位素模式的分子(Br、C1等)，除非另有说明，否则报告的值是对于最低同位素质量获得的值。
(ix)离子交换纯化通常使用SCX-2(拜泰齐公司(Biotage))柱进行。
(x)中间体纯度通过薄层色谱、质谱、LCMS、UPLC/MS、HPLC(高效液相色谱法)和/或NMR分析来评估；
（xi) 使用了以下缩写：-
EtOAc：乙酸乙酯
DMSO：二甲亚砜
KHMDS：六甲基二硅氮烷钾
MeOH：甲醇
MeCN：乙腈
LCMS：液相色谱法-质谱法
rt或RT：室温
aq：水性
THF：四氢呋喃
DCM：二氯甲烷
DMF：二甲基甲酰胺
HATU：(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)
HEPES：(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)
XRPD X射线粉末衍射
DSC 差示扫描量热法
TGA 热重分析
GVS 重力蒸气吸附
实例1：(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7] 十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式D的合成
中间体1：（2S，4R)-4-叠氮基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯
Figure BDA0002947403210000261
在0℃下将甲磺酰氯(2.86mL，36.7mmol)滴加到(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(7.50g，30.6mmol)和三乙胺(5.11mL，36.7mmol)在DCM(38mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后在搅拌下升温至室温再持续1h。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到(2S，4S)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(9.9g，100％产率)，其不经进一步纯化即使用。m/z(ES+)[M+NH4]+＝341。
将叠氮化钠(5.96g，91.7mmol)添加到(2S，4S)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(9.89g，30.6mmo1)在DMF(30mL)中的溶液中。将反应混合物加热至50℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将所得残余物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗物质，得到呈旋转异构体混合物的产物(中间体1，5.95g，72％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.33和1.40(9H，s x2)旋转异构体，2.08-2.22(1H，m)，2.26-2.41(1H，m)，3.41(1H，dt)，3.48-3.61(1H，m)，3.65和3.68(3H，s x2)旋转异构体，4.22(1H，dd)，4.30-4.43(1H，m)；m/z(ES+)[M+H]+＝271。
中间体2：（2S，4R)-4-叠氮基吡咯烷-1，2-二甲酸2-苄基1-叔丁基酯
Figure BDA0002947403210000271
在0℃下，将氢氧化钠(5.28g，132mmol)在水(22mL)中的溶液滴加到(2S，4R)-4-叠氮基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(中间体1，5.95g，22.0mmol)在THF(44mL)和MeOH(22mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，同时缓慢升温至室温。真空去除挥发物，并用5M HCl将水层酸化至pH～3且用DCM萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到呈旋转异构体混合物的(2S，4R)-4-叠氮基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(5.64g，100％产率)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35和1.40(9H，s x2)旋转异构体，2.07-2.18(1H，m)，2.26-2.38(1H，m)，3.34-3.44(1H，m)，3.48-3.63(1H，m)，4.09-4.17(1H，m)，4.30-4.37(1H，m)；m/z(ES-)[M+HCOO]-＝301。
将苄基溴(2.83mL，23.8mmol)滴加到(2S，4R)-4-叠氮基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(5.19g，19.9mmol)和三乙胺(3.46mL，24.8mmol)在DMF(60mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空去除挥发物，并且将所得残余物溶于EtOAc并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗物质，得到产物(中间体2，5.09g，74％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.26和1.39(9H，s x2)旋转异构体，2.11-2.23(1H，m)，2.31-2.43(1H，m)，3.43(1H，ddd)，3.50-3.59(1H，m)，4.25-4.40(2H，m)，5.07-5.22(2H，m)，7.31-7.40(5H，m)；m/z(ES+)[M+H]+＝347。
中间体3：(4R)-4-叠氮基-2-（丁-2-烯基)吡咯烷-1，2-二甲酸2-苄基1-叔丁基酯
Figure BDA0002947403210000281
将(2S，4R)-4-叠氮基吡咯烷-1，2-二甲酸2-苄基1-叔丁基酯(中间体2，5.09g，14.7mmol)和巴豆基溴(2.27mL，22.0mmol)溶于THF(100mL)中，并在N2气氛下将溶液冷却至-78℃。通过滴加KHMDS溶液(在甲苯中0.5M，44.1mL，22.0mmol)处理所述溶液。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌3h。将粗反应混合物用水淬灭，并真空除去挥发物。将粗混合物在DCM中稀释，并且分离层。将有机层用水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗物质，得到呈旋转异构体和E/Z烯烃混合物的产物(中间体3，4.6g，78％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.26-1.43(9H，m)，1.59-1.66(3H，m)，2.07-2.17(1H，m)，2.32-2.48(2H，m)，2.57-3.12(2H，m)，3.35-3.82(1H，m)，4.20-4.38(1H，m)，5.02-5.22(2H，m)，5.24-5.41(1H，m)，5.46-5.68(1H，m)，7.28-7.42(5H，m)；m/z(ES+)[M+H]+＝401。
中间体4：(4R)-4-叠氮基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 丁基)吡咯烷-1，2-二甲酸2-苄基1-叔丁基酯
Figure BDA0002947403210000282
将双(1，5-环辛二烯)二铱(I)二氯化物(772mg，1.15mmol)和双(二苯基膦基)甲烷(883mg，2.30mmol)添加到经烘箱干燥的圆底烧瓶中。将烧瓶密封并用N2吹扫。将固体溶于DCM(66mL)中，并将4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(3.67mL，25.3mmol)缓慢添加到所述溶液中。将反应在室温下搅拌10min。将(4R)-4-叠氮基-2-(丁-2-烯基)吡咯烷-1，2-二甲酸2-苄基1-叔丁基酯(中间体3，4.60g，11.5mmol)作为在DCM(44mL)中的溶液添加到反应中，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释并用水淬灭。分离层，并且将水层用DCM萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗物质，得到(4R)-4-叠氮基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)吡咯烷-1，2-二甲酸2-苄基1-叔丁基酯(中间体4，2.7g，44％产率)。
中间体5：（2S，4R)-4-叠氮基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)丁基)吡咯烷-1，2-二甲酸2-苄基1-叔丁基酯和中间体6：（2R，4R)-4-叠氮基-2-(4-(4， 4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)吡咯烷-1.2-二甲酸2-苄基1-叔丁基酯
Figure BDA0002947403210000291
使从中间体4的合成中获得的纯化物质经受手性SFC(Chiralpak IG柱，21.2x250mm，5μm，温度＝23℃，流动相＝0％-7％MeOH(w/0.2％NH4OH)：CO2，UV检测@220nm，加样量＝16.8mg/inj，浓度＝112.5ng/mL(在MeOH中)，流速＝70mL/min，出口压力＝100巴]，得到两种非对映异构体。主要非对映体中间体6的立体化学指定为反式加成产物，并且次要非对映体中间体5指定为顺式加成产物。
中间体5(436mg)：(2S，4R)-4-叠氮基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)吡咯烷-1，2-二甲酸2-苄基1-叔丁基酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.58-0.70(2H，m)，1.17(12H，s)，1.25-1.40(13H，m)，1.74-1.83(1H，s)，2.00-2.11(2H，m)，2.38-2.47(1H，m)，3.07-3.16(1H，m)，3.81(1H，m)，4.29-4.34(1H，m)，5.04-5.17(2H，m)，7.34-7.39(m，5H)；m/z(ES+)[M+H]+＝529。
中间体6(1.60g)：(2R，4R)-4-叠氮基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)吡咯烷-1，2-二甲酸2-苄基1-叔丁基酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.56-0.73(2H，m)，0.98-1.13(1H，m)，1.17(12H，s)，1.26-1.37(13H，m)，1.66-1.79(1H，m)，2.01-2.22(2H，m)，2.34-2.47(1H，m)，3.60(1H，br dd)，4.29-4.35(1H，m)，5.04-5.18(2H，m)，7.31-7.40(5H，m)；m/z(ES+)[M+H]+＝529。
中间体7：（2R，4R)-4-氨基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)丁基)吡咯烷-1，2-二甲酸2-苄基1-叔丁基酯
Figure BDA0002947403210000301
将(2R，4R)-4-叠氮基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)吡咯烷-1，2-二甲酸2-苄基1-叔丁基酯(中间体6，688mg，1.30mmol)溶于乙酸乙酯(13mL)和甲醇(4mL)中，并用Pd/C(10％wt，346mg，0.325mmol)处理。为烧瓶装配H2气球，并将悬浮液在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并用甲醇冲洗。减压浓缩滤液，得到产物(中间体7，500mg，93％产率)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.67(2H，t)，0.94-1.00(1H，m)，1.17(12H，s)，1.22-1.38(11H，m)，1.43-1.53(1H，m)，1.85(1H，d)，2.00-2.15(2H，m)，3.23(2H，dd)，3.58-3.61(1H，m)，3.80-3.88(1H，m)，8.96(2H，m)；m/z(ES+)[M+H]+＝413。
中间体8：（2R，4R)-4-（（R)-2-（叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁酰胺基)-2-(4-(4，4， 5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)吡咯烷-1，2-二甲酸2-苄基1-叔丁基酯
Figure BDA0002947403210000311
将三乙胺(0.21mL，1.5mmol)和HATU(254mg，0.668mmol)依次添加到Boc-Val-OH(145mg，0.668mmol)在DMF(2.9mL)中的溶液中，并在室温下将反应搅拌30min。将(2R，4R)-4-氨基-1-(叔丁氧羰基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)吡咯烷-2-甲酸(中间体7，250mg，0.606mmol)作为在DMF(2.9mL)中的溶液添加到反应混合物中。将反应在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物浓缩并通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc)直接纯化，得到呈旋转异构体混合物的产物(中间体8，250mg，67％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.64-0.73(2H，m)，0.73-0.85(6H，m)，1.13-1.14(1H，m)，1.17(12H，s)，1.22-1.42(22H，m)，1.56-1.75(1H，m)，1.79-1.97(1H，m)，2.00-2.26(2H，m)，3.08-3.24(1H，m)，3.54-3.77(2H，m)，4.12-4.36(1H，m)，6.58(1H，t)，7.96-8.03(2H，m)；m/z(ES+)[M+H]+＝584。
中间体9：(2R4R)-4-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)-2-(4-二羟硼基丁基)吡咯 烷-2-甲酸
Figure BDA0002947403210000312
将三氟乙酸(0.63mL，8.2mmol)添加到(2R，4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁酰胺基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)吡咯烷-2-甲酸(中间体8，250mg，0.409mmol)在DCM(4mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌1h，并且然后在真空下浓缩。将粗氨基酸溶于Et2O(2mL)和1M HCl水溶液(2mL)中。添加苯基硼酸(99mg，0.81mmol)，并将澄清的两相溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物用水稀释并且用Et2O洗涤。将水层冻干并通过离子交换色谱法(PoraPak Rxn CX 60cc柱)纯化。使用2M氨/甲醇从柱上洗脱所需产物。将获得的物质通过反相色谱法(RediSep Rf
Figure BDA0002947403210000322
C18Aq，在水中的0％至10％乙腈)进一步纯化，得到呈白色固体和旋转异构体混合物的(2R，4R)-4-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)-2-(4-二羟硼基丁基)吡咯烷-2-甲酸(中间体9，28mg，20％产率)。1H NMR(300MHz，D2O)δ0.66-0.76(2H，m)，0.85(6H，dd)，1.07-1.43(4H，m)，1.55-1.68(1H，m)，1.77-1.97(2H，m)，2.13-2.33(2H，m)，3.07(1H，d)，3.08-3.16(1H，m)，3.37-3.48(1H，m)，4.27-4.40(1H，m)；m/z(ES+)[M+H]+＝330。
实例1：(S)-2-氨基-N-（（3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7] 十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式D
Figure BDA0002947403210000321
将20.5mg量的中间体9悬浮在0.50mL MeCN中。将所述悬浮液加热至75℃并在75℃下搅拌1小时。然后将所述悬浮液冷却至环境温度，并且将固体过滤并在空气中干燥。获得具有针状/棒状晶体的结晶物质，并将其命名为(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式D。
将实例1通过XRPD进行分析并且将结果制成下表(表1)中并且示于图1中。
表1.形式D的XRPD峰
角度(2θ±0.2°) 强度(％)
7.8 100.0
19.2 33.1
15.0 27.7
16.4 18.0
13.1 18.0
13.7 12.5
26.4 6.0
19.8 5.6
17.9 4.9
22.5 4.1
实例1的特征在于提供使用CuKα辐射测量的以下2θ±0.2°值中的至少一个：7.8、19.2和15.0°。
通过缓慢蒸发乙腈溶液获得实例1的单晶，并且单晶结构分析证实了实例1为无水形式。实例1的分子结构示于图2中。晶体学数据：空间群斜方晶系P212121，晶胞尺寸：
Figure BDA0002947403210000331
Figure BDA0002947403210000332
通过热技术分析实例1。DSC分析表明，形式D具有始于约213℃且在约214℃达到峰值的脱水吸热事件。TGA表明，实例1展现出在从约25℃加热至约150℃时的约0.4％的质量损失，并且在从约150℃加热至约225℃时的约3.1％的质量损失。实例1的代表性DSC/TGA热谱图示于图3中。
通过重力蒸气吸附分析实例1。GVS分析表明，实例1在70％的相对湿度(RH)下吸收少于2％的水，并在80％RH之后开始潮解。实例1的代表性GVS热谱图示于图4中。
实例2：(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7- 氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮形式1(丙酮加合物)形式1
Figure BDA0002947403210000341
将20.3mg量的中间体9悬浮在2.0ml丙酮中。在添加200μl H2O后，固体溶解。在环境条件下通过蒸发除去溶剂。将得到的固体悬浮在1.0ml丙酮中，并在环境温度下搅拌3天。在空气中干燥溶剂后，获得丙酮加合物的结晶物质(棒状晶体)，并将其命名为(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮。
将实例2通过XRPD进行分析并且将结果制成下表(表2)中并且示于图5中。
表2.丙酮加合物的XRPD峰
角度(2θ±0.2°) 强度(％)
11.6 100.0
8.2 84.7
13.3 70.0
16.4 52.3
12.9 41.7
17.4 41.2
19.5 29.6
16.6 28.5
22.6 27.4
15.9 27.3
实例2的特征在于提供使用CuKα辐射测量的以下2θ±0.2°值中的至少一个：11.6、8.2和13.3°。
通过缓慢蒸发丙酮/H2O溶液获得实例2的单晶。单晶结构分析证实丙酮是一水合物。丙酮加合物的分子结构示于图6中。晶体学数据：空间群斜方晶系P212121，晶胞尺寸：
Figure BDA0002947403210000342
Figure BDA0002947403210000343
通过热技术分析实例2。DSC分析表明，丙酮加合物具有始于82℃且在122℃达到峰值的脱水吸热事件。另一脱水吸热事件也被鉴定为始于177℃且在182℃达到峰值。TGA表明，丙酮加合物展现出在从约25℃加热至约150℃时的约5.5％的质量损失，并且在从约150℃加热至约225℃时的约3.2％的质量损失。丙酮的代表性DSC/TGA热谱图示于图7中。
通过重力蒸气吸附分析实例2。GVS分析表明，丙酮加合物在80％的相对湿度(RH)下吸收少于2％的水。丙酮加合物的代表性GVS热谱图示于图8中。
实例3：(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7] 十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式E
将30mg量的中间体9悬浮于0.50mL预先用水饱和的乙酸乙酯中。将所述悬浮液加热至75℃并在75℃下搅拌1小时。然后将所述悬浮液冷却至环境温度，并且将固体过滤并在空气中干燥。获得具有针状/棒状晶体的结晶物质，并将其命名为(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式E。
将实例3通过XRPD进行分析并且将结果制成下表(表3)中并且示于图9中。
表3.形式E的XRPD峰
角度(2θ±0.2°) 强度(％)
12.3 100.0
18.8 64.1
9.3 46.9
14.2 35.9
14.1 35.2
19.8 26.1
26.2 19.5
17.3 17.5
7.1 14.0
25.4 13.4
实例3的特征在于提供使用CuKα辐射测量的以下2θ±0.2°值中的至少一个：12.3、18.8和9.3°。
通过缓慢蒸发具有乙腈/水(比例20∶1)的混合溶剂的澄清溶液获得实例3的单晶，并且单晶结构分析证实实例3为一水合物形式。实例3的分子结构示于图10中。晶体学数据：空间群六方晶系P61，晶胞尺寸：
Figure BDA0002947403210000361
Figure BDA0002947403210000362
通过热技术分析实例3。DSC分析表明，形式E具有始于约105℃且在约125℃达到峰值的脱水吸热事件。另一脱水吸热事件也被鉴定为在约125℃至约225℃的宽范围内。TGA表明，实例3展现出在从约25℃加热至约135℃时的约6.0％的质量损失，并且在从约125℃加热至约225℃时的约3.0％的质量损失。丙酮的代表性DSC/TGA热谱图示于图11中。
通过重力蒸气吸附分析实例3。GVS分析表明，实例3在80％的相对湿度(RH)下吸收少于2％的水。实例3的代表性GVS热谱图示于图12中。
实例4：生物活性
结晶物质形式D(实例1)，形式1(实例2)和形式E(实例3)在例如生理条件下溶解于水性介质中时转化成相同的活性化学部分。通过使用由大肠杆菌(E.coli.)产生的重组精氨酸酶1或精氨酸酶2测量从硫代精氨酸形成硫醇基团来量化实例1对人精氨酸酶1和精氨酸酶2活性的抑制作用。用Ellman试剂5，5′-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)检测硫醇基团。DTNB与硫醇反应产生混合的二硫化物和2-硝基-5-硫代苯甲酸(TNB)，后者通过在412nm下阴离子(TNB2-)的吸光度量化。
测定在透明的384孔板(Greiner目录号：781101)中进行。使用Echo声学分配器将300nL DMSO中不同浓度的实例1分配至测定板，然后立即进行板密封和离心。
由紧临添加到测定板之前解冻的试剂制备两种预混合物。预混合物1在以下测定缓冲液中包含终浓度为5nM的人精氨酸酶1或人精氨酸酶2和0.5mM的DTNB：45mM HEPESpH7.5、brij 35(0.045％(w/v))和100μM MnCl2。预混合物2在测定缓冲液中包含新鲜解冻的0.5mM硫代精氨酸。将15微升预混合物1分配到含有实例1的测定板中，离心并在室温下温育30分钟，然后添加15微升预混物2。
将测定板离心，然后在Pherastar多模式酶标仪中读取412nm下的吸光度，以收集时间点0(T0)的数据。将板在室温下温育60min，然后再次读数以收集时间点1(T1)的数据。通过从T1(时间点1)测得的A412信号中减去T0(时间点0)测得的A412信号来得到数据。使用以下等式将数据转换为％作用：
化合物％作用＝100*[(X-最小)/(最大-最小)]
其中X表示化合物的基于所述最小(媒介物)和最大(参比化合物)抑制对照的归一化值。
通过相对于测试化合物浓度绘制％作用并使用Genedata Screener Smart拟合算法拟合数据来计算将活性抑制50％的实例1的浓度(即，IC50)。实例1对精氨酸酶1的IC50为0.222μM，并且对精氨酸酶2为0.282。

Claims (40)

1.(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D，其特征在于，X射线粉末衍射图包含具有以下2θ±0.2°值的峰：7.8、19.2和15.0度。
2.根据权利要求1所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D，其中，所述X射线粉末衍射图进一步包含在16.4、13.1和13.7度2θ±0.2°处的峰。
3.根据权利要求2所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D，其中，所述X射线粉末衍射图基本上如图1中所示。
4.(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D，其特征在于，X射线粉末衍射图包含至少3个选自7.8、19.2、15.0、16.4、13.1、13.7、26.4、19.8、17.9和22.5度2θ±0.2°的峰。
5.(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D，其特征在于，X射线粉末衍射图包含至少5个选自7.8、19.2、15.0、16.4、13.1、13.7、26.4、19.8、17.9和22.5度2θ±0.2°的峰。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D，其进一步特征在于，包括在约214℃处的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。
7.根据权利要求6所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D，其中，所述DSC曲线基本上如图3中所示。
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D和药学上可接受的载体。
9.一种药物组合物，其包含有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺和药学上可接受的载体，其中，至少约85％、或至少约90％、或至少约95％、或至少约96％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％、或至少约99.5％的（S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺为形式D。
10.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D。
11.一种用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D，其用于治疗癌症。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D，其用于制造用于治疗癌症的药物。
14.(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E，其特征在于，X射线粉末衍射图包含具有以下2θ±0.2°值的峰：12.3、18.8和9.3度。
15.根据权利要求13所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E，其中，所述X射线粉末衍射图进一步包含在14.2、14.1和19.8度2θ±0.2°处的峰。
16.根据权利要求15所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E，其中，所述X射线粉末衍射图基本上如图9中所示。
17.(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E，其特征在于，X射线粉末衍射图包含至少3个选自12.3、18.8、9.3、14.2、14.1、19.8、26.2、17.3、7.1和25.4度2θ±0.2°的峰。
18.(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E，其特征在于，X射线粉末衍射图包含至少5个选自12.3、18.8、9.3、14.2、14.1、19.8、26.2、17.3、7.1和25.4度2θ±0.2°的峰。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E，其进一步特征在于，包括在约125℃处的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。
20.根据权利要求19所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E，其中，所述DSC曲线基本上如图11中所示。
21.一种药物组合物，其包含根据权利要求14至20中任一项所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E和药学上可接受的载体。
22.一种药物组合物，其包含有效量的根据权利要求14至20中任一项所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式E和药学上可接受的载体，其中，至少约85％、或至少约90％、或至少约95％、或至少约96％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％、或至少约99.5％的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺为形式E。
23.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据权利要求14至20中任一项所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E。
24.一种用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据权利要求14至20中任一项所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E。
25.根据权利要求14至20中任一项所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E，其用于治疗癌症。
26.根据权利要求14至20中任一项所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E，其用于制造用于治疗癌症的药物。
27.一种化合物：(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮，或其药学上可接受的盐。
28.(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮晶形1，其特征在于，X射线粉末衍射图包含具有以下2θ±0.2°值的峰：11.6、8.2和13.3度。
29.根据权利要求28所述的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮晶形1，其中，所述X射线粉末衍射图进一步包含在16.4、12.9和17.4度2θ±0.2°处的峰。
30.根据权利要求28所述的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮晶形1，其中，所述X射线粉末衍射图基本上如图5中所示。
31.(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮晶形1，其特征在于，X射线粉末衍射图包含至少3个选自11.6、8.2、13.3、16.4、12.9、17.4、19.5、16.6、22.6和15.9度2θ±0.2°的峰。
32.(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮晶形1，其特征在于，X射线粉末衍射图包含至少5个选自11.6、8.2、13.3、16.4、12.9、17.4、19.5、16.6、22.6和15.9度2θ±0.2°的峰。
33.根据权利要求28至32中任一项所述的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮晶形1，其进一步特征在于，包括在约122℃处的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。
34.根据权利要求33所述的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮晶形1，其中，所述DSC曲线基本上如图7中所示。
35.一种药物组合物，其包含根据权利要求27至34中任一项所述的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
36.一种药物组合物，其包含有效量的根据权利要求27至34中任一项所述的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，其中，至少约85％、或至少约90％、或至少约95％、或至少约96％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％、或至少约99.5％的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮为形式1。
37.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据权利要求27至34中任一项所述的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐。
38.一种用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据权利要求27至34中任一项所述的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐。
39.根据权利要求27至34中任一项所述的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
40.根据权利要求27至34中任一项所述的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐，其用于制造用于治疗癌症的药物。
CN201980055111.3A 2018-08-22 2019-08-21 精氨酸酶抑制剂及其使用方法 Active CN112584900B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862721113P 2018-08-22 2018-08-22
US62/721113 2018-08-22
PCT/EP2019/072341 WO2020038983A1 (en) 2018-08-22 2019-08-21 Arginase inhibitors and methods of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112584900A true CN112584900A (zh) 2021-03-30
CN112584900B CN112584900B (zh) 2025-07-15

Family

ID=67742403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980055111.3A Active CN112584900B (zh) 2018-08-22 2019-08-21 精氨酸酶抑制剂及其使用方法

Country Status (25)

Country Link
US (1) US11952392B2 (zh)
EP (2) EP4371614A3 (zh)
JP (1) JP7441210B2 (zh)
KR (1) KR102668252B1 (zh)
CN (1) CN112584900B (zh)
AU (1) AU2019323663B2 (zh)
CA (1) CA3109100A1 (zh)
CL (1) CL2021000430A1 (zh)
DK (1) DK3840837T3 (zh)
EA (1) EA202190532A1 (zh)
ES (1) ES2980252T3 (zh)
FI (1) FI3840837T3 (zh)
HR (1) HRP20240694T1 (zh)
HU (1) HUE066903T2 (zh)
IL (1) IL280924B2 (zh)
LT (1) LT3840837T (zh)
MA (1) MA53427B1 (zh)
MX (1) MX2021002042A (zh)
PL (1) PL3840837T3 (zh)
PT (1) PT3840837T (zh)
RS (1) RS65608B1 (zh)
SG (1) SG11202101618PA (zh)
SI (1) SI3840837T1 (zh)
SM (1) SMT202400221T1 (zh)
WO (1) WO2020038983A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200139153A (ko) 2018-02-27 2020-12-11 인사이트 코포레이션 A2a / a2b 억제제로서의 이미다조피리미딘 및 트리아졸로피리미딘
JP7391046B2 (ja) 2018-05-18 2023-12-04 インサイト・コーポレイション Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としての縮合ピリミジン誘導体
CN117304191A (zh) 2018-07-05 2023-12-29 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
BR112021015581A2 (pt) 2019-02-08 2021-10-05 Astrazeneca Ab Inibidores de arginase e seus métodos de uso

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103068830A (zh) * 2010-04-22 2013-04-24 马尔斯公司 精氨酸酶抑制剂及其治疗应用
CN107921051A (zh) * 2015-06-23 2018-04-17 卡里塞拉生物科学股份公司 抑制精氨酸酶活性的组合物和方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2019005402A (es) * 2016-11-08 2019-12-05 Calithera Biosciences Inc Terapias de combinacion del inhibidor de arginasa.
MD3559009T2 (ro) 2016-12-22 2021-07-31 Calithera Biosciences Inc Compoziții și metode de inhibare a activității arginazei
PT3752251T (pt) 2018-02-17 2026-01-13 Astrazeneca Ab Inibidores da arginase e métodos de utilização destes
US12215116B2 (en) 2018-03-13 2025-02-04 Merck Sharp & Dohme Llc Arginase inhibitors and methods of use
WO2019205979A1 (zh) 2018-04-27 2019-10-31 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 非天然氨基酸类衍生物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103068830A (zh) * 2010-04-22 2013-04-24 马尔斯公司 精氨酸酶抑制剂及其治疗应用
CN107921051A (zh) * 2015-06-23 2018-04-17 卡里塞拉生物科学股份公司 抑制精氨酸酶活性的组合物和方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
R. WILLIAM CALDWELL: "ARGINASE: A MULTIFACETED ENZYME IMPORTANT IN HEALTH AND DISEASE", 《PHYSIOL REV》, vol. 98, 7 February 2018 (2018-02-07) *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020038983A1 (en) 2020-02-27
CA3109100A1 (en) 2020-02-27
CL2021000430A1 (es) 2021-09-03
IL280924B2 (en) 2024-10-01
MA53427B1 (fr) 2024-06-28
HUE066903T2 (hu) 2024-09-28
JP7441210B2 (ja) 2024-02-29
US11952392B2 (en) 2024-04-09
JP2021535111A (ja) 2021-12-16
ES2980252T3 (es) 2024-09-30
MA53427A (fr) 2021-12-01
SI3840837T1 (sl) 2024-07-31
HRP20240694T1 (hr) 2024-08-16
IL280924B1 (en) 2024-06-01
AU2019323663A1 (en) 2021-04-08
PL3840837T3 (pl) 2024-08-19
LT3840837T (lt) 2024-06-10
SMT202400221T1 (it) 2024-07-09
US20210332068A1 (en) 2021-10-28
AU2019323663B2 (en) 2022-07-14
EA202190532A1 (ru) 2021-07-08
FI3840837T3 (fi) 2024-06-03
IL280924A (en) 2021-04-29
EP4371614A2 (en) 2024-05-22
PT3840837T (pt) 2024-06-14
DK3840837T3 (da) 2024-06-10
CN112584900B (zh) 2025-07-15
EP4371614A3 (en) 2025-09-24
KR20210049120A (ko) 2021-05-04
KR102668252B1 (ko) 2024-05-21
MX2021002042A (es) 2021-04-28
EP3840837B1 (en) 2024-03-20
SG11202101618PA (en) 2021-03-30
EP3840837A1 (en) 2021-06-30
RS65608B1 (sr) 2024-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112584900B (zh) 精氨酸酶抑制剂及其使用方法
JP7699171B2 (ja) アルギナーゼインヒビタ及びその使用方法
HK40042067A (zh) 精氨酸酶抑制剂及其使用方法
CN113395996A (zh) 精氨酸酶抑制剂及其使用方法
HK40110939A (zh) 精氨酸酶抑制剂及其使用方法
HK40042067B (zh) 精氨酸酶抑制剂及其使用方法
HK40055578B (zh) 精氨酸酶抑制剂及其使用方法
HK40055578A (zh) 精氨酸酶抑制剂及其使用方法
EA042333B1 (ru) Ингибиторы аргиназы и способы их применения
AU2020319132B2 (en) Arginase inhibitors and methods of use thereof
HK40062935A (zh) 精氨酸酶抑制剂及其使用方法
CN112638368A (zh) 制造哌仑他韦活性药物物质的方法
HK40037636A (zh) 精氨酸酶抑制剂及其使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40042067

Country of ref document: HK

SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant