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CN112409439A - 一种甘草酸衍生物、制备方法及应用 - Google Patents

一种甘草酸衍生物、制备方法及应用 Download PDF

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CN112409439A CN202011506313.6A CN202011506313A CN112409439A CN 112409439 A CN112409439 A CN 112409439A CN 202011506313 A CN202011506313 A CN 202011506313A CN 112409439 A CN112409439 A CN 112409439A
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Lanzhou University
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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种甘草酸衍生物、制备方法及应用。本发明提供了一种甘草酸衍生物，所述甘草酸衍生物对肿瘤细胞(A549、HepG2、7721、MCF‑7细胞)具有较强的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物；而且所述甘草酸衍生物对炎症因子NO、HMGB1、TLR4、TNF‑α、IL‑1β和TGF‑β1具有较强的抑制作用，其作用与甘草次酸相同或更好，可用于各种抗炎药物的制备；同时所述甘草酸衍生物对肺癌细胞A549中Col‑1、α‑SMA、ROS以及线粒体膜电位(MMP)有强的抑制作用，能够抑制肺纤维化模型小鼠肺组织中HMGB1的含量，抑制肺纤维化，可作为新型冠状病毒肺炎、肺纤维化及急性肺损伤的候选药物。

Description

一种甘草酸衍生物、制备方法及应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种甘草酸衍生物、制备方法及应用。
背景技术
新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)，简称“新冠肺炎”，是2019新型冠状病毒感染导致的肺炎。急性肺损伤ALI是肺炎常见的急危重症之一，主要由革兰氏阴性细菌感染，细菌外膜脂多糖活化炎性细胞，释放出大量炎症因子，会导致过度炎症和异常修复，引起肺纤维化。研究表明，在ALI后早期即可出现肺纤维增生改变，并且纤维化是ALI预后不良的主要原因。因此，在重症新冠肺炎病人治疗中，在抗炎的同时，同时对纤维化进行早期干预以改善患者的预后效果降低死亡率。
HMGB1是一种表达于真核细胞核的非组蛋白，可经免疫细胞受到如LPS、氧化因素后或细胞因子等刺激后主动释放，也可由细胞凋亡或坏死时被动释放。HMGB1可以促进多种炎症因子如白介素IL-1β、TNF-α等释放，并将信号传递至新生的免疫细胞，促使其分泌新的前炎症因子，而这些炎症因子反过来刺激邻近免疫细胞分泌同样的或其他更多的炎症因子，将炎症反应放大，进一步加重了肺部的炎症损伤，从而加重组织纤维化。因此，抑制HMGB1的表达可能有利于缓解急性肺损伤中炎症和纤维化。
甘草酸药理作用广泛，其衍生物具有抗炎、抗SARS病毒、抗肿瘤、抗纤维化等活性，而且是良好的HMGB1抑制剂，在细胞实验和体内实验均具有良好的抑制活性。最近发现COVID-19是通过其受体ACE2介导进行感染的，其中甘草酸是ACE2的抑制剂。硫辛酸分子中的二硫键能够与ACE2酶的锌离子活性中心结合，进一步阻断病毒的感染；此外硫辛酸具有较强的抗炎抗氧化等作用，而且对博来霉素致肺纤维化大鼠后发现均具有改善作用。
本发明发现，将甘草次酸C-3位羟基与硫辛酸通过酯键连接，并在30位引入氨基酸甲酯不仅能够改善甘草次酸的理化性质，而且得到的化合物具有更好的抗COVID-19、抗炎、抗纤维化及抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002845028980000021
其中，所述AA为氨基酸残基。
优选地，所述氨基酸包括甘氨酸、缬氨酸、赖氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸。
本发明的另一目的在于提供一种式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的另一目的在于提供一种式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抗炎药物中的应用。
本发明的另一目的在于提供一种式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制细胞因子药物中的应用。
优选地，所述细胞因子包括NO、HMGB1、TLR4、TNF-α、IL-1β、TGF-β1。
本发明的另一目的在于提供一种式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肺炎药物中的应用。
本发明的另一目的在于提供一种式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应用。
本发明的另一目的在于提供一种式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗急性肺损伤药物中的应用。
本发明的另一目的在于提供一种式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗新型冠状病毒肺炎药物中的应用。
优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐加入药学上可接受的辅料，可制成胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、口服液体制剂、注射剂、气雾剂中的任一种。
本发明的另一目的在于提供一种式(Ⅰ)所示的化合物的制备方法，所述方法为：将甘草次酸与氨基酸甲酯缩合反应，将所得反应物再与硫辛酸缩合反应即得。
本发明的有益效果是：①本发明所述化合物对肿瘤细胞A549、HepG2、7721、MCF-7细胞等均具有较强的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物；②本发明所述化合物对炎症因子NO、HMGB1、TLR4、TNF-α、IL-1β和TGF-β1都有较强的抑制作用，其作用与甘草次酸相同或更好，可用于各种抗炎药物的制备；③本发明所述化合物对肺癌细胞A549中Col-1、α-SMA、ROS以及线粒体膜电位(MMP)有强的抑制作用，且能够抑制肺纤维化模型小鼠肺组织中HMGB1的含量，抑制肺纤维化药物，可作为新型冠状病毒肺炎、肺纤维化及急性肺损伤的候选药物。
附图说明
图1化合物对LPS作用后的A549细胞内ROS水平的影响结果；
图2化合物对LPS作用后的A549线粒体膜电位的影响结果；
图3化合物对百草枯致肺纤维化小鼠肺部HE染色结果；
图4化合物对百草枯致肺纤维化小鼠肺部Masson染色结果。
具体实施方式
本发明提供了一种具有硫辛酸和甘草酸衍生物的化合物、制备方法及应用。为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。但本发明的保护范围并不局限于以下实施例所述。
实施例1化合物的合成
将甘草次酸480mg溶于15ml的CH2Cl2，滴入0.5ml的DIPEA，投入HOBt和EDCI后，在室温搅拌30min；分别加入甲硫氨酸甲酯、亮氨酸甲酯、苯丙氨酸甲酯、色氨酸甲酯、甘氨酸甲酯、缬氨酸甲酯、N-Boc-赖氨酸甲酯各300mg，在室温条件下反应12h，TLC监测反应。反应结束后，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1-3：1)分离得到产物；将硫辛酸(220mg)溶于CH2Cl2，投入DMAP和EDCI，室温搅拌15min后，加入上述产物，室温反应24h。
其中甲硫氨酸甲酯、亮氨酸甲酯、苯丙氨酸甲酯、色氨酸甲酯、甘氨酸甲酯、缬氨酸甲酯反应产物经柱层析得到淡黄色固体，分别鉴定为化合物1-6，其结构式如下式(1)-式(6)所示。
N-Boc-赖氨酸甲酯反应获得的黄色固体再次溶于6ml的CH2Cl2，加入2ml的三氟乙酸，室温搅拌4h，硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝5：1)分离得到淡黄色固体，鉴定为化合物7，其结构式如下式(7)所示的。
(1)化合物1
化合物1的产率为57％；
IR(KBr,cm-1):3375s,2928vs,2870vs,1727vs,1649s,1523.1H NMR(CDCl3)δ6.39(d,J＝7.5Hz,1H,NH),5.70(s,1H,C12-H),4.68(d,J＝6.5Hz,1H,NCH),4.46(dd,J＝11.7,4.7Hz,1H,C4-H),3.71(s,3H,OCH3),3.49(dt,J＝12.5,6.4Hz,1H,SCH),3.15–3.02(m,2H,SCH2),2.46(t,J＝6.9Hz,2H,S-CH2),2.39(dt,J＝12.5,6.3Hz,2H,COCH2),2.05(s,3H,S-CH3),1.32(s,3H,CH3),1.10(s,6H,2CH3),1.07(s,3H,CH3),0.81(d,J＝2.4Hz,6H,2CH3),0.75(s,3H,CH3).13C NMR(CDCl3)δ199.0,172.3,171.4,166.0,127.5,79.5,60.7,55.3,54.0,51.6,50.5,46.8,44.4,42.8,42.2,40.8,39.2,37.8,37.5,37.1,36.4,35.9,33.6,33.6,31.7,30.9,30.4,29.2,28.4,27.8,27.5,27.1,25.5,25.4,23.8,22.6,22.3,17.7,16.4,15.8,15.4,14.6；
ESI-MS:calcd for C44H70NO6S3[M+H]+804.4365,found 804.3230；[M+Na]+826.4185,found 826.3002；
化合物1结构式如下式(1)所示：
Figure BDA0002845028980000041
(2)化合物2
化合物2的产率为65％；
IR(KBr,cm-1):3382s,2953vs,2872vs,1731vs,1653s,1523.1H NMR(CDCl3)δ5.93(s,1H,NH),5.70(s,1H,C12-H),4.61(s,1H,NCH),4.46(dd,J＝11.6,4.6Hz,1H,C4-H),3.68(s,3H,OCH3),3.50(p,J＝6.8Hz,1H,S-CH),3.07(ddt,J＝24.8,11.3,6.0Hz,2H,S-CH2),2.25(t,2H,COCH2),1.31(s,3H,CH3),1.10(s,3H,CH3),1.07(s,3H,CH3),0.87(t,J＝4.4Hz,6H,2CH3),0.81(d,J＝2.3Hz,6H,2CH3),0.74(s,3H,CH3).13C NMR(CDCl3)δ173.3,169.2,128.5,80.5,77.2,77.0,61.8,56.4,55.1,50.4,47.8,45.4,43.2,41.9,41.7,40.2,38.8,38.5,38.1,37.4,36.9,34.6,34.6,32.8,31.9,31.4,29.4,28.8,28.5,28.1,26.5,26.4,25.0,24.9,23.6,23.3,22.9,21.8,18.7,17.4,16.8,16.4。
ESI-MS:calcd for C45H72NO6S2[M+H]+786.4801,found 786.3705；[M+Na]+808.4601,found 808.3490。
化合物2的结构式如下式(2)所示：
Figure BDA0002845028980000051
(3)化合物3
化合物3的产率为59％；
IR(KBr,cm-1):3375s,2929vs,2884s,2279s,1731vs 1659s,1524.1H NMR(CDCl3)δ7.22(d,J＝6.7Hz,1H,Ar-H),7.20-7.15(m,2H,Ar-H)Ar-H,7.06–7.01(m,2H,Ar-H),5.90(d,J＝7.9Hz,1H,NH),5.54(s,1H,C12-H),4.86(q,J＝6.6Hz,1H,NCH),4.45(dd,J＝11.6,4.7Hz,1H,C4-H),3.70(s,3H,OCH3),3.49(dt,J＝12.8,6.3Hz,1H,SCH),3.16-3.07(m,2H,Ar-CH2),3.07-2.98(m,2H,SCH2),2.25(s,2H,COCH3),1.27(s,3H,CH3),1.09(s,3H,CH3),1.04(s,3H,CH3),0.98(s,3H,CH3),0.81(s,3H,CH3),0.80(s,3H,CH3),0.69(s,3H,CH3).13CNMR(CDCl3)δ198.9,174.3,172.3,171.0,167.9,134.9,128.2,127.7,126.3,79.5,76.0,60.7,55.3,54.0,51.6,51.5,46.7,44.3,42.6,40.8,39.2,37.8,37.5,37.1,36.8,36.2,35.9,33.6,33.5,31.7,30.8,30.3,28.3,27.8,27.3,27.1,25.4,25.3,23.9,22.6,22.3,17.6,16.4,15.8,15.4。
ESI-MS:calcd for C48H70NO6S2[M+H]+820.4645found 820.4617；
化合物3的结构式如下式(3)所示：
Figure BDA0002845028980000061
(4)化合物4
化合物4的产率为71％；
IR(KBr,cm-1):3427s,3358s,2953vs,2976s,2875s,1728vs,1649s,1515.1H NMR(CDCl3)δ8.98(s,1H,NH),7.46(d,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.12-7.01(m,3H,Ar-H),6.94(d,J＝2.3Hz,1H,Ar-H),5.91(s,1H,C12-H),4.83–4.68(m,1H,NCH-),4.53(s,1H,NH),4.51(d,J＝14.0Hz,1H,C3-H),3.67(s,3H,OCH3),3.51(p,J＝6.5Hz,1H,SCH),3.15-3.01(m,2H,SCH2),3.39(dd,J＝14.8,2.9Hz,1H,Ar-CH),3.23(dd,J＝14.8,5.9Hz,1H,Ar-CH),2.28(t,J＝7.5Hz,2H,COCH2),1.12(s,3H,CH3),1.03(s,3H,CH3),1.00(s,3H,CH3),0.97(s,3H,CH3),0.83(s,3H,CH3),0.83(s,3H,CH3),0.60(s,3H,CH3).13C NMR(CDCl3)δ201.1,175.9,173.4,172.2,136.5,127.8,126.5,122.8,122.3,119.9,118.2,112.1,80.5,77.0,61.7,56.4,55.0,52.4,52.3,47.3,45.3,43.8,42.9,41.6,40.2,39.0,38.5,38.1,37.1,36.9,34.6,34.6,32.7,31.8,31.1,29.3,28.8,28.1,28.1,26.5,26.1,25.9,24.9,23.7,22.7,18.6,17.3,16.8,16.4,14.2。
ESI-MS:calcd for C50H70NaN2O6S2[M+Na]+881.4473,found 881.4436；
化合物4的结构式如下式(4)所示：
Figure BDA0002845028980000071
(5)化合物5
化合物5的产率为68％；
IR(KBr,cm-1):3386s,2953s,2871vs,1731vs,1656s,1511.1H NMR(CDCl3)δ6.03(d,J＝8.6Hz,1H,NH),5.70(s,1H,C12-H),4.54(dd,J＝8.6,4.5Hz,1H,N-CH),4.46(dd,J＝11.6,4.7Hz,1H,C4-H),3.70(s,3H,CH3),3.51(p,J＝6.7Hz,1H,SCH),3.17-3.01(m,2H,SCH2),2.25(t,J＝7.4Hz,2H,COCH2),1.32(s,6H,2CH3),1.10(s,3H,CH3),1.07(s,3H,CH3),0.81(d,J＝2.0Hz,6H,2CH3),0.75(s,3H,CH3).13C NMR(CDCl3)δ172.28,171.4,168.0,127.53,79.47,76.24,75.83,60.73,55.62,55.34,54.01,51.27,46.89,44.37,42.91,42.17,40.92,39.20,37.78,37.46,37.07,36.39,35.94,33.63,33.55,31.72,30.91,30.43,30.37,28.59,27.80,27.44,27.10,25.48,25.37,23.87,22.60,22.30,18.17,17.68,16.70,16.38,15.77,15.39；
ESI-MS:calcd for C44H69NO6S2[M+H]+772.4645,found 772.3564；[M+Na]+794.4464,found 794.3345
化合物5的结构式如下式(5)所示：
Figure BDA0002845028980000081
(6)化合物6
化合物6的产率为51％；
IR(KBr,cm-1):3442s,2954vs,2930s,1755vs,1651s.1H NMR(CDCl3)δ5.66(s,1H,C12-H),4.46(dd,J＝11.5,4.8Hz,1H,C4-H),4.06-3.91(m,2H,NCH2),3.70(s,3H,OCH3),3.51(d,J＝7.4Hz,1H,SCH),3.09-3.02(m,2H,SCH2),2.26(t,J＝7.4Hz,2H,COCH2),1.31(d,J＝2.6Hz,3H,CH3),1.11–1.08(m,6H,2CH3),1.06(d,J＝3.2Hz,3H,CH3),0.81(d,J＝2.2Hz,6H,2CH3),0.76(s,3H,CH3).13C NMR(CDCl3)δ200.0,172.2,79.5,76.2,60.7,55.4,55.3,54.0,51.4,42.7,40.8,39.2,37.8,37.5,37.1,36.3,35.9,33.6,32.4,31.7,30.9,27.8,27.7,27.4,27.1,25.5,25.4,23.8,22.6,17.7,16.4,15.8,15.4；
ESI-MS:calcd for C41H64NO6S2[M+H]+730.4175,found 730.4166；[M+Na]+752.3994,found 752.3987；
化合物6结构式如下式(6)所示：
Figure BDA0002845028980000091
(7)化合物7
化合物7的产率为43％；
IR(KBr,cm-1):3382s,3054s,2933vs,2956s,2870s,1727vs,1658s,1651s,1520.1HNMR(CDCl3)δ7.91(s,2H,-NH2),6.61(s,1H,-NH),5.68(s,1H,C12-H),4.52(s,1H,NCH),4.45(dd,J＝11.5,4.7Hz,1H,C4-H),4.01(s,2H,NCH2),3.70(s,3H,OCH3),3.50(p,J＝6.5Hz,1H,SCH),3.15-3.02(m,2H,SCH2),2.26(t,J＝7.4Hz,2H,COCH2),1.30(s,6H,2CH3),1.06(d,J＝5.3Hz,6H,2CH3),0.81(s,6H,2CH3),0.73(s,3H,CH3).13C NMR(CDCl3)δ199.1,174.7,172.3,172.0,168.4,79.4,76.21,76.0,60.7,57.0,55.4,54.0,51.5,50.8,46.8,42.7,42.2,40.8,40.3,39.2,37.8,37.5,37.1,36.4,36.0,33.6,33.6,31.7,31.1,28.4,27.8,27.5,27.1,25.5,25.4,23.9,22.6,22.3,21.6,17.7,16.4,15.8,15.4；
ESI-MS:calcd for C45H73N2O6S2[M+H]+801.4910,found 801.4978；
化合物7的结构式如下式(7)所示：
Figure BDA0002845028980000101
实施例2细胞毒性试验
选择正常细胞WI38和4种肿瘤细胞(A549、HepG2、SMMC7721、MCF-7细胞)，对所有化合物的细胞毒性进行了评价。
在RPMI1640和DMEM培养基中，37℃、10％CO2、100％湿度条件下培养A549、HepG2、SMMC-7721、MCF-7和WI38细胞，培养基富含葡萄糖，辅以10％胎牛血清、非必需氨基酸、抗生素(青霉素/链霉素)和抗真菌药。具体为：将0.04mM的化合物1-7分别溶解在0.5mL的DMSO中，均质后加入至少10mL培养基，在50℃剧烈搅拌。将上述细胞在1×105细胞/井下接种到96孔板中，加入一定体积的上述溶液，12h后加入培养基至0.1mL，每孔中化合物的最终浓度为12.5～800μm；为所有化合物和对照建立了三份培养物。该混合物在含有10％CO2的潮湿气氛中在37℃下孵育24h。用MTT法测定24h后细胞活力，用SPSS25.0软件计算上述细胞系的半数生长抑制浓度IC50，描述性数据表示为均值±标准差。
结果如表1所示，化合物1-7的细胞毒性均较低，其中除化合物4和5外，其余所有化合物对正常肺细胞WI38的IC50值小于GA的IC50，但都在100μM以上，这说明化合物1-7的细胞毒性较低；化合物1，6，7对A549肺癌细胞的生殖抑制作用较强，其IC50远小于GA的IC50，其余化合物的IC50接近于100μM；化合物7对HepG2、SMMC7721以及MCF-7细胞有较强的抑制作用，其的IC50分别为3.9μM、11.2μM和19.6μM。
表1化合物对W138和4种肿瘤细胞的IC50值
Figure BDA0002845028980000111
上述结果表明，本发明所述化合物均具有一定的抗肿瘤活性，并且化合物7表现出较强的抗肿瘤活性和高选择性，其对所有肿瘤细胞的IC50值均小于20μM。
实施例3细胞活性试验
1.抗炎活性
炎症反应是肌体的一种保护性机制，免疫细胞参与整个炎症过程的发生和调节。因此选择巨噬细胞RAW264.7细胞系来评价化合物的抗炎活性。为了使抗炎结果更加明显，应用较高浓度的化合物处理细胞，同时为了使抗炎结果更加准确，减少受试化合物引起的细胞死亡对实验结果的影响，因此在研究化合物抗炎活性之前，分别用化合物1-7(50μM和100μM)处理RAW264.7巨噬细胞24h后，用MTT法测定了细胞的存活率。结果表明当浓度为100μM时，大多数化合物对RAW264.7巨噬细胞的毒性较大，RAW264.7巨噬细胞存活率在70％以下；当浓度为50μM时，大部分化合物及对照GA对RAW264.7巨噬细胞的毒性较小，RAW264.7巨噬细胞存活率均在70％以上。并且化合物7对巨噬细胞表现出强大的杀伤作用，当其浓度为50μM时，细胞存活率不到30％。
1.1.化合物浓度对RAW细胞中炎症因子NO的影响
LPS可激活巨噬细胞从而增加NO的含量，用LPS刺激巨噬细胞以形成炎症模型，检测化合物浓度对巨噬细胞产生NO的影响：用不同浓度(0，6.25，12.5，25，50μM)的化合物处理LPS激活的RAW264.7巨噬细胞24小时后，分别测定了细胞中的NO含量，以甘草次酸为阳性对照。用LPS激活后，直接测得的含量作为NO最大值，做NO含量-化合物浓度曲线，根据实验结果计算了在0-50μM范围内化合物1-6对NO抑制的IC50值(表2)，结果表明，所有化合物对炎症因子NO均具有抑制作用，其中，化合物3和4的IC50值分别为18.5μM和13.4μM，明显小于对照GA的IC50值21.8μM，说明表明化合物3和4对炎症因子NO的抑制制作用强于甘草次酸。
表2化合物对NO抑制的IC50值(μM)
Figure BDA0002845028980000121
NO是重要的炎症因子的之一，过量的NO会上调诱导型一氧化氮合酶含量，这是炎症反应的发生和发展的重要过程。上述结果表明化合物1-6均具有一定的抗炎活性，其效果与甘草次酸相当或更好，其中化合物3和4的抗炎作用优于甘草次酸。
1.2.化合物对细胞因子HMGB1的影响
为了评价化合物浓度对细胞内HMGB1表达水平的影响，选择化合物3和4(浓度分别为10，20，30μM)为研究对象，用10μg/L的LPS提前12小时激活RAW264.7细胞后，加入不同浓度的化合物3和4共孵育24小时，用Elisa测试细胞内HMGB1含量。
结果如表3所示，正常巨噬细胞RAW264.7(Control)中HMGB1的浓度为23ng/mL；经过LPS诱导后(LPS)，细胞内的HMGB1浓度急剧上升，接近90ng/mL；但用化合物3和4分别处理LPS诱导的巨噬细胞24小时后，HMGB1的水平显著降低；当浓度为30μM时，降低幅度明显，HMGB1水平约为LPS组的40％和35％。结果表明，化合物3和4都可显著降低RAW264.7细胞内HMGB1的表达水平，化合物浓度越高，抑制程度越大，呈现浓度依赖性趋势。
表3化合物3和4对HMGB1含量的影响(ng/mL)
Figure BDA0002845028980000122
HMGB1在肺部炎症和肺纤维化发展和病程中起着重要作用，HMGB1可以促进多种炎症因子如IL-1β、TNF-α等释放，并将信号传递至新生的免疫细胞，促使其分泌新的前炎症因子，而这些炎症因子反过来刺激邻近免疫细胞分泌同样的或其他更多的炎症因子，将炎症反应放大，进一步加重了肺部的炎症损伤，从而加重组织纤维化。因此，抑制HMGB1的表达可能有利于缓解急性肺损伤中炎症和纤维化。根据上述结果，化合物3和4可有效缓解急性肺损伤中炎症和纤维化，可用于新冠肺炎的治疗。
1.3.化合物对细胞因子TLR4的影响
为了评价化合物3和4对HMGB1与受体TLR4结合的抑制作用，我们检测了化合物对巨噬细胞RAW264.7表面的TLR4表达水平的影响。
结果如表4所示，正常的RAW264.7中(Control)，TLR4的表达水平为3.98ng/mL，但当其被LPS诱导后，细胞表面的TLR4水平明显增高，可达12.42ng/mL。但用化合物3和4分别处理LPS诱导的巨噬细胞24小时后，TLR4水平显著降低；当浓度为20μM时，降低幅度明显，TLR4水平约为LPS组的50％；当浓度为30μM时，TLR4水平显著降低，接近于Control组。结果表明，化合物3和4都可显著降低RAW264.7细胞内TLR4的表达水平，化合物浓度越高，抑制程度越大，呈现浓度依赖性趋势。
表4化合物3和4对TLR4含量的影响(ng/mL)
Figure BDA0002845028980000131
甘草次酸不仅能够抑制HMGB1从细胞核的释放，还可抑制HMGB1与细胞表面的TLR4受体结合，通过TLR4/NF-κB信号通路抑制细胞因子的表达，所述信号通路的传导与TLR4的表达水平直接相关。上述结果表明，化合物3和4可显著抑制HMGB1与细胞表面的TLR4受体结合，抑制细胞因子的表达，可有效缓解急性肺损伤中炎症和纤维化，可用于新冠肺炎的治疗。
1.4.化合物3和4对细胞因子TNF-α和IL-1β的影响
为了检测HMGB1的抑制对下游炎症介质的影响，用LPS诱导的RAW264.7细胞模型，测定了不同浓度化合物(10，20，30μM)处理细胞后TNF-α和IL-1β的表达水平。
TNF-α表达水平如表5所示，正常的RAW264.7中(Control)，TNF-α的表达水平为32.89ng/mL，LPS诱导后，细胞内的TNF-α表达水平相较Control组显著上升，其浓度为118.33ng/ml。但当激活的细胞用化合物3和4处理24小时后，细胞内TNF-α表达水平下调，而且呈浓度依赖性。当化合物浓度为20μM时，TNF-α表达水平为LPS组的66％和54％；当浓度为30μM时TNF-α表达水平进一步降低，约为LPS组的43％和38％。结果表明，化合物3和4都可显著降低TNF-α表达水平，化合物浓度越高，抑制程度越大，呈现浓度依赖性趋势。
表5化合物3和4对TNF-α含量的影响(ng/ml)
Figure BDA0002845028980000141
IL-1β表达水平如表6所示，正常的RAW264.7中(Control)，IL-1β的表达水平为17.39ng/mL，LPS诱导后，细胞内的IL-1β表达水平相较Control组显著上升，其浓度为39.49ng/ml。但当激活的细胞用化合物3和4处理24小时后，细胞内IL-1β表达水平下调，而且呈浓度依赖性。当化合物浓度为20μM时，IL-1β表达水平为LPS组的74％和61％；当浓度为30μM时TIL-1β表达水平进一步降低，约为LPS组的57％和55％。结果表明，化合物3和4都可显著降低IL-1β表达水平，化合物浓度越高，抑制程度越大，呈现浓度依赖性趋势。
表6化合物3和4对IL-1β含量的影响(ng/ml)
Figure BDA0002845028980000142
HMGB1可以促进多种炎症因子如白介素IL-1β、TNF-α等释放，并将信号传递至新生的免疫细胞，上述结果表明，化合物3和4都可显著抑制炎症因子的释放，具有显著的抗炎活性。
1.5.化合物3和4对TGF-β1的影响
用不同浓度的化合物处理LPS诱导的RAW264.7细胞24小时后，测试了细胞内TGF-β1的含量。当RAW264.7细胞经LPS激活后，细胞内的TGF-β1表达水平可达22.61ng/mL；当与测试化合物共孵育后，表达水平下调。当化合物3浓度为20μM时，TGF-β1水平显著下降，约为LPS组的60％；化合物3浓度为为30μM时，TGF-β1水平下降幅度较大，低于LPS组的30％。当化合物4浓度为30μM时，TGF-β1接近对照组水平。
研究发现肺组织中，HMGB1可通过TLR4/NF-κB通路增加炎症因子TGF-β1的表达，从而激活成纤维细胞引起肺纤维化；TGF-β1是纤维化中重要的细胞炎症因子，能够激活成纤维细胞分化增殖，抑制TGF-β1的表达和功能是阻滞肺部组织炎症及其纤维化的重要途径。上述结果表明，化合物3和4能够显著抑制肺部组织炎症及其纤维化，可用于新冠肺炎的治疗。
2.化合物3和4对肺组织细胞中Col-1和α-SMA表达的影响
A549细胞是人类肺癌细胞的一种，依旧保留了肺泡上皮Ⅱ型细胞的特征，常用来研究肺泡上皮细胞对刺激的反应。选择A549细胞模型，根据文献以5ng/ml的TGF-β1诱导A549细胞活化，然后用Elisa测试纤维化标记物Col-1和α-SMA的表达水平。
Col-1蛋白水平检测结果如表7所示，正常A549细胞(Control)中Col-1水平为7.85pg/mL，TGF-β1刺激A549细胞后，细胞内Col-1水平明显增高至23.34pg/mL；用化合物3和4处理24小时后，显著抑制A549细胞中Col-1的表达，其中，当化合物浓度为20μM时，Col-1水平约为TGF-β1组的60％和56％；当化合物浓度为30μM时，Col-1水平约为TGF-β1组的55％和50％，呈浓度依赖性。
表7化合物3和4对Col-1含量的影响(pg/mL)
Figure BDA0002845028980000151
α-SMA水平检测结果如表8所示，正常A549细胞(Control)中α-SMA水平为16.18pg/mL，TGF-β1刺激A549细胞后，细胞内α-SMA水平明显增高至110.65pg/mL；用化合物3和4处理24小时后，显著抑制A549细胞中α-SMA的表达，其中，当化合物浓度为20μM时，α-SMA水平约为TGF-β1组的50％以下；当化合物浓度为30μM时，α-SMA水平约为TGF-β1组的43％和35％，呈浓度依赖性。
表8化合物3和4对α-SMA含量的影响(pg/mL)
Figure BDA0002845028980000152
在新冠肺炎和急性肺损伤中，由于大量炎症因子产生导致的炎症风暴，往往使肺组织发生纤维化。上述结果表明，化合物3和4可显著抑制肺癌A549细胞中Col-1和α-SMA表达水平，具有一定的抑制肺纤维化作用，可用于新冠肺炎和急性肺损伤的治疗。
3.化合物3和4对细胞内活性氧(ROS)水平和线粒体膜电位(MMP)的影响
3.1活性氧(ROS)水平
以10μg/ml的LPS诱导A549细胞活化，以DCFH-DA为荧光探针，用流式细胞仪检测ROS的浓度。
结果如图1所示，相较于Control组，经LPS诱导A549细胞后，ROS水平显著增高；而相对于LPS组，化合物干预后能显著降低ROS水平，其中当化合物浓度为10μM时，ROS水平较LPS组降低明显；当浓度达到30μM时，ROS水平降低更加显著。
3.2线粒体膜电位(MMP)
应用30μM化合物3和4对激活的A549进行处理，培育24小时后，用JC-1染色在荧光显微镜下观察细胞线粒体的膜电位的变化情况。
结果如图2所示，正常细胞control组，膜电位正常，JC-1通过线粒体膜极性进入线粒体内，并因浓度升高而形成发射红色荧光的多聚体，红色荧光较强；经LPS诱导细胞后，线粒体跨膜电位去极化，JC-1从线粒体内释放，浓度降低，逆转为发射绿色荧光的单体形式，呈现大面积绿光；当LPS诱导的A549细胞用化合物处理后，用JC-1检测发现，呈现不同强度的红色荧光，这说明细胞线粒体的膜电位显著降低。
GA衍生物除了抑制模式识别分子HMGB1、炎症因子之外，还可降低细胞内活性氧水平和线粒体膜电位，MMP的稳定有利于维持细胞的正常生理功能。上述结果表明，化合物3和4能够显著降低细胞内活性氧(ROS)水平和线粒体膜电位(MMP)，有利于维持细胞的正常生理功能。
实施例4动物活性试验
1.化合物3和4对肺小鼠肺组织中HMGB1的影响
以百草枯诱导的肺纤维化小鼠为动物模型，测定了化合物干预后肺纤维化的小鼠肺脏内HMGB1水平。实验之前测试了化合物的LD50值，都大于100mg/kg.造模动物分为4组，分为百草枯组，甘草次酸组，化合物3和化合物4组。按设计剂量给小鼠灌胃14天后，处死小鼠，分离肺部组织，测试肺组织中HMGB-1的含量。
结果表明，正常小鼠肺组织中，HMGB1含量为32ng/mL；小鼠注射百草枯后，肺脏内HMGB1水平显著增加，为103.27ng/ml；甘草次酸(GA)给药剂量为15mg/kg时，HMGB1水平略有降低，给药剂量为30mg/kg时，HMGB1水平约为百草枯组的65％；化合物3给药剂量为10mg/kg时，HMGB1的水平与GA组相当，给药剂量为20mg/kg时，HMGB1的水平下降至百草枯组的54％；而相同剂量化合物4的HMGB1水平含量更低。上述结果表明，化合物3和4均可显著抑制小鼠肺组织中HMGB1的含量，具有显著抗纤维化作用，其效果优于同剂量的甘草次酸。
2.化合物3和4对肺纤维化小鼠肺组织形态和结构的影响
为了确定化合物对纤维化小鼠的治疗作用和对肺组织的毒性作用，以百草枯诱导的肺纤维化小鼠为动物模型，对小鼠肺组织染色，并在显微镜下观察肺部组织的形态和结构。
HE染色结果如图3所示，其中A为Control组，B为百草枯模型组，C为GA(15mg/kg)组，D为GA(30mg/kg)组，E为化合物3(15mg/kg)组，F为化合物3(30mg/kg)组，G为化合物4(15mg/kg)组，H为化合物4(30mg/kg)组，黄色箭头代表细胞肿胀，绿色箭头代表炎性细胞浸润，蓝色箭头代表出血点。结果表明，正常对照组小鼠肺泡结构正常，未见炎症反应；百草枯组肺组织结构明显破坏，肺泡结构消失，肺泡腔狭窄、萎缩，肺泡壁增厚，有大量出血点，可见细胞肿胀，炎性细胞浸润；当肺纤维化小鼠服用甘草次酸及化合物3和4之后，都可使纤维化症状不同程度的减轻。其中GA浓度为15mg/kg时，少部分肺泡情况略有改善，仍有明显的肺泡腔狭窄、萎缩，肺泡壁增厚，炎症反应严重，浓度为30mg/kg，情况改善，部分肺泡腔明显，肺泡壁增厚情况依旧严重，炎性细胞浸润较严重；化合物3浓度为15mg/kg时，与GA组相比，肺泡腔狭窄萎缩及肺泡壁增厚情况有所改善，浓度为30mg/kg时，炎症反应减轻；化合物4浓度为15mg/kg时，与GA组相比，肺泡腔狭窄萎缩及肺泡壁增厚情况明显有所改善，炎症反应减轻，浓度为30mg/kg时，炎症反应明显减轻，细胞肿胀减少，部分肺泡腔恢复正常。结果表明，化合物3和4均可显著改善肺纤维化小鼠肺组织的组织形态和结构，具有显著抗纤维化作用，其效果优于同剂量的甘草次酸。
Masson染色结果如图4所示，其中A为Control组，B为百草枯模型组，C为GA(15mg/kg)组，D为GA(30mg/kg)组，E为化合物3(15mg/kg)组，F为化合物3(30mg/kg)组，G为化合物4(15mg/kg)组，H为化合物4(30mg/kg)组，蓝色箭头代表胶原纤维。结果表明，正常小鼠肺组织结构清晰，无蓝色胶原纤维，管腔和空泡样结构明显；而百草枯诱导的模型组，肺泡结构消失，有大量蓝色胶原纤维出现；GA浓度为15mg/kg时，部分肺泡结构略有改善，仍有明显的、较多的蓝色胶原纤维；浓度为30mg/kg，胶原纤维减少；而化合物3和4浓度为15mg/kg与30mg/kg时，胶原纤维情况较百草枯模型组均有所改善，部分肺泡结构出现，胶原纤维减少，很明显两者效果优于同浓度的GA。结果表明，化合物3和4均可显著改善肺纤维化小鼠肺组织的组织形态和结构，具有显著抗纤维化作用，其效果优于同剂量的甘草次酸。
上述结果表明，化合物3和4对百草枯诱导的肺部炎症和肺纤维化有一定的治愈作用，且效果优于同剂量的GA，可用于新冠肺炎和急性肺损伤的治疗。
综上所述，①本发明所述化合物1-7对肿瘤细胞(A549、HepG2、7721、MCF-7细胞)具有较强的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物；②本发明所述化合物1-7对RAW264.7细胞中炎症因子NO有较强的抑制作用，其作用与甘草次酸相同或更好，可用于制备抗炎药物；③化合物3或4对RAW264.7细胞中炎症因子HMGB1、TLR4、TNF-α、IL-1β和TGF-β1都有较强的抑制作用，其作用比甘草次酸强，可用于各种抗炎药物的制备；④化合物3和4对肺癌细胞A549中Col-1、α-SMA、ROS以及线粒体膜电位(MMP)有强的抑制作用，可用于制备抗肺纤维化药物，用于新冠肺炎及急性肺损伤；⑤化合物3和4能够抑制肺纤维化模型小鼠肺组织中HMGB1的含量，可作为新冠肺炎的候选药物。
以上所述仅为本发明的个别示范性实施案例的细节，对于本领域的技术人员来说，本发明在实际应用过程中根据具体的制备条件可以有各种更改和变化，并不用于限制本发明。凡在本发明的精神和原则之内，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002845028970000011
其中，所述AA为氨基酸残基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述氨基酸包为甘氨酸、缬氨酸、赖氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸中的任一种。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗炎药物中的应用。
5.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肺炎药物中的应用。
6.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应用。
7.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗急性肺损伤药物中的应用。
8.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗新型冠状病毒肺炎药物中的应用。
9.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，加入药学上可接受的辅料，可制成胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、口服液体制剂、注射剂、气雾剂中的任一种。
10.如权利要求1或2所述化合物的制备方法，其特征在于，所述方法为：将甘草次酸与氨基酸甲酯缩合反应，将所得反应物再与硫辛酸缩合反应即得。
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