CN112300299A - 一种锌、钙多糖配合物的制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种锌、钙多糖配合物的制备方法和应用。方法包括：（a）将羧甲基普鲁兰糖溶于纯化水中得到浓度为0.5~5 wt%的CMP溶液，并将溶液升温至30~60℃；（b）将锌溶液滴加到CMP溶液中，同时滴加碱液控制反应液pH值为6~8；或者将钙溶液滴加到CMP溶液中，同时滴加碱液控制反应液pH值为9~11；（c）边加边搅拌直至溶液饱和，然后继续恒温搅拌反应0.5~1.5h，之后将反应液离心除去沉淀；（d）将离心后的上清液经处理后可得到成品。本发明工艺简便，成本低，易于规模化生产，且制备的产品具体良好的生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于配合物制备技术领域，具体涉及一种锌、钙多糖配合物的制备方法和应用。
背景技术
儿童缺钙铁锌现象最为突出。钙铁锌作为人体必需的元素，对儿童的生长发育及智力发展极为重要；从我国第三次营养调查来看，儿童缺锌或锌营养不足占60％。儿童体内缺乏钙铁锌元素会引起多种疾病。缺钙就会发生软骨病及出牙迟，牙齿稀松、鸡胸、身体矮小、“X”形腿，畸形等儿童佝偻病症状。缺锌表现为生长发育迟缓，智力下降，精神萎靡，厌食等，严重时会造成缺锌性侏儒。
微量元素锌强化剂发展，第一代为无机锌盐类，硫酸锌为代表，但人体对锌吸收率仅7％，可引发剧烈胃肠粘膜刺激，多用于临床催吐。第二代为有机酸锌盐，主要包括葡萄糖酸锌、柠檬酸锌、甘草酸锌和乳酸锌等，可使人体锌吸收率增至14％，减轻胃肠道刺激，但引入的有机酸产生副作用(姚德佳.口服葡萄糖酸锌和硫酸锌的药物动力学和生物利用度的研究.微量元素与健康研究,1995(2):11-12.)。第三代为氨基酸螯合锌，氨基酸螯合物最初由美国“爱必旺”生物实验室成功研制。此产物是氨基酸与锌在固定的工艺条件下经过螯合反应形成。氨基酸螯合锌与无机锌相比，无机锌盐如硫酸锌中的锌元素以离子态进入肠道后，pH值改变，生成难溶性物质而无法吸收，而氨基酸螯合锌是氨基酸分子中的羧基和氨基的孤对电子与锌离子配位结合生成稳定六元环，分子趋于中性，在人体消化系统pH环境中溶解性好，可持续释放游离锌离子，锌易被人体吸收。
钙营养强化剂的生理活性及作用效果主要取决于钙元素来源和载体性质。根据《营养强化剂使用卫生标准》的记载将现使用补钙制剂进行归类，可分为无机钙盐、有机酸钙盐、有机钙、天然生物活性钙四种主要类别，具有不同的特点。无机钙的典型代表是碳酸钙，其最普遍的剂型就是钙片，无机钙具备含量高、价格低等特点，受到广泛的使用。但这类无机钙盐的吸收率相对较低、容易产生沉淀、有引发结石等副作用，对于胃酸分泌缺乏的人群服用后会导致严重吸收不良，进而影响正常的胃肠道功能。有机酸钙的出现对以上无机酸钙的缺点有很大的改善作用，但不可忽视的是个别有机酸钙亦存在问题，例如：葡萄糖酸钙的钙元素含量偏低，且高糖成分不适合糖尿病患者的日常服用；乳酸钙经进入人体消化道后分解产生乳酸根会带来机体酸痛疲劳的副作用；醋酸钙有竞争性地拮抗作用抑制小肠对锌等其他微量元素的有效吸收，并有引发高钙血症的风险。有机钙是L-苏糖酸钙为代表的氨基酸及复合氨基酸螯合钙的总称，本类补钙产品具有左旋结构和更好的脂溶性，钙离子与酸根的稳定结合作用使其具有良好的生物活性，不足之处是工艺较复杂、价格贵，大量推广受到一定限制。
糖类是生物体重要的组成物质，在生命有机体中发挥广泛的作用。糖类显著的结构特点为含有大量羟基，基团上的氧原子可看作质子供体，能够同金属阳离子进行结合。对于结构较为单一的糖分子在水溶液或其他有机溶剂中因溶剂分子的竞争性作用较难形成糖-金属配合物，但当分子上连接某种Lewis碱性官能团后，会使竞争能力显著增强而具备和金属离子发生配合的条件，对金属离子和碳水化合物配合作用的研究在生物化学及配位化学领域中具有重要的意义。
目前，虽然有一些关于多糖螯合金属离子制剂的报道，如壳寡糖锌螯合物用于植物病害防治，夏枯草多糖锌螯合物用于抗癌，山药多糖锌配合物用于降血糖等，由于上述产品存在原料成分不明确，价格昂贵，制备工艺复杂等问题，限制了其广泛应用，因此研究一种工艺简便，成本低，安全且效果好的常规锌钙营养补充产品具有重要的市场价值和广阔的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种锌、钙多糖配合物的制备方法和应用。以解决现有技术补锌、钙效果不理性、成本高、难以广泛应用的问题。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：本发明提供了一种锌、钙多糖配合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)将羧甲基普鲁兰糖溶于纯化水中得到浓度为0.5～5wt％的CMP溶液，并将溶液升温至30～60℃；
(b)将锌溶液滴加到CMP溶液中，同时滴加碱液控制反应液pH值为6～8；或者
将钙溶液滴加到CMP溶液中，同时滴加碱液控制反应液pH值为9～11；
(c)边加边搅拌直至溶液饱和，然后继续恒温搅拌反应1～2h，之后将反应液离心除去沉淀；
(d)将离心后的上清液浓缩、醇沉、静置、抽滤后得到CMP-Zn2+粗品；将CMP-Zn2+粗品溶解、透析除盐、冻干后即得CMP-Zn2+纯品；或者
向离心后的上清液中加入Na2CO3溶液，产生白色沉淀，离心除去沉淀，然后将上清液浓缩、醇沉、静置、抽滤后得到CMP-Ca2+粗品，将CMP-Ca2+粗品溶解、透析除盐、冻干后即得CMP-Ca2+纯品。
步骤(a)中，所述羧甲基普鲁兰糖的分子量为5-2000KDa，羧基来源为X-RCOOH，其中，X代表普鲁兰糖，R代表烃基链。
步骤(a)中，羧甲基普鲁兰糖的羧甲基取代度为每普鲁兰糖糖单元含羧甲基40-60％。
步骤(a)中，将溶液升温至45～55℃。
步骤(b)中，锌溶液为硫酸锌溶液，钙溶液为氯化钙溶液，碱液为1.5～2.5mol/L的NaOH溶液。
步骤(c)中，最终锌溶液加入量为CMP与Zn2+质量比为4～6；钙溶液加入量为Ca2+与CMP的质量比为1～4。
步骤(d)中，采用去离子水透析48～60h。
步骤(d)中，透析液的冷冻干燥工艺为：将所得的透析液于-60℃预冻20～28h，所得到的预冻产物于-60℃、0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥20～28h。
上述方法制备的锌、钙多糖配合物在营养补充剂中的应用。
上述方法制备的锌、钙多糖配合物在钙锌复合营养补充剂中的应用，其特征在于，所述营养补充剂中，钙多糖配合物与锌多糖配合物的5～20:1。
本发明的有益效果：本发明利用CMP多糖链游离羟基和羧基，在控制特定的温度、pH、反应物投料比和反应时间条件下，与锌、钙离子进行络合反应，过量的离子可经透析法去除，透析液冻干后得到颗粒状多糖鳌合颗粒剂，制备的冻干颗粒剂极易复溶。
该多糖鳌合锌或钙经紫外和红外证明了CMP鳌合锌、钙制剂的成功合成，通过实验证明，该CMP鳌合制剂，具有改善骨质疏松小鼠骨质的功效，且适宜剂量的钙锌同补更利于骨质疏松小鼠的骨改善，说明本发明具体良好的生物利用度。
本发明提供的制备方法的主要原料来源广泛，成本低廉，合成条件温和，生产工艺简单、可操作性强、生产质量更易于控制，最重要的是通过本发明制备的产品较现有类似产品相比，具有价格优势和临床使用价值。
附图说明
图1为CMP、CMP-Zn2+、CMP-Ca2+产品的紫外图谱。
图2为CMP、CMP-Zn2+、CMP-Ca2+产品的红外图谱。
图3为CMP、CMP-Zn2+、CMP-Ca2+产品的电镜图。其中，a.CMP、b.CMP-Zn2+、c.CMP-Ca2+。
具体实施方式
下面实施例用于进一步详细说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。但不以任何形式限制本发明。
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。
实施例1：CMP-Zn2+的制备
(1)称取羧甲基取代度为40％，分子量为240KDa羧甲基普鲁兰糖CMP 10g，溶于蒸馏水中得1％(w/v，g/mL)CMP溶液，在50℃恒温水浴的条件下，将0.5mol/L ZnSO4溶液缓慢滴加入CMP溶液中，同时滴入2mol/L NaOH溶液，控制二者滴加的速度和滴加量调节反应液pH至7，进行络合反应。
(2)边加边搅拌至溶液饱和，加入的锌溶液量为CMP与Zn2+质量比为5，继续恒温水浴下搅拌反应1h，生成CMP-Zn2+配合物，将反应液4000r/min离心5min除去沉淀，将上清液减压浓缩后，加入3倍体积的无水乙醇醇沉，静置24h，抽滤所得沉淀即为CMP-Zn2+粗品。
(3)将CMP-Zn2+粗品溶解，将溶液加入透析袋内，用去离子水透析48h，将得到的透析液进行冷冻干燥：将所得到的透析液于-60℃预冻24h，所得到的预冻产物于-60℃，0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥24h，冻干得颗粒状CMP-Zn2+纯品。测定所得产物的载锌量(EDTA滴定法)为11.5％，并对所得成品进行表征，结果如图1～3所示。
其中，羧甲基普鲁兰糖通过以下方法制备：
准确称取3.0g普鲁兰颗粒于250mL的三颈瓶中，加入25mL蒸馏水，超声溶解。将普鲁兰溶液转移至70℃水浴中，向澄清溶液中缓慢加入体积分数为30％(v/v,mL/mL)的异丙醇。称取1.5g氢氧化钠(氢氧化钠/糖单元＝2.0,mmol/mmol)溶解于20mL蒸馏水中，将氢氧化钠溶液缓慢滴入70℃的普鲁兰溶液，反应4小时。取氢氧化钠0.75g(氢氧化钠/糖单元＝1.0，mmol/mmol)溶液和氯乙酸1.8g(—氯乙酸/糖单元＝1.0，mmol/mmol)溶液，将二者分别缓慢滴加至反应液中，70℃油浴条件下继续反应3h后停止。将反应液自然冷却至室温后倾入500mL无水乙醇得到深黄棕色的粘稠状产物，倾去上层澄清醇液。将产物完全溶解于适量去离子水中，抽滤，将滤液全部转移至透析袋(截留分子量为Mw 8000-10000Da)，透析袋中的样品用pH 4～5的稀盐酸溶液5000mL连续透析48h，每隔12h换一次水。再用去离子水5000mL透析24h，每隔12h换一次水，透析完毕冻干所得白色膜状固体，即为产品CMP。对所得产品进行表征，结果如图1～3所示。
实施例2～7：不同pH对载锌量的影响
改变反应液pH(具体见表1)，加入的锌溶液量为CMP与Zn2+质量比为3，其他原料和操作均同实施例1，测定产物载锌量，结果如表1所示。
表1：
| 实施例 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 |
| pH | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 载锌量％ | 2.86 | 3.97 | 4.74 | 6.04 | 5.72 | 4.23 |
由表1可知，pH值影响CMP-Zn(II)配合物的载锌量，CMP-Zn(II)的载锌量先随着pH的增大而升高，并在pH值为7时达到最高，当pH值再增大时锌含量有所降低，而且溶液变浑浊，到pH为9时溶液变为浅黄色。
实施例8～13：不同CMP与Zn2+质量比对载锌量的影响
改变CMP与Zn2+质量比(由锌溶液的加入量调控)，反应pH为6，其他原料和操作同实施例1，测定所得产物载锌量，结果见表2所示。
表2：
| 实施例 | 实施例8 | 实施例9 | 实施例10 | 实施例11 | 实施例12 | 实施例13 |
| CMP：Zn<sup>2+</sup> | 1:1 | 2:1 | 3:1 | 4:1 | 5:1 | 6:1 |
| 载锌量％ | 5.03 | 6.15 | 6.68 | 7.04 | 5.97 | 4.63 |
由表2可知，CMP与Zn2+二者质量比影响配合反应，随着mCMP:mZn2+增大，CMP-Zn(II)配合物载锌量先增后降。
实施例14～18：不同温度对载锌量的影响
改变反应温度，加入的锌溶液量为CMP与Zn2+质量比为3，反应pH为9，其他原料和操作同实施例1，测定所得产物载锌量，结果见表3所示。
表3：
| 实施例 | 实施例14 | 实施例15 | 实施例16 | 实施例17 | 实施例18 |
| 温度℃ | 30 | 40 | 50 | 60 | 70 |
| 载锌量％ | 4.12 | 5.77 | 6.53 | 6.35 | 5.98 |
由表3可知，当反应温度升高时，配合物的含锌量迅速增大，在50℃时达到最大值，而后升高温度含锌量又逐渐下降，可能是温度小于50℃时，适合化学反应正向进行，反应速率逐渐上升；当温度大于60℃时，推测温度过高会导致多糖活性发生变化而阻碍配位键形成。
实施例19：CMP-Ca2+的制备
(1)称取羧甲基取代度为40％，分子量为240KDa羧甲基普鲁兰糖CMP 10g，溶于蒸馏水中得1％(w/v，g/mL)CMP溶液，在50℃恒温水浴的条件下，将2mol/L CaCl2溶液缓慢滴加入CMP溶液中，同时滴入2mol/L NaOH溶液，控制二者滴加的速度和滴加量调节反应液pH至10.0，进行络合反应。
(2)边加边搅拌至溶液饱和，加入的钙溶液量为Ca2+与CMP质量比为2，继续恒温水浴下搅拌反应1h，生成CMP-Ca2+配合物，将反应液4000r/min离心5min除去沉淀，向上清液中加入2mol/L Na2CO3溶液，有大量白色沉淀产生，离心直至无沉淀，即除去游离钙离子。然后将上清液减压浓缩后，加入3倍体积的无水乙醇醇沉，静置24h，抽滤所得沉淀即为CMP-Ca2+粗品。
(3)将CMP-Ca2+粗品溶解，将溶液加入透析袋内，用去离子水透析48h，将得到的透析液进行冷冻干燥：将所得到的透析液于-60℃预冻24h，所得到的预冻产物于-60℃，0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥24h，冻干得颗粒状CMP-Ca2+纯品。测定所得产物的载锌量(EDTA滴定法)为10.4％，并对所得成品进行表征，结果如图1～3所示。其中，羧甲基普鲁兰糖的制备同实施例1。
实施例20～25：不同pH对载钙量的影响
改变反应液pH(具体见表4)，加入的钙溶液量为Ca2+与CMP质量比为1:1，其他原料和操作条件均同实施例16，测定产物载钙量，结果如表4所示。
表4：
| 实施例 | 实施例20 | 实施例21 | 实施例22 | 实施例23 | 实施例24 | 实施例25 |
| pH | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| 载钙量％ | 5.57 | 7.51 | 9.36 | 10.24 | 9.68 | 4.74 |
由表4可知，合成CMP-Ca(II)配合物受pH值影响，合成CMP-Ca(II)能力随着pH的增大先升后降。较低pH值，CMP分子中羧基解离度低，不利于CMP中羧基与钙离子发生配合。当pH＝10时，检测CMP-Ca(II)配合物中钙含量最高。
实施例26～31：不同CMP与Ca2+质量比对载钙量的影响
改变CMP与Ca2+质量比(由钙溶液的加入量调控)，反应pH为9，其他原料和操作同实施例16，测定所得产物载钙量，结果见表5所示。
表5：
| 实施例 | 实施例26 | 实施例27 | 实施例28 | 实施例29 | 实施例30 | 实施例31 |
| CMP：Ca<sup>2+</sup> | 1:4 | 1:3 | 1:2 | 1:1 | 2:1 | 3:1 |
| 载钙量％ | 8.95 | 10.0 | 10.07 | 8.24 | 6.93 | 4.26 |
由表5可知，CMP与Ca2+二者质量比影响配合反应，随着mCMP:mCa2+增大，CMP-Ca(II)配合物载钙量先增后降，最适宜的mCMP:mCa2+投料比为1:2，此时CMP-Ca(II)配合物载钙达到最优。
实施例32～36：不同温度对载钙量的影响
改变反应温度，反应pH为9，加入的钙溶液量为Ca2+与CMP质量比为1:1，其他原料和操作同实施例16，测定所得产物载钙量，结果见表6所示。
表6：
| 实施例 | 实施例32 | 实施例33 | 实施例34 | 实施例35 | 实施例36 |
| 温度℃ | 30 | 40 | 50 | 60 | 70 |
| 载钙量％ | 5.54 | 6.87 | 9.90 | 8.72 | 7.23 |
由表6可知，反应温度影响CMP-Ca(II)配合物载钙量，适当升高反应温度可加速CMP与Ca2+反应物分子之间的碰撞频率，促使CMP与Ca2+之间完成配合反应。50℃时，CMP-Ca(II)配合物载钙量最优。然而，温度过高使得CMP分子和Ca2+运动速度过快，限制了CMP分子上的配位基团与Ca2+的结合。
实施例37CMP-Zn2+、CMP-Ca2+对小鼠骨质疏松改善实验
清洁级三周龄Balb/C小鼠，雌雄各半，体质量15～20g。将小鼠分为对照组和模型组，模型组进行维甲酸灌胃造骨质疏松模型，对照组以生理盐水灌胃作为对照，灌胃14d后从验证造模效果。对照组剩余小鼠作设为空白对照组；模型组随机分为模型对照组，CMP-Ca(II)剂量组和CMP-Ca(II)/CMP-Zn(II)剂量组，继续灌胃28d，具体给药剂量见表7所示，实验期间各组分笼饲养，饲喂标准饲料，自由饮水。
表7：
对上述处理的小鼠股骨进行检测，结果如表8和9所示。
表8：
表9：
| 组别 | 骨密度(g/cm<sup>3</sup>) | 骨硬度(N) |
| 空白对照组 | 1.17±0.07 | 27.85±2.49 |
| 模型对照组 | 1.03±0.02* | 18.89±3.55* |
| 单独补钙 | 1.06±0.03 | 21.91±6.73# |
| 钙锌同补 | 1.15±0.04# | 24.86±5.34# |
表中*表示P<0.05vs control group；#表示P<0.05vs model group。
由表8和表9可知，本发明制备的CMP-Ca(II)以及适宜剂量的CMP-Ca(II)和CMP-Zn(II)联用均在一定程度上阻止骨质疏松模型小鼠骨量丢失，增加小鼠股骨骨横径、骨重、提高骨密度和改善骨生物力学性能，展现出良好的对抗骨质疏松作用的功效，同时也说明本发明产品具有良好的生物利用度。
以上的实施例是为了说明本发明公开的实施方案，并不能理解为对本发明的限制。此外，本文所列出的各种修改以及发明中方法、组合物的变化，在不脱离本发明的范围和精神的前提下对本领域内的技术人员来说是显而易见的。虽然已结合本发明的多种具体优选实施例对本发明进行了具体的描述，但应当理解，本发明不应仅限于这些具体实施例。事实上，各种如上所述的对本领域内的技术人员来说显而易见的修改来获取发明都应包括在本发明的范围内。
Claims (10)
1.一种锌、钙多糖配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（a）将羧甲基普鲁兰糖溶于纯化水中得到浓度为0.5~5 wt%的CMP溶液，并将溶液升温至30~ 60℃；
（b）将锌溶液滴加到CMP溶液中，同时滴加碱液控制反应液pH值为6~8；或者
将钙溶液滴加到CMP溶液中，同时滴加碱液控制反应液pH值为9~11；
（c）边加边搅拌直至溶液饱和，然后继续恒温搅拌反应1~2h，之后将反应液离心除去沉淀；
（d）将离心后的上清液浓缩、醇沉、静置、抽滤后得到CMP-Zn2+粗品；将CMP-Zn2+粗品溶解、透析除盐、冻干后即得CMP-Zn2+纯品；或者
向离心后的上清液中加入Na2CO3溶液，产生白色沉淀，离心除去沉淀，然后将上清液浓缩、醇沉、静置、抽滤后得到CMP-Ca2+粗品，将CMP-Ca2+粗品溶解、透析除盐、冻干后即得CMP-Ca 2+纯品。
2.根据权利要求1所述的锌、钙多糖配合物的制备方法，其特征在于，步骤（a）中，所述羧甲基普鲁兰糖的分子量为5-2000 KDa，羧基来源为X-RCOOH，其中，X代表普鲁兰糖，R代表烃基链。
3.根据权利要求1所述的锌、钙多糖配合物的制备方法，其特征在于，步骤（a）中，羧甲基普鲁兰糖的羧甲基取代度为每普鲁兰糖糖单元含羧甲基40-60%。
4.根据权利要求1所述的锌、钙多糖配合物的制备方法，其特征在于，步骤（a）中，将溶液升温至45~ 55℃。
5.根据权利要求1所述的锌、钙多糖配合物的制备方法，其特征在于，步骤（b）中，锌溶液为硫酸锌溶液，钙溶液为氯化钙溶液，碱液为1.5~2.5mol/L的NaOH溶液。
6.根据权利要求1所述的锌、钙多糖配合物的制备方法，其特征在于，步骤（c）中，最终锌溶液加入量为CMP与Zn2+质量比为4~6；钙溶液加入量为Ca2+与CMP的质量比为1~4。
7.根据权利要求1所述的锌、钙多糖配合物的制备方法，其特征在于，步骤（d）中，采用去离子水透析48~60 h。
8.根据权利要求1所述的锌、钙多糖配合物的制备方法，其特征在于，步骤（d）中，透析液的冷冻干燥工艺为：将所得的透析液于-60℃预冻20~28 h，所得到的预冻产物于-60 ℃、0.1 Pa的真空度条件下冷冻干燥20~28 h。
9.权利要求1~8任一所述方法制备的锌、钙多糖配合物在营养补充剂中的应用。
10.权利要求1~8任一所述方法制备的锌、钙多糖配合物在钙锌复合营养补充剂中的应用，其特征在于，所述营养补充剂中，钙多糖配合物与锌多糖配合物的质量比为5~20:1。
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