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CN112300212A - 硼烷-吡啶络合物在制备nk-1受体拮抗剂中的用途 - Google Patents

硼烷-吡啶络合物在制备nk-1受体拮抗剂中的用途 Download PDF

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CN112300212A
CN112300212A CN202011372594.0A CN202011372594A CN112300212A CN 112300212 A CN112300212 A CN 112300212A CN 202011372594 A CN202011372594 A CN 202011372594A CN 112300212 A CN112300212 A CN 112300212A
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CN
China
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fosaprepitant
borane
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pyridine complex
receptor antagonist
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CN202011372594.0A
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李治泉
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Original Assignee
Shanghe Tanrong New Technology Development Center
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Abstract

本发明提供硼烷‑吡啶络合物在制备NK‑1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺中的用途，其特征在于包含以下步骤：步骤1)阿瑞匹坦磷酸二苄基酯在硼烷‑吡啶络合物作用下催化制备得到福沙匹坦；步骤2)福沙匹坦再与N‑甲基‑D‑葡糖胺反应生成福沙匹坦二甲葡胺。本发明以硼烷‑吡啶络合物为催化剂，阿瑞匹坦磷酸二苄基酯可以直接生成福沙匹坦，然后再与N‑甲基‑D‑葡糖胺反应生成福沙匹坦二甲葡胺，反应温和，仅需使用较少量的催化剂，即可在室温左右温度下较快的完成原料的转化，催化效率高，反应条件温和，收率高。反应粗产物通过使用去离子水重结晶即可得到高纯度和高收率的福沙匹坦，后处理极其简单，再与N‑甲基‑D‑葡糖胺反应生成福沙匹坦二甲葡胺，具有高的纯度和收率。

Description

硼烷-吡啶络合物在制备NK-1受体拮抗剂中的用途
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种药物化合物的制备方法，更具体涉及一种重要NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法。
背景技术
福沙匹坦二甲葡胺(Fosaprepitantdimeglumine，商品名:Emend)，中文化学名为脱氧-1-(甲氨基)-D-山梨醇[3-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基-2,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]磷酸盐(2:1)，分子式为C23H22F7N4O6P·2C7H17NO5，分子量为1004.83，为白色至类白色粉末，无臭，有引湿性，在甲醇和水中易溶，在无水乙醇中极微溶解，比旋度为+28°～+33°。该药物是由Merck公司研发的新型化疗相关止吐药，于2008年在美国首次上市。该药是同样由Merck公司研制的第一个人体激肽NK-1受体阻滞剂阿瑞匹坦(Aprepitant)的前体药物，作为注射剂进入体内后迅速转化为阿瑞匹坦，用于防治中等催吐和严重催吐抗癌药在化疗初始或反复用药时引起的急性和迟发性恶心、呕吐。与传统的司琼类止吐药的作用机制不同，福沙匹坦二甲葡胺二甲葡胺和阿瑞匹坦属人体神经激肽-1(NK-1)受体的高选择性拮抗剂，NK-1受体是人体速激肽P物质的结合位点，主要位于脑干呕吐中枢和胃肠道，NK-1受体拮抗剂是通过阻断大脑恶心和呕吐信号来达到止吐作用。有研究报告指出，与司琼类药物相比，匹坦类药物使急性恶心呕吐的控制率提高了20％，迟发性恶心呕吐的控制率进一步提高了30％，它们的出现更新了美国国立综合癌症网络(NCCN)治疗指南中对于中高度致吐化疗药镇吐治疗的标准。福沙匹坦二甲葡胺的结构式如下：
Figure BDA0002807198040000011
目前福沙砒坦二甲葡胺的制备方法主要包括以下几种方法：
(1)以阿瑞匹坦磷酸二苄基酯为原料，以钯碳为催化剂，在N-甲基-D-葡糖胺存在下经催化氢化后催化加氢制备福沙匹坦二甲葡胺，该方法以重金属钯为催化剂，价格昂贵，反应条件苛刻，且氢化反应需用到压力容器，安全性能差，不适合工业化生产。
(2)以阿瑞匹坦磷酸二苄基酯为原料，先与甲醇反应制备得到阿瑞匹坦磷酸单苄基酯，在N-甲基-D-葡糖胺存在下然后经氢化反应得到福沙匹坦二甲葡胺，但是该方法依然使用钯碳为催化剂以及氢气为原料，除了需要高压环境，安全性能差之外，工艺流程更加繁琐，仍然不适合工业化生产。
(3)以阿瑞匹坦磷酸二苄基酯为原料，以BCl3或BF3等路易斯为催化剂，经脱苄基生成福沙匹坦粗产物，再与N-甲基-D-葡糖胺反应生成福沙匹坦二甲葡胺，该反应通过路易斯酸的脱保护代替氢化，避免了氢气的使用，不需要在高压环境下反应，解决了安全性问题，同时不采用重金属钯，避免重金属超标，但是却需要在低温下反应，不易操作。
发明内容
本发明的目的在于为了克服现有技术中制备福沙匹坦二甲葡胺存在的这一系列缺陷，提供一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，其特征在于包含以下步骤：步骤1)阿瑞匹坦磷酸二苄基酯在硼烷-吡啶络合物作用下催化制备得到中间体福沙匹坦；步骤2)福沙匹坦再与N-甲基-D-葡糖胺反应生成福沙匹坦二甲葡胺
所述阿瑞匹坦磷酸二苄基酯的结构式为：
Figure BDA0002807198040000021
其中R独立地选自氢原子、C1～6烷基、卤原子，优选氢原子。
根据本发明所述的一种NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述步骤1)包括：将阿瑞匹坦磷酸二苄基酯、硼烷-吡啶络合物、加入第一有机溶剂中，搅拌反应，减压浓缩，重结晶，得到福沙匹坦化合物。
根据本发明所述的一种NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述阿瑞匹坦磷酸二苄基酯、硼烷-吡啶络合物的摩尔之比为1:0.1～0.5。
根据本发明所述的一种NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述的第一有机溶剂选自醇类、酯类溶剂或醚类溶剂。
根据本发明所述的一种NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述的第一有机溶剂优选为醇类溶剂。
根据本发明所述的一种NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
根据本发明所述的一种NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述的反应的温度为20～30℃，反应时间为0.5～2h。
根据权利要求2-6本发明所述的一种NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述重结晶采用的溶剂为去离子水。
根据本发明所述的一种NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述步骤2)包括：将步骤1)得到中间体福沙匹坦溶于第二有机溶剂，加入N-甲基-D-葡糖胺搅拌0.5～1h，然后滴加第三有机溶剂，搅拌析晶，得到福沙匹坦二甲葡胺。
根据本发明所述的一种NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述第二有机溶剂选自醇类溶剂；所述第三有机溶剂选自丙酮、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、异丙醚或甲基叔丁基醚中的一种或多种。
根据本发明所述的一种NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述第二有机溶剂优选甲醇或乙醇。
根据本发明所述的一种NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述第三有机溶剂优选丙酮。
根据本发明所述的一种NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述N-甲基-D-葡糖胺与中间体福沙匹坦的摩尔投料比2～3:1。
进一步地，本发明还提供一种硼烷-吡啶络合物在制备一种NK-1受体拮抗剂中的用途，优选地，所述NK-1受体拮抗剂选自福沙匹坦二甲葡胺。
本发明相对于现有技术的主要贡献有以下几点：
(1)本发明开创性地以硼烷-吡啶络合物为催化剂，在20～30℃下，阿瑞匹坦磷酸二苄基酯可以直接生成福沙匹坦，然后再与N-甲基-D-葡糖胺反应生成福沙匹坦二甲葡胺，无需使用钯催化剂以及氢气，避免高压环境以及重金属的使用，安全性增加。
(2)仅需使用较少量的催化剂，即可在室温左右温度下较快的完成原料的转化，催化效率高，反应条件温和，收率高。
(3)反应粗产物通过使用去离子水重结晶即可得到高纯度和高收率的福沙匹坦，后处理极其简单，且使用去离子水作为溶剂更为经济环保。
总之，采用本发明的制备方法，可以大大提高福沙匹坦以及福沙匹坦二甲葡胺的生产效率以及大大降低生产成本，非常适合福沙匹坦以及福沙匹坦二甲葡胺的工业化生产。
具体实施方式
为使本公开实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，对本公开实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本公开的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本公开的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本公开保护的范围。
本发明提供一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，其特征在于包含以下步骤：步骤1)阿瑞匹坦磷酸二苄基酯在硼烷-吡啶络合物作用下催化制备得到中间体福沙匹坦；步骤2)福沙匹坦再与N-甲基-D-葡糖胺反应生成福沙匹坦二甲葡胺
所述阿瑞匹坦磷酸二苄基酯的结构式为：
Figure BDA0002807198040000041
其中R独立地选自氢原子、C1～6烷基、卤原子，优选氢原子。
根据本发明所述的一种NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述步骤1)包括：将阿瑞匹坦磷酸二苄基酯、硼烷-吡啶络合物、加入第一有机溶剂中，搅拌反应，减压浓缩，重结晶，得到福沙匹坦化合物。
根据本发明所述的一种NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述阿瑞匹坦磷酸二苄基酯、硼烷-吡啶络合物的摩尔之比为1:0.1～0.5。
根据本发明所述的一种NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述的第一有机溶剂选自醇类、酯类溶剂或醚类溶剂。
根据本发明所述的一种NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述的第一有机溶剂优选为醇类溶剂。
根据本发明所述的一种NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
根据本发明所述的一种NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述的反应的温度为20～30℃，反应时间为0.5～2h。
根据权利要求2-6本发明所述的一种NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述重结晶采用的溶剂为去离子水。
根据本发明所述的一种NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述步骤2)包括：将步骤1)得到中间体福沙匹坦溶于第二有机溶剂，加入N-甲基-D-葡糖胺搅拌0.5～1h，然后滴加第三有机溶剂，搅拌析晶，得到福沙匹坦二甲葡胺。
根据本发明所述的一种NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述第二有机溶剂选自醇类溶剂；所述第三有机溶剂选自丙酮、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、异丙醚或甲基叔丁基醚中的一种或多种。
根据本发明所述的一种NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述第二有机溶剂优选甲醇或乙醇。
根据本发明所述的一种NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述第三有机溶剂优选丙酮。
根据本发明所述的一种NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述N-甲基-D-葡糖胺与中间体福沙匹坦的摩尔投料比2～3:1。
实施例1
步骤(1)
氮气氛围下，向反应瓶中依次加入500ml四氢呋喃、0.1mol阿瑞匹坦、0.12mol焦磷酸四苄基酯，将体系温度降至约0℃，将0.2mol溶于四氢呋喃的六甲基二硅氮烷钠滴加到体系中，滴加完毕之后，保温反应1小时。使用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用甲基叔丁基醚萃取。有机层分别用200ml饱和硫酸氢钠溶液、200ml饱和碳酸氢钠溶液、200ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体阿瑞匹坦磷酸二苄基酯，收率93.6％。
步骤(2)
氮气氛围下，将上步反应所得产物50mmol与100ml甲醇混合，常温搅拌均匀，并将1mmol硼烷-吡啶络合物慢慢滴加到混合体系中，滴加完毕，保持反应2h，反应结束后，将体系减压浓缩至剩余少量溶剂(剩余约五分之一)，加入200mL去离子水，并不断搅拌，慢慢有晶体析出，过滤，固体经真空干燥，得到中间体福沙匹坦，经计算，收率为95.5％，纯度为99.8％。
步骤(3)
将步骤(2)得到的福沙匹坦30mmol溶于50ml甲醇，加入65mmolN-甲基-D-葡糖胺，室温搅拌1h，反应完毕之后向体系中滴加150ml异丙醇，搅拌析晶1h，过滤，将固体再次溶于20ml甲醇，然后将其加入到200ml丙酮中，不断搅拌析晶，真空干燥得到白色固体福沙匹坦二甲葡胺，经计算，收率为96.3％，纯度为99.8％。
实施例2
步骤(1)
氮气氛围下，向反应瓶中依次加入500ml四氢呋喃、0.1mol阿瑞匹坦、0.12mol焦磷酸四苄基酯，将体系温度降至约5℃，将0.2mol溶于四氢呋喃的六甲基二硅氮烷钠滴加到体系中，滴加完毕之后，保温反应1小时。使用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用甲基叔丁基醚萃取。有机层分别用200ml饱和硫酸氢钠溶液、200ml饱和碳酸氢钠溶液、200ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体阿瑞匹坦磷酸二苄基酯，收率93.1％。
步骤(2)
氮气氛围下，将上步反应所得产物100mmol与180ml甲醇混合，常温搅拌均匀，并将20mmol硼烷-吡啶络合物慢慢滴加到混合体系中，滴加完毕，保持反应2h，反应结束后，将体系减压浓缩至剩余少量溶剂(剩余约五分之一)，加入300mL去离子水，并不断搅拌，慢慢有晶体析出，过滤，固体经真空干燥，得到中间体福沙匹坦，经计算，收率为96.3％，纯度为99.7％。
步骤(3)
将步骤(2)得到的福沙匹坦50mmol溶于80ml甲醇，加入110mmol N-甲基-D-葡糖胺，室温搅拌1h，反应完毕之后向体系中滴加200ml异丙醇，搅拌析晶1.5h，过滤，将固体再次溶于50ml甲醇，然后将其加入到300ml丙酮中，不断搅拌析晶，真空干燥得到白色固体福沙匹坦二甲葡胺，经计算，收率为95.9％，纯度为99.8％。
实施例3
步骤(1)
氮气氛围下，向反应瓶中依次加入800ml四氢呋喃、0.2mol阿瑞匹坦、0.25mol焦磷酸四苄基酯，将体系温度降至约0℃，将0.45mol溶于四氢呋喃的六甲基二硅氮烷钠滴加到体系中，滴加完毕之后，保温反应1小时。使用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用甲基叔丁基醚萃取。有机层分别用300ml饱和硫酸氢钠溶液、300ml饱和碳酸氢钠溶液、300ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体阿瑞匹坦磷酸二苄基酯，收率92.0％。
步骤(2)
氮气氛围下，将上步反应所得产物100mmol与180ml甲醇混合，常温搅拌均匀，并将50mmol硼烷-吡啶络合物慢慢滴加到混合体系中，滴加完毕，保持反应1h，反应结束后，将体系减压浓缩至剩余少量溶剂(剩余约五分之一)，加入300mL去离子水，并不断搅拌，慢慢有晶体析出过滤，固体经真空干燥，得到中间体福沙匹坦，经计算，收率为95.7％，纯度为99.8％。
步骤(3)
将步骤(2)得到的福沙匹坦100mmol溶于150ml甲醇，加入220mmol N-甲基-D-葡糖胺，室温搅拌1h，反应完毕之后向体系中滴加400ml异丙醇，搅拌析晶2h，过滤，将固体再次溶于120ml甲醇，然后将其加入到500ml丙酮中，不断搅拌析晶，真空干燥得到白色固体福沙匹坦二甲葡胺，经计算，收率为94.8％，纯度为99.7％。
实施例4
步骤(1)
氮气氛围下，向反应瓶中依次加入5L四氢呋喃、1mol阿瑞匹坦、1.2mol焦磷酸四苄基酯，将体系温度降至约0℃，将2mol溶于四氢呋喃的六甲基二硅氮烷钠滴加到体系中，滴加完毕之后，保温反应1小时。使用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用甲基叔丁基醚萃取。有机层分别用2L饱和硫酸氢钠溶液、2L饱和碳酸氢钠溶液、2L饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体阿瑞匹坦磷酸二苄基酯，收率91.7％。
步骤(2)
氮气氛围下，将上步反应所得产物1mol与1.5L甲醇混合，常温搅拌均匀，并将0.5mol硼烷-吡啶络合物慢慢滴加到混合体系中，滴加完毕，保持反应1.5h，反应结束后，将体系减压浓缩，至剩余少量溶剂(剩余约五分之一)，加入2L去离子水，并不断搅拌，慢慢有晶体析出过滤，固体经真空干燥，得到中间体福沙匹坦，经计算，收率为93.3％，纯度为99.6％。
步骤(3)
将步骤(2)得到的福沙匹坦1mol溶于1.5L甲醇，加入2.5mol N-甲基-D-葡糖胺，室温搅拌1h，反应完毕之后向体系中滴加4L异丙醇，搅拌析晶2h，过滤，将固体再次溶于1.5L甲醇，然后将其加入到5L丙酮中，不断搅拌析晶，真空干燥得到白色固体福沙匹坦二甲葡胺，经计算，收率为94.0％，纯度为99.5％。
对比例1
氮气氛围下，实施例1步骤(1)所得产物100mmol与180ml甲醇混合，常温搅拌均匀，并将20ml1M的三氯化硼二氯甲烷溶液慢慢滴加到混合体系中，滴加完毕，保持反应2h，反应结束后，将体系减压浓缩至剩余少量溶剂(剩余约五分之一)，加入200mL去离子水，并不断搅拌，慢慢有晶体析出，过滤，固体经真空干燥，得到中间体福沙匹坦，经计算，收率仅仅为52.3％。
最后应说明的是：显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (10)

1.硼烷-吡啶络合物在制备NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺中的用途，其特征在于：步骤1)阿瑞匹坦磷酸二苄基酯在硼烷-吡啶络合物作用下催化制备得到中间体福沙匹坦；步骤2)福沙匹坦再与N-甲基-D-葡糖胺反应生成福沙匹坦二甲葡胺；所述阿瑞匹坦磷酸二苄基酯的结构式为：
Figure FDA0002807198030000011
其中R独立地选自氢原子、C1～6烷基、卤原子，优选氢原子。
2.根据权利要求1所述的硼烷-吡啶络合物在制备NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺中的用途，所述步骤1)包括：将阿瑞匹坦磷酸二苄基酯、硼烷-吡啶络合物、加入第一有机溶剂中，搅拌反应，减压浓缩，重结晶，得到福沙匹坦化合物。
3.根据权利要求2所述的硼烷-吡啶络合物在制备NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺中的用途，所述阿瑞匹坦磷酸二苄基酯、硼烷-吡啶络合物的摩尔之比为1:0.1～0.5。
4.根据权利要求2-3任一项所述的硼烷-吡啶络合物在制备NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺中的用途，所述的第一有机溶剂选自醇类、酯类溶剂或醚类溶剂，优选醇类溶剂。
5.根据权利要求2-4任一项所述的硼烷-吡啶络合物在制备NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺中的用途，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
6.根据权利要求2-5任一项所述的硼烷-吡啶络合物在制备NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺中的用途，所述的反应的温度为20～30℃，反应时间为0.5～2h。
7.根据权利要求2-6任一项所述的硼烷-吡啶络合物在制备NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺中的用途，所述重结晶采用的溶剂为去离子水。
8.根据权利要求2-7任一项所述的硼烷-吡啶络合物在制备NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺中的用途，所述步骤2)包括：将步骤1)得到中间体福沙匹坦溶于第二有机溶剂，加入N-甲基-D-葡糖胺搅拌0.5～1h，然后滴加第三有机溶剂，搅拌析晶，得到福沙匹坦二甲葡胺。
9.根据权利要求8所述的硼烷-吡啶络合物在制备NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺中的用途，所述第二有机溶剂选自醇类溶剂，优选甲醇或乙醇；所述第三有机溶剂选自丙酮、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、异丙醚或甲基叔丁基醚中的一种或多种。
10.根据权利要求8-9任一项所述的硼烷-吡啶络合物在制备NK-1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺中的用途，所述N-甲基-D-葡糖胺与中间体福沙匹坦的摩尔投料比2～3:1。
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