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CN112300069A - 一种选择性钠通道调节剂及其制备和应用 - Google Patents

一种选择性钠通道调节剂及其制备和应用 Download PDF

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CN112300069A
CN112300069A CN202010753365.7A CN202010753365A CN112300069A CN 112300069 A CN112300069 A CN 112300069A CN 202010753365 A CN202010753365 A CN 202010753365A CN 112300069 A CN112300069 A CN 112300069A
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CN
China
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CN202010753365.7A
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姚元山
李傲
P·K·贾达夫
曹国庆
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Minghui Pharmaceutical Hangzhou Ltd
Minghui Pharmaceutical Shanghai Ltd
Original Assignee
Minghui Pharmaceutical Hangzhou Ltd
Minghui Pharmaceutical Shanghai Ltd
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Abstract

本发明提供了作为选择性钠通道调节剂的化合物及合成和使用方法，具体地，本发明提供了一种如式(I)所示的化合物，及其制备方法和作为选择性钠通道调节剂的用途。所述的化合物表现出作为钠通道调节剂的优异活性。

Description

一种选择性钠通道调节剂及其制备和应用
技术领域
本发明涉及一类作为选择性钠通道调节剂化合物，及其异构体、溶剂合物及该化合物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成分的药物，及其在治疗和/或预防钠通道调节相关靶点疾病，如疼痛的药物中的用途。
背景技术
疼痛是一种保护机制，可以使健康的动物避免组织损伤，并防止对受损组织的进一步损害。尽管如此，仍有许多情况下疼痛持续超出其有用性，或者患者会受益于抑制疼痛。
神经性疼痛是由感觉神经损伤引起的慢性疼痛的一种形式，其可分为两类，由神经代谢损伤引起的疼痛和由神经连续性受到损伤引起的疼痛。代谢损伤性疼痛适应症包括疱疹后神经病，糖尿病性神经病和药物诱发的神经病。神经连续性受损引起的疼痛适应症包括截肢后疼痛，手术后神经损伤疼痛和神经性背痛等神经卡压损伤。
电压门控钠通道(Voltage-gated sodium channels，Nav's)参与疼痛信号传导。Nav是电信号传导的生物介质，因为它们介导许多可兴奋细胞类型(例如神经元，骨骼肌细胞，心肌细胞)的动作电位的快速上行。这些通道在正常生理学中的作用，钠通道基因突变引起的病理状态，动物模型中的临床前工作以及已知钠通道调节剂的临床药理学的证据都表明Nav’s在疼痛感中的核心作用。Nav's介导许多可兴奋细胞类型(例如神经元，骨骼肌细胞，心肌细胞)的动作电位的快速上行，因此参与这些细胞中信号传导的启动。由于Nav’s在神经元信号的起始和传播中的作用，减少Nav’s电流的拮抗剂可以预防或减少神经信号，并且Nav’s被认为是在观察到超兴奋性的情况下减轻疼痛的可能目标。几种临床上有用的镇痛药已被确定为Nav’s的抑制剂。局部麻醉药如利多卡因通过抑制Nav通道阻滞疼痛，其他化合物，如卡马西平，拉莫三嗪和三环类抗抑郁药已被证明可通过钠通道抑制作用有效减轻疼痛。
Nav’s形成电压门控离子通道超家族的亚家族，并包含9种同种型，命名为Nav1.1-Nav1.9。九种同种型的组织定位各不相同。Nav1.4是骨骼肌的主要钠通道，Nav1.5是心肌细胞的主要钠通道。Nav的1.7，1.8和1.9主要定位于周围神经系统，而Nay的1.1，1.2，1.3和1.6是中枢和外周神经系统中发现的神经通道。九种同种型的功能行为相似，但在电压依赖性和动力学行为的特定方面不同。
Nav1.8通道被确定为镇痛的可能靶标，其已被证明作为钠电流的载体，维持小背根神经节中神经元的动作电位发射，也参与了受损神经元的自发电信号发射，如驱动产生神经性疼痛等。一些已知的Nav’s抑制剂的主要缺点是它们的治疗窗口差，这可能是它们缺乏同种型选择性的结果。由于Navl.8主要限于感知疼痛的神经元，因此选择性Nav1.8阻断剂不太可能诱导非选择性Nav’s阻断剂常见的不良反应。因此，本领域仍然需要开发新的Nav1.8选择性抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种Nav1.8选择性抑制剂。
本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，及其异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002610707420000021
L1选自下组：CONR4、CONR4或SO2NR4；
L2选自下组：S(O)p，O，NR4，CO或C(R6)2；
Cyc1和Cyc2分别独立地选自：6-10元芳基，5-10元杂芳基，所述杂芳基的杂原子独立地选自O，N或S(O)p；
R1选自：氢，氘，＝O，卤素，CHF2，CF3，CD3，OCF3，OCH3，OCD3，氰基，硝基，羟基，氨基，SO2N(R4)2，CON(R4)2，COOR4，SOR7，SO2R7，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的-(W)m-H，取代或未取代C3-C8环烷基，取代或未取代C4-C8杂环基，取代或未取代的6-10元芳基，取代或未取代的5-10元杂芳基，所述杂原子独立地选自O、N或S(O)p；或相邻的两个R1和与它们相连的原子形成5-6元的碳环或杂环；
R2选自：0-4个R1取代的C3-C8环烷基，0-4个R1取代的C4-C8杂环基，0-4个R1取代的6-10元芳基，0-4个R1取代的5-10元杂芳基；或者相邻的两个R1和与它们相连的原子形成一个5-6元的碳环或杂环；
R3选自：氢，氘，＝O，卤素，CF3，CD3，OCF3，OCH3，OCD3，氰基，硝基，羟基，氨基，COOR4，CON(R4)2，SO2N(R4)2，SOR7，SO2R7，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的-(W)m-H，取代或未取代C3-C8环烷基，取代或未取代C4-C8杂环基，取代或未取代的6-10元芳基，取代或未取代的5-10元杂芳基，所述杂原子独立地选自O、N或S(O)p；或R3与Cyc2上的N原子形成N+-O-；
R4选自：氢，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的-(W)m-H，取代或未取代C3-C8环烷基，取代或未取代C4-C8杂环基，所述杂原子独立地选自O、N或S(O)p；或两个R4和与其相连的N原子成C4-C8元杂环；
X选自：(CH2)rO(CH2)r，(CH2)rS(CH2)r，(CH2)rNR4(CH2)r，(CH2)rCR4R6(CH2)r，取代或未取代C3-C8环烷基，取代或未取代C4-C8杂环基；
n，r分别独立地选自：0，1，2，3或4；
p选自：0，1或2；
Y选自：键，CO，SO2，CR4R6，CS；
R5选自：氢，氘，卤素，CF3，CD3，OCF3，OCH3，OCD3，氰基，硝基，羟基，氨基，SO2N(R4)2，CON(R4)2，COOR4，SOR7，SO2R7，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的-(W)m-H，取代或未取代C3-C8环烷基，取代或未取代C4-C8杂环基，取代或未取代的6-10元芳基，取代或未取代的5-10元杂芳基，所述杂原子独立地选自O、N或S(O)p；
R6选自：氢，卤素，酰胺基，氰基，羟基，氨基，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的-(W)m-H，取代或未取代C3-C8环烷基，取代或未取代C4-C8杂环基；或两个R6和与其相连的原子成C3-C8的碳环或C4-C8的杂环；
或R4和R6和与其相连的原子成C3-C8的碳环或C4-C8的杂环；
R7选自：羟基，氨基，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的-(W)m-H，取代或未取代C3-C8环烷基，取代或未取代C4-C8杂环基；
W选自下组：CH2，NR4，O，S(O)p，且同时最多只有2个W选自下组：N，O，S(O)p；
m选自：0，1，2，3，4，5或6；
或
Figure BDA0002610707420000031
形成取代或未取代C4-C8杂环、取代或未取代的5-10元杂芳环；
上述各式中，所述的杂环基或杂芳基各自独立地包括1、2或3个杂原子，所述杂原子独立地选自O，N或S(O)p；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素，C1-C6烷基，卤代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代的C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，卤代的C3-C8环烷基，氧代，-CN，羟基，氨基，羧基，酰胺，磺酰胺，砜基；未取代或被一个或多个取代基取代的选自下组的基团：C6-C10芳基，卤代的C6-C10芳基，具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基，卤代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基，且所述的取代基选自下组：卤素，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、＝O。
在另一优选例中，所述的X为O、NR4或CR4R6；和/或所述的Y为C＝O。
在另一优选例中，所述的式(I)化合物具有如下式(II)所示的结构：
Figure BDA0002610707420000032
其中，G为CH或N，且当G为CH时，所述的CH可以被R1取代(即，R1位于G上)。
在另一优选例中，所述的L1为CONH，和/或所述的L2为O。
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式(III)所示的结构：
Figure BDA0002610707420000041
其中，所述的Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自下组：氢，氘，＝O，卤素，CF3，CD3，OCF3，OCH3，OCD3，氰基，硝基，羟基，氨基，SO2N(R4)2，CON(R4)2，COOR4，SOR7，SO2R7，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的-(L)m-H，取代或未取代C3-C8环烷基，取代或未取代C4-C8杂环基，取代或未取代的6-10元芳基，取代或未取代的5-10元杂芳基。
在另一优选例中，所述的Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自下组：氢，氘，卤素，CF3，CD3，OCF3，OCH3，OCD3，CN。
在另一优选例中，所述的Cyc2环为苯环或吡啶环。
在另一优选例中，所述的式(I)化合物具有如下式(IV)所示的结构：
Figure BDA0002610707420000042
其中，A为N或CR8，且所述的R8选自下组：H、F，且所述的CR8可以被
Figure BDA0002610707420000043
所取代(即，该取代基位于A上)；
且当A为N时，R3可与A形成N+-O-。
在另一优选例中，所述的式(I)化合物具有如下式(V)所示的结构：
Figure BDA0002610707420000051
在另一优选例中，所述的式(I)化合物具有如下式(VI)所示的结构：
Figure BDA0002610707420000052
在另一优选例中，所述的式(I)化合物具有如下式所示的结构：
Figure BDA0002610707420000053
其中，Ar为取代或未取代的5-10元杂芳环。
在另一优选例中，所述的化合物选自下组：
Figure BDA0002610707420000061
Figure BDA0002610707420000071
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，它含有药学上可接受的载体和本发明第一方面所述的化合物，异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐或水合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗、缓解或预防与钠通道调节相关的疾病或病症的方法；较佳地，所述的疾病或病症为疼痛。
在另一优选例中，所述的疼痛或疾病选自下组：慢性疼痛，肠痛，神经性疼痛，肌肉骨骼疼痛，急性疼痛，炎性疼痛，癌症疼痛，特发性疼痛，术后疼痛，内脏痛，多发性硬化症，腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth综合征)，失禁，病理性咳嗽，或心律失常。
在另一优选例中，所述的治疗包括减轻患者的疼痛严重程度。
在另一优选例中，所述的神经性疼痛包括带状疱疹后神经痛。
在另一优选例中，所述的神经性疼痛包括特发性小纤维神经病。
在另一优选例中，所述的肌肉骨骼疼痛包括骨关节炎疼痛。
在另一优选例中，所述的急性疼痛包括急性术后疼痛。
在另一优选例中，所述的术后疼痛包括拇囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛。
本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物的用途，其用于制备治疗、缓解或预防与钠通道调节相关的疾病的药物组合物；较佳地，所述的疾病或病症为疼痛。
在另一优选例中，所述的疼痛或疾病选自下组：慢性疼痛，肠痛，神经性疼痛，肌肉骨骼疼痛，急性疼痛，炎性疼痛，癌症疼痛，特发性疼痛，术后疼痛，内脏痛，多发性硬化症，腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth综合征)，失禁，病理性咳嗽，或心律失常。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现了一种如式(I)所示的化合物。所述的化合物对调节细胞因子和/或干扰素具有出乎意料的活性，可用于治疗由细胞因子和/或干扰素介导的疾病。所述的化合物对Nav 1.8具有出乎意料的活性，而且具有对其它Navs亚型的优秀选择性，可用于与Nav 1.8相关的疾病的治疗、缓解或预防。基于上述发现，发明人完成了本发明。
定义
如本文所用，术语“烷基”包括直链或支链的烷基。例如C1-C4烷基表示具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
如本文所用，术语“C3-C8环烷基”指具有3-8个碳原子的环烷基。其可以是单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式，例如桥环、并环或螺环形式。
如本文所用，术语“C6-C10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳基，例如，苯基或萘基等类似基团。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基”指具有5-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的环状芳香基团。其可以是单环，也可以是稠环形式。具体的实例可以为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。
本发明所述的基团除非特别说明是“取代的或未取代的”，否则本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代：卤素、腈基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基-胺基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、卤代C1-C6烷氧基、烯丙基、苄基、C6-C12芳基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基、苯氧羰基、C2-C6炔基-羰基、C2-C6烯基-羰基、C3-C6环烷基-羰基、C1-C6烷基-磺酰基等。
如本文所用，“卤素”或“卤原子”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤素或卤原子选自F、Cl和Br。“卤代的”是指被选自F、Cl、Br、和I的原子所取代。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体等。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
如本文所用，术语“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、具体实施方式与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式、以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请所使用的溶剂可以经市售获得。本申请采用的缩略词如：aq代表水溶液；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；Cbz代表苄氧羰基，一种氨基保护基；Boc代表叔丁基氧羰基，一种氨基保护基；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；THF代表四氢呋喃；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；LDA代表二异丙基氨基锂。
化合物经人工或者
Figure BDA0002610707420000081
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的作为钠通道调节剂的活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗(稳定、减轻或治愈)钠通道相关疾病或病症，例如疼痛等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有1-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0002610707420000091
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内、皮下或外用)。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的治疗剂联合给药。
联合给药时，所述药物组合物还包括与一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)其他药学上可接受的治疗剂。该其他药学上可接受的治疗剂中的一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)可与本发明的化合物同时、分开或顺序地用于预防和/或治疗细胞因子和/或干扰素介导的疾病。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选1～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例
实施例1
Figure BDA0002610707420000101
第一步
氮气保护下，将化合物1a(10.00g，38.90mmol)和碳酸钾(16.10g，116.72mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，然后加入碘甲烷(8.30g，58.35mmol)，所得反应液于室温搅拌2小时。反应结束后，加入水(50mL)淬灭反应，并加入乙酸乙酯(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(30mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到1b(12.00g)，收率：99％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(dd,J＝8.7,0.4Hz,1H),7.10(d,J＝2.6Hz,1H),6.91–6.84(m,1H),3.85(s,3H).
第二步
在氮气保护和-78℃下，向化合物1b(12.00g,44.28mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中缓慢滴加正丁基锂(2.5M，20mL，0.50mmol)。滴加完毕后在该温度下继续搅拌30分钟。在-78℃下，将硼酸三异丙酯(11.66g，62.0mmol)滴加到上述反应液中并在此温度下反应2小时。反应结束后，用1N盐酸(60mL)调节pH至4-5后，加入乙酸乙酯(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(30mL x3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品1c(6.00g)，收率：42％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),6.72(s,1H),5.78(s,2H),3.93(s,3H).
第三步
在0℃下，向化合物1c(6.00g，25.53mmol)，氢氧化钠(1.50g，38.30mmol)，碳酸氢钠(21.40g，255.32mmol)，丙酮(100mL)和乙二胺四乙酸(745mg,2.60mmol)的水(100mL)溶液中加入过硫酸氢钾复合盐(18.17g,28.10mmol)，然后升至室温并搅拌2小时。反应结束后，用2N的盐酸(180mL)调pH至酸性，加入乙酸乙酯(100mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到1d(2.30g)。收率：43％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝10.4Hz,2H),3.88(d,J＝0.6Hz,3H).
第四步
在氮气保护和-78℃下，向化合物1e(200mg，1.09mmol)的干燥四氢呋喃(5mL)中缓慢滴加二异丙基氨基锂(0.55mL，1.20mmol)。滴加完毕后在此温度下搅拌30分钟后，滴加氯甲酸乙酯(154mg，1.43mmol)的干燥四氢呋喃(10mL)溶液。反应液先在-78℃下搅拌40分钟，再自然升至室温并搅拌1小时。反应结束后，用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭后，乙酸乙酯(50mL x3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物1f(30mg)。收率：12％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(dd,J＝14.4,8.5Hz,1H),7.43(t,J＝9.0Hz,1H),4.43–4.30(m,2H),1.34–1.22(m,3H).
第五步
将化合物1f(4.00g，15.74mmol)溶解在甲醇(40mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(40mL)。反应液于氮气保护和室温下搅拌2小时。反应结束后向反应液加入6N盐酸调pH至1左右，加入水(60mL)稀释，乙酸乙酯(100mL x3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物1g(1.50g)。收率：38％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(dd,J＝14.4,8.5Hz,1H),7.42(t,J＝8.9Hz,1H).
第六步
在氮气保护和0℃下，将甲醇钠(35mg，0.64mmol)加入到1h(200mg，1.28mmol)和多聚甲醛(153mg，5.12mmol)的甲醇(15mL)溶液中。加入完毕后将反应体系升至室温并继续搅拌16小时。将反应液冷却至0℃并分批加入硼氢化钠(98mg，2.56mmol)，然后升至室温并继续搅拌16小时。反应结束后减压浓缩得到残余物，残余物加水(20mL)稀释后，乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到1i(96mg)，收率：44％。
MS-ESI计算值[M+1]+171，实测值171。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55–7.43(m,2H),7.10–6.93(m,1H),2.94(s,3H).
第七步
在氮气保护下，向1i(100mg，0.59mmol)的醋酸(4mL)和水(2mL)的混合溶液中加入氰酸钾(95mg，1.18mmol)，并在室温下继续搅拌48小时。反应结束后，直接减压浓缩，加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)得到1j(41mg)，收率：32％。
MS-ESI计算值[M+1]+214，实测值214。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30–8.08(m,2H),7.53(t,J＝9.4Hz,1H),6.24(s,2H),3.12(s,3H).
第八步
将1j(200mg，0.93mmol)溶解在甲醇(10mL)中，室温下加入10％湿钯碳催化剂(10％，40mg)。反应液用氢气(15psi)置换三次，并置于氢气氛(15psi)下并于室温继续搅拌4小时。反应结束后减压过滤，滤液减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到1k(150mg)，收率：88％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.88(t,J＝9.9Hz,1H),6.44(dd,J＝6.4,2.8Hz,2H),5.68(s,2H),5.10(s,2H),2.97(s,3H).
第九步
向化合物1g(237mg，1.05mmol)的二氯亚砜(10mL)溶液中加催化量的N，N-二甲基甲酰胺。反应液在90℃下搅拌2小时。反应液结束后将反应液直接浓缩，干燥。将前述粗产物中溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入三乙胺(213mg，2.11mmol)和1k(150mg，0.81mmol)。反应液于室温搅拌4小时。反应结束后，直接减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)得到1f(155mg)，收率：48％。
MS-ESI计算值[M+1]+392，实测值392。
第十步
在氮气保护和室温下，向化合物1l(150mg，0.38mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，依次加入化合物1g(88mg，0.42mmol)和碳酸铯(370mg,1.14mmol)。反应液升至60℃下并继续搅拌3小时。反应结束后，反应液冷却至室温，加水(30ml)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL x3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经薄层色谱(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得1(80mg)，收率：36％。
MS-ESI计算值[M+1]+580，实测值580。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),7.74(t,J＝8.5Hz,1H),7.68(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),7.59–7.52(m,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(t,J＝9.5Hz,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.60(d,J＝9.0Hz,1H),5.97(s,2H),3.76(s,3H),3.04(s,3H).
实施例2
Figure BDA0002610707420000131
第一步
将化合物2a(5.00g，27.31mmol)溶解在干燥的四氢呋喃(50mL)中，置换氮气降温到-78℃。缓慢滴加二异丙基氨基锂(15mL，30.00mmol)后在-78℃下搅拌30分钟。再将氯甲酸乙酯(3.84g，35.38mmol)溶解在干燥的四氢呋喃(10mL)缓慢加入到反应液中，然后在-78℃下搅拌40分钟，自然升至室温搅拌1小时。饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应后用乙酸乙酯(50mL x3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(30mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物2b(3.10g)，收率：45％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),4.42(d,J＝7.2Hz,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).
第二步
将2b(340mg，1.35mmol)和1d(280mg，1.35mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在冰浴下加入碳酸铯(877mg，2.69mmol)。置换氮气三次后，反应体系继续在冰浴下搅拌反应1.5小时，升温至室温，加入水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝0-100％)纯化得到2c(300mg)，收率：51％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94(s,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.00–6.95(m,1H),4.40(qd,J＝7.2,1.6Hz,2H),3.79(s,3H),1.35(td,J＝7.2,1.6Hz,3H).
第三步
将2c(300mg，0.68mmol)溶解在四氢呋喃(15mL)和水(15mL)混合溶剂中，冰浴条件下分批加入氢氧化钠(135mg，3.38mmol)，置换氮气后，反应体系升温至室温下继续搅拌2小时。用1N稀盐酸调至pH约为2，二氯甲烷(30mL x3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(20mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品2d(290mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.25(s,1H),7.24–7.20(m,1H),6.89–6.87(m,1H),3.78(s,3H).
第四步
将化合物1h(300mg，1.92mmol)溶解在醋酸(10mL)和水(5mL)的混合溶液中，然后加入氰酸钾(312mg，3.84mmol)。室温搅拌16小时，反应液减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到产物2e(90mg)，两步收率：24％。
第五步
将化合物2e(80mg，0.40mmol)溶解在甲醇(10mL)中，然后加入湿钯碳(5mg，0.04mmol)，置换氢气后，室温下搅拌1小时。硅藻土过滤，减压浓缩得到粗品2f(50mg)，收率：74％。
第六步
将化合物2d(80mg，0.20mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，之后加入草酰氯(50mg，0.40mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20uL)，室温下搅拌2小时，加入化合物2f(42mg，0.25mmol)和三乙胺(61mg，0.60mmol)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到2(55mg)，收率：50％。
MS-ESI计算值[M+1]+567，实测值567。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.37(s,1H),8.36–8.31(m,1H),8.09(s,1H),7.37–7.33(m,2H),7.20(s,1H),7.17–7.09(m,1H),6.98–6.96(m,1H),6.21(s,2H),3.76(s,3H).
实施例3
Figure BDA0002610707420000141
Figure BDA0002610707420000151
第一步
将化合物3a(1.00g，5.02mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入碳酸氢钠(1.30g，15.06mmol)、氨水(10mL)和氯化亚砜(20mL)。置换氮气后，室温搅拌2小时，过滤，滤液减压浓缩得到粗品3b(900mg)，收率：91％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28–8.26(m,1H),8.19–8.14(m,1H),7.57(s,1H),7.45–7.40(m,1H),7.04(s,1H),3.58(s,2H).
第二步
将3b(900mg，4.54mmol)溶解在甲醇(15mL)中，室温下加入10％湿钯碳(180mg)。置换氢气(15psi)三次，并置于氢气(15psi)下于室温反应4小时。反应结束后减压过滤，滤液减压浓缩得到粗品3c(800mg)，收率：100％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34(s,1H),6.85(s,1H),6.73(t,J＝9.2Hz,1H),6.42–6.40(m,1H),6.38–6.35(m,1H),4.82(s,2H),3.23(s,2H).
第三步
将化合物1g(2.00g，8.85mmol)，碳酸铯(5.77g，17.70mmol)和碘甲烷(2.51g，17.70)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，置换氮气室温搅拌2小时。加入水(60mL)稀释后用乙酸乙酯(100mL x3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(50mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到3d(1.50g)，收率：70％。MS-ESI计算值[M+1]+241，实测值241。
第四步
将3d(1.50g，6.25mmol)和1d(1.30g，6.25mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在冰浴下加入碳酸铯(4.07g，12.5mmol)。用氮气置换三次后,反应体系继续在冰浴下搅拌反应1.5小时，升温至室温，加入水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(30mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝0-100％)纯化得到3e(1.20g)，收率：45％。
MS-ESI计算值[M+1]+429，实测值429。
第五步
将3e(1.20g，2.80mmol)溶解在四氢呋喃(15mL)和水(15mL)混合溶剂中，冰浴条件下分批加入氢氧化钠(561mg，14.02mmol)，置换氮气后，反应体系升温至室温下继续搅拌2小时。用1N稀盐酸调至pH约为2，二氯甲烷(30mL x3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(20mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品3f(800mg)，收率：69％。
MS-ESI计算值[M+1]+415，实测值415。
第六步
将3f(50mg，0.12mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入3c(24mg，0.14mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(69mg，0.18mmol)，N,N-二异丙基乙胺(47mg，0.36mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到3(21mg)，收率：32％。
MS-ESI计算值[M+1]+565，实测值565。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.66–7.57(m,3H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.11–7.05(m,2H),6.93–6.92(m,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.57(s,2H).
实施例4
Figure BDA0002610707420000161
第一步
将化合物1h(500mg，3.20mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，然后在冰浴下缓慢加入4a(460mg，3.85mmol)。用氮气置换三次后搅拌过夜，加入水(50mL)稀释并用二氯甲烷(50mLx3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(50mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到4b(358mg)，收率：41％。
MS-ESI计算值[M+1]+276，实测值276。
第二步
将化合物4b(100mg，0.36mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中，然后在冰浴下缓慢加入60％的氢化钠(44mg，1.08mmol)。用氮气置换三次后搅拌2小时，加入水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(20mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到化合物4c(60mg)，收率：70％。
MS-ESI计算值[M+1]+240，实测值240。
第三步
将化合物4c(60mg，0.25mmol)溶解在甲醇(2mL)中，然后加入10％湿钯碳(10mg)。氢气置换三次后搅拌2小时，反应液过滤，减压浓缩得到4d(40mg)，收率：77％。
MS-ESI计算值[M+1]+210，实测值210。
第四步
将2d(80mg，0.20mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，再加入4d(40mg，0.20mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(115mg，0.30mmol)，N,N-二异丙基乙胺(78mg，0.60mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到4(39mg)，收率：33％。
MS-ESI计算值[M+1]+607，实测值607。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.11(s,1H),7.62–7.60(m,1H),7.36–7.34(m,2H),7.23–7.20(m,2H),6.98–6.96(m,1H),6.66(s,1H),3.76(s,3H),3.49–3.47(m,2H),3.21(s,2H),1.93–1.90(m,2H).
实施例5
Figure BDA0002610707420000171
第一步
将1i(100mg，0.59mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，然后加入甲磺酰氯(0.14mL，1.76mmol)，三乙胺(0.25mL，1.76mmol)，氮气置换三次后，反应体系在室温下搅拌过夜。减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得到化合物5a(55mg)，收率：38％。
MS-ESI计算值[M+1]+249，实测值249。
第二步
将化合物5a(55mg，0.22mmol)溶解在无水甲醇(10mL)中，室温下加入10％湿钯碳(11mg)用氢气置换三次后室温搅拌2小时。硅藻土过滤，减压浓缩得到粗品5b(39mg)，收率：81％。
MS-ESI计算值[M+1]+219，实测值219。
第三步
将5b(39mg，0.18mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入2d(62mg，0.15mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(85mg，0.22mmol)，N,N-二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌3小时后，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mLx3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到5(17mg)，收率：15％。
MS-ESI计算值[M+1]+616，实测值616。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.13(s,1H),7.74–7.73(m,1H),7.60–7.54(m,1H),7.35–7.32(m,2H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(d,J＝9.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.18(s,3H),3.05(s,3H).
实施例6
Figure BDA0002610707420000181
第一步
将1h(500mg，3.21mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，然后加入6a(0.33mL，3.85mmol)，氮气置换三次后，反应体系在室温下搅拌过夜。减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得到6b(314mg)，收率：37％。
MS-ESI计算值[M+1]+262，实测值262。
第二步
将6b(300mg，1.15mmol)溶解在无水四氢呋喃(10mL)中，冰浴下加入60％的氢化钠(83mg，3.45mmol)，用氮气置换三次后室温搅拌5小时。减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到6c(229mg)，收率：88％。
MS-ESI计算值[M+1]+226，实测值226。
第三步
将6c(229mg，1.02mmol)溶解在无水甲醇(10mL)中，室温下加入钯碳(46mg)用氢气置换三次后室温搅拌2小时。硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品6d(178mg)，收率：89％。
MS-ESI计算值[M+1]+196，实测值196。
第四步
将6d(50mg，0.26mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入2d(89mg，0.21mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(122mg，0.32mmol)，N,N-二异丙基乙胺(83mg，0.64mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌4小时后，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到6(30mg)，收率：20％。
MS-ESI计算值[M+1]+593，实测值593。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.11(s,1H),7.78–7.77(m,1H),7.45–7.43(m,1H),7.35–7.34(m,1H),7.21(s,2H),7.00–6.94(m,2H),3.81-3.80(m,2H),3.76(s,3H),3.42–3.36(m,2H).
实施例7
Figure BDA0002610707420000191
第一步
将7a(3.00g，16.38mmol)，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.90g，32.76mmol)溶解在甲苯中，然后氮气置换三次，加热到110℃搅拌2小时后，加水(100mL)稀释后用乙酸乙酯(100mL x2)萃取，并用饱和食盐水(100mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩得到7b(2.50g)，收率：64％。
第二步
将7b(500mg，2.08mmol)溶解在乙醇(10mL)中，再加入羟胺盐酸盐(296mg，4.17mmol)，氮气置换三次，加热到90℃搅拌2小时后，反应液减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝0-100％)纯化得到7c(150mg)，收率：35％。
第三步
将7c(150mg，0.72mmol)，铁粉(201mg，3.59mmol)，氯化铵(384mg，7.17mmol)溶解在乙醇(6mL)和水(2mL)混合溶剂中，然后氮气置换三次，加热到80℃搅拌2小时后，冷却到室温，硅藻土过滤，加水(100mL)稀释后用乙酸乙酯(100mL x2)萃取，再用饱和食盐水(100mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到7d(18mg)，收率：14％。
MS-ESI计算值[M+1]+179，实测值179。
第四步
将2d(42mg，0.10mmol)，7d(18mg，0.10mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，再加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(57mg，0.15mmol)，N,N-二异丙基乙胺(32mg，0.25mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，直接减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到7(4mg)，收率：7％。
MS-ESI计算值[M+1]+576，实测值576。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(d,J＝2.0Hz,1H),8.22–8.21(m,1H),8.02(s,1H),7.79–7.76(m,1H),7.32–7.31(m,2H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(s,1H),3.80(s,3H).
实施例8
Figure BDA0002610707420000201
第一步
将7b(1.00g，4.16mmol)溶解在乙醇(20mL)中，再加入水合肼(416mg，8.33mmol)，氮气置换三次，加热到90℃搅拌2小时后，反应液减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到8a(300mg)，收率：35％。
第二步
将8a(100mg，0.48mmol)，铁粉(135mg，2.40mmol)，氯化铵(257mg，4.80mmol)溶解在乙醇(6mL)和水(2mL)混合溶剂中，然后氮气置换三次，加热到80℃搅拌2小时后，冷却至室温，硅藻土过滤，加水(100mL)稀释后用乙酸乙酯(100mL x2)萃取，再用饱和食盐水(100mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到8b(40mg)，收率：47％。
MS-ESI计算值[M+1]+178，实测值178。
第三步
将2d(100mg，0.51mmol)，8b(40mg，0.51mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(290mg，0.76mmol)，N,N-二异丙基乙胺(164mg，1.27mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到8(3mg)，收率：1％。
MS-ESI计算值[M+1]+575，实测值575。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),8.48(d,J＝2.8Hz,1H),8.37–8.35(m,1H),8.15(s,1H),7.62(s,1H),7.46–7.35(m,2H),7.21(s,1H),7.11(s,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),3.76(s,3H).
实施例9
Figure BDA0002610707420000211
第一步
将化合物9a(200mg，1.28mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，然后加入三乙胺(337mg，3.33mmol)。用氮气置换后，冰浴下滴加氯甲酸甲酯(315mg，3.33mmol)。室温搅拌2小时，过滤，减压浓缩得到粗品9b(350mg)，收率：100％。
MS-ESI计算值[M+1]+273，实测值273。
第二步
将化合物9b(350mg，1.28mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)和重水(5mL)中，室温下加入氘代硼氢化钠(268.10g，6.40mmol)用氮气置换三次后室温搅拌2小时。冰浴下加水(20mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL x3)萃取三次，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到9c(150mg)，收率：91％。
第三步
将化合物9c(150mg，1.16mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，之后加入2b(296mg，1.16mmol)，在冰浴下加入碳酸铯(757mg，2.32mmol)，在冰浴下继续搅拌2小时过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到9d(100mg)，收率：24％。
MS-ESI计算值[M+1]+365，实测值365。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.28(s,1H),8.33(s,1H),8.00(s,1H),7.27–7.24(m,1H),7.04–7.01(m,1H),4.52(q,J＝7.2Hz,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H).
第四步
将化合物9d(200mg，0.55mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)和水(10mL)混合溶剂中，室温下加入氢氧化钠(268.10g，6.40mmol)，氮气置换三次后室温搅拌过夜。用2N的盐酸调节PH约为2，乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(30mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到9e(90mg)，收率：49％。
MS-ESI计算值[M+1]+337，实测值337。
第五步
将9e(30mg，0.09mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，再加入1k(18mg，0.10mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(51mg，0.13mmol)，N,N-二异丙基乙胺(35mg，0.27mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mLx3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到9(8mg)，收率：18％。
MS-ESI计算值[M+1]+502，实测值502。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.06(s,1H),7.59(s,1H),7.48(s,1H),7.28–7.23(m,3H),7.10(s,1H),5.99(s,2H),3.04(s,3H).
实施例10
Figure BDA0002610707420000221
第一步
将化合物10a(300mg，1.28mmol)溶解在无水乙醇(10mL)中，氮气置换三次后，降温至-15℃，滴加15％的甲硫醇钠溶液(0.5mL)，冰浴下搅拌2小时,加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得10b(220mg)，收率：85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28–8.26(m,1H),8.16–8.12(m,1H),7.24–7.17(m,1H),3.74(s,2H),2.06(s,3H).
第二步
将化合物10b(220mg，1.09mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，室温下加入间氯过氧苯甲酸(823mg，4.38mmol)，室温搅拌2小时。过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到10c(240mg)，收率：94％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43–8.41(m,1H),8.32–8.30(m,1H),7.35–7.30(m,1H),4.38(s,2H),2.91(s,3H).
第三步
将化合物10c(240mg，1.03mmol)溶解在无水乙醇(10mL)和水(10mL)中，室温下加入氯化铵(550mg，10.30mmol)和铁粉(288mg，5.15mmol)用氮气置换三次后加热到80℃搅拌3小时。过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到10d(200mg)，收率：96％。
MS-ESI计算值[M+1]+204，实测值204。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.95–6.82(m,1H),6.81–6.74(m,2H),4.34(s,2H),2.88(s,3H).
第四步
将10d(29mg，0.14mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入2d(50mg，0.12mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(69mg，0.18mmol)，N,N-二异丙基乙胺(47mg，0.36mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到10(37mg)，收率：51％。
MS-ESI计算值[M+1]+601，实测值601。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.16(s,1H),7.79–7.78(m,1H),7.71–7.66(m,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.34–7.32(m,1H),7.25(s,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),4.59(s,2H),3.80(s,3H),3.04(s,3H).
实施例11
Figure BDA0002610707420000231
第一步
氮气保护冰浴下，将化合物3a(100mg，0.50mmol)溶解在甲醇(5mL)中，然后缓慢加入氯化亚砜(1mL)，所得反应液于室温搅拌2小时。反应结束后，减压浓缩得到11a(100mg)，收率：93％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22–8.17(m,2H),7.20(t,J＝8.8Hz,1H),3.75–3.73(m,5H).
第二步
将11a(100mg，0.47mmol)溶解在甲醇(5mL)中，室温下加入10％湿钯碳(20mg)。置换氢气(15psi)三次，并置于氢气氛(15psi)下并于室温继续搅拌4小时。经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品11b(95mg)，收率：100％。
第三步
将11b(88mg，0.53mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入2d(200mg，0.48mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(274mg，0.72mmol)，N,N-二异丙基乙胺(187mg，1.45mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到11c(80mg)，收率：29％。
第四步
将化合物11c(20mg，0.03mmol)溶解在二氯乙烷(10mL)中，室温下加入三甲基氢氧化锡(25mg，0.14mmol)用氮气置换三次后90℃搅拌过夜。用乙酸乙酯(10mL x3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(20mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到11(16mg)，收率：81％。
MS-ESI计算值[M+1]+567，实测值567。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.11(s,1H),7.56–7.48(m,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(s,1H),7.15–7.13(m,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),3.76(s,5H).
实施例12
Figure BDA0002610707420000241
Figure BDA0002610707420000251
第一步
将12a(1.00g，5.92mmol)溶解在三乙胺(0.8mL)和乙酸(0.8mL)中，然后加入乙二醛(344mg，5.92mmol)，乙酸铵(3.19g，41.44mmol)，氮气置换三次后，反应体系在120℃下搅拌过夜。减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到12b(320mg)，收率：26％。
MS-ESI计算值[M+1]+208，实测值208。
第二步
将化合物12b(320mg，1.55mmol)溶解在无水甲醇(10mL)中，室温下加入10％湿钯碳(64mg)用氢气置换三次后室温搅拌2小时。硅藻土过滤，减压浓缩得到粗品12c(269mg)，收率：98％。
MS-ESI计算值[M+1]+178，实测值178。
第三步
将2b(3.00g，11.76mmol)和12d(2.00g，10.41mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在冰浴下加入碳酸铯(7.70g，23.63mmol)。用氮气置换三次后,反应体系继续在冰浴下搅拌反应1.5小时，升温至室温，加入水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到12e(4.40g)，收率：99％。
第四步
将12e(4.40g，10.30mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)和水(20mL)混合溶剂中，冰浴条件下分批加入氢氧化钠(2.00g，50.00mmol)，置换氮气后，反应体系升温至室温下继续搅拌2小时。用1N稀盐酸调pH约为2，二氯甲烷(30mL x3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(20mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品12f(4.00g)，收率：97％。
MS-ESI计算值[M+1]+400，实测值400。
第五步
将12c(50mg，0.28mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入12f(93mg，0.23mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(131mg，0.35mmol)，N,N-二异丙基乙胺(89mg，0.69mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌3小时后，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到12(19mg)，收率：15％。
MS-ESI计算值[M+1]+559，实测值559。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06–8.05(m,2H),7.80–7.74(m,1H),7.28–7.23(m,2H),7.21–7.18(m,4H),2.26(s,3H)
实施例13
Figure BDA0002610707420000261
第一步
将13a(696mg，4.00mmol)，13b(1.11g,6mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(326mg,0.40mmol),碳酸钠(848mg,8.00mmol)溶解在二氧六环(8mL)和水(4mL)混合溶剂中，然后置换氮气，100℃搅拌16小时后，硅藻土过滤，加水(50mL)稀释和乙酸乙酯(50mL x3)萃取，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到13c(235mg)，收率：25％。
MS-ESI计算值[M+1]+235，实测值235。
第二步
将13c(235mg，1.00mol)，铁粉(280mg，5.00mmol)，氯化铵(535mg，10.00mmol)溶解在乙醇(8mL)和水(2mL)中，后氮气置换三次，80℃搅拌2小时后，硅藻土过滤，加水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到13d(40mg)，收率：20％。
MS-ESI计算值[M+1]+205，实测值205。
第三步
将2d(83mg，0.20mmol)，13d(40mg，0.22mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，N,N-二异丙基乙胺(65mg，0.50mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到13(23mg)，收率：20％。
MS-ESI计算值[M+1]+602，实测值602。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),11.07(s,1H),8.11(s,1H),7.73–7.70(m,1H),7.58–7.56(m,1H),7.53–7.52(m,1H),7.42–7.38(m,1H),7.37–7.33(m,1H),7.24–7.18(m,2H),6.99–6.97(m,1H),6.27–6.24(m,1H),3.76(s,3H).
实施例14
Figure BDA0002610707420000271
第一步
化合物1i(100mg，0.59mmol)，醋酸酐(2mL)溶解到醋酸(10mL)中，室温条件下搅拌2小时，反应体系加水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(20mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到14a(108mg)，收率：86％。
第二步
将14a(108mg，0.51mmol)溶解在甲醇(5mL)中，加入10％湿钯碳(20mg)。氢气置换后室温搅拌反应1小时。反应液经硅藻土过滤，减压浓缩得到14b(96mg)，收率：100％。
MS-ESI计算值[M+1]+183，实测值183。
第三步
将2d(80mg，0.19mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入14b(35mg，0.19mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(108mg，0.28mmol)，N,N-二异丙基乙胺(74mg，0.57mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到14(25mg)，收率：23％。
MS-ESI计算值[M+1]+580，实测值580。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),8.15(s,1H),7.71–7.70(m,1H),7.54–7.41(m,1H),7.40–7.33(m,2H),7.21(s,1H),6.99–6.97(m,1H),3.76(s,3H),3.07(s,3H),1.75(s,3H).
实施例15
Figure BDA0002610707420000281
第一步
将化合物1i(2.00g，11.76mmol)溶解在甲苯(50mL)中，置换氮气。加入甲氨基甲酰氯(2.20g，23.52mmol)、三乙胺(3.56g，35.29mmol)、4-二甲氨基吡啶(144mg,1.17mmol)到反应液中，然后在110℃下搅拌过夜。加水(50mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(30mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到15a(190mg)，收率：7％。
第二步
将15a(190mg，0.83mmol)溶解到甲醇(10mL)中，加入10％湿钯碳(20mg)，置换氢气室温搅拌2小时，硅藻土过滤，减压浓缩得到15b(160mg)，收率：98％。
第三步
将2d(70mg，0.16mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入15b(50mg，0.25mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(96mg，0.25mmol)，N,N-二异丙基乙胺(65mg，0.50mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌过夜后，加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到15(49mg)，收率:49％。。
MS-ESI计算值[M+1]+594，实测值594。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),7.74(t,J＝8.4Hz,1H),7.66–7.64(m,1H),7.58–7.52(m,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.26–7.20(m,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.13(d,J＝4.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.04(s,3H),2.47(s,3H).
实施例16
Figure BDA0002610707420000282
Figure BDA0002610707420000291
第一步
将化合物2f(74mg，0.44mmol)、1g(100mg，0.44mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(217mg，0.57mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，之后加入三乙胺(89mg，0.88mmol)，室温下搅拌2小时，反应液加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)分液，水相再用乙酸乙酯(30mL x3)萃取三次，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品16a(150mg)，收率：90％
第二步
将16a(140mg，0.37mmol)、1d(100mg，0.37mmol)和碳酸铯(241mg，0.74mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温下搅拌6小时，反应液加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，水相再用乙酸乙酯(30mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到16(7mg)，收率：3％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),9.73(s,1H),8.22–8.19(m,1H),7.73(t,J＝8.8,1H),7.48–7.47(m,1H),7.31(d,J＝8.8,1H),7.20–7.17(m,4H),7.11–7.01(m,1H),6.60(d,J＝8.8,1H),3.76(s,3H).
实施例17
Figure BDA0002610707420000292
第一步
将17a(300mg，1.97mmol)溶解在四氢呋喃(4mL)溶液中，然后加入冰醋酸(4mL)和氰酸钾(2.10g，32.30mmol)。用氮气置换三次后室温搅拌2小时，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)分液，水相再用乙酸乙酯(30mL x3)萃取三次，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到17b(150mg)，收率：39％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝9.2Hz,2H),7.52(d,J＝9.2Hz,2H),6.51(s,2H),3.23(s,3H).
第二步
将17b(150mg，0.76mmol)溶解在甲醇(3mL)和水(3mL)溶液中，然后加入还原铁粉(186mg，3.32mmol)和氯化铵(107mg，2.00mmol)。用氮气置换三次后室温搅拌2小时，反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到残余物，加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(50mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到17c(50mg)，收率：39％。
MS-ESI计算值[M+1]+166，实测值166。
第三步
将2d(50mg，0.12mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，再加入17c(50mg，0.30mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(55mg，0.14mmol)，N,N-二异丙基乙胺(46mg，0.36mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(60mL)和乙酸乙酯(60mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经制备HPLC纯化得到17(2mg)，收率：3％。
MS-ESI计算值[M+1]+563，实测值563。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.11(s,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.36–7.36(m,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,4H),5.73(s,2H),3.77(s,3H),3.08(s,3H).
实施例18
Figure BDA0002610707420000301
第一步
氮气保护-78℃下，将化合物11a(500mg，2.30mmol)溶解在无水四氢呋喃(5mL)中，缓慢加入二异丙基氨基锂(3.5ml)保持-78℃反应30分钟，然后缓慢加入溴乙腈(423mg，3.50mmol)，所得反应液于室温搅拌2小时。反应结束后，加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到18a(200mg)，收率：34％。
第二步
将18a(50mg，0.2mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)和水(2mL)的混合溶剂中，冰浴条件下加入硼烷四氢呋喃溶液(0.06mL)，反应液70℃继续搅拌4小时。反应结束后加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到18b(30mg)，收率：79％。
第三步
将18b(50mg，0.25mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入2d(97mg，0.23mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(134mg，0.35mmol)，N,N-二异丙基乙胺(90mg，0.70mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到18(80mg)，收率:29％。
MS-ESI计算值[M+1]+592，实测值592。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.11(s,1H),7.89(s,1H),7.54–7.52(m,2H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.19–7.13(m,2H),6.99–6.97(m,1H),3.77–3.70(m,6H),3.28–3.26(m,2H).
实施例19
Figure BDA0002610707420000311
第一步
将2b(200mg，0.81mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后在冰浴下加入19a(206mg，0.97mmol)，碳酸铯(790mg，2.43mmol)，氮气置换三次后，反应体系在冰浴下搅拌3小时。加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到19b(263mg)。收率：73％。
MS-ESI计算值[M+1]+448，实测值448。
第二步
将19b(263mg，0.59mmol)溶解在无水四氢呋喃(5mL)和水(5mL)中，室温下加入氢氧化钠(118mg，2.94mmol)用氮气置换三次后室温搅拌16小时。加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到19c(166mg)，收率：67％。
MS-ESI计算值[M+1]+420，实测值420。
第三步
将19c(80mg，0.19mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入1k(42mg，0.23mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(109mg，0.29mmol)，N,N-二异丙基乙胺(74mg，0.57mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌3小时后，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到19(38mg)，收率：34％。
MS-ESI计算值[M+1]+585，实测值585。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.36(s,1H),7.78(s,1H),7.55–7.53(m,1H),7.50–7.46(m,1H),7.27–7.22(m,2H),5.99(s,2H),3.04(s,3H).
实施例20
Figure BDA0002610707420000321
第一步
将1i(50mg，0.29mmol)溶解在无水甲醇(10mL)中，室温下加入10％湿钯碳(10mg)，置换氢气三次后室温搅拌2小时。硅藻土过滤，减压浓缩得到粗品20a(39mg)，收率：95％。
MS-ESI计算值[M+1]+141，实测值141。
第二步
将20a(39mg，0.28mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入2d(96mg，0.23mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(131mg，0.35mmol)，N,N-二异丙基乙胺(89mg，0.69mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌4小时后，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到20b(70mg)，收率：46％。
MS-ESI计算值[M+1]+538，实测值538。
第三步
将20b(70mg，0.13mmol)溶解在吡啶(2mL)中，然后在冰浴下加入乙酰氧基乙酸(18mg，0.16mmol)，三氯氧磷(60mg，0.39mmol)，用氮气置换三次后0℃搅拌1小时。减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到20c(44mg)，收率：54％。
MS-ESI计算值[M+1]+638，实测值638。
第四步
将20c(40mg，0.06mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)和水(2mL)混合溶剂中，再加入氢氧化钠(5mg，0.13mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌4小时后，加入氯化铵饱和溶液(5mL)加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到20(16mg)，收率：43％。
MS-ESI计算值[M+1]+596，实测值596。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(s,1H),7.77–7.76(m,1H),7.60–7.59(m,1H),
7.31–7.28(m,2H),7.08(s,1H),6.93(d,J＝9.2Hz,1H),4.00–3.96(m,1H),3.80(s,1H),
3.79(s,3H),3.24(s,3H).
实施例21
Figure BDA0002610707420000331
第一步
将2d(70mg，0.17mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，再加入20a(25mg，0.17mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(97mg，0.25mmol)，N,N-二异丙基乙胺(66mg，0.51mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到21a(80mg)，收率：88％。
MS-ESI计算值[M+1]+538，实测值538。
第二步
将21a(120mg，0.22mmol)和21b(58mg，0.33mmol)溶解在吡啶(5mL)中，冰浴条件下缓慢加入三氯氧磷(1mL)，置换氮气后室温下搅拌2小时。减压浓缩除去吡啶，然后用水(30mL)稀释后用乙酸乙酯(30mL x3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(20mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到21(20mg)，收率：15％。
MS-ESI计算值[M+1]+595，实测值595。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15–8.11(s,2H),8.01(s,2H),7.89–7.83(m,1H),7.57(s,1H),7.46–7.38(m,2H),7.22(s,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),3.76(s,5H),3.18(s,3H).
实施例22
Figure BDA0002610707420000341
第一步
将22a(3.04g，20.00mmol)，多聚甲醛(2.40g，80.00mmol)，甲醇钠(540mg，10.00mmol)溶解在甲醇(100mL)中，然后氮气置换三次，室温搅拌12小时后，再加入硼氢化钠(1.52g，40.00mmol)，氮气置换三次，室温搅拌12小时后，直接减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到22b(2.00g)，收率：60％。
MS-ESI计算值[M+1]+167，实测值167。
第二步
将22b(332mg，2.00mol)，氰酸钠(520mg，4.00mmol)溶解在乙酸(10mL)和水(2mL)混合溶剂中，氮气置换三次，室温搅拌12小时后，加水(50mL)稀释后用乙酸乙酯(50mL x2)萃取，再用饱和食盐水(50mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到22c(200mg)，收率：48％。
MS-ESI计算值[M+1]+210，实测值210。
第三步
将22c(200mg，1.00mmol)，铁粉(280mg，5.00mmol)，氯化铵(535mg，10.00mmol)溶解在乙醇(6mL)和水(2mL)混合溶剂中，然后氮气置换三次，加热到80℃搅拌2小时后，冷却到室温，硅藻土过滤，加水(50mL)稀释后用乙酸乙酯(100mL x2)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(50mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到22d(50mg)，收率：28％。
第四步
将2d(100mg，0.51mmol)，22d(50mg，0.51mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(290mg，0.76mmol)，N,N-二异丙基乙胺(164mg，1.27mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝10％)纯化得到22(64mg)，收率：22％。
MS-ESI计算值[M+1]+577，实测值577。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.11–8.10(m,1H),7.46–7.40(m,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.24–7.21(m,2H),7.00–6.98(m,1H),5.57(s,2H),3.77(s,3H),2.99(s,3H),2.10(s,3H).
实施例23
Figure BDA0002610707420000351
第一步
将23a(400mg，2.87mmol)溶解在无水甲醇(10mL)中，冰浴下加入多聚甲醛(345mg，11.50mmol)，甲醇钠(78mg，1.44mmol)，用氮气置换三次后室温搅拌16小时。在冰浴下加入硼氢化钠(326mg，8.63mmol)，用氮气置换三次后室温搅拌16小时。加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到23b(224mg)，收率：51％。
MS-ESI计算值[M+1]+154，实测值154。
第二步
将23b(200mg，1.31mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，再加入乙酰氯(123mg，1.57mmol)，三乙胺(397mg，3.93mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌4小时后，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到23c(214mg)，收率：84％。
MS-ESI计算值[M+1]+196，实测值196。
第三步
将23c(200mg，1.02mmol)溶解在无水甲醇(10mL)中，室温下加入湿钯碳(40mg)，置换氢气三次后室温搅拌4小时。硅藻土过滤，减压浓缩得到粗品23d(136mg)，收率：81％。
MS-ESI计算值[M+1]+166，实测值166。
第四步
将23d(48mg，0.29mmol)溶解在吡啶(2mL)中，然后在冰浴下加入2d(100mg，0.24mmol)，三氯氧磷(110mg，0.72mmol)，置换氮气三次后0℃搅拌1小时。减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到23(5mg)，收率：3％。
MS-ESI计算值[M+1]+593，实测值593。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(d,J＝6.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.75(s,1H),7.58(d,J＝6.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(s,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.33(s,3H),2.06(s,3H).
实施例24
Figure BDA0002610707420000361
第一步
将1h(500mg，3.20mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，再加入21b(561mg，3.20mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.83g，4.80mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.24g，9.60mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到24a(686mg)，收率：69％。
第二步
将24a(200mg，0.64mmol)溶解在甲醇(2mL)中，然后加入湿钯碳(20mg)。置换氢气三次后搅拌2小时，反应液经硅藻土过滤，减压浓缩得到粗品24b(170mg)，收率：94％。
第三步
将2d(250mg，0.60mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，再加入24b(170mg，0.60mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(343mg，0.90mmol)，N,N-二异丙基乙胺(233mg，1.80mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到24c(300mg)，收率：73％。
第四步
将化合物24c(300mg，0.44mmol)溶解在2N盐酸乙酸乙酯溶液中(5mL)中，搅拌2小时，反应液减压浓缩得到粗品24(180mg)，收率：67％。
MS-ESI计算值[M+1]+581，实测值581
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),10.34(s,1H),8.36–8.34(m,1H),8.17(s,2H),8.10(s,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),7.30–7.28(m,1H),7.22(s,1H),6.99(d,J＝9.2Hz,1H),3.83(s,2H),3.77(s,3H).
实施例25
Figure BDA0002610707420000371
第一步
将化合物25a(50mg，0.32mmol)溶解在丙酮(10mL)中，然后加入25b(73mg，0.48mmol)和碳酸钾(132mg，0.95mmol)，氮气置换三次后，加热到70℃搅拌过夜，加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯(20mL x3)萃取三次，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品25c(80mg)。
MS-ESI计算值[M+1]+229，实测值229。
第二步
将化合物25c(80mg，0.35mmol)溶解在无水甲醇(10mL)中，室温下加入湿钯碳(15mg)，置换氢气三次后室温搅拌2小时。硅藻土过滤，减压浓缩得到粗品25d(60mg)，两步收率：87％。
MS-ESI计算值[M+1]+199，实测值199。
第三步
将25d(60mg，0.30mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入2d(126mg，0.30mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(173mg，0.45mmol)，N,N-二异丙基乙胺(117mg，0.91mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到25(100mg)，收率：55％。
MS-ESI计算值[M+1]+596，实测值596。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.10(s,1H),7.52(s,1H),7.52–7.21(m,6H),6.99–6.98(m,1H),4.53(s,1H),3.76(s,3H),1.44(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例26
Figure BDA0002610707420000381
第一步
将25a(50mg，0.32mmol)溶解在丙酮(10mL)中，然后加入26a(66mg，0.48mmol)和碳酸钾(132mg，0.95mmol)，氮气置换三次后，加热到70℃搅拌过夜,加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品得26b(70mg)。
MS-ESI计算值[M+1]+215，实测值215。
第二步
将化合物26b(70mg，0.33mmol)溶解在无水甲醇(10mL)中，室温下加入10％湿钯碳(15mg)，置换氢气三次后室温搅拌2小时。硅藻土过滤，减压浓缩得到粗品26c(40mg)，两步收率：67％。
MS-ESI计算值[M+1]+185，实测值185。
第三步
将26c(40mg，0.22mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入2d(90mg，0.22mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(124mg，0.33mmol)，N,N-二异丙基乙胺(84mg，0.65mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到26(84mg)，收率：66％。
MS-ESI计算值[M+1]+582，实测值582。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.11(s,1H),7.49(s,1H),7.36–7.31(m,3H),7.21(s,3H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.49(s,2H),3.76(s,3H).
实施例27
Figure BDA0002610707420000391
第一步
将27a(2.00g，13.40mmol)溶解在四氢呋喃(50mL)溶液中，在此溶液中依次加入苄醇(1.50g，13.40mmol)和氢氧化钾(3.70g，26.80mmol)，反应液升温至40℃，反应16小时。反应体系冷却至室温，减压浓缩得残余物，向其中加入水(50mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(30mL x1)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物27b(2.70g)，收率：91％。
MS-ESI计算值[M+1]+221，实测值221。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),8.03(s,1H),7.43–7.42(m,2H),7.36–7.25(m,3H),5.41(s,2H).
第二步
将化合物27b(200mg，0.91mmol)溶解在二氧六环(4mL)中，再分别加入13a(168mg，0.91mmol)，四(三苯基膦)钯(104mg，0.09mmol)和碳酸钠(193mg，1.82mmol)。反应体系通入氮气鼓泡5分钟，将微波管放入微波仪中，加热至115℃，反应40分钟。反应完毕，反应液过滤，滤液减压浓缩并经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到27c(70mg)，收率：24％。
MS-ESI计算值[M+1]+326，实测值326。
第三步
将27c(30mg，0.09mmol)溶解在乙醇(2mL)和水(0.5mL)混合溶剂中，依次加入铁粉(26mg，0.46mmol)和氯化铵(49mg，0.92mmol)，反应液升温至80℃，反应3小时。反应结束后，反应液过滤，滤液加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)分液，水相用乙酸乙酯(10mL)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到27d(26mg)，收率：96％
MS-ESI计算值[M+1]+296，实测值296。
第四步
将化合物2d(37mg，0.09mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，27d(26mg，0.09mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(40mg，0.11mmol)和三乙胺(27mg，0.26mmol)分别加入反应液中，室温搅拌2小时。加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x2)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到27e(40mg)，收率：67％
MS-ESI计算值[M+1]+693，实测值693。
第五步
将化合物27e(40mg，0.06mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中，钯碳(10mg)加入反应液中，反应液用氢气球置换气体三次，在氢气下室温搅拌1小时。反应完全后，垫硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗两遍，滤液减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到27(9mg)，收率：25％
MS-ESI计算值[M+1]+603，实测值603。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),11.14(s,1H),8.12(s,1H),7.82(s,1H),7.65–7.64(m,1H),7.47–7.44(m,2H),7.37–7.36(m,1H),7.26–7.20(m,2H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),5.72(s,1H),3.76(s,3H).
实施例28
Figure BDA0002610707420000401
第一步
将化合物1i(200mg，1.17mmol)溶解在无水二氯甲烷(10mL)中，氮气保护下降温至-78℃，将草酰氯(195mg,1.54mmol)加入的混合溶液中，然后加入N，N-二异丙基乙二胺(496mg，3.84mmol)。-78℃搅拌1小时，然后加入氨水(2mL)点板检测原料消失，新点出现。反应液加入水中淬灭乙酸乙酯(50mL)分液，水相再用乙酸乙酯(30mL x3)萃取三次，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到产物28a(150mg)，收率：53％。
第二步
将化合物28a(150mg，0.62mmol)溶解在甲醇(10mL)中，然后加入湿钯碳(5mg，0.04mmol)，氢气球置换反应体系三次，室温下搅拌1小时。新点出现后减压浓缩有机相得到粗品28b(100mg)，收率：76％。
MS-ESI计算值[M+1]+212，实测值212。
第三步
将化合物28b(100mg，0.47mmol)、2d(195mg，0.47mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(217mg，0.57mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，之后加入N,N-二异丙基乙二胺(182mg，1.42mmol)，室温下搅拌2小时，反应液加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)分液，水相再用乙酸乙酯(30mL x3)萃取三次，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到产物28(30mg)，收率：10％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.27–8.08(m,2H),7.84–7.21(m,6H),6.99(s,1H),3.76(s,3H),3.15(s,3H).
MS-ESI计算值[M+1]+609，实测值609。
实施例29
Figure BDA0002610707420000411
第一步
将化合物1h(200mg，1.28mmol)溶解在无水二氯甲烷(10mL)中，氮气保护下降温至-78℃，将草酰氯(195mg,1.54mmol)加入到反应体系中，然后加入N，N-二异丙基乙二胺(496mg，3.84mmol)。-78℃搅拌1小时，然后加入氨水(2mL)。反应液加入水(50mL)中淬灭，用乙酸乙酯(30mL x3)萃取三次，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到产物29a(210mg)，收率：46％。
第二步
将化合物29a(100mg，0.44mmol)溶解在甲醇(10mL)中，然后加入10％湿钯碳(5mg，0.04mmol)，氢气球置换反应体系三次，室温下搅拌1小时。减压浓缩有机相得到粗品29b(80mg)，收率：92％。
MS-ESI计算值[M+1]+198，实测值198。
第三步
将化合物29b(48mg，0.24mmol)、2d(100mg，0.24mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(182mg，0.48mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，之后加入N,N-二异丙基乙二胺(92mg，0.72mmol)，室温下搅拌2小时，反应液加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)分液，水相再用乙酸乙酯(30mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到产物29(13mg)，收率：9％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.14(s,1H),8.34(s,1H),8.12–8.05(m,3H),7.46(s,1H),7.36–7.35(m,1H),7.29–7.27(m,1H),7.21(s,1H),6.98(d,J＝9.2Hz,1H),3.76(s,3H).
MS-ESI计算值[M+1]+595，实测值595.15。
实施例30
Figure BDA0002610707420000421
第一步
将化合物1i(100mg，0.59mmol)和化合物30a(50mg，0.59mmol)溶解在吡啶(3mL)中，然后在冰浴下加入三氯氧磷(1mL)。用氮气置换三次后室温搅拌2小时。加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)分液，水相再用乙酸乙酯(10mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤旋干有机层，经柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得到30b(50mg)，收率：36％。
MS-ESI计算值[M+1]+238，实测值238。
第二步
将化合物30b(60mg，0.34mmol)溶解在甲醇(2mL)中，然后加入10％湿钯碳(6mg)，置换氢气后，反应体系在室温下搅拌2小时。反应液过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到化合物30c(40mg)，收率：76％。
MS-ESI计算值[M+1]+208，实测值208。
第三步
将化合物30c(40mg，0.19mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，再加入2d(84mg，0.19mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(110mg，0.29mmol)，N,N-二异丙基乙胺(75mg，0.58mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(6mL)和乙酸乙酯(6mL)，分液，水相用乙酸乙酯(6mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到30(8mg)，收率：7％。
MS-ESI计算值[M+1]+605，实测值605。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),8.13(s,1H),7.78–7.64(m,2H),7.39(s,2H),7.23(s,1H),7.00(s,1H),3.78–3.60(m,5H),3.14(s,3H).
实施例31
Figure BDA0002610707420000431
第一步
将31a(100mg，0.55mmol)溶解在醋酸(4mL)和水(1mL)的混合溶剂中，再加入氰酸钠(142mg，2.20mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌过夜后，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到31b(60mg)，收率：48％。
MS-ESI计算值[M+1]+228，实测值228。
第二步
将化合物31b(60mg，0.26mmol)溶解在甲醇(2mL)中，然后加入10％湿钯碳(10mg)。用氢气置换三次后搅拌2小时，反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到化合物31c(50mg)，收率：99％。
MS-ESI计算值[M+1]+198，实测值198
第三步
将2d(106mg，0.26mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，再加入31c(53mg，0.26mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(149mg，0.39mmol)，N,N-二异丙基乙胺(101mg，0.78mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到31(49mg)，收率：33％。
MS-ESI计算值[M+1]+595，实测值595。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.12(s,1H),7.58–7.56(m,2H),7.36–7.35(m,1H),7.27–7.25(m,1H),7.21(s,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),5.85(s,2H),3.76(s,3H),3.48(q,J＝7.2Hz,2H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例32
Figure BDA0002610707420000441
第一步
将1i(200mg，1.17mmol)和32a(252mg，1.17mmol)溶解在吡啶(5mL)中，在冰浴下缓慢滴加三氯氧磷(0.5mL)，然后氮气置换三次，室温搅拌1小时，减压浓缩除去吡啶得到残余物，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到32b(90mg)，收率：21％。
MS-ESI计算值[M+1]+368，实测值368。
第二步
将化合物32b(90mg，0.24mmol)溶解在甲醇(2mL)中，然后加入10％湿钯碳(10mg)。用氢气置换三次后搅拌2小时，反应液过滤，减压浓缩得到化合物32c(70mg)，收率：87％。
MS-ESI计算值[M+1]+338，实测值338
第三步
将2d(123mg，0.30mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，再加入32c(70mg，0.30mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(172mg，0.45mmol)，N,N-二异丙基乙胺(117mg，0.90mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到32d(70mg)，收率：32％。
MS-ESI计算值[M+1]+735，实测值735。
第四步
将32d(70mg，0.10mmol)溶解在盐酸乙酸乙酯溶液(5mL)中，反应体系在室温下搅拌2小时。然后减压浓缩得到32(30mg)，收率：50％。
MS-ESI计算值[M+1]+635，实测值635。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63–11.43(m,1H),8.10–7.80(m,1H),7.67(s,1H),7.46(s,2H),7.22(s,1H),7.00–6.98(m,1H),4.02–3.87(m,1H),3.77(s,3H),3.17(s,2H),3.02(s,1H),2.47(s,3H),1.90–1.76(m,4H).
实施例33
Figure BDA0002610707420000451
第一步
将化合物1h(1.00g，6.41mmol)，碳酸钠(8.20g，76.86mmol)和2，2’–联吡啶(5.00g，32.03mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(10mL)中，用氧气置换三次60℃搅拌30分钟后，反应体系回到室温搅拌1小时后，将环丙基硼酸(1.10g，12.81mmol)，醋酸铜(5.20g，28.82mmol)分两次加入反应液中80℃搅拌30分钟后，反应体系回到室温搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷(8mL)稀释并过滤后，滤液加入水(10mL)分液，水相再用二氯甲烷(10mL x3)萃取，有机相合并后，过滤，滤液减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得到33a(430mg)，收率：34％。
MS-ESI计算值[M+1]+197，实测值197。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69–7.66(m,1H),7.50–7.42(m,1H),7.24–7.22(m,1H),6.68(s,1H),2.42(s,1H),0.75–0.72(m,2H),0.46(s,2H).
第二步
将化合物33a(380mg，1.94mmol)溶解在冰乙酸(5mL)和水(1mL)的混合溶剂(5mL)中，然后在加入氰酸钠(650mg，7.75mmol)，80℃搅拌8小时。加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)分液，水相再用乙酸乙酯(10mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到33b(30mg)，收率：7％。
MS-ESI计算值[M+1]+240，实测值240。
第三步
将化合物33b(30mg，0.13mmol)溶解在甲醇(2mL)中，之后加入10％湿钯碳(3mg)，置换氢气后，反应体系在室温下搅拌2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到化合物33c(15mg)，收率：58％。
MS-ESI计算值[M+1]+210，实测值210。
第四步
将2d(30mg，0.07mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，再加入33c(15mg，0.07mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(40mg，0.10mmol)，N,N-二异丙基乙胺(27mg，0.21mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(6mL)和乙酸乙酯(6mL)分液，水相用乙酸乙酯(10mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到33(3mg)，收率：4％。
MS-ESI计算值[M+1]+607，实测值607。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.11(s,1H),7.50–7.48(m,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.21–7.18(m,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(s,2H),3.76(s,3H),2.87(d,J＝8.4Hz,1H),0.81–0.77(m,2H),0.45–0.42(m,2H).
实施例34
Figure BDA0002610707420000461
第一步
将碘代异丙烷(1.60g，9.41mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，然后在冰浴条件加入60％氢化钠(307mg)。用氮气置换三次后0℃搅拌1小时，再将化合物1h(1.00g，6.40mmol)加入上述混合溶液，用氮气置换三次后室温搅拌2小时。加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)分液，水相再用乙酸乙酯(30mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到34a(200mg)，收率：15％
MS-ESI计算值[M+1]+199，实测值199。
第二步
将化合物34a(200mg，1.00mmol)溶解在的水(4mL)溶液中，然后加入冰醋酸(4mL)和氰酸钾(810mg，10.00mmol)。用氮气置换三次后室温搅拌2小时，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)分液，水相再用乙酸乙酯(30mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到34b(103mg)，收率：42％。
MS-ESI计算值[M+1]+242，实测值242。
第三步
将34b(103mg，0.42mmol)溶解在甲醇(4mL)中，然后加入10％湿钯碳(20mg)，置换氢气后，反应体系在室温下搅拌2小时。反应液过滤旋干，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)得到化合物34c(40mg)，收率：44％。
MS-ESI计算值[M+1]+212，实测值212
第四步
将2d(25mg，0.12mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入34c(25mg，0.11mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(61mg，0.16mmol)，N,N-二异丙基乙胺(57mg，0.44mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(60mL)和乙酸乙酯(60mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得到34(3mg)，收率：8％。
MS-ESI计算值[M+1]+609，实测值609。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.54–7.46(m,2H),7.37(s,1H),7.28–7.05(m,2H),7.03–7.01(m,1H),5.73(s,2H),4.40–4.39(m,1H),3.70(s,3H),0.58(s,6H).
实施例35
Figure BDA0002610707420000471
第一步
将化合物1h(1.25g，8.00mmol)和化合物35a(2.00g，8.00mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后加入N，N-二异丙基乙二胺(1.95g，16.00mmol)。室温搅拌20小时，反应液加入水中淬灭，乙酸乙酯(50mL)分液，水相再用乙酸乙酯(30mL x3)萃取，有机相合并后用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到产物35b(800mg)，收率：26％。
第二步
将化合物35b(800mg，1.55mmol)和碘甲烷溶解在乙腈(20mL)中，反应体系置换氮气，然后加入四氟硼酸银(603mg，3.10mmol)，升温至60℃搅拌18小时。反应液过滤，滤液减压浓缩有机相得到粗品35c(60mg)，收率：55％。
第三步
将化合物35c(600mg，1.13mmol)、碳酸铯(972mg，2.27mmol)溶解在乙腈(10mL)中，室温下搅拌6小时，TLC检测新点出现，反应液浓缩除去乙腈，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)分液，水相再用乙酸乙酯(30mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到产物35d(400mg)。
第四步
将化合物35d(400mg，0.62mmol)溶解在甲醇(10mL)中，然后加入湿钯碳(7mg，0.06mmol)，氢气球置换反应体系三次，室温下搅拌1小时。新点出现后减压浓缩有机相得到粗品35e(260mg)，两步收率：71％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.93–6.88(m,1H),6.72–6.71(m,1H),6.53–6.46(m,1H),5.19(s,1H),4.31(s,1H),3.79–3.75(m,1H),3.69–3.64(m,2H),3.47(s,1H),2.74(s,1H),2.08–2.00(m,1H),1.45(s,9H).
第五步
将化合物35e(260mg，0.84mmol)、2d(350mg，0.84mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(414mg，1.09mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，之后加入N,N-二异丙基乙二胺(205mg，1.68mmol)，室温下搅拌2小时，TLC检测新点出现，反应液加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)分液，水相再用乙酸乙酯(30mL x3)萃取三次，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到产物35f(350mg)，收率：59％。
第六步
将化合物35f(100mg，0.14mmol)溶解在盐酸的甲醇(10mL)溶液中，室温下搅拌1小时。减压浓缩有机相得到产物35(260mg)，收率：71％。
MS-ESI计算值[M+1]+607，实测值607。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02–8.00(m,1H),7.97(s,1H),7.54–7.49(m,1H),7.34–7.33(m,1H),7.30–7.24(m,1H),7.09–7.08(m,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),4.30(t,J＝8.8Hz,1H),4.03–3.93(m,1H),3.87–3.85(m,1H),3.80(s,3H),2.75–2.65(m,1H),2.31–2.20(m,1H).
实施例36
Figure BDA0002610707420000491
第一步
将化合物36a(30mg，0.09mmol)溶解在超干的1,4-二氧六环(5mL)中，向反应体系中加入化合物36b(31mg，0.13mmol)、碘化亚铜(7mg，0.04mmol)、磷酸三钾(38mg，0.18mmol)和乙二胺(0.05mL)，封管反应，升温至110℃反应过夜。体系降温至室温后，向反应体系中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL x3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(50mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经通过柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物36c(11mg)，收率：28％。
MS-ESI计算值[M+1]+444，实测值444。
第二步
将36c(10mg，0.02mmol)溶解在乙酸乙酯盐酸气(5mL)中，然后置换氮气三次，常温反应4小时，减压浓缩得到化合物36d(7mg)，收率：87％。
MS-ESI计算值[M+1]+344，实测值344。
第三步
将36d(7mg，0.02mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，再加入2d(7mg，0.02mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(10mg，0.03mmol)，N,N-二异丙基乙胺(7mg，0.05mmol)，然后氮气置换三次，室温反应2小时后，向反应体系中加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(10mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经薄层层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到36e(11mg)，收率：87％。
MS-ESI计算值[M+1]+741，实测值741。
第四步
将36e(11mg，0.02mmol)溶解在无水甲醇(5mL)中，室温下加入钯碳(3mg)用氢气置换三次后室温搅拌3小时。过滤，减压浓缩有机相得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到36(2mg)，收率：22％。
MS-ESI计算值[M+1]+607，实测值607。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.99(s,1H),7.78–7.77(m,1H),7.53–7.51(m,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.26–7.24(m,1H),7.08(s,1H),6.95–6.93(m,1H),3.78(s,3H),3.69(t,J＝5.6Hz,2H),3.60(s,2H),3.20(t,J＝5.6Hz,2H).
实施例37
Figure BDA0002610707420000501
第一步
将化合物37a(500mg，3.80mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)溶液中，在此溶液中依次加入苄溴(655mg，3.80mmol)和氢氧化钾(426mg，7.60mmol)，反应液升温至40℃，反应16小时。反应结束后，反应液减压浓缩得残余物加入水(30mL)和乙酸乙酯(20mL)分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物37b(524mg)，收率：63％。
MS-ESI计算值[M+1]+221，实测值221。
第二步
在一个7mL的微波管中，将化合物37b(200mg，0.91mmol)溶解在1，4-二氧六环(4mL)中，再分别加入13a(168mg，0.91mmol)，四(三苯基膦)钯(104mg，0.09mmol)和碳酸钠(193mg，1.82mmol)。反应体系通入氮气鼓泡5分钟，将微波管放入微波仪中，加热至115℃，反应40分钟。反应完毕，反应液过滤，滤液减压浓缩并经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到37c(67mg)，收率：23％。
MS-ESI计算值[M+1]+326，实测值326。
第三步
将化合物37c(67mg，0.21mmol)溶解在乙醇：水＝4：1(2mL)溶液中，铁粉(58mg，1.03mmol)和氯化铵(110mg，2.06mmol)分别加入至此溶液中，反应液升温至80℃，反应3小时。反应结束后，反应液过滤，滤液加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)分液，水相用乙酸乙酯(10mL)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到37d(51mg)，收率：82％。
MS-ESI计算值[M+1]+296，实测值296。
第四步
将化合物37d(50mg，0.17mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，然后在-78℃下加入三溴化硼(128mg，0.51mmol)，反应液在-78℃下反应3小时。反应结束后，在-78℃下缓慢加入甲醇(2mL)，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到37e(25mg)，收率：72％。
MS-ESI计算值[M+1]+206，实测值206。
第五步
将化合物2d(56mg，0.13mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，37e(25mg，0.12mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(70mg，0.18mmol)和N,N-二异丙基乙胺(50mg，0.39mmol)分别加入反应液中，室温搅拌2小时。反应完全后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x2)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到37(3mg)，收率：4％。
MS-ESI计算值[M+1]+603，实测值603。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.99(s,2H),7.84–7.83(m,1H),7.74–7.73(m,1H),7.53(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(t,J＝9.6Hz,1H),7.08(s,1H),6.94–6.93(m,1H),3.78(s,3H).
实施例38
Figure BDA0002610707420000511
第一步
将13a(200mg，1.08mmol)和38a(252mg，1.19mmol)溶解在1.4-二氧六环(5mL)中，然后加入碳酸钠(230mg，2.16mmol)和四三苯基膦钯(126mg，0.11mmol)，然后氮气置换三次，115℃搅拌2小时，反应液过滤浓缩得到残余物，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到38b(90mg)。收率：30％。
MS-ESI计算值[M+1]+236，实测值236。
第二步
将化合物38b(60mg，0.26mmol)溶解在乙醇(2.5mL)和水(2.5mL)混合溶剂中，然后加入铁粉(72mg，1.30mmol)和氯化铵(136mg，2.60mmol)。用氮气置换三次后80℃搅拌2小时，反应液过滤，减压浓缩除去有机溶剂得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到38c(50mg)。收率：94％。
MS-ESI计算值[M+1]+338，实测值338。
第三步
将2d(111mg，0.27mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，再加入38c(55mg，0.27mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(154mg，0.40mmol)，N,N-二异丙基乙胺(105mg，0.81mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到38(10mg)，收率：8％。
MS-ESI计算值[M+1]+604，实测值604。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),11.17(s,1H),8.27(s,1H),8.14(s,1H),7.84–7.83(m,1H),7.38–7.35(m,2H),7.21(s,1H),6.99–6.98(m,2H),3.76(s,3H).
实施例39
Figure BDA0002610707420000521
参照实施例35中由1h和35a合成实施例35方法，由1h和39a经多步反应得到实施例39(19mg)。
MS-ESI计算值[M+1]+607，实测值607。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),8.81(s,2H),8.06(s,1H),7.94(s,1H),7.63–7.49(m,2H),7.37–7.36(m,1H),7.21(s,1H),6.99–6.98(m,1H),4.19(s,1H),3.77(s,3H),1.29–1.23(m,4H).
实施例40
Figure BDA0002610707420000522
Figure BDA0002610707420000531
第一步
将2d(470mg，1.14mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，再加入20a(160mg，1.14mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(652mg，1.71mmol)，N,N-二异丙基乙胺(442mg，3.42mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇:二氯甲烷＝0-100％)纯化得到40a(400mg)，收率：65％。
MS-ESI计算值[M+1]+538，实测值538。
第二步
将40a(410mg，0.76mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入溴乙酰溴(233mg，1.15mmol)，碳酸钾(315mg，2.28mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到40b(620mg)，收率：90％。
MS-ESI计算值[M+1]+658，实测值658。
第三步
将40b(100mg，0.15mmol)溶解在甲醇(3mL)中，再加入三乙胺(0.1mL，0.46mmol)，二甲胺溶液(2mL)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇:二氯甲烷＝0-100％)纯化得到40(40mg)，收率：43％。
MS-ESI计算值[M+1]+623，实测值623。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39–11.27(m,1H),8.12(s,1H),7.82–7.80(m,1H),7.61(s,1H),7.42–7.40(m,2H),7.23(s,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.13(s,3H),2.51(s,2H),2.38(s,6H).
实施例41
Figure BDA0002610707420000532
第一步
将41a(1.90g，10.00mmol),41b(1.54g，10.00mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.50g，13.00mmol)，4-二甲氨基吡啶(3.10g，25.00mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，然后氮气置换三次，室温搅拌16小时后，加水(30mL)后使用乙酸乙酯(30mL x2),再用饱和食盐水洗无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到41c(1.10g)，收率：34％。
MS-ESI计算值[M+1]+326，实测值326。
第二步
将41c(500mg，1.50mmol),氨基甲酸叔丁基酯(410mg，3.00mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(27mg，0.03mmol),4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(26mg，0.05mmol)，碳酸铯(980mg，2mmol)溶解在甲苯(20mL)中，然后氮气置换三次，室温搅拌16小时后，将反应液用硅藻土过滤，再用水和乙酸乙酯(50mLx2)萃取,有机相减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到41d(200mg)。收率：37％。
MS-ESI计算值[M+1]+363，实测值363。
第三步
将41d(200mg，0.55mmol)溶解在乙酸乙酯盐酸气(10mL，3mol/L)中，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，直接减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到41e(110mg)，收率：76％。
MS-ESI计算值[M+1]+263，实测值263。
第四步
将41e(110mg，0.42mmol)，2d(210mg，0.50mmol)，溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(240mg，0.62mmol)，N,N-二异丙基乙胺(136mg，1.05mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，直接减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到41f(180mg)，收率：65％。
MS-ESI计算值[M+1]+660，实测值660。
第五步
将41f(180mg，0.27mmol)溶解在四氢呋喃和水(2mL：2mL)，再加入氢氧化钠(54mg，1.35mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌16小时后，加入6N盐酸调节pH约为1，萃取水和乙酸乙酯(30mL x2),再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩得到41g(130mg)，收率：75％。
MS-ESI计算值[M+1]+646，实测值646。
第六步
将41g(130mg，0.20mmol)，叠氮磷酸二苯酯(83mg，0.30mmol)，三乙胺(41mg，0.40mmol)，叔丁醇(30mg，0.40mmol)溶解在甲苯(10mL)，然后氮气置换三次，105℃搅拌16小时后，萃取水和乙酸乙酯(30mL x2)，再用饱和食盐水洗无水硫酸钠干燥，直接减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到41(12mg)，收率：9％。
MS-ESI计算值[M+1]+617，实测值617。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.99(s,1H),7.80–7.78(m,1H),7.73–7.69(m,1H),7.33–7.30(m,2H),7.09(s,1H),6.91–6.87(m,2H),6.75–6.73(m,1H),6.32(t,J＝7.2Hz,1H),3.78(s,3H).
实施例42
Figure BDA0002610707420000551
第一步
将1i(170mg，1.00mmol)，2-碘乙酰胺(925mg，5mmol)，碳酸钾(414mg，3.00mmol)溶解在乙腈(5mL)中，在封管条件下80℃搅拌72小时后，萃取水和乙酸乙酯(30mL x2),再用饱和食盐水洗无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到42a(30mg)，收率：13％。
MS-ESI计算值[M+1]+228，实测值228。
第二步
将42a(30mg，0.13mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，再加入10％湿钯碳(10mg)，在氢气条件下置换三次，室温搅拌1小时后，将反应液直接过滤旋干得到42b(20mg)，收率：78％。
MS-ESI计算值[M+1]+198，实测值198。
第三步
将2d(63mg，0.15mmol)，42b(20mg，0.10mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(86mg，0.23mmol)，N,N-二异丙基乙胺(48mg，0.38mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，直接减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝10％)纯化得到42(6mg)，收率：10％。
MS-ESI计算值[M+1]+595，实测值595。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.97(s,1H),7.37–7.31(m,2H),7.11–7.68(m,4H),3.79–3.75(m,5H),2.91(s,3H).
实施例43
Figure BDA0002610707420000552
Figure BDA0002610707420000561
第一步
将40b(100mg，0.15mmol)溶解在甲醇(3mL)中，再加入三乙胺(0.1mL，0.46mmol)，甲胺溶液(2mL)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到43(30mg)，收率：33％。
MS-ESI计算值[M+1]+609，实测值609。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52–11.39(m,1H),8.11(s,1H),7.88–7.80(m,1H),7.62–7.61(m,1H),7.44–7.41(m,2H),7.24(s,1H),7.01–6.99(m,1H),4.18(s,1H),3.77(s,3H),3.16(s,3H),2.53(s,2H),2.40(s,3H).
实施例44
Figure BDA0002610707420000562
第一步
将化合物44a(20.00g，13.32mmol)溶解在丙酮(100mL)中，然后加入20％碳酸钠水溶液(250mL)，氮气置换三次后，冰浴下滴加氯甲酸苄酯(29.50g，17.32mmol)，室温下搅拌过夜，反应结束，用4N的盐酸调节PH＝1，生成固体，过滤，油泵拉干粗品得44b(7.50g)，收率：19％。
MS-ESI计算值[M+1]+267，实测值267。
第二步
将化合物44b(7.50g，28.19mmol)溶解在乙腈(100mL)中，室温下加入乙酸乙酯(5mL)，水(5mL)和(二(三氟乙酰氧基)碘)苯(12.70g，39mmol)用氮气置换三次后室温搅拌过夜。冰浴下搅拌20分钟后，过滤，油泵拉干得到粗品44c(5.00g)，收率：75％。
MS-ESI计算值[M+1]+239，实测值239。
第三步
将化合物44c(5.00g，21.00mmol)溶解在乙腈(150mL)中，室温下加入碳酸氢钠(11.50g，136.55mmol)和甲磺酰氯(2.65g，23mmol)用氮气置换三次后80℃搅拌过夜。缓慢降至室温，过滤，油泵拉干得到粗品44d(2.00g)，收率：44％。
第四步
将化合物44d(500mg，2.27mmol)和36a(500mg，1.48mmol)溶解在二甲亚砜(10mL)中，室温下加入碘化亚铜(112.7mg，0.59mmol)，无水磷酸钾(627mg，2.96mmol)和二甲基乙二胺(10滴)用氮气鼓泡后，加入到120℃封管反应搅拌过夜。缓慢降至室温，室温下加入加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到44e(200mg)，收率：31％。
第五步
将化合物44e(200mg，0.47mmol)溶解在乙酸乙酯(5mL)中，室温下加入3M乙酸乙酯盐酸气(10mL)室温下搅拌3小时。减压浓缩得到残余物，油泵拉干得到粗品44f(160mg)，收率：94％。
MS-ESI计算值[M+1]+330，实测值330。
第六步
将44f(65mg，0.20mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入2d(100mg，0.24mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(112.7mg，0.30mmol)，N,N-二异丙基乙胺(76.5mg，0.59mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌3小时后，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到44g(60mg)，收率：42％。
第七步
将化合物44g(60mg，0.083mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，室温下加入钯碳(10mg)用氢气置换三次后室温搅拌6小时。过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到44(41mg)，收率：84％。
MS-ESI计算值[M+1]+593，实测值593。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26–8.25(m,1H),7.98(s,1H),7.44–7.43(m,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.18–7.12(m,1H),7.07(s,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),4.34(s,1H),4.19–4.15(m,1H),3.80(s,3H),3.71–3.68(m,1H).
实施例45
Figure BDA0002610707420000581
第一步
将2d(50mg，0.12mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，再加入3c(20mg，0.12mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(68mg，0.18mmol)，N,N-二异丙基乙胺(47mg，0.36mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mLx3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)纯化得到45(20mg)，收率：29％。
MS-ESI计算值[M+1]+566，实测值566。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.97(s,1H),7.59–7.50(m,2H),7.32–7.30(m,1H),7.11–7.08(m,2H),6.95–6.91(m,1H),3.79(s,3H),3.57(s,2H).
实施例46
Figure BDA0002610707420000582
第一步
化合物1i(1.20g，7.05mmol)，二甲氨基甲酰氯(1.51g，14.0mmol)溶解到甲苯(100mL)中，室温条件下缓慢滴加三乙胺(2.14g，21.15mmol)和催化量的4-二甲氨基吡啶(86mg，0.70mmol)，置换氮气升温至130℃搅拌2小时，反应体系加水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(50mL x3)，有机相合并后，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩减压除去有机溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得到化合物2c(120mg)，收率：7％。
第二步
将化合物2c(50mg，0.24mmol)溶解在甲醇(5mL)中，加入钯碳(10％)。氢气置换后室温搅拌反应1小时。反应液过滤，减压浓缩减压除去有机溶剂，得到化合物2(102mg)。收率：97％。
MS-ESI计算值[M+1]+212，实测值212。
第三步
将3f(80mg，0.19mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入46b(41mg，0.19mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(108mg，0.28mmol)，N,N-二异丙基乙胺(74mg，0.57mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到46(47mg)。收率：41％。
MS-ESI计算值[M+1]+608，实测值608。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),7.77–7.72(m,1H),7.53–7.52(m,1H),7.48–7.46(m,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.28–7.21(m,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),3.75(s,3H),2.96(s,3H),2.59(s,6H).
实施例47
Figure BDA0002610707420000591
第一步
将化合物1h(1.20g，7.69mmol)和氘代多聚甲醛(0.89g，9.23mmol)溶解在干燥的氘代甲醇(20mL)中，置换氮气自然升至室温搅拌1小时。在0℃下分批加入氘代硼氢化钠(0.65g，15.38mmol)，然后自然升至室温搅拌3小时，用饱和氯化铵溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL x3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩减压除去有机溶剂，通过柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得到化合物47a(960mg)，收率：72％。
MS-ESI计算值[M+1]+174，实测值174。
第二步
将化合物47a(960mg，5.55mmol)溶解在的水(10mL)溶液中，然后加入冰醋酸(10mL)和氰酸钾(899mg，11.10mmol)。用氮气置换三次后室温搅拌2小时，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)分液，水相再用乙酸乙酯(30mL x3)萃取三次，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干有机层，经柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得到47b(910mg)，收率：88％。
MS-ESI计算值[M+1]+217，实测值217。
第三步
将47b(910mg，4.21mmol)溶解在甲醇(20mL)中，然后加入10％湿钯碳(91mg)，置换氢气后，反应体系在室温下搅拌2小时。反应液过滤旋干，通过柱层析纯化(甲醇:二氯甲烷＝0-100％)得到化合物47c(680mg)，收率：87％。
MS-ESI计算值[M+1]+187，实测值：187。
第四步
将47c(60mg，0.14mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入2d(27mg，0.14mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(80mg，0.21mmol)，N,N-二异丙基乙胺(54mg，0.42mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(60mL)和乙酸乙酯(60mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得到47(32mg)。收率：39％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.11(s,1H),7.60–7.59(m,1H),7.49–7.48(m,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.27–7.22(m,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),5.99(s,2H),3.76(s,3H).
实施例48
Figure BDA0002610707420000601
第一步
将3f(120mg，0.29mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入47c(54mg，0.29mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(165mg，0.44mmol)，N,N-二异丙基乙胺(84mg，0.65mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)得到48(61mg)，收率：36％。
MS-ESI计算值[M+1]+583，实测值583。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),7.74(t,J＝8.6Hz,1H),7.70–7.66(m,1H),7.60–7.53(m,1H),7.32–7.30(m,1H),7.26–7.17(m,2H),7.01–7.00(m,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),5.97(s,2H),3.76(s,3H).
实施例49
Figure BDA0002610707420000611
第一步
将49a(80mg，0.37mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，再加入1k(82mg，0.44mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(211mg，0.56mmol)，N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.93mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，分液，水相用乙酸乙酯(10mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到49b(75mg)。收率：53％。
MS-ESI计算值[M+1]+382，实测值382。
第二步
将3(75mg，0.19mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入4(62mg，0.29mmol)和碳酸铯(192mg，0.59mmol)，然后氮气置换三次，60℃搅拌2小时后，加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，分液，水相用乙酸乙酯(10mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)得到化合物49(6mg)，收率：6％。
MS-ESI计算值[M+1]+570，实测值570。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16–10.12(m,1H),7.46–7.45(m,1H),7.30–7.00(m,5H),6.83–6.68(m,2H),6.00–5.83(m,1H),3.83–3.72(m,3H),3.05(s,3H),2.92–2.78(m,4H).
实施例50
Figure BDA0002610707420000621
第一步
将2d(100mg，0.24mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，再加入50a(33mg，0.24mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(182mg，0.48mmol)，N,N-二异丙基乙胺(93mg，0.72mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌过夜后，加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mLx3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到50b(110mg)，收率：85％。
第二步
将50b(110mg，0.21mmol)溶解在甲醇溶液(10mL)中，然后氮气置换三次，0℃下分别加入六水氯化钴(49mg，0.21mmol)和硼氢化钠(24mg，0.42mmol)，升温到室温搅拌12小时后，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到化合物50(41mg)，收率：36％。
MS-ESI计算值[M+1]+538，实测值538。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.05–8.04(m,1H),7.97(s,1H),7.51–7.49(m,1H),7.32–7.31(m,1H),7.26–7.23(m,1H),7.10(s,1H),6.96–6.93(m,1H),4.15(s,2H),3.80(s,3H).
实施例51
Figure BDA0002610707420000622
Figure BDA0002610707420000631
第一步
将化合物51a(100mg，0.52mmol)溶解在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，缓慢滴加苯甲醇(168mg，1.56mmol)，置换氮气降温到0℃。缓慢加入氢化钠(15mg，0.62mmol)后在0℃下搅拌30分钟，自然升至室温搅拌1小时。用饱和氯化铵溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mLx3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩减压除去有机溶剂，通过柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得到化合物51b(85mg)，收率：62％。
MS-ESI计算值[M+1]+266，实测值266。
第二步
将化合物51b(85mg，0.32mmol)，13a(59mg，0.32mmol),[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(23mg,0.03mmol)和碳酸钾(132mg，0.96mmol)溶解到1,4-二氧六环(10mL)中，置换氮气，90℃搅拌2小时，反应体系加水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(50mL x3)，有机相合并后，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩减压除去有机溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得到化合物51c(91mg)，收率：88％。
MS-ESI计算值[M+1]+326，实测值326。
第三步
将51c(91mg，0.28mmol)溶解在无水甲醇(10ml)中，然后加入湿钯碳(30mg)，氢气置换三次，室温搅拌2小时后，减压浓缩除去溶剂。柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)得到化合物51d(21mg)，收率：37％
MS-ESI计算值[M+1]+206，实测值206。
第四步
将2d(45mg，0.11mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，再加入51d(21mg，0.10mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(38mg，0.11mmol)，N,N-二异丙基乙胺(43mg，0.33mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(60mL)和乙酸乙酯(60mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)得到51(12mg)，收率：18％。
MS-ESI计算值[M+1]+603，实测值603。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.23(s,1H),8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.71–7.70(m,1H),7.64–7.62(m,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.28–7.26(m,1H),7.20(s,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),3.76(s,3H).
实施例52
Figure BDA0002610707420000641
第一步
将化合物1h(500mg，3.20mmol)加入碘乙醇(5mL)中，置换氮气后封管加热至90℃搅拌过夜。减压浓缩减压除去有机溶剂，通过柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得到化合物52a(266mg)，收率：41％。
第二步
将化合物52a(200mg，1.00mmol)溶解到水(5mL)和冰醋酸(5mL)中，室温下加入氰酸钠(195mg，3.00mmol)，室温搅拌5小时，反应体系加水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(50mL x3)，有机相合并后，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩减压除去有机溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得到化合物52b(90mg)，收率：37％。
第三步
将化合物52b(70mg，0.29mmol)溶解二氯甲烷(10mL)中，加入吡啶(68mg，0.86mmol)，置换氮气后冰浴下加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(152mg，0.57mmol)。减压浓缩减压除去有机溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得到化合物52c(65mg)，收率：63％。
第四步
将52c(65mg，0.18mmol)溶解在无水甲醇(10mL)中，加入钯碳(6.5mg，10％)，然后氢气置换三次，室温搅拌2小时。反应结束，过滤，减压浓缩得到52d(52mg)，收率：87％。
MS-ESI计算值[M+1]+328，实测值328。
第五步
将52d(52mg，0.16mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，再加入2d(60mg，0.14mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(82mg，0.22mmol)，N,N-二异丙基乙胺(56mg，0.43mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌2小时后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)得到52e(42mg)，收率：40％。
MS-ESI计算值[M+1]+725，实测值725。
第六步
将52e(42mg，0.06mmol)溶解在无水甲醇(5mL)中，加入对甲苯磺酸(20mg，0.12mmol)，然后氢气置换三次，室温搅拌2小时。反应结束，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)得到52(23mg)，收率：65％。
MS-ESI计算值[M+1]+611，实测值611。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.09(s,1H),7.64–7.63(m,1H),7.57–7.56(m,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.27–7.22(m,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),5.89(s,2H),4.70(t,J＝4.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.48–3.31(m,4H).
实施例53
Figure BDA0002610707420000651
第一步
将化合物36a(2.10g，6.53mmol)溶解在超干的1,4-二氧六环(20mL)中，向反应体系中加入化合物53a(1.35g，5.45mmol)、碘化亚铜(413mg，2.18mmol)、磷酸三钾(2.31g，10.87mmol)和N,N-二甲基乙二胺(1mL)，封管反应，升温至110℃反应过夜。体系降温至室温后，向反应体系中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL x3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(50mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经通过柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物53b(490mg)，收率：16％。
MS-ESI计算值[M+1]+458，实测值458。
第二步
将化合物53b(490mg，1.07mmol)溶解在乙酸乙酯盐酸气(5mL)中，然后置换氮气三次，常温反应4小时。减压浓缩得到化合物53c(370mg)，收率：97％。
MS-ESI计算值[M+1]+358，实测值358。
第三步
将化合物53c(278mg，0.67mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，再加入2d(200mg，0.56mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(318mg，0.84mmol)，N,N-二异丙基乙胺(216mg，1.67mmol)，然后氮气置换三次，室温反应2小时后，向反应体系中加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(10mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经薄层层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到53d(280mg)，收率：55％。
MS-ESI计算值[M+1]+755，实测值755。
第四步
将化合物53d(110mg，0.14mmol)溶解在氢溴酸醋酸溶液(10mL)中，然后氮气置换三次，升温至60℃反应30分钟后，冷却至室温，减压浓缩得到残余物，残余物经薄层层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到53(82mg)，收率：94％。
MS-ESI计算值[M+1]+621，实测值621。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),8.12(s,1H),7.85–7.84(m,1H),7.38–7.33(m,3H),7.23(s,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),3.94–3.90(m,1H),3.76(s,3H),3.61–3.55(m,2H),2.19–2.17(m,1H),1.99–1.97(m,2H),1.83–1.81(m,1H).
实施例54
Figure BDA0002610707420000661
参照实施例53中由36a和53a合成实施例53方法，由36a和54a经多步反应得到实施例54。
MS-ESI计算值[M+1]+621，实测值621
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),8.35(s,2H),8.11(s,1H),7.88–7.87(m,1H),7.48–7.31(m,3H),7.23(s,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),4.12–4.11(m,1H),3.77(s,3H),3.62–3.57(m,2H),2.24–2.22(m,1H),2.01–1.90(m,3H).
实施例55
Figure BDA0002610707420000671
第一步
将化合物3f(45mg，0.11mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，再加入53c(39mg，0.11mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(63mg，0.16mmol)，N,N-二异丙基乙胺(43mg，0.33mmol)，然后氮气置换三次，室温反应2小时后，向反应体系中加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(10mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经薄层层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到55a(41mg)，收率：49％。
MS-ESI计算值[M+1]+754，实测值754
第二步
将化合物55a(41mg，0.05mmol)溶解在氢溴酸醋酸溶液(10mL)中，然后氮气置换三次，升温至60℃反应30分钟后，冷却至室温，减压浓缩得到残余物，残余物经薄层层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到55(5mg)，收率：15％。
MS-ESI计算值[M+1]+620，实测值620。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89(d,J＝4.4Hz,1H),7.67–7.62(m,1H),7.51–7.48(m,1H),7.26–7.23(m,2H),7.07(s,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,1H),4.59(s,1H),3.79–3.3.70(m,4H),3.63–3.3.61(m,1H),2.34–2.31(m,1H),2.17–2.02(m,2H),1.92–1.88(m,1H).
实施例56
Figure BDA0002610707420000672
Figure BDA0002610707420000681
第一步
将化合物3f(50mg，0.12mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，再加入56a(43mg，0.12mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(68mg，0.18mmol)，N,N-二异丙基乙胺(46mg，0.36mmol)，然后氮气置换三次，室温反应2小时后，向反应体系中加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(10mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经薄层层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到56b(55mg)，收率：61％。
MS-ESI计算值[M+1]+754，实测值754。
第二步
将化合物56b(55mg，0.07mmol)溶解在氢溴酸醋酸溶液(10mL)中，然后氮气置换三次，升温至60℃反应30分钟后，冷却至室温，减压浓缩得到残余物，残余物经薄层层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到56(2mg)，收率：5％。
MS-ESI计算值[M+1]+620，实测值620。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.38(s,2H),7.96(d,J＝4.8Hz,1H),7.74–7.72(m,1H),7.50–7.49(m,1H),7.35–7.27(m,2H),7.25(s,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),4.13–4.10(m,1H),3.76(s,3H),3.62–3.50(m,2H),2.26–2.25(m,1H),2.01–1.95(m,3H).
实施例57
Figure BDA0002610707420000682
第一步
将44f(155mg，0.47mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，再加入3f(234mg，0.57mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(269mg，0.71mmol)，N,N-二异丙基乙胺(182mg，1.41mmol)，然后氮气置换三次，室温搅拌3小时后，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(30mL x3)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到57a(160mg)。收率：47％。
第二步
将化合物57a(160mg，0.08mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，室温下加入钯碳(20mg)用氢气置换三次后室温搅拌6小时。过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)纯化得到57(55mg)。收率：42％。
MS-ESI计算值[M+1]+592，实测值592。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.26–8.25(m,1H),7.73(t,J＝8.8Hz,1H),7.44–7.43(m,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.25–7.23(m,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝9.2Hz,1H),4.23–4.22(m,1H),4.02–4.01(m,1H),3.75(s,3H),3.50(s,1H).
生物活性测试
采用手动膜片钳的试验方法在稳定表达人Nav1.8的HEK293细胞上，检测化合物对Nav1.8的体外抑制作用。将待测化合物用DMSO溶解，配制成9mM的储存液,在测试当天按照所需浓度溶于细胞外液。细胞外液成分包含(mM):NaCl,137；KCl,4；CaCl2,1.8；MgCl2,1；HEPES,10；glucose 10；pH 7.4(NaOH滴定)。将细胞钳制在–80mV，然后用持续10毫秒方波去极化到10mV，以得到NaV1.8电流。这一程序每5秒重复一次。检测方波引发的最大电流，待其稳定后，灌流测试化合物(按所需浓度溶于细胞外液)，当反应稳定后，根据化合物灌流前后的电流强度计算化合物对Nav1.8阻断的强度。资料采集和分析采用pCLAMP 10(MolecularDevices,Union City,CA)，电流稳定指的是电流随时间变化在有限的范围内。测试结果如下表-1、表-2所示。
表-1化合物对Nav 1.8的抑制活性
实施例 IC<sub>50</sub>(nM)
实施例1 0.3
实施例3 3.9
实施例4 0.8
实施例13 0.9
实施例14 1.5
实施例15 1.1
实施例16 3.5
实施例41 1.0
实施例45 3.9
实施例46 2.7
实施例47 1.9
实施例48 0.6
表-2化合物浓度为4nM时对Nav1.8通道的百分阻断率
Figure BDA0002610707420000691
Figure BDA0002610707420000701
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如下式(I)所示的化合物，及其异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002610707410000011
L1选自下组：CONR4、CONR4或SO2NR4；
L2选自下组：S(O)p，O，NR4，CO或C(R6)2；
Cyc1和Cyc2分别独立地选自：6-10元芳基，5-10元杂芳基，所述杂芳基的杂原子独立地选自O，N或S(O)p；
R1选自：氢，氘，＝O，卤素，CHF2，CF3，CD3，OCF3，OCH3，OCD3，氰基，硝基，羟基，氨基，SO2N(R4)2，CON(R4)2，COOR4，SOR7，SO2R7，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的-(W)m-H，取代或未取代C3-C8环烷基，取代或未取代C4-C8杂环基，取代或未取代的6-10元芳基，取代或未取代的5-10元杂芳基，所述杂原子独立地选自O、N或S(O)p；或相邻的两个R1和与它们相连的原子形成5-6元的碳环或杂环；
R2选自：0-4个R1取代的C3-C8环烷基，0-4个R1取代的C4-C8杂环基，0-4个R1取代的6-10元芳基，0-4个R1取代的5-10元杂芳基；或者相邻的两个R1和与它们相连的原子形成一个5-6元的碳环或杂环；
R3选自：氢，氘，＝O，卤素，CF3，CD3，OCF3，OCH3，OCD3，氰基，硝基，羟基，氨基，COOR4，CON(R4)2，SO2N(R4)2，SOR7，SO2R7，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的-(W)m-H，取代或未取代C3-C8环烷基，取代或未取代C4-C8杂环基，取代或未取代的6-10元芳基，取代或未取代的5-10元杂芳基，所述杂原子独立地选自O、N或S(O)p；或R3与Cyc2上的N原子形成N+-O-；
R4选自：氢，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的-(W)m-H，取代或未取代C3-C8环烷基，取代或未取代C4-C8杂环基，所述杂原子独立地选自O、N或S(O)p；或两个R4和与其相连的N原子成C4-C8元杂环；
X选自：(CH2)rO(CH2)r，(CH2)rS(CH2)r，(CH2)rNR4(CH2)r，(CH2)rCR4R6(CH2)r，取代或未取代C3-C8环烷基，取代或未取代C4-C8杂环基；
n，r分别独立地选自：0，1，2，3或4；
p选自：0，1或2；
Y选自：键，CO，SO2，CR4R6，CS；
R5选自：氢，氘，卤素，CF3，CD3，OCF3，OCH3，OCD3，氰基，硝基，羟基，氨基，SO2N(R4)2，CON(R4)2，COOR4，SOR7，SO2R7，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的-(W)m-H，取代或未取代C3-C8环烷基，取代或未取代C4-C8杂环基，取代或未取代的6-10元芳基，取代或未取代的5-10元杂芳基，所述杂原子独立地选自O、N或S(O)p；
R6选自：氢，卤素，酰胺基，氰基，羟基，氨基，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的-(W)m-H，取代或未取代C3-C8环烷基，取代或未取代C4-C8杂环基；或两个R6和与其相连的原子成C3-C8的碳环或C4-C8的杂环；
或R4和R6和与其相连的原子成C3-C8的碳环或C4-C8的杂环；
R7选自：羟基，氨基，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的-(W)m-H，取代或未取代C3-C8环烷基，取代或未取代C4-C8杂环基；
W选自下组：CH2，NR4，O，S(O)p，且同时最多只有2个W选自下组：N，O，S(O)p；
m选自：0，1，2，3，4，5或6；
或
Figure FDA0002610707410000021
形成取代或未取代C4-C8杂环、取代或未取代的5-10元杂芳环；
上述各式中，所述的杂环基或杂芳基各自独立地包括1、2或3个杂原子，所述杂原子独立地选自O，N或S(O)p；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素，C1-C6烷基，卤代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代的C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，卤代的C3-C8环烷基，氧代，-CN，羟基，氨基，羧基，酰胺，磺酰胺，砜基；未取代或被一个或多个取代基取代的选自下组的基团：C6-C10芳基，卤代的C6-C10芳基，具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基，卤代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基，且所述的取代基选自下组：卤素，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、＝O。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的X为O、NR4或C R4R6；和/或所述的Y为C＝O。
3.如权利要求1或2任一所述的化合物，其特征在于，所述的式(I)化合物具有如下式(II)所示的结构：
Figure FDA0002610707410000022
其中，G为CH或N，且当G为CH时，所述的CH可以被R1取代(即，R1位于G上)。
4.如权利要求1-3所述的化合物，其特征在于，所述的L1为CONH，和/或所述的L2为O。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具有如下式(III)所示的结构：
Figure FDA0002610707410000031
其中，所述的Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自下组：氢，氘，＝O，卤素，CF3，CD3，OCF3，OCH3，OCD3，氰基，硝基，羟基，氨基，SO2N(R4)2，CON(R4)2，COOR4，SOR7，SO2R7，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的-(L)m-H，取代或未取代C3-C8环烷基，取代或未取代C4-C8杂环基，取代或未取代的6-10元芳基，取代或未取代的5-10元杂芳基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自下组：
Figure FDA0002610707410000032
Figure FDA0002610707410000041
Figure FDA0002610707410000051
Figure FDA0002610707410000061
Figure FDA0002610707410000071
Figure FDA0002610707410000081
Figure FDA0002610707410000091
Figure FDA0002610707410000101
Figure FDA0002610707410000111
Figure FDA0002610707410000121
7.一种药物组合物，其特征在于，它含有药学上可接受的载体和权利要求1所述的化合物，异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐或水合物。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物用于治疗、缓解或预防与钠通道调节相关的疾病或病症的方法；较佳地，所述的疾病或病症为疼痛。
9.一种权利要求1-6任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物的用途，其特征在于，用于制备治疗、缓解或预防与钠通道调节相关的疾病的药物组合物；较佳地，所述的疾病或病症为疼痛。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的疼痛或疾病选自下组：慢性疼痛，肠痛，神经性疼痛，肌肉骨骼疼痛，急性疼痛，炎性疼痛，癌症疼痛，特发性疼痛，术后疼痛，内脏痛，多发性硬化症，腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth综合征)，失禁，病理性咳嗽，或心律失常。
CN202010753365.7A 2019-07-31 2020-07-30 一种选择性钠通道调节剂及其制备和应用 Pending CN112300069A (zh)

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