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CN112168830B - 一种含有mTOR抑制剂的药物组合及其应用 - Google Patents

一种含有mTOR抑制剂的药物组合及其应用 Download PDF

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CN112168830B CN202010632992.5A CN202010632992A CN112168830B CN 112168830 B CN112168830 B CN 112168830B CN 202010632992 A CN202010632992 A CN 202010632992A CN 112168830 B CN112168830 B CN 112168830B
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Abstract

本发明公开了一种含有mTOR抑制剂的药物组合及其应用。该药物组合具有显著的协同作用和较佳的抗癌效果。

Description

一种含有mTOR抑制剂的药物组合及其应用
技术领域
本发明涉及一种含有mTOR抑制剂的药物组合及其应用。
背景技术
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，作为细胞合成代谢和分解代谢过程的“主开关”，调节细胞的生长和增殖。mTOR信号通路的失调在多种人类肿瘤中频繁发生，因此，mTOR已成为抗肿瘤药物设计的重要靶点。目前，靶向mTOR信号通路关键成分的化合物已超过40多种，并选择在一系列不同肿瘤患者中进行了的临床试验。然而，已经被FDA批准用于临床治疗多种类型肿瘤的mTOR抑制剂仅有temsirolimus和everolimus，需要我们尽快地研发出更多的新化合物来治疗不同种类的肿瘤。此外，预测mTOR信号通路失调的生物标记物也必须进行鉴定和分析，并利用临床样本来验证。同时，mTOR通路的失调经常伴随着其他信号通路的异常，因此也需要合理的药物组合来优化治疗的有效性。mTOR信号通路在肺癌和乳腺癌中表现过度活跃，抑制mTOR信号转导作为一种治疗肺癌以及乳腺癌的方法，并在近些年引起了人们的极大关注。其中，mTOR抑制剂AZD2014、MLN0128、CC-223正在进行相关临床试验(NCT03106155、NCT03047213、NCT01611467)，并在对肺癌和乳腺癌的临床治疗过程中表现出较好的抗癌活性。
Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡的重要调节剂。该蛋白家族包括抗细胞凋亡的蛋白，例如Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1；和促细胞凋亡的分子，包括Bid、Bim、Bad、Bak和Bax。尽管正常细胞具有低表达水平的抗细胞凋亡的Bcl-2和Bcl-xL蛋白，但发现这些蛋白在许多不同类型的人类肿瘤中高度过表达，被认为可能与肿瘤的产生、发展及耐药性产生有关。目前已寻求将靶向Bcl-2和/或Bcl-xL作为癌症治疗策略。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中含有mTOR抑制剂的药物组合种类较少的缺陷，为此，本发明提供了一种含有mTOR抑制剂的药物组合及其应用，该药物组合具有显著的协同作用和较佳的抗癌效果。
第一方面，本发明提供了一种药物组合，其包含物质X和物质Y；
所述的物质X为mTOR抑制剂；
所述的物质Y为Bcl-2/Bcl-xL抑制剂。
在一些实施方案中，所述的药物组合由所述的物质Y和所述的物质X组成。
在一些实施方案中，所述的物质X为用于治疗下述至少一种疾病的mTOR抑制剂：神经内分泌肿瘤、乳腺癌、白血病、淋巴瘤、NHL、肝细胞癌、胃癌、胰癌、肉瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、肝癌、肾癌、肺癌、淋巴管肌瘤病(LAM)、多发性骨髓瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤、脑室管下巨细胞星状瘤、子宫内膜癌、癌症骨转移、头颈癌、硬纤维类瘤、胰腺癌、宫颈癌、神经纤维瘤、卵巢癌、鼻咽癌、尿道癌、胶质母细胞瘤、肠胃癌、结肠癌、恶性周围神经鞘瘤、结节性硬化症(TSC)、类风湿性关节炎、利什曼病、老年湿性黄斑变性(AMD)、糖尿病黄斑水肿(DME)、移植排斥、淋巴管平滑肌增生、局限性脑皮质发育不良、癫痫、BK病毒感染、免疫抑制引发的感染、肺高压、丙肝、珀茨－傑格斯症候群、心血管病变、衰老和斯特奇-韦伯综合征。
在一些实施方案中，所述的物质X为下述任一化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物：
Everolimus(RAD001)、temsirolimus(CCI-779)、Sirolimus(Rapamycin、DB00877)、CC-223(ATG-008)、AZD-2014(Vistusertib)、MLN0128(Sapanisertib)、AZD8055、OSI-027、BGT226、PF-04691502、LY3023414、PQR309、ABI009、NVP-BEZ235、DB12180、PF-05212384(Gedatolisib)、XL765(Voxtalisib)、SF-1126、PQR309、WJD008、PP121、PP242、PP30、Ku-0063794、WYE-354、WAY-600、WYE-687、WYE-125132、TAFA-93、Ridaforolimus、Miltefosine、Dactolisib(BEZ235)、MK8869(Ridaforolimus、Deforolimus)、Torin 1、Torin2、Omipalisib(GSK2126458)、PF-04691502、Apitolisib(RG7422)、GSK1059615、Palmoid529(P529)、BGT226、GDC-0369、XL388、LY3023414、CC-11、ABT-578(zotarolimus)、MHY1485、Bimiralisib(PQR309)和3BDO。
在一些实施方案中，所述的物质X为下述任一化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物：
Figure BDA0002566443620000021
CAS:1009298-59-2
3-[2,4-bis[(3S)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-methylbenzamide
Figure BDA0002566443620000031
CAS:1224844-38-5
5-(4-amino-1-propan-2-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1,3-benzoxazol-2-amine
Figure BDA0002566443620000032
CAS:1228013-30-6
3-[6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(4-methoxycyclohexyl)-7,8-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-6-one
Figure BDA0002566443620000033
CAS:159351-69-6
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-dihydroxy-12-[(2S)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxycyclohexyl]propan-2-yl]-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentone。
CC-223，也称作ATG-008，化合物CC-223已经在专利US 8110578B2中披露，该专利文献说明书的全部内容以引用的方式并入本文。
在一些实施方案中，所述的物质Y为：
(1)如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；或，
(2)如式II所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；或，
(3)如式III所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；或，
(4)如式IV所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
Figure BDA0002566443620000041
Figure BDA0002566443620000051
其中，R11为-H、-CN、-NO2、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-OR1'、-SR1'、-NR1'R1”、-C(＝O)R1'、-C(＝O)OR1'、-OC(＝O)R1'、-C(＝O)NR1'R1”、-C(＝O)NR1'S(＝O)2R1”、-NR1'C(＝O)R1”、-NR1'C(＝O)NR1”R1”'、-NR1'C(＝S)NR1”R1”'、-NR1'S(＝O)2R1”、-S(＝O)2R1'或-S(＝O)2NR1'R1”；
R12独立地为-H、-CN、-NO2、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-OR1'、-SR1'、-NR1'R1”、-C(＝O)R1'、-C(＝O)OR1'、-OC(＝O)R1'、-C(＝O)NR1'R1”、-C(＝O)NR1'S(＝O)2R1”、-NR1'C(＝O)R1”、-NR1'C(＝O)NR1”R1”'、-NR1'C(＝S)NR1”R1”'、-NR1'S(＝O)2R1”、-S(＝O)2R1'或-S(＝O)2NR1'R1”；
R13独立地为-H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-OR1'、-NR1'R1”、-OC(＝O)R1'、-C(＝O)OR1'、-C(＝O)R1'、-C(＝O)NR1'R1”、-C(＝O)NR1'S(＝O)2R1”、-C1-3亚烷基-CH(OH)CH2OH、-S(＝O)2R1'或-S(＝O)2NR1'R1”；
R14独立地为氢、卤素、C1-3烷基、CF3或CN；
R15独立地为氢、卤素、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、羟基烷基、烷氧基或取代的烷氧基；
R16独立地为-H、-CN、-NO2、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-OR1'、-SR1'、-NR1'R1”、-C(＝O)OR1'、-OC(＝O)R1'、-C(＝O)NR1'R1”、-C(＝O)NR1'S(＝O)2R1”、-NR1'C(＝O)R1”、-NR1'C(＝O)NR1”R1”'、-NR1'C(＝S)NR1”R1”'、-NR1'S(＝O)2R1”、-S(＝O)2R1'或-S(＝O)2NR1'R1”；
R1'、R1”和R1”'独立地为-H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、-C1-3亚烷基杂环烷基、或、杂环烷基；
或者，R1'和R1”与它们所连接的原子一起形成3-7元环；
或者，R1”和R1”'与它们所连接的原子一起形成3-7元环；
Y11独立地为-(CH2)n1-N(R11a)-或
Figure BDA0002566443620000061
R11a独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、羟基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、环烯基或杂环烷基；
n1独立地为1、2、3、4、5或6；
r1独立地为1、2、3、4、5或6；
s1独立地为1、2、3、4、5或6；
R11b独立地为氢或烷基；
Q11为-O-、-O(CH2)1-3-、-NR11c-、-NR11c(C1-3亚烷基)-、-OC(＝O)(C1-3亚烷基)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)O(C1-3亚烷基)-、-NHC(＝O)(C1-3亚烷基)-、-C(＝O)NH-或-C(＝O)NH(C1-3亚烷基)-；
R11c独立地为氢、烷基、取代的烷基、羟基烷基、烷氧基或取代的烷氧基；
取代或未取代的X11为亚烷基、亚烯基、环亚烷基、环亚烯基或杂环亚烷基；
Z11是-O-或-NR11d-；
R11d为氢、烷基、取代的烷基、羟基烷基、烷氧基或取代的烷氧基；
取代或未取代的R17为氢、烷基、烯基、-(CH2)0-3环烷基、-(CH2)0-3环烯基、-(CH2)0-3杂环烷基、-(CH2)0-3芳基或-(CH2)0-3杂芳基；
A1环为
Figure BDA0002566443620000062
R18为氢、卤素、-NO2、-CN、-CF3SO2或-CF3；
R21为-S(＝O)2R2'；R2'为烷基(例如C1-4烷基，又例如甲基、正丙基或异丙基)；
R22为烷基(例如C1-4烷基，又例如甲基、正丙基或异丙基)；
R23为烷基(例如C1-4烷基，又例如甲基、正丙基或异丙基)；
R24为卤素(例如氟或氯)；
R25为卤素(例如氟或氯)；
R26为-H、卤素(例如氟或氯)或烷基(例如C1-4烷基，又例如甲基、正丙基或异丙基)；
R21b为-H或烷基(例如C1-4烷基，又例如甲基、正丙基或异丙基)；
n2为1、2、3、4、5或6；r2为1、2、3、4、5或6；s2为1、2、3、4、5或6(例如“n2为3、4或5；r2为2；s2为2”，还例如“n2为2；r2为2；s2为2”)。
在一些实施方案中，Y11为
Figure BDA0002566443620000071
在一些实施方案中，n1为1、2或3。在优选的实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，R11b为氢或C1-3烷基。
在一些实施方案中，Q11是-O-、-O(CH2)1-3-、-C(＝O)O(CH2)1-3-、-OC(＝O)(CH2)1-3-或-C(＝O)O(C3H7)1-3-。在一些优选的实施方案中，Q11是-O-、-OCH2-、-C(＝O)OCH2-、-C(＝O)O(CH2)2-、-C(＝O)O(CH2)3-、-OC(＝O)CH2-或-C(＝O)O(CH(CH3)CH2)-。
在一些实施方案中，Q11为-O-、-O(CH2)1-3-、-C(＝O)O(CH2)1-3-、-OC(＝O)(CH2)1-3-或-C(＝O)O(C3H7)1-3-。
在一些实施方案中，R26为卤素或烷基。
在一些实施方案中，R21b为烷基。
在一些实施方案中，上述通式(I)、(II)或(III)中，R11和R12或R12和R13可一起形成环。
在一些实施方案中，R1'和R1"或R1"和R1”'可与它们所连接的原子一起形成3-7元环。
在一些实施方案中，X11为亚烷基，和在优选的实施方案中，是C1-3亚烷基。
在一些实施方案中，Z11是-O-、-NH-或-N(C1-3烷基)-。在优选的实施方式中，Z11是-O-、-NH-或-NCH3-。
在一些实施方案中，R11是S(＝O)2R1'、S(＝O)2NR1'R1"、NR1'S(＝O)R1"、H或烷基。在一些优选的实施方式中，R11是S(＝O)2(C1-3烷基)、S(＝O)2N(C1-3烷基)2、NHS(＝O)2(C1-3烷基)、H或C1-3烷基。R11的一个优选的实施方式是S(＝O)2CH3。
在一些实施方案中，R12和R13独立地是H、C1-3烷基或环烷基。R12也可以是卤素。在一些优选的实施方式中，R12和R13独立地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基或环己基。R12也可以是Cl或F。
在一些实施方案中，R14是H或卤素，优选是H、Cl或F。在其它实施方式中，R15是H、卤素或C1-3烷基，优选是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、F或Cl。在其它实施方式中，R16是H、卤素、烷基或环烷基。在一些优选的实施方式中，R16是H、F、Cl、C1-3烷基、环戊基或环己基。
在一些实施方案中，R17是(CH2)0-3-环烷基或(CH2)0-3-杂环烷基。在优选的实施方式，R17是(CH2)0-3-环烷基，任选被-OH取代。在一个实施方式中，R17是
Figure BDA0002566443620000081
在一些实施方案中，R18是-CF3SO2或-CF3。在各种实施方式中，R11a、R11b和R11c独立地是H或C1-3烷基。
在一些实施方案中，Y11为
Figure BDA0002566443620000082
n1为1、2或3；
R11b为氢或C1-3烷基；
Q11为-O-、-O(CH2)1-3-、-C(＝O)O(CH2)1-3-、-OC(＝O)(CH2)1-3-或-C(＝O)O(C3H7)1-3-。
在一些实施方案中，所述的物质Y为下述任一化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物：
Figure BDA0002566443620000083
Figure BDA0002566443620000091
Figure BDA0002566443620000101
Figure BDA0002566443620000111
Figure BDA0002566443620000121
Figure BDA0002566443620000131
Figure BDA0002566443620000141
Figure BDA0002566443620000151
Figure BDA0002566443620000161
Figure BDA0002566443620000171
Figure BDA0002566443620000181
Figure BDA0002566443620000191
Figure BDA0002566443620000201
在一些实施方案中，所述的物质Y为下述任一化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物：
Figure BDA0002566443620000202
Figure BDA0002566443620000211
Figure BDA0002566443620000221
Figure BDA0002566443620000231
在一些实施方案中，所述的物质Y为下述任一化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物：
Figure BDA0002566443620000232
(R)-3-(1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-5-甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)氨磺酰基)-2-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌啶-4-羰基氧基)丙基膦酸(即上表中的化合物15)；
Figure BDA0002566443620000233
(R)-1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-5-甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)-氨磺酰基)-2-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌啶-4-甲酸(即上表中的化合物11)。
在一些实施方案中，所述的物质Y为如式V所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
Figure BDA0002566443620000241
其中A3选自：
Figure BDA0002566443620000242
E3是碳原子且
Figure BDA0002566443620000243
是双键；或
E3是-C(H)-且
Figure BDA0002566443620000244
是单键；或
E3是氮原子且
Figure BDA0002566443620000245
是单键；
X31、X32和X33各自独立地选自-CR38＝和-N＝；R38选自氢和卤素；
R31a和R31b与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-或5-元任选取代的环烷基；或
R31a和R31b与它们所连接的碳原子一起形成4-或5-元任选取代的杂环；
R32选自-NO2、-SO2CH3和-SO2CF3；
R32a选自氢和卤素；
R33选自氢、-CN、-C≡CH和-N(R34a)(R34b)；
R34a选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环)烷基；
R34b选自氢和C1-4烷基；
R35选自任选取代的C1-6烷基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环)烷基；
R36a、R36c、R36e、R36f和R36g各自独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环)烷基；
R36b和R36d各自独立地选自氢、C1-4烷基和卤素；
R37选自任选取代的C1-6烷基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环)烷基。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物中：
A3选自A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8和A-9；
R34a选自任选取代的C1-6烷基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环)烷基；且
R36a、R36c、R36e、R36f和R36g各自独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环)烷基。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物为如式V-I所示的化合物：
Figure BDA0002566443620000251
其中：
E3是碳原子且
Figure BDA0002566443620000252
是双键；或
E3是-C(H)-且
Figure BDA0002566443620000253
是单键；或
E3是氮原子且
Figure BDA0002566443620000254
是单键；
R31a和R31b与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-或5-元任选取代的环烷基；或
R31a和R31b与它们所连接的碳原子一起形成4-或5-元任选取代的杂环；
R32选自-NO2、-SO2CH3和-SO2CF3；
R33选自氢、-CN、-C≡CH和-N(R34a)(R34b)；
R34a选自任选取代的C1-6烷基、杂环基、(环烷基)烷基和(杂环)烷基；且
R34b选自氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物为如式V-II所示的化合物：
Figure BDA0002566443620000261
其中Y3选自-CH2-和-O-，R32和R34a如式V所定义。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物为如式V-III所示的化合物：
Figure BDA0002566443620000262
其中Y3选自-CH2-和-O-，R32和R34a如式V所定义。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物为如式V-IV所示的化合物：
Figure BDA0002566443620000271
其中Y3选自-CH2-和-O-，R32和R34a如式V所定义。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物为如式V-V所示的化合物：
Figure BDA0002566443620000272
其中Y3选自-CH2-和-O-，且A3、X31、X32和X33的如式V所定义。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物为如式V-VI所示的化合物：
Figure BDA0002566443620000273
其中Y3选自-CH2-和-O-，且A3如式V所定义。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物是具有式V、V-V或V-VI的化合物，其中A3是A-1。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物是具有式V、V-V或V-VI的化合物，其中A3是A-2。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物是具有式V、V-V或V-VI的化合物，其中A3是A-3。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物是具有式V、V-V或V-VI的化合物，其中A3是A-4。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物是具有式V、V-V或V-VI的化合物，其中A3是A-5。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物是具有式V、V-V或V-VI的化合物，其中A3是A-6。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物是具有式V、V-V或V-VI的化合物，其中A3是A-7。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物是具有式V、V-V或V-VI的化合物，其中A3是A-8。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物是具有式V、V-V或V-VI的化合物，其中A3是A-9。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物是具有式V、V-V或V-VI的化合物，其中A3是A-10。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物为如式V-VII所示的化合物：
Figure BDA0002566443620000281
其中Y3选自-CH2-和-O-，且X31、X32、X33、R32和R34a如式V中所定义。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物是具有式V、V-V或V-VII的化合物，其中X31、X32和X33各自为-CH＝。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物是具有式V、V-V或V-VII的化合物，其中X31是-CF＝，并且X32和X33各自是-CH＝。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物是具有式V、V-V或V-VII的化合物，其中X31和X33各自为-CH＝，且X32为-CF＝。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物是具有式V、V-V或V-VII的化合物，其中X31和X32各自为-CH＝，且X33为-CF＝。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物是具有式V、V-V或V-VII的化合物，其中X31是-N＝，并且X32和X33各自是-CH＝。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物是具有式V、V-V或V-VII的化合物，其中X31和X33各自为-CH＝，且X32为-N＝。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物是具有式V、V-V或V-VII的化合物，其中X31和X32各自为-CH＝，且X33为-N＝。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物是具有式V-II至V-VII中任一个的化合物，其中Y3是-O-。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物是具有式V-II至V-VII中任一个的化合物，其中Y3是-CH2-。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物是具有式V、式V-I至V-VII中任一个的化合物，其中R32是-NO2。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物是具有式V-I至V-IV中任一个的化合物，其中R34a选自：
Figure BDA0002566443620000301
在一些实施方案中，如式V所示的化合物是具有式V、式V-V至V-VII中任一个的化合物，其中R34a、R35、R36a和R37各自独立地选自：
Figure BDA0002566443620000302
在一些实施方案中，如式V所示的化合物是具有式V-VIII的化合物：
Figure BDA0002566443620000311
其中R32a是氢或氟，且R34a如式V所定义。
在一些实施方案中，如式V所示的化合物是具有式V-VIII的化合物，其中R34a选自：
Figure BDA0002566443620000312
在一些实施方案中，所述的物质Y为下述任一化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
Figure BDA0002566443620000321
在一些实施方案中，所述的物质Y为下述化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
Figure BDA0002566443620000322
(S)-N-((4-(((1,4-二
Figure BDA0002566443620000323
烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
上述通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物已经在WO2014/113413A1中披露，该专利文献说明书的全部内容以引用的方式并入本文。上述通式(V)在WO2018/027097A1中披露，该专利文献说明书的全部内容以引用的方式并入本文。
在一些实施方案中，所述的药物组合为下述任一组合：
(1)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(2)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(3)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(4)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(5)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(6)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(7)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(8)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
Figure BDA0002566443620000331
Figure BDA0002566443620000341
在所述的药物组合中，所述的物质X和所述的物质Y的施用方案(包括施用途径、施用剂量、施用间隔等)可以相同或不同，其可以由本领域技术人员根据需要(例如，提供足以保持所需治疗效果的所述的药物组合的血浆水平)进行调整，以提供最优的治疗效果。
在一些实施方案中，所述的物质X可通过任何合适的途径施用，例如通过口服、含服、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内、腰椎刺穿的鞘内、经尿道、经鼻、经皮、或胃肠外(包括静脉内、肌肉内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定位点的手术植入)施用。所述的胃肠外施用可使用针头和注射器或使用高压技术完成。
在一些实施方案中，所述的物质X可经注射(例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射或冠状动脉内注射)或口服施用。
在一些实施方案中，所述的物质X可经口服施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y可通过任何合适的途径施用，例如通过口服、含服、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内、腰椎刺穿的鞘内、经尿道、经鼻、经皮、或胃肠外(包括静脉内、肌肉内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定位点的手术植入)施用。所述的胃肠外施用可使用针头和注射器或使用高压技术完成。
在一些实施方案中，所述的物质Y可经注射(例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射或冠状动脉内注射)或口服施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y可经静脉注射施用。
在一些实施方案中，所述的物质X的毒性和治疗功效可通过标准制药程序在细胞培养物或实验动物中确定，例如最大耐受剂量(MTD)，其定义为在动物中不引起毒性的最高剂量。在最大耐受剂量和治疗效果(例如抑制肿瘤生长)之间的剂量比是治疗指数。所述的物质X的剂量可在该范围内变化，这取决于其施用途径等。
在一些实施方案中，所述的物质X的施用剂量可以为0.0025mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至500mg/日、0.05mg/日至250mg/日或0.5mg/日至100mg/日，还可以为0.005mg/日、0.05mg/日、0.5mg/日、5mg/日、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、100mg/日、150mg/日、200mg/日、250mg/日、300mg/日、350mg/日、400mg/日、450mg/日、500mg/日、550mg/日、600mg/日、650mg/日、700mg/日、750mg/日、800mg/日、850mg/日、900mg/日、950mg/日、1000mg/日、1500mg/日、2000mg/日、2500mg/日、3000mg/日、3500mg/日、4000mg/日、4500mg/日或5000mg/日。
在一些实施方案中，所述的物质X的施用剂量可以为10mg/周至5000mg/周、10mg/周至900mg/周、10mg/周至800mg/周、10mg/周至700mg/周、10mg/周至640mg/周、10mg/周至600mg/周、10mg/周至500mg/周、10mg/周至400mg/周、10mg/周至300mg/周、10mg/周至200mg/周或20mg/周至100mg/周，还可以为10mg/周、15mg/周、20mg/周、25mg/周、30mg/周、35mg/周、40mg/周、50mg/周、55mg/周、60mg/周、65mg/周、70mg/周、75mg/周、80mg/周、85mg/周、90mg/周、95mg/周、100mg/周、150mg/周、200mg/周、250mg/周、300mg/周、350mg/周、400mg/周、450mg/周、500mg/周、550mg/周、600mg/周、650mg/周、700mg/周、750mg/周、800mg/周、850mg/周、900mg/周、950mg/周或1000mg/周。
在一些实施方案中，所述的物质X的固定剂量(即每次施用的剂量)可根据有需要的个体的体重来施用，其可以为1ng/kg至200mg/kg、1μg/kg至100mg/kg、0.01至50mg/kg或者1mg/kg至50mg/kg，还可以为1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg kg、225μg/kg、250μg kg、275μg kg、300μg/kg、325μgkg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μg kg、550μg/kg、575μg kg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μg/kg、975μg/kg、1mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg或200mg/kg。
当所述的物质X为CC-223时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-50mg/kg或10-20mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg；又可以为10mg/kg或15mg/kg。
当所述的物质X为AZD2014时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-50mg/kg或10-20mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg，又可以为15mg/kg。
当所述的物质X为MLN0128时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-5mg/kg或0.2-0.4mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg或5mg/kg，又可以为0.3mg/kg。
当所述的物质X为Everolimus时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-5mg/kg或2-4mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg或5mg/kg，又可以为2mg/kg。
在一些实施方案中，所述的物质X的固定剂量(即每次施用的剂量)可以为0.005mg、0.05mg、0.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg。
在一些实施方案中，所述的物质X的施用频率可以为每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次(即每日一次)、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次，还可以为：每日一次，持续2天，休息5天，持续2周；每日一次，持续3天，休息4天，持续3周；每周一次给药，持续2周；每周一次给药，持续4周。
在一些实施方案中，所述的物质X经注射(例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射或冠状动脉内注射)按照上述的剂量(施用剂量或固定剂量)、施用频率施用。
在一些实施方案中，所述的物质X经口服按照上述的剂量(施用剂量或固定剂量)、施用频率施用。
在一些实施方案中，所述的物质X可以经口服按照0.2-20mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照0.2-0.4mg/kg或10-20mg/kg、每日一次施用；又可以经口服按照0.3mg/kg或15mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，所述的物质X可以经口服按照0.2-20mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照0.2-0.4mg/kg、2-4mg/kg或10-20mg/kg、每日一次施用；又可以经口服按照0.3mg/kg、2mg/kg、10mg/kg或15mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为CC-223时，所述的物质X可以经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照10mg/kg或15mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为AZD2014时，所述的物质X可以经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照15mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为MLN0128时，所述的物质X可以经口服按照0.2-0.4mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照0.3mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为Everolimus时，所述的物质X可以经口服按照2-4mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照2mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y的毒性和治疗功效可通过标准制药程序在细胞培养物或实验动物中确定，例如最大耐受剂量(MTD)，其定义为在动物中不引起毒性的最高剂量。在最大耐受剂量和治疗效果(例如抑制肿瘤生长)之间的剂量比是治疗指数。所述的物质Y的剂量可在该范围内变化，这取决于其施用途径等。
在一些实施方案中，所述的物质Y的施用剂量可以为0.0025mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至500mg/日、0.05mg/日至250mg/日或0.5mg/日至100mg/日，还可以为0.005mg/日、0.05mg/日、0.5mg/日、5mg/日、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、100mg/日、150mg/日、200mg/日、250mg/日、300mg/日、350mg/日、400mg/日、450mg/日、500mg/日、550mg/日、600mg/日、650mg/日、700mg/日、750mg/日、800mg/日、850mg/日、900mg/日、950mg/日、1000mg/日、1500mg/日、2000mg/日、2500mg/日、3000mg/日、3500mg/日、4000mg/日、4500mg/日或5000mg/日。
在一些实施方案中，所述的物质Y的施用剂量可以为10mg/周至5000mg/周、10mg/周至900mg/周、10mg/周至800mg/周、10mg/周至700mg/周、10mg/周至640mg/周、10mg/周至600mg/周、10mg/周至500mg/周、10mg/周至400mg/周、10mg/周至300mg/周、10mg/周至200mg/周或20mg/周至100mg/周，还可以为10mg/周、15mg/周、20mg/周、25mg/周、30mg/周、35mg/周、40mg/周、50mg/周、55mg/周、60mg/周、65mg/周、70mg/周、75mg/周、80mg/周、85mg/周、90mg/周、95mg/周、100mg/周、150mg/周、200mg/周、250mg/周、300mg/周、350mg/周、400mg/周、450mg/周、500mg/周、550mg/周、600mg/周、650mg/周、700mg/周、750mg/周、800mg/周、850mg/周、900mg/周、950mg/周或1000mg/周。
在一些实施方案中，所述的物质Y的固定剂量(即每次施用的剂量)可根据有需要的个体的体重来施用，其可以为1ng/kg至200mg/kg、1μg/kg至100mg/kg、1mg/kg至50mg/kg或20mg/kg-50mg/kg，还可以为1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg kg、225μg/kg、250μg kg、275μg kg、300μg/kg、325μgkg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μg kg、550μg/kg、575μg kg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μg/kg、975μg/kg、1mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg或200mg/kg，又可以为20mg/kg或50mg/kg。
在一些实施方案中，所述的物质Y的固定剂量(即每次施用的剂量)可以为0.005mg、0.05mg、0.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg。
在一些实施方案中，所述的物质Y的施用频率可以为每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次(即每日一次)、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次，还可以为：每日一次，持续2天，休息5天，持续2周；每日一次，持续3天，休息4天，持续3周；每周一次给药，持续2周；每周一次给药，持续4周。
在一些实施方案中，所述的物质Y经注射(例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射或冠状动脉内注射)按照上述的剂量(施用剂量或固定剂量)、施用频率施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y经口服按照上述的剂量(施用剂量或固定剂量)、施用频率施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y可以经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用。
在一些实施方案中，所述的药物组合为下述任一组合：
(1)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(2)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(3)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(4)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(5)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(6)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(7)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(8)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
Figure BDA0002566443620000401
Figure BDA0002566443620000411
在一些实施方案中，所述的药物组合为下述任一组合：
(1)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg(例如15mg/kg)、每日一次施用；
(2)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照0.2-0.4mg/kg(例如0.3mg/kg)、每日一次施用；
(3)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg(例如10mg/kg或15mg/kg)、每日一次施用；
(4)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg(例如15mg/kg)、每日一次施用；
(5)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照0.2-0.4mg/kg(例如0.3mg/kg)、每日一次施用；
(6)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg(例如10mg/kg或15mg/kg)、每日一次施用；
(7)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照2-4mg/kg(例如2mg/kg)、每日一次施用；
(8)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照2-4mg/kg(例如2mg/kg)、每日一次施用；
Figure BDA0002566443620000431
Figure BDA0002566443620000441
在所述的药物组合中，所述的物质X和所述的物质Y可以按照各自的给药周期连续施用。所述的物质X的给药周期和所述的物质Y的给药周期可以开始于同一时间或不同时间。例如，所述的物质X和所述的物质Y可以在同一天开始按照各自的给药周期连续施用；或者，所述的物质X可在所述的物质Y开始施用后的第二日、第三日或更多日后开始施用，然后两者按照各自的给药周期连续施用。
在所述的药物组合中，可以在使用所述的物质X之前、之后或同时，使用所述的物质Y。
当所述的物质X和所述的物质Y同时使用时，所述的物质X和所述的物质Y可以一起与药用辅料形成单一的药物组合物(也即，包含所述的物质X和所述的物质Y的药物组合物)、或者、分别与药用辅料形成独立的药物组合物(例如，“包含所述的物质X的药物组合物”以及“包含所述的物质Y的药物组合物”)。
当所述的物质X和所述的物质Y分开使用(即上述的“之前使用”或“之后使用”)时，所述的物质X和所述的物质Y可以分别与药用辅料形成独立的药物组合物(例如，“包含所述的物质X的药物组合物”以及“包含所述的物质Y的药物组合物”)。
在一些实施方案中，所述的药物组合可为用于治疗癌症或其他疾病的药物组合。
在一些实施方案中，所述的癌症包括但不限于肾上腺癌、淋巴上皮瘤、腺样细胞癌、淋巴瘤、听神经瘤、急性淋巴细胞白血病、肢端黑色素瘤、急性髓系白血病、肢端汗腺瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性嗜酸粒细胞白血病、肝癌、急性红细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性巨核细胞白血病、MALT淋巴瘤、急性单核细胞白血病、恶性纤维组织细胞瘤、急性早幼粒细胞白血病、恶性外周神经鞘瘤、腺癌、恶性海马肿瘤、腺样囊性癌、套细胞淋巴瘤、腺瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、腺瘤样牙源性肿瘤、肥大细胞白血病、腺鳞癌、纵隔生殖细胞肿瘤、脂肪组织肿瘤、乳腺髓样癌、肾上腺皮质癌、甲状腺髓样癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、成神经管细胞瘤、侵袭性NK细胞白血病、黑色素瘤、艾滋病相关淋巴瘤、脑膜瘤、肺泡横纹肌肉瘤、默克尔细胞癌、肺泡软组织肉瘤、间皮瘤、成釉细胞瘤、转移性尿路上皮癌、间变性大细胞淋巴瘤、混合苗勒氏肿瘤、甲状腺未分化癌、粘液性肿瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血管平滑肌脂肪瘤、肌肉组织肿瘤、血管肉瘤、蕈样真菌病、星形细胞瘤、粘液样脂肪肉瘤、非典型畸形性横纹肌样瘤、粘液瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、粘液肉瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、鼻咽癌、B细胞淋巴瘤、神经鞘瘤、基底细胞癌、神经母细胞瘤、胆道癌、神经纤维瘤、膀胱癌、神经瘤、胚细胞瘤、结节性黑色素瘤、骨癌、眼癌、布伦纳瘤、少突细胞瘤、褐色肿瘤、少突神经胶质瘤、伯基特氏淋巴瘤、嗜酸细胞瘤乳腺癌、鞘膜脑膜瘤、脑癌、视神经肿瘤癌、口腔癌原位癌、骨肉瘤、癌肉瘤、卵巢癌、软骨肿瘤、肺上沟瘤、水泥瘤、乳头状甲状腺癌、骨髓瘤、副神经节瘤、软骨瘤、松果体母细胞瘤、脊索瘤、松果细胞瘤、绒毛膜癌、垂体瘤、脉络丛乳头状瘤、垂体腺瘤、肾透明细胞肉瘤、垂体瘤、颅咽管瘤、浆细胞瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、多胚胎发性细胞瘤、宫颈癌、前驱体T淋巴母细胞淋巴瘤、结直肠癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、德戈斯病、原发性积液淋巴瘤、增生性小圆细胞瘤、原发性预成型腹膜癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、前列腺癌、胚胎发育不良的神经上皮肿瘤、胰腺癌、无性细胞瘤、咽癌、胚胎癌、腹膜假粘液瘤、内分泌腺肿瘤、肾细胞癌、内胚窦瘤、肾髓样癌、肠病相关的T细胞淋巴瘤、视网膜母细胞瘤、食道癌、横纹肌瘤、胎中胎胎儿、胎儿、横纹肌肉瘤、纤维瘤、Richter’s征转化里希特的转变、纤维肉瘤、直肠癌、滤泡性淋巴瘤、肉瘤、滤泡性甲状腺癌、神经鞘瘤病、神经节细胞瘤、精原细胞瘤、胃肠癌、支持细胞瘤、生殖细胞肿瘤、性索-性腺间质瘤、妊娠绒毛膜癌、印戒细胞癌、巨细胞成纤维细胞瘤、皮肤癌、骨巨细胞瘤、小蓝圆细胞瘤、胶质瘤、小细胞癌、多形性胶质母细胞瘤、软组织肉瘤、胶质瘤、生长抑素瘤、胶质瘤病大脑、煤烟尘疣、胰高血糖素瘤、脊柱肿瘤、性腺母细胞瘤、脾边缘区淋巴瘤、颗粒细胞瘤、鳞状细胞癌、雌激素瘤、滑膜肉瘤、胆囊癌、Sezary疾病、胃癌、小肠癌、毛细胞白血病、鳞状细胞癌、血管母细胞瘤、胃癌、头颈癌、T细胞淋巴瘤、血管外皮细胞瘤、睾丸癌、血液系统恶性肿瘤、肉瘤、肝母细胞瘤、甲状腺癌、肝脾T细胞淋巴瘤、移行细胞癌、霍奇金淋巴瘤、喉癌、非霍奇金淋巴瘤、脐尿管癌、浸润性小叶癌、泌尿生殖系统癌、肠癌、尿路上皮癌、肾癌、葡萄膜黑色素瘤、喉癌、子宫癌、恶性雀斑样痣、疣状癌、致死性中线癌、视觉通路胶质瘤、白血病、外阴癌、睾丸间质细胞瘤、阴道癌、脂肪肉瘤、瓦尔登斯特伦的巨球蛋白血症、肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、腺淋巴瘤、淋巴管瘤、肾母细胞瘤或淋巴管肉瘤。
在一些实施方案中，所述的癌症例如肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、乳腺癌、脑胶质瘤、胃癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌、急性淋巴细胞性白血病或神经内分泌肿瘤。
在一些实施方案中，所述的癌症例如肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、胃癌、前列腺癌、结肠癌或神经内分泌肿瘤。
在一些实施方案中，所述的癌症例如肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)或神经内分泌肿瘤。
在一些实施方案中，所述的癌症例如固体瘤。
在一些实施方案中，所述的癌症例如急性骨髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、结直肠癌或神经内分泌肿瘤。
在一些实施方案中，所述的癌症例如神经内分泌肿瘤、乳腺癌、白血病、淋巴瘤、NHL、肝细胞癌、胃癌、胰癌、肉瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、肝癌、肾癌、肺癌、淋巴管肌瘤病(LAM)、多发性骨髓瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤、脑室管下巨细胞星状瘤、子宫内膜癌、癌症骨转移、头颈癌、硬纤维类瘤、胰腺癌、宫颈癌、神经纤维瘤、卵巢癌、鼻咽癌、尿道癌、胶质母细胞瘤、肠胃癌、结肠癌或恶性周围神经鞘瘤。
在一些实施方案中，所述的癌症为神经内分泌肿瘤、乳腺癌、白血病、淋巴瘤、NHL、肝细胞癌、胃癌、胰癌、肉瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、肝癌、肾癌、肺癌、淋巴管肌瘤病、多发性骨髓瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤、脑室管下巨细胞星状瘤、子宫内膜癌、癌症骨转移、头颈癌、硬纤维类瘤、胰腺癌、宫颈癌、神经纤维瘤、卵巢癌、鼻咽癌、尿道癌、胶质母细胞瘤、肠胃癌、结肠癌、恶性周围神经鞘瘤、结节性硬化症、类风湿性关节炎、利什曼病、老年湿性黄斑变性、糖尿病黄斑水肿、移植排斥、淋巴管平滑肌增生、局限性脑皮质发育不良、癫痫、BK病毒感染、免疫抑制引发的感染、肺高压、丙肝、珀茨－傑格斯症候群、心血管病变、衰老和斯特奇-韦伯综合征、小细胞肺癌、脑胶质瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤或结直肠癌。
所述的其它疾病公开于美国专利公开号2007/0027135、美国专利号7,432,304、美国专利公开号2010/0278921和WO2012/017251，分别以其整体结合到本文中。
在一些实施方案中，所述的其它疾病例如结节性硬化症(TSC)、类风湿性关节炎、利什曼病、老年湿性黄斑变性(AMD)、糖尿病黄斑水肿(DME)、移植排斥、淋巴管平滑肌增生、局限性脑皮质发育不良、癫痫、BK病毒感染、免疫抑制引发的感染、肺高压、丙肝、珀茨－傑格斯症候群、心血管病变、衰老或斯特奇-韦伯综合征。
第二方面，本发明还提供了一种上述的药物组合在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗癌症或其他疾病。
所述的癌症的定义如上所述。
所述的其他疾病的定义如上所述。
在所述的应用中，所述的物质X和所述的物质Y的施用方案(包括施用途径、施用剂量、施用间隔等)可以相同或不同，其可以由本领域技术人员根据需要(例如，提供足以保持所需治疗效果的所述的药物组合的血浆水平)进行调整，以提供最优的治疗效果。
在一些实施方案中，所述的物质X可通过任何合适的途径施用，例如通过口服、含服、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内、腰椎刺穿的鞘内、经尿道、经鼻、经皮、或胃肠外(包括静脉内、肌肉内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定位点的手术植入)施用。所述的胃肠外施用可使用针头和注射器或使用高压技术完成。
在一些实施方案中，所述的物质X可经注射(例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射或冠状动脉内注射)或口服施用。
在一些实施方案中，所述的物质X可经口服施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y可通过任何合适的途径施用，例如通过口服、含服、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内、腰椎刺穿的鞘内、经尿道、经鼻、经皮、或胃肠外(包括静脉内、肌肉内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定位点的手术植入)施用。所述的胃肠外施用可使用针头和注射器或使用高压技术完成。
在一些实施方案中，所述的物质Y可经注射(例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射或冠状动脉内注射)或口服施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y可经静脉注射施用。
在一些实施方案中，所述的物质X和所述的物质Y的施用途径相同。
在一些实施方案中，所述的物质X的毒性和治疗功效可通过标准制药程序在细胞培养物或实验动物中确定，例如最大耐受剂量(MTD)，其定义为在动物中不引起毒性的最高剂量。在最大耐受剂量和治疗效果(例如抑制肿瘤生长)之间的剂量比是治疗指数。所述的物质X的剂量可在该范围内变化，这取决于其施用途径等。
在一些实施方案中，所述的物质X的施用剂量可以为0.0025mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至500mg/日、0.05mg/日至250mg/日或0.5mg/日至100mg/日，还可以为0.005mg/日、0.05mg/日、0.5mg/日、5mg/日、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、100mg/日、150mg/日、200mg/日、250mg/日、300mg/日、350mg/日、400mg/日、450mg/日、500mg/日、550mg/日、600mg/日、650mg/日、700mg/日、750mg/日、800mg/日、850mg/日、900mg/日、950mg/日、1000mg/日、1500mg/日、2000mg/日、2500mg/日、3000mg/日、3500mg/日、4000mg/日、4500mg/日或5000mg/日。
在一些实施方案中，所述的物质X的施用剂量可以为10mg/周至5000mg/周、10mg/周至900mg/周、10mg/周至800mg/周、10mg/周至700mg/周、10mg/周至640mg/周、10mg/周至600mg/周、10mg/周至500mg/周、10mg/周至400mg/周、10mg/周至300mg/周、10mg/周至200mg/周或20mg/周至100mg/周，还可以为10mg/周、15mg/周、20mg/周、25mg/周、30mg/周、35mg/周、40mg/周、50mg/周、55mg/周、60mg/周、65mg/周、70mg/周、75mg/周、80mg/周、85mg/周、90mg/周、95mg/周、100mg/周、150mg/周、200mg/周、250mg/周、300mg/周、350mg/周、400mg/周、450mg/周、500mg/周、550mg/周、600mg/周、650mg/周、700mg/周、750mg/周、800mg/周、850mg/周、900mg/周、950mg/周或1000mg/周。
在一些实施方案中，所述的物质X的固定剂量(即每次施用的剂量)可根据有需要的个体的体重来施用，其可以为1ng/kg至200mg/kg、1μg/kg至100mg/kg、0.01至50mg/kg或者1mg/kg至50mg/kg，还可以为1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg kg、225μg/kg、250μg kg、275μg kg、300μg/kg、325μgkg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μg kg、550μg/kg、575μg kg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μg/kg、975μg/kg、1mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg或200mg/kg。
当所述的物质X为CC-223时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-50mg/kg或10-20mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg，又可以为10mg/kg或15mg/kg。
当所述的物质X为AZD2014时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-50mg/kg或10-20mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg，又可以为15mg/kg。
当所述的物质X为MLN0128时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-5mg/kg或0.2-0.4mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg或5mg/kg，又可以为0.3mg/kg。
当所述的物质X为Everolimus时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-5mg/kg或2-4mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg或5mg/kg，又可以为2mg/kg。
在一些实施方案中，所述的物质X的固定剂量(即每次施用的剂量)可以为0.005mg、0.05mg、0.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg。
在一些实施方案中，所述的物质X的施用频率可以为每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次(即每日一次)、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次，还可以为：每日一次，持续2天，休息5天，持续2周；每日一次，持续3天，休息4天，持续3周；每周一次给药，持续2周；每周一次给药，持续4周。
在一些实施方案中，所述的物质X经注射(例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射或冠状动脉内注射)按照上述的剂量(施用剂量或固定剂量)、施用频率施用。
在一些实施方案中，所述的物质X经口服按照上述的剂量(施用剂量或固定剂量)、施用频率施用。
在一些实施方案中，所述的物质X可以经口服按照0.2-20mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照0.2-0.4mg/kg或10-20mg/kg、每日一次施用；又可以经口服按照0.3mg/kg、10mg/kg或15mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为CC-223时，所述的物质X可以经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照10mg/kg或15mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为AZD2014时，所述的物质X可以经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照15mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为MLN0128时，所述的物质X可以经口服按照0.2-0.4mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照0.3mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为Everolimus时，所述的物质X可以经口服按照2-4mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照2mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y的毒性和治疗功效可通过标准制药程序在细胞培养物或实验动物中确定，例如最大耐受剂量(MTD)，其定义为在动物中不引起毒性的最高剂量。在最大耐受剂量和治疗效果(例如抑制肿瘤生长)之间的剂量比是治疗指数。所述的物质Y的剂量可在该范围内变化，这取决于其施用途径等。
在一些实施方案中，所述的物质Y的施用剂量可以为0.0025mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至500mg/日、0.05mg/日至250mg/日或0.5mg/日至100mg/日，还可以为0.005mg/日、0.05mg/日、0.5mg/日、5mg/日、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、100mg/日、150mg/日、200mg/日、250mg/日、300mg/日、350mg/日、400mg/日、450mg/日、500mg/日、550mg/日、600mg/日、650mg/日、700mg/日、750mg/日、800mg/日、850mg/日、900mg/日、950mg/日、1000mg/日、1500mg/日、2000mg/日、2500mg/日、3000mg/日、3500mg/日、4000mg/日、4500mg/日或5000mg/日。
在一些实施方案中，所述的物质Y的施用剂量可以为10mg/周至5000mg/周、10mg/周至900mg/周、10mg/周至800mg/周、10mg/周至700mg/周、10mg/周至640mg/周、10mg/周至600mg/周、10mg/周至500mg/周、10mg/周至400mg/周、10mg/周至300mg/周、10mg/周至200mg/周或20mg/周至100mg/周，还可以为10mg/周、15mg/周、20mg/周、25mg/周、30mg/周、35mg/周、40mg/周、50mg/周、55mg/周、60mg/周、65mg/周、70mg/周、75mg/周、80mg/周、85mg/周、90mg/周、95mg/周、100mg/周、150mg/周、200mg/周、250mg/周、300mg/周、350mg/周、400mg/周、450mg/周、500mg/周、550mg/周、600mg/周、650mg/周、700mg/周、750mg/周、800mg/周、850mg/周、900mg/周、950mg/周或1000mg/周。
在一些实施方案中，所述的物质Y的固定剂量(即每次施用的剂量)可根据有需要的个体的体重来施用，其可以为1ng/kg至200mg/kg、1μg/kg至100mg/kg、1mg/kg至50mg/kg或20mg/kg-50mg/kg，还可以为1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg kg、225μg/kg、250μg kg、275μg kg、300μg/kg、325μgkg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μg kg、550μg/kg、575μg kg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μg/kg、975μg/kg、1mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg或200mg/kg，又可以为20mg/kg或50mg/kg。
在一些实施方案中，所述的物质Y的固定剂量(即每次施用的剂量)可以为0.005mg、0.05mg、0.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg。
在一些实施方案中，所述的物质Y的施用频率可以为每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次(即每日一次)、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次，还可以为：每日一次，持续2天，休息5天，持续2周；每日一次，持续3天，休息4天，持续3周；每周一次给药，持续2周；每周一次给药，持续4周。
在一些实施方案中，所述的物质Y经注射(例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射或冠状动脉内注射)按照上述的剂量(施用剂量或固定剂量)、施用频率施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y经口服按照上述的剂量(施用剂量或固定剂量)、施用频率施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y可以经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用。
在一些实施方案中，所述的应用为下述任一应用：
(1)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用；
(2)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用；
(3)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用；
(4)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用；
(5)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用；
(6)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用；
(7)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用；
(8)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用；
Figure BDA0002566443620000521
Figure BDA0002566443620000531
在一些实施方案中，所述的应用为下述任一应用：
(1)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(2)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(3)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(4)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(5)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(6)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(7)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(8)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
Figure BDA0002566443620000551
Figure BDA0002566443620000561
在一些实施方案中，所述的应用为下述任一应用：
(1)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg(例如15mg/kg)、每日一次施用；
(2)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照0.2-0.4mg/kg(例如0.3mg/kg)、每日一次施用；
(3)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg(例如10mg/kg或15mg/kg)、每日一次施用；
(4)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg(例如15mg/kg)、每日一次施用；
(5)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照0.2-0.4mg/kg(例如0.3mg/kg)、每日一次施用；
(6)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg(例如10mg/kg或15mg/kg)、每日一次施用；
(7)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照2-4mg/kg(例如2mg/kg)、每日一次施用；
(8)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照2-4mg/kg(例如2mg/kg)、每日一次施用；
Figure BDA0002566443620000581
Figure BDA0002566443620000591
在所述的应用中，所述的物质X和所述的物质Y可以按照各自的给药周期连续施用。所述的物质X的给药周期和所述的物质Y的给药周期可以开始于同一时间或不同时间。例如，所述的物质X和所述的物质Y可以在同一天开始按照各自的给药周期连续施用；或者，所述的物质X可在所述的物质Y开始施用后的第二日、第三日或更多日后开始施用，然后两者按照各自的给药周期连续施用。
在所述的应用中，可以在使用所述的物质X之前、之后或同时，使用所述的物质Y。
当所述的物质X和所述的物质Y同时使用时，所述的物质X和所述的物质Y可以一起与药用辅料形成单一的药物组合物(也即，包含所述的物质X和所述的物质Y的药物组合物)、或者、分别与药用辅料形成独立的药物组合物(例如，“包含所述的物质X的药物组合物”以及“包含所述的物质Y的药物组合物”)。
当所述的物质X和所述的物质Y分开使用(即上述的“之前使用”或“之后使用”)时，所述的物质X和所述的物质Y可以分别与药用辅料形成独立的药物组合物(例如，“包含所述的物质X的药物组合物”以及“包含所述的物质Y的药物组合物”)。
第三方面，本发明还提供了一种上述的物质X在制备药物中的应用，所述的物质X与物质Y联合使用，所述的药物用于治疗癌症或其他疾病。
所述的癌症的定义如上所述。
所述的其他疾病的定义如上所述。
在所述的应用中，所述的物质X和所述的物质Y的施用方案(包括施用途径、施用剂量、施用间隔等)可以相同或不同，其可以由本领域技术人员根据需要(例如，提供足以保持所需治疗效果的所述的药物组合的血浆水平)进行调整，以提供最优的治疗效果。
在一些实施方案中，所述的物质X可通过任何合适的途径施用，例如通过口服、含服、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内、腰椎刺穿的鞘内、经尿道、经鼻、经皮、或胃肠外(包括静脉内、肌肉内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定位点的手术植入)施用。所述的胃肠外施用可使用针头和注射器或使用高压技术完成。
在一些实施方案中，所述的物质X可经注射(例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射或冠状动脉内注射)或口服施用。
在一些实施方案中，所述的物质X可经口服施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y可通过任何合适的途径施用，例如通过口服、含服、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内、腰椎刺穿的鞘内、经尿道、经鼻、经皮、或胃肠外(包括静脉内、肌肉内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定位点的手术植入)施用。所述的胃肠外施用可使用针头和注射器或使用高压技术完成。
在一些实施方案中，所述的物质Y可经注射(例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射或冠状动脉内注射)或口服施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y可经静脉注射施用。
在一些实施方案中，所述的物质X和所述的物质Y的施用途径相同。
在一些实施方案中，所述的物质X的毒性和治疗功效可通过标准制药程序在细胞培养物或实验动物中确定，例如最大耐受剂量(MTD)，其定义为在动物中不引起毒性的最高剂量。在最大耐受剂量和治疗效果(例如抑制肿瘤生长)之间的剂量比是治疗指数。所述的物质X的剂量可在该范围内变化，这取决于其施用途径等。
在一些实施方案中，所述的物质X的施用剂量可以为0.0025mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至500mg/日、0.05mg/日至250mg/日或0.5mg/日至100mg/日，还可以为0.005mg/日、0.05mg/日、0.5mg/日、5mg/日、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、100mg/日、150mg/日、200mg/日、250mg/日、300mg/日、350mg/日、400mg/日、450mg/日、500mg/日、550mg/日、600mg/日、650mg/日、700mg/日、750mg/日、800mg/日、850mg/日、900mg/日、950mg/日、1000mg/日、1500mg/日、2000mg/日、2500mg/日、3000mg/日、3500mg/日、4000mg/日、4500mg/日或5000mg/日。
在一些实施方案中，所述的物质X的施用剂量可以为10mg/周至5000mg/周、10mg/周至900mg/周、10mg/周至800mg/周、10mg/周至700mg/周、10mg/周至640mg/周、10mg/周至600mg/周、10mg/周至500mg/周、10mg/周至400mg/周、10mg/周至300mg/周、10mg/周至200mg/周或20mg/周至100mg/周，还可以为10mg/周、15mg/周、20mg/周、25mg/周、30mg/周、35mg/周、40mg/周、50mg/周、55mg/周、60mg/周、65mg/周、70mg/周、75mg/周、80mg/周、85mg/周、90mg/周、95mg/周、100mg/周、150mg/周、200mg/周、250mg/周、300mg/周、350mg/周、400mg/周、450mg/周、500mg/周、550mg/周、600mg/周、650mg/周、700mg/周、750mg/周、800mg/周、850mg/周、900mg/周、950mg/周或1000mg/周。
在一些实施方案中，所述的物质X的固定剂量(即每次施用的剂量)可根据有需要的个体的体重来施用，其可以为1ng/kg至200mg/kg、1μg/kg至100mg/kg、0.01至50mg/kg或者1mg/kg至50mg/kg，还可以为1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg kg、225μg/kg、250μg kg、275μg kg、300μg/kg、325μgkg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μg kg、550μg/kg、575μg kg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μg/kg、975μg/kg、1mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg或200mg/kg。
当所述的物质X为CC-223时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-50mg/kg或10-20mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg，又可以为10mg/kg或15mg/kg。
当所述的物质X为AZD2014时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-50mg/kg或10-20mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg，又可以为15mg/kg。
当所述的物质X为MLN0128时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-5mg/kg或0.2-0.4mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg或5mg/kg，又可以为0.3mg/kg。
当所述的物质X为Everolimus时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-5mg/kg或2-4mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg或5mg/kg，又可以为2mg/kg。
在一些实施方案中，所述的物质X的固定剂量(即每次施用的剂量)可以为0.005mg、0.05mg、0.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg。
在一些实施方案中，所述的物质X的施用频率可以为每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次(即每日一次)、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次，还可以为：每日一次，持续2天，休息5天，持续2周；每日一次，持续3天，休息4天，持续3周；每周一次给药，持续2周；每周一次给药，持续4周。
在一些实施方案中，所述的物质X经注射(例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射或冠状动脉内注射)按照上述的剂量(施用剂量或固定剂量)、施用频率施用。
在一些实施方案中，所述的物质X经口服按照上述的剂量(施用剂量或固定剂量)、施用频率施用。
在一些实施方案中，所述的物质X可以经口服按照0.2-20mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照0.2-0.4mg/kg、2-4mg/kg或10-20mg/kg、每日一次施用；又可以经口服按照0.3mg/kg、10mg/kg或15mg/kg每日一次施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为CC-223时，所述的物质X可以经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照10mg/kg或15mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为AZD2014时，所述的物质X可以经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照15mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为MLN0128时，所述的物质X可以经口服按照0.2-0.4mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照0.3mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为Everolimus时，所述的物质X可以经口服按照2-4mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照2mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y的毒性和治疗功效可通过标准制药程序在细胞培养物或实验动物中确定，例如最大耐受剂量(MTD)，其定义为在动物中不引起毒性的最高剂量。在最大耐受剂量和治疗效果(例如抑制肿瘤生长)之间的剂量比是治疗指数。所述的物质Y的剂量可在该范围内变化，这取决于其施用途径等。
在一些实施方案中，所述的物质Y的施用剂量可以为0.0025mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至500mg/日、0.05mg/日至250mg/日或0.5mg/日至100mg/日，还可以为0.005mg/日、0.05mg/日、0.5mg/日、5mg/日、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、100mg/日、150mg/日、200mg/日、250mg/日、300mg/日、350mg/日、400mg/日、450mg/日、500mg/日、550mg/日、600mg/日、650mg/日、700mg/日、750mg/日、800mg/日、850mg/日、900mg/日、950mg/日、1000mg/日、1500mg/日、2000mg/日、2500mg/日、3000mg/日、3500mg/日、4000mg/日、4500mg/日或5000mg/日。
在一些实施方案中，所述的物质Y的施用剂量可以为10mg/周至5000mg/周、10mg/周至900mg/周、10mg/周至800mg/周、10mg/周至700mg/周、10mg/周至640mg/周、10mg/周至600mg/周、10mg/周至500mg/周、10mg/周至400mg/周、10mg/周至300mg/周、10mg/周至200mg/周或20mg/周至100mg/周，还可以为10mg/周、15mg/周、20mg/周、25mg/周、30mg/周、35mg/周、40mg/周、50mg/周、55mg/周、60mg/周、65mg/周、70mg/周、75mg/周、80mg/周、85mg/周、90mg/周、95mg/周、100mg/周、150mg/周、200mg/周、250mg/周、300mg/周、350mg/周、400mg/周、450mg/周、500mg/周、550mg/周、600mg/周、650mg/周、700mg/周、750mg/周、800mg/周、850mg/周、900mg/周、950mg/周或1000mg/周。
在一些实施方案中，所述的物质Y的固定剂量(即每次施用的剂量)可根据有需要的个体的体重来施用，其可以为1ng/kg至200mg/kg、1μg/kg至100mg/kg、1mg/kg至50mg/kg或20mg/kg-50mg/kg，还可以为1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg kg、225μg/kg、250μg kg、275μg kg、300μg/kg、325μgkg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μg kg、550μg/kg、575μg kg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μg/kg、975μg/kg、1mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg或200mg/kg，又可以为20mg/kg或50mg/kg。
在一些实施方案中，所述的物质Y的固定剂量(即每次施用的剂量)可以为0.005mg、0.05mg、0.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg。
在一些实施方案中，所述的物质Y的施用频率可以为每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次(即每日一次)、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次，还可以为：每日一次，持续2天，休息5天，持续2周；每日一次，持续3天，休息4天，持续3周；每周一次给药，持续2周；每周一次给药，持续4周。
在一些实施方案中，所述的物质Y经注射(例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射或冠状动脉内注射)按照上述的剂量(施用剂量或固定剂量)、施用频率施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y经口服按照上述的剂量(施用剂量或固定剂量)、施用频率施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y可以经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用。
在一些实施方案中，所述的应用为下述任一应用：
(1)AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；
(2)MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；
(3)CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；
(4)AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；
(5)MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；
(6)CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；
(7)Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；
(8)Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；
Figure BDA0002566443620000651
Figure BDA0002566443620000661
在一些实施方案中，所述的应用为下述任一应用：
(1)AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(2)MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(3)CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(4)AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(5)MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(6)CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(7)Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(8)Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
Figure BDA0002566443620000681
在一些实施方案中，所述的应用为下述任一应用：
(1)AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg(例如15mg/kg)、每日一次施用；
(2)MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照0.2-0.4mg/kg(例如0.3mg/kg)、每日一次施用；
(3)CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg(例如10mg/kg或15mg/kg)、每日一次施用；
(4)AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg(例如15mg/kg)、每日一次施用；
(5)MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照0.2-0.4mg/kg(例如0.3mg/kg)、每日一次施用；
(6)CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg(例如10mg/kg或15mg/kg)、每日一次施用；
(7)Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照2-4mg/kg(例如2mg/kg)、每日一次施用；
(8)Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照2-4mg/kg(例如2mg/kg)、每日一次施用；
Figure BDA0002566443620000701
Figure BDA0002566443620000711
在所述的应用中，所述的物质X和所述的物质Y可以按照各自的给药周期连续施用。所述的物质X的给药周期和所述的物质Y的给药周期可以开始于同一时间或不同时间。例如，所述的物质X和所述的物质Y可以在同一天开始按照各自的给药周期连续施用；或者，所述的物质X可在所述的物质Y开始施用后的第二日、第三日或更多日后开始施用，然后两者按照各自的给药周期连续施用。
在所述的应用中，可以在使用所述的物质X之前、之后或同时，使用所述的物质Y。
当所述的物质X和所述的物质Y同时使用时，所述的物质X和所述的物质Y可以分别与药用辅料形成独立的药物组合物(例如，“包含所述的物质X的药物组合物”以及“包含所述的物质Y的药物组合物”)。
当所述的物质X和所述的物质Y分开使用(即上述的“之前使用”或“之后使用”)时，所述的物质X和所述的物质Y可以分别与药用辅料形成独立的药物组合物(例如，“包含所述的物质X的药物组合物”以及“包含所述的物质Y的药物组合物”)。
第四方面，本发明还提供了一种上述的物质Y在制备药物中的应用，所述的物质Y与物质X联合使用，所述的药物用于治疗癌症或其他疾病。
所述的癌症的定义如上所述。
所述的其他疾病的定义如上所述。
在所述的应用中，所述的物质X和所述的物质Y的施用方案(包括施用途径、施用剂量、施用间隔等)可以相同或不同，其可以由本领域技术人员根据需要(例如，提供足以保持所需治疗效果的所述的药物组合的血浆水平)进行调整，以提供最优的治疗效果。
在一些实施方案中，所述的物质X可通过任何合适的途径施用，例如通过口服、含服、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内、腰椎刺穿的鞘内、经尿道、经鼻、经皮、或胃肠外(包括静脉内、肌肉内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定位点的手术植入)施用。所述的胃肠外施用可使用针头和注射器或使用高压技术完成。
在一些实施方案中，所述的物质X可经注射(例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射或冠状动脉内注射)或口服施用。
在一些实施方案中，所述的物质X可经口服施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y可通过任何合适的途径施用，例如通过口服、含服、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内、腰椎刺穿的鞘内、经尿道、经鼻、经皮、或胃肠外(包括静脉内、肌肉内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定位点的手术植入)施用。所述的胃肠外施用可使用针头和注射器或使用高压技术完成。
在一些实施方案中，所述的物质Y可经注射(例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射或冠状动脉内注射)或口服施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y可经静脉注射施用。
在一些实施方案中，所述的物质X和所述的物质Y的施用途径相同。
在一些实施方案中，所述的物质X的毒性和治疗功效可通过标准制药程序在细胞培养物或实验动物中确定，例如最大耐受剂量(MTD)，其定义为在动物中不引起毒性的最高剂量。在最大耐受剂量和治疗效果(例如抑制肿瘤生长)之间的剂量比是治疗指数。所述的物质X的剂量可在该范围内变化，这取决于其施用途径等。
在一些实施方案中，所述的物质X的施用剂量可以为0.0025mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至500mg/日、0.05mg/日至250mg/日或0.5mg/日至100mg/日，还可以为0.005mg/日、0.05mg/日、0.5mg/日、5mg/日、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、100mg/日、150mg/日、200mg/日、250mg/日、300mg/日、350mg/日、400mg/日、450mg/日、500mg/日、550mg/日、600mg/日、650mg/日、700mg/日、750mg/日、800mg/日、850mg/日、900mg/日、950mg/日、1000mg/日、1500mg/日、2000mg/日、2500mg/日、3000mg/日、3500mg/日、4000mg/日、4500mg/日或5000mg/日。
在一些实施方案中，所述的物质X的施用剂量可以为10mg/周至5000mg/周、10mg/周至900mg/周、10mg/周至800mg/周、10mg/周至700mg/周、10mg/周至640mg/周、10mg/周至600mg/周、10mg/周至500mg/周、10mg/周至400mg/周、10mg/周至300mg/周、10mg/周至200mg/周或20mg/周至100mg/周，还可以为10mg/周、15mg/周、20mg/周、25mg/周、30mg/周、35mg/周、40mg/周、50mg/周、55mg/周、60mg/周、65mg/周、70mg/周、75mg/周、80mg/周、85mg/周、90mg/周、95mg/周、100mg/周、150mg/周、200mg/周、250mg/周、300mg/周、350mg/周、400mg/周、450mg/周、500mg/周、550mg/周、600mg/周、650mg/周、700mg/周、750mg/周、800mg/周、850mg/周、900mg/周、950mg/周或1000mg/周。
在一些实施方案中，所述的物质X的固定剂量(即每次施用的剂量)可根据有需要的个体的体重来施用，其可以为1ng/kg至200mg/kg、1μg/kg至100mg/kg、0.01至50mg/kg或者1mg/kg至50mg/kg，还可以为1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg kg、225μg/kg、250μg kg、275μg kg、300μg/kg、325μgkg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μg kg、550μg/kg、575μg kg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μg/kg、975μg/kg、1mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg或200mg/kg。
当所述的物质X为CC-223时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-50mg/kg或10-20mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg，又可以为10mg/kg或15mg/kg。
当所述的物质X为AZD2014时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-50mg/kg或10-20mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg，又可以为15mg/kg。
当所述的物质X为MLN0128时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-5mg/kg或0.2-0.4mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg或5mg/kg，又可以为0.3mg/kg。
当所述的物质X为Everolimus时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-5mg/kg或2-4mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg或5mg/kg，又可以为2mg/kg。
在一些实施方案中，所述的物质X的固定剂量(即每次施用的剂量)可以为0.005mg、0.05mg、0.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg。
在一些实施方案中，所述的物质X的施用频率可以为每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次(即每日一次)、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次，还可以为：每日一次，持续2天，休息5天，持续2周；每日一次，持续3天，休息4天，持续3周；每周一次给药，持续2周；每周一次给药，持续4周。
在一些实施方案中，所述的物质X经注射(例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射或冠状动脉内注射)按照上述的剂量(施用剂量或固定剂量)、施用频率施用。
在一些实施方案中，所述的物质X经口服按照上述的剂量(施用剂量或固定剂量)、施用频率施用。
在一些实施方案中，所述的物质X可以经口服按照0.2-20mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照0.2-0.4mg/kg或10-20mg/kg、每日一次施用；又可以经口服按照0.3mg/kg、10mg/kg或15mg/kg每日一次施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为CC-223时，所述的物质X可以经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照10mg/kg或15mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为AZD2014时，所述的物质X可以经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照15mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为MLN0128时，所述的物质X可以经口服按照0.2-0.4mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照0.3mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为Everolimus时，所述的物质X可以经口服按照2-4mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照2mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y的毒性和治疗功效可通过标准制药程序在细胞培养物或实验动物中确定，例如最大耐受剂量(MTD)，其定义为在动物中不引起毒性的最高剂量。在最大耐受剂量和治疗效果(例如抑制肿瘤生长)之间的剂量比是治疗指数。所述的物质Y的剂量可在该范围内变化，这取决于其施用途径等。
在一些实施方案中，所述的物质Y的施用剂量可以为0.0025mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至500mg/日、0.05mg/日至250mg/日或0.5mg/日至100mg/日，还可以为0.005mg/日、0.05mg/日、0.5mg/日、5mg/日、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、100mg/日、150mg/日、200mg/日、250mg/日、300mg/日、350mg/日、400mg/日、450mg/日、500mg/日、550mg/日、600mg/日、650mg/日、700mg/日、750mg/日、800mg/日、850mg/日、900mg/日、950mg/日、1000mg/日、1500mg/日、2000mg/日、2500mg/日、3000mg/日、3500mg/日、4000mg/日、4500mg/日或5000mg/日。
在一些实施方案中，所述的物质Y的施用剂量可以为10mg/周至5000mg/周、10mg/周至900mg/周、10mg/周至800mg/周、10mg/周至700mg/周、10mg/周至640mg/周、10mg/周至600mg/周、10mg/周至500mg/周、10mg/周至400mg/周、10mg/周至300mg/周、10mg/周至200mg/周或20mg/周至100mg/周，还可以为10mg/周、15mg/周、20mg/周、25mg/周、30mg/周、35mg/周、40mg/周、50mg/周、55mg/周、60mg/周、65mg/周、70mg/周、75mg/周、80mg/周、85mg/周、90mg/周、95mg/周、100mg/周、150mg/周、200mg/周、250mg/周、300mg/周、350mg/周、400mg/周、450mg/周、500mg/周、550mg/周、600mg/周、650mg/周、700mg/周、750mg/周、800mg/周、850mg/周、900mg/周、950mg/周或1000mg/周。
在一些实施方案中，所述的物质Y的固定剂量(即每次施用的剂量)可根据有需要的个体的体重来施用，其可以为1ng/kg至200mg/kg、1μg/kg至100mg/kg、1mg/kg至50mg/kg或20mg/kg-50mg/kg，还可以为1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg kg、225μg/kg、250μg kg、275μg kg、300μg/kg、325μgkg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μg kg、550μg/kg、575μg kg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μg/kg、975μg/kg、1mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg或200mg/kg，又可以为20mg/kg或50mg/kg。
在一些实施方案中，所述的物质Y的固定剂量(即每次施用的剂量)可以为0.005mg、0.05mg、0.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg。
在一些实施方案中，所述的物质Y的施用频率可以为每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次(即每日一次)、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次，还可以为：每日一次，持续2天，休息5天，持续2周；每日一次，持续3天，休息4天，持续3周；每周一次给药，持续2周；每周一次给药，持续4周。
在一些实施方案中，所述的物质Y经注射(例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射或冠状动脉内注射)按照上述的剂量(施用剂量或固定剂量)、施用频率施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y经口服按照上述的剂量(施用剂量或固定剂量)、施用频率施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y可以经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用。
在一些实施方案中，所述的应用为下述任一应用：
(1)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；
(2)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；
(3)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；
(4)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；
(5)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；
(6)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；
(7)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；
(8)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；
Figure BDA0002566443620000771
Figure BDA0002566443620000781
在一些实施方案中，所述的应用为下述任一应用：
(1)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(2)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(3)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(4)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(5)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(6)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(7)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(8)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
Figure BDA0002566443620000801
在一些实施方案中，所述的应用为下述任一应用：
(1)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg(例如15mg/kg)、每日一次施用；
(2)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照0.2-0.4mg/kg(例如0.3mg/kg)、每日一次施用；
(3)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg(例如10mg/kg或15mg/kg)、每日一次施用；
(4)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg(例如15mg/kg)、每日一次施用；
(5)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照0.2-0.4mg/kg(例如0.3mg/kg)、每日一次施用；
(6)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg(例如10mg/kg或15mg/kg)、每日一次施用；
(7)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照2-4mg/kg(例如2mg/kg)、每日一次施用；
(8)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物在制备药物中的应用，其与Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物联合使用；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照2-4mg/kg(例如2mg/kg)、每日一次施用；
Figure BDA0002566443620000821
Figure BDA0002566443620000831
在所述的应用中，所述的物质X和所述的物质Y可以按照各自的给药周期连续施用。所述的物质X的给药周期和所述的物质Y的给药周期可以开始于同一时间或不同时间。例如，所述的物质X和所述的物质Y可以在同一天开始按照各自的给药周期连续施用；或者，所述的物质X可在所述的物质Y开始施用后的第二日、第三日或更多日后开始施用，然后两者按照各自的给药周期连续施用。
在所述的应用中，可以在使用所述的物质X之前、之后或同时，使用所述的物质Y。
当所述的物质X和所述的物质Y同时使用时，所述的物质X和所述的物质Y可以分别与药用辅料形成独立的药物组合物(例如，“包含所述的物质X的药物组合物”以及“包含所述的物质Y的药物组合物”)。
当所述的物质X和所述的物质Y分开使用(即上述的“之前使用”或“之后使用”)时，所述的物质X和所述的物质Y可以分别与药用辅料形成独立的药物组合物(例如，“包含所述的物质X的药物组合物”以及“包含所述的物质Y的药物组合物”)。
第五方面，本发明还提供了一种治疗癌症或其他疾病的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的上述的药物组合。
在所述的治疗方法中，所述的癌症的定义如上所述。
在所述的治疗方法中，所述的其他疾病的定义如上所述。
在所述的治疗方法中，所述的有需要的个体例如哺乳动物，又例如小鼠或人类。
在所述的治疗方法中，所述的物质X和所述的物质Y的施用方案(包括施用途径、施用剂量、施用间隔等)可以相同或不同，其可以由本领域技术人员根据需要(例如，提供足以保持所需治疗效果的所述的药物组合的血浆水平)进行调整，以提供最优的治疗效果。
在一些实施方案中，所述的物质X可通过任何合适的途径施用，例如通过口服、含服、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内、腰椎刺穿的鞘内、经尿道、经鼻、经皮、或胃肠外(包括静脉内、肌肉内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定位点的手术植入)施用。所述的胃肠外施用可使用针头和注射器或使用高压技术完成。
在一些实施方案中，所述的物质X可经注射(例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射或冠状动脉内注射)或口服施用。
在一些实施方案中，所述的物质X可经口服施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y可通过任何合适的途径施用，例如通过口服、含服、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内、腰椎刺穿的鞘内、经尿道、经鼻、经皮、或胃肠外(包括静脉内、肌肉内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定位点的手术植入)施用。所述的胃肠外施用可使用针头和注射器或使用高压技术完成。
在一些实施方案中，所述的物质Y可经注射(例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射或冠状动脉内注射)或口服施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y可经静脉注射施用。
在一些实施方案中，所述的物质X的毒性和治疗功效可通过标准制药程序在细胞培养物或实验动物中确定，例如最大耐受剂量(MTD)，其定义为在动物中不引起毒性的最高剂量。在最大耐受剂量和治疗效果(例如抑制肿瘤生长)之间的剂量比是治疗指数。所述的物质X的剂量可在该范围内变化，这取决于其施用途径等。
在一些实施方案中，所述的物质X的施用剂量可以为0.0025mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至500mg/日、0.05mg/日至250mg/日或0.5mg/日至100mg/日，还可以为0.005mg/日、0.05mg/日、0.5mg/日、5mg/日、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、100mg/日、150mg/日、200mg/日、250mg/日、300mg/日、350mg/日、400mg/日、450mg/日、500mg/日、550mg/日、600mg/日、650mg/日、700mg/日、750mg/日、800mg/日、850mg/日、900mg/日、950mg/日、1000mg/日、1500mg/日、2000mg/日、2500mg/日、3000mg/日、3500mg/日、4000mg/日、4500mg/日或5000mg/日。
在一些实施方案中，所述的物质X的施用剂量可以为10mg/周至5000mg/周、10mg/周至900mg/周、10mg/周至800mg/周、10mg/周至700mg/周、10mg/周至640mg/周、10mg/周至600mg/周、10mg/周至500mg/周、10mg/周至400mg/周、10mg/周至300mg/周、10mg/周至200mg/周或20mg/周至100mg/周，还可以为10mg/周、15mg/周、20mg/周、25mg/周、30mg/周、35mg/周、40mg/周、50mg/周、55mg/周、60mg/周、65mg/周、70mg/周、75mg/周、80mg/周、85mg/周、90mg/周、95mg/周、100mg/周、150mg/周、200mg/周、250mg/周、300mg/周、350mg/周、400mg/周、450mg/周、500mg/周、550mg/周、600mg/周、650mg/周、700mg/周、750mg/周、800mg/周、850mg/周、900mg/周、950mg/周或1000mg/周。
在一些实施方案中，所述的物质X的固定剂量(即每次施用的剂量)可根据有需要的个体的体重来施用，其可以为1ng/kg至200mg/kg、1μg/kg至100mg/kg、0.01至50mg/kg或者1mg/kg至50mg/kg，还可以为1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg kg、225μg/kg、250μg kg、275μg kg、300μg/kg、325μgkg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μg kg、550μg/kg、575μg kg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μg/kg、975μg/kg、1mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg或200mg/kg。
当所述的物质X为CC-223时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-50mg/kg或10-20mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg，又可以为10mg/kg或15mg/kg。
当所述的物质X为AZD2014时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-50mg/kg或10-20mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg，又可以为15mg/kg。
当所述的物质X为MLN0128时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-5mg/kg或0.2-0.4mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg或5mg/kg，又可以为0.3mg/kg。
当所述的物质X为Everolimus时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-5mg/kg或2-4mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg或5mg/kg，又可以为2mg/kg。
在一些实施方案中，所述的物质X的固定剂量(即每次施用的剂量)可以为0.005mg、0.05mg、0.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg。
在一些实施方案中，所述的物质X的施用频率可以为每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次(即每日一次)、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次，还可以为：每日一次，持续2天，休息5天，持续2周；每日一次，持续3天，休息4天，持续3周；每周一次给药，持续2周；每周一次给药，持续4周。
在一些实施方案中，所述的物质X经注射(例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射或冠状动脉内注射)按照上述的剂量(施用剂量或固定剂量)、施用频率施用。
在一些实施方案中，所述的物质X经口服按照上述的剂量(施用剂量或固定剂量)、施用频率施用。
在一些实施方案中，所述的物质X可以经口服按照0.2-20mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照0.2-0.4mg/kg或10-20mg/kg、每日一次施用；又可以经口服按照0.3mg/kg、2mg/kg、10mg/kg或15mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为CC-223时，所述的物质X可以经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照10mg/kg或15mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为AZD2014时，所述的物质X可以经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照15mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为MLN0128时，所述的物质X可以经口服按照0.2-0.4mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照0.3mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为Everolimus时，所述的物质X可以经口服按照2-4mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照2mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y的毒性和治疗功效可通过标准制药程序在细胞培养物或实验动物中确定，例如最大耐受剂量(MTD)，其定义为在动物中不引起毒性的最高剂量。在最大耐受剂量和治疗效果(例如抑制肿瘤生长)之间的剂量比是治疗指数。所述的物质Y的剂量可在该范围内变化，这取决于其施用途径等。
在一些实施方案中，所述的物质Y的施用剂量可以为0.0025mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至500mg/日、0.05mg/日至250mg/日或0.5mg/日至100mg/日，还可以为0.005mg/日、0.05mg/日、0.5mg/日、5mg/日、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、100mg/日、150mg/日、200mg/日、250mg/日、300mg/日、350mg/日、400mg/日、450mg/日、500mg/日、550mg/日、600mg/日、650mg/日、700mg/日、750mg/日、800mg/日、850mg/日、900mg/日、950mg/日、1000mg/日、1500mg/日、2000mg/日、2500mg/日、3000mg/日、3500mg/日、4000mg/日、4500mg/日或5000mg/日。
在一些实施方案中，所述的物质Y的施用剂量可以为10mg/周至5000mg/周、10mg/周至900mg/周、10mg/周至800mg/周、10mg/周至700mg/周、10mg/周至640mg/周、10mg/周至600mg/周、10mg/周至500mg/周、10mg/周至400mg/周、10mg/周至300mg/周、10mg/周至200mg/周或20mg/周至100mg/周，还可以为10mg/周、15mg/周、20mg/周、25mg/周、30mg/周、35mg/周、40mg/周、50mg/周、55mg/周、60mg/周、65mg/周、70mg/周、75mg/周、80mg/周、85mg/周、90mg/周、95mg/周、100mg/周、150mg/周、200mg/周、250mg/周、300mg/周、350mg/周、400mg/周、450mg/周、500mg/周、550mg/周、600mg/周、650mg/周、700mg/周、750mg/周、800mg/周、850mg/周、900mg/周、950mg/周或1000mg/周。
在一些实施方案中，所述的物质Y的固定剂量(即每次施用的剂量)可根据有需要的个体的体重来施用，其可以为1ng/kg至200mg/kg、1μg/kg至100mg/kg、1mg/kg至50mg/kg或20mg/kg-50mg/kg，还可以为1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg kg、225μg/kg、250μg kg、275μg kg、300μg/kg、325μgkg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μg kg、550μg/kg、575μg kg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μg/kg、975μg/kg、1mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg或200mg/kg，又可以为20mg/kg或50mg/kg。
在一些实施方案中，所述的物质Y的固定剂量(即每次施用的剂量)可以为0.005mg、0.05mg、0.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg。
在一些实施方案中，所述的物质Y的施用频率可以为每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次(即每日一次)、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次，还可以为：每日一次，持续2天，休息5天，持续2周；每日一次，持续3天，休息4天，持续3周；每周一次给药，持续2周；每周一次给药，持续4周。
在一些实施方案中，所述的物质Y经注射(例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射或冠状动脉内注射)按照上述的剂量(施用剂量或固定剂量)、施用频率施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y经口服按照上述的剂量(施用剂量或固定剂量)、施用频率施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y可以经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用。
在一些实施方案中，所述的治疗方法为下述任一方法：
(1)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(2)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(3)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(4)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(5)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(6)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(7)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(8)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
Figure BDA0002566443620000891
Figure BDA0002566443620000901
在一些实施方案中，所述的治疗方法为下述任一方法：
(1)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg(例如15mg/kg)、每日一次施用；
(2)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照0.2-0.4mg/kg(例如0.3mg/kg)、每日一次施用；
(3)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg(例如10mg/kg或15mg/kg)、每日一次施用；
(4)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg(例如15mg/kg)、每日一次施用；
(5)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照0.2-0.4mg/kg(例如0.3mg/kg)、每日一次施用；
(6)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg(例如10mg/kg或15mg/kg)、每日一次施用；
(7)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照2-4mg/kg(例如2mg/kg)、每日一次施用；
(8)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照2-4mg/kg(例如2mg/kg)、每日一次施用；
Figure BDA0002566443620000911
Figure BDA0002566443620000921
在所述的治疗方法中，所述的物质X和所述的物质Y可以按照各自的给药周期连续施用。所述的物质X的给药周期和所述的物质Y的给药周期可以开始于同一时间或不同时间。例如，所述的物质X和所述的物质Y可以在同一天开始按照各自的给药周期连续施用；或者，所述的物质X可在所述的物质Y开始施用后的第二日、第三日或更多日后开始施用，然后两者按照各自的给药周期连续施用。
在所述的治疗方法中，可以在向有需要的个体施用治疗有效量的所述的物质X之前、之后或同时，向有需要的个体施用治疗有效量的所述的物质Y。
当所述的物质X和所述的物质Y同时施用时，所述的物质X和所述的物质Y可以一起与药用辅料形成单一的药物组合物(也即，包含所述的物质X和所述的物质Y的药物组合物)、或者、分别与药用辅料形成独立的药物组合物(例如，“包含所述的物质X的药物组合物”以及“包含所述的物质Y的药物组合物”)。
当所述的物质X和所述的物质Y分开施用(即上述的“之前施用”或“之后施用”)时，所述的物质X和所述的物质Y可以分别与药用辅料形成独立的药物组合物(例如，“包含所述的物质X的药物组合物”以及“包含所述的物质Y的药物组合物”)。
第六方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含活性成分和药用辅料，所述的活性成分为上述的药物组合。
在一些实施方案中，所述的药物组合可通过任何合适的途径施用，例如通过口服、含服、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内、腰椎刺穿的鞘内、经尿道、经鼻、经皮、或胃肠外(包括静脉内、肌肉内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定位点的手术植入)施用。所述的胃肠外施用可使用针头和注射器或使用高压技术完成。
在一些实施方案中，所述的药物组合可经注射(例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射或冠状动脉内注射)或口服施用。
在一些实施方案中，所述的药物组合的施用频率可以为每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次(即每日一次)、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次，还可以为：每日一次，持续2天，休息5天，持续2周；每日一次，持续3天，休息4天，持续3周；每周一次给药，持续2周；每周一次给药，持续4周。
在一些实施方案中，所述的物质X的施用剂量可以为0.0025mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至500mg/日、0.05mg/日至250mg/日或0.5mg/日至100mg/日，还可以为0.005mg/日、0.05mg/日、0.5mg/日、5mg/日、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、100mg/日、150mg/日、200mg/日、250mg/日、300mg/日、350mg/日、400mg/日、450mg/日、500mg/日、550mg/日、600mg/日、650mg/日、700mg/日、750mg/日、800mg/日、850mg/日、900mg/日、950mg/日、1000mg/日、1500mg/日、2000mg/日、2500mg/日、3000mg/日、3500mg/日、4000mg/日、4500mg/日或5000mg/日。
在一些实施方案中，所述的物质X的施用剂量可以为10mg/周至5000mg/周、10mg/周至900mg/周、10mg/周至800mg/周、10mg/周至700mg/周、10mg/周至640mg/周、10mg/周至600mg/周、10mg/周至500mg/周、10mg/周至400mg/周、10mg/周至300mg/周、10mg/周至200mg/周或20mg/周至100mg/周，还可以为10mg/周、15mg/周、20mg/周、25mg/周、30mg/周、35mg/周、40mg/周、50mg/周、55mg/周、60mg/周、65mg/周、70mg/周、75mg/周、80mg/周、85mg/周、90mg/周、95mg/周、100mg/周、150mg/周、200mg/周、250mg/周、300mg/周、350mg/周、400mg/周、450mg/周、500mg/周、550mg/周、600mg/周、650mg/周、700mg/周、750mg/周、800mg/周、850mg/周、900mg/周、950mg/周或1000mg/周。
在一些实施方案中，所述的物质X的固定剂量(即每次施用的剂量)可根据有需要的个体的体重来施用，其可以为1ng/kg至200mg/kg、1μg/kg至100mg/kg、0.01至50mg/kg或者1mg/kg至50mg/kg，还可以为1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg kg、225μg/kg、250μg kg、275μg kg、300μg/kg、325μgkg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μg kg、550μg/kg、575μg kg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μg/kg、975μg/kg、1mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg或200mg/kg。
当所述的物质X为CC-223时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-50mg/kg或10-20mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg，又可以为10mg/kg或15mg/kg。
当所述的物质X为AZD2014时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-50mg/kg或10-20mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg，又可以为15mg/kg。
当所述的物质X为MLN0128时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-5mg/kg或0.2-0.4mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg或5mg/kg，又可以为0.3mg/kg。
当所述的物质X为Everolimus时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-5mg/kg或2-4mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg或5mg/kg，又可以为2mg/kg。
在一些实施方案中，所述的物质X的固定剂量(即每次施用的剂量)可以为0.005mg、0.05mg、0.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg。
在一些实施方案中，所述的物质X可以经口服按照0.2-20mg/kg施用；还可以经口服按照0.2-0.4mg/kg、2-4mg/kg或10-20mg/kg施用；又可以经口服按照0.3mg/kg、10mg/kg或15mg/kg施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为CC-223时，所述的物质X可以经口服按照10-20mg/kg施用；还可以经口服按照10mg/kg或15mg/kg施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为AZD2014时，所述的物质X可以经口服按照10-20mg/kg施用；还可以经口服按照15mg/kg施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为MLN0128时，所述的物质X可以经口服按照0.2-0.4mg/kg施用；还可以经口服按照0.3mg/kg施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为Everolimus时，所述的物质X可以经口服按照2-4mg/kg施用；还可以经口服按照2mg/kg施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y的施用剂量可以为0.0025mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至500mg/日、0.05mg/日至250mg/日或0.5mg/日至100mg/日，还可以为0.005mg/日、0.05mg/日、0.5mg/日、5mg/日、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、100mg/日、150mg/日、200mg/日、250mg/日、300mg/日、350mg/日、400mg/日、450mg/日、500mg/日、550mg/日、600mg/日、650mg/日、700mg/日、750mg/日、800mg/日、850mg/日、900mg/日、950mg/日、1000mg/日、1500mg/日、2000mg/日、2500mg/日、3000mg/日、3500mg/日、4000mg/日、4500mg/日或5000mg/日。
在一些实施方案中，所述的物质Y的施用剂量可以为10mg/周至5000mg/周、10mg/周至900mg/周、10mg/周至800mg/周、10mg/周至700mg/周、10mg/周至640mg/周、10mg/周至600mg/周、10mg/周至500mg/周、10mg/周至400mg/周、10mg/周至300mg/周、10mg/周至200mg/周或20mg/周至100mg/周，还可以为10mg/周、15mg/周、20mg/周、25mg/周、30mg/周、35mg/周、40mg/周、50mg/周、55mg/周、60mg/周、65mg/周、70mg/周、75mg/周、80mg/周、85mg/周、90mg/周、95mg/周、100mg/周、150mg/周、200mg/周、250mg/周、300mg/周、350mg/周、400mg/周、450mg/周、500mg/周、550mg/周、600mg/周、650mg/周、700mg/周、750mg/周、800mg/周、850mg/周、900mg/周、950mg/周或1000mg/周。
在一些实施方案中，所述的物质Y的固定剂量(即每次施用的剂量)可根据有需要的个体的体重来施用，其可以为1ng/kg至200mg/kg、1μg/kg至100mg/kg、1mg/kg至50mg/kg或20mg/kg-50mg/kg，还可以为1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg kg、225μg/kg、250μg kg、275μg kg、300μg/kg、325μgkg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μg kg、550μg/kg、575μg kg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μg/kg、975μg/kg、1mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg或200mg/kg，又可以为20mg/kg或50mg/kg。
在一些实施方案中，所述的物质Y的固定剂量(即每次施用的剂量)可以为0.005mg、0.05mg、0.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg。
在一些实施方案中，所述的物质Y可以经静脉注射按照20-50mg/kg施用。
在一些实施方案中，所述的药物组合经注射(例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射或冠状动脉内注射)按照上述的剂量(施用剂量或固定剂量)、施用频率施用。
在一些实施方案中，所述的药物组合经口服按照上述的剂量(施用剂量或固定剂量)、施用频率施用。
在一些实施方案中，所述的药物组合为下述任一组合：
(1)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(2)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(3)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(4)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(5)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(6)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(7)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(8)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
Figure BDA0002566443620000971
Figure BDA0002566443620000981
在一些实施方案中，所述的药物组合为下述任一组合：
(1)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物按照20-50mg/kg、每周两次施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物按照10-20mg/kg(例如15mg/kg)、每日一次施用；
(2)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物按照20-50mg/kg、每周两次施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物按照0.2-0.4mg/kg(例如0.3mg/kg)、每日一次施用；
(3)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物按照20-50mg/kg、每周两次施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物按照10-20mg/kg(例如10mg/kg或15mg/kg)、每日一次施用；
(4)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物按照20-50mg/kg、每周两次施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物按照10-20mg/kg(例如15mg/kg)、每日一次施用；
(5)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物按照20-50mg/kg、每周两次施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物按照0.2-0.4mg/kg(例如0.3mg/kg)、每日一次施用；
(6)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物按照20-50mg/kg、每周两次施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物按照10-20mg/kg(例如10mg/kg或15mg/kg)、每日一次施用；
(7)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物按照20-50mg/kg、每周两次施用；Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物按照2-4mg/kg(例如2mg/kg)、每日一次施用；
(8)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物按照20-50mg/kg、每周两次施用；Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物按照2-4mg/kg(例如2mg/kg)、每日一次施用；
Figure BDA0002566443620001001
所述的药物组合物的剂型可根据预期的给药途径等选择，例如片剂、丸剂、粉剂、锭剂、胶囊剂、液体剂(例如溶液剂或酏剂)、凝胶剂、糖浆剂、乳剂、栓剂、贮库制剂、保留灌肠剂、膏剂或混悬剂(例如油性注射混悬剂或水性注射混悬剂)，举例而言：
(1)当所述的药物组合物通过口服、含服或舌下给药时，所述的药物组合物通常呈片剂、胶囊剂、粉剂、溶液剂或酏剂的形式；
(2)当所述的药物组合物通过静脉内注射、皮肤注射、皮下注射或肌肉内注射给药时，所述的药物组合物通常呈无热源的胃肠外可接受的水溶液的形式。在本领域的技术范围内，可适当考虑pH、等渗性、稳定性等而制备所述的胃肠外可接受的水溶液；
(3)当所述的药物组合物通过胃肠外给药(例如推注或持续滴注)时，所述的药物组合可以为注射制剂，也可以呈在油性或水性溶剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式，还可以为水性注射溶液剂、油性注射混悬剂或水性注射混悬剂，更可以“呈粉末形式，用于在使用前与合适的溶剂(例如无菌无热源水)配制”。所述的注射制剂可以以单位剂型提供，例如在安瓿中或在多剂量容器中，具有添加的防腐剂；
(4)当所述的药物组合物通过直肠给药时，所述的药物组合物可以为栓剂或保留灌肠剂；
(5)当所述的药物组合物通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射给药时，所述的药物组合物可以为贮库制剂。
所述的药物组合物可根据预期的剂型等而按照常规方式制备，例如混合、溶解、造粒、制锭、乳化、包封、捕获或冻干，举例而言：
当所述的药物组合物为片剂时，其各组分混合后任选进行研磨，根据需要在加入合适的助剂之后，进行造粒并压制以得到片剂或片芯。
在一些实施方案中，所述的药物组合物由所述的活性成分和所述的药用辅料组成。
所述的药物组合物中，所述的活性成分的质量占比可根据预期的剂型、给药剂量等调整，可以为0.01wt％-95wt％，还可以为0.1wt％-90wt％，举例而言：
(1)当所述的药物组合物为片剂、胶囊剂或粉剂时，所述的活性成分的质量占比可以为0.01wt％-95wt％；
(2)当所述的药物组合物为液体剂型(例如溶液剂或酏剂)时，所述的活性成分的质量占比可以为0.1wt％-90wt％。
所述的药用辅料可根据预期的剂型、预期的给药途径和标准药学实践而选择，举例而言：
(1)当所述的药物组合物为片剂时，所述的药用辅料可以包含固体赋形剂；所述的固体赋形剂例如填充剂、纤维素制剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂，又例如淀粉、乳糖、明胶或辅剂；
(2)当所述的药物组合物为液体剂型(例如溶液剂或酏剂)时，所述的药用辅料可以包含液体载体，例如水、醇或动物或植物来源的油；所述的药用辅料还可以进一步包含生理盐水溶液、葡萄糖、其它糖溶液或甘油；所述的药用辅料也可以包含助悬剂；
(3)当所述的药物组合物通过胃肠外(例如静脉内注射、皮肤注射、皮下注射或肌肉内注射)给药时，所述的药用辅料可以包含等渗溶剂，所述的药用辅料也可以包含盐或单糖(以使所述溶液与血液等渗)，例如甘露糖醇或葡萄糖(以使所述溶液与血液等渗)；
(4)当所述的药物组合物为注射制剂时，所述的药用辅料可以包含防腐剂，也可以包含辅剂(例如助悬剂、稳定剂和分散剂中一种或多种)；
(5)当所述的药物组合物为油性注射混悬剂时，所述的药用辅料可以包含亲脂溶剂(例如脂肪油或合成的脂肪酸酯)；
(6)当所述的药物组合物为水性注射混悬剂时，所述的药用辅料可以包含增加混悬剂的粘度的物质；
(7)当所述的药物组合物为混悬剂时，所述的药用辅料可以包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度并允许制备高度浓缩溶液的试剂；
(8)当所述的药物组合物为栓剂时，所述的药用辅料可以包含常规的栓剂基料；
(9)当所述的药物组合物为贮库制剂时，所述的药用辅料可以包含合适的聚合材料或疏水材料(例如作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂；
(10)当所述的药物组合物为胶囊剂时，所述的药用辅料可以包含赋形剂；
(11)当所述的药物组合物为酏剂或混悬剂时，所述的药用辅料可以包含矫味剂或着色剂。
第七方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含：
第一药物组合物，其包含活性成分和药用辅料，所述的活性成分为上述的物质X；和，
第二药物组合物，其包含活性成分和药用辅料，所述的活性成分为上述的物质Y。
在一些实施方案中，所述的药物组合物由所述的第一药物组合物和所述的第二药物组合物组成。
在一些实施方案中，所述的第一药物组合物由所述的活性成分和所述的药用辅料组成。
在一些实施方案中，所述的第二药物组合物由所述的活性成分和所述的药用辅料组成。
在所述的药物组合物中，所述的物质X和所述的物质Y的施用方案(包括施用途径、施用剂量、施用间隔等)可以相同或不同，其可以由本领域技术人员根据需要(例如，提供足以保持所需治疗效果的所述的药物组合的血浆水平)进行调整，以提供最优的治疗效果。
在一些实施方案中，所述的物质X可通过任何合适的途径施用，例如通过口服、含服、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内、腰椎刺穿的鞘内、经尿道、经鼻、经皮、或胃肠外(包括静脉内、肌肉内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定位点的手术植入)施用。所述的胃肠外施用可使用针头和注射器或使用高压技术完成。
在一些实施方案中，所述的物质X可经注射(例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射或冠状动脉内注射)或口服施用。
在一些实施方案中，所述的物质X可经口服施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y可通过任何合适的途径施用，例如通过口服、含服、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内、腰椎刺穿的鞘内、经尿道、经鼻、经皮、或胃肠外(包括静脉内、肌肉内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定位点的手术植入)施用。所述的胃肠外施用可使用针头和注射器或使用高压技术完成。
在一些实施方案中，所述的物质Y可经注射(例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射或冠状动脉内注射)或口服施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y可经静脉注射施用。
在一些实施方案中，所述的物质X的毒性和治疗功效可通过标准制药程序在细胞培养物或实验动物中确定，例如最大耐受剂量(MTD)，其定义为在动物中不引起毒性的最高剂量。在最大耐受剂量和治疗效果(例如抑制肿瘤生长)之间的剂量比是治疗指数。所述的物质X的剂量可在该范围内变化，这取决于其施用途径等。
在一些实施方案中，所述的物质X的施用剂量可以为0.0025mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至500mg/日、0.05mg/日至250mg/日或0.5mg/日至100mg/日，还可以为0.005mg/日、0.05mg/日、0.5mg/日、5mg/日、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、100mg/日、150mg/日、200mg/日、250mg/日、300mg/日、350mg/日、400mg/日、450mg/日、500mg/日、550mg/日、600mg/日、650mg/日、700mg/日、750mg/日、800mg/日、850mg/日、900mg/日、950mg/日、1000mg/日、1500mg/日、2000mg/日、2500mg/日、3000mg/日、3500mg/日、4000mg/日、4500mg/日或5000mg/日。
在一些实施方案中，所述的物质X的施用剂量可以为10mg/周至5000mg/周、10mg/周至900mg/周、10mg/周至800mg/周、10mg/周至700mg/周、10mg/周至640mg/周、10mg/周至600mg/周、10mg/周至500mg/周、10mg/周至400mg/周、10mg/周至300mg/周、10mg/周至200mg/周或20mg/周至100mg/周，还可以为10mg/周、15mg/周、20mg/周、25mg/周、30mg/周、35mg/周、40mg/周、50mg/周、55mg/周、60mg/周、65mg/周、70mg/周、75mg/周、80mg/周、85mg/周、90mg/周、95mg/周、100mg/周、150mg/周、200mg/周、250mg/周、300mg/周、350mg/周、400mg/周、450mg/周、500mg/周、550mg/周、600mg/周、650mg/周、700mg/周、750mg/周、800mg/周、850mg/周、900mg/周、950mg/周或1000mg/周。
在一些实施方案中，所述的物质X的固定剂量(即每次施用的剂量)可根据有需要的个体的体重来施用，其可以为1ng/kg至200mg/kg、1μg/kg至100mg/kg、0.01至50mg/kg或者1mg/kg至50mg/kg，还可以为1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg kg、225μg/kg、250μg kg、275μg kg、300μg/kg、325μgkg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μg kg、550μg/kg、575μg kg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μg/kg、975μg/kg、1mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg或200mg/kg。
当所述的物质X为CC-223时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-50mg/kg或10-20mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg，又可以为10mg/kg或15mg/kg。
当所述的物质X为AZD2014时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-50mg/kg或10-20mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg，又可以为15mg/kg。
当所述的物质X为MLN0128时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-5mg/kg或0.2-0.4mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg或5mg/kg，又可以为0.3mg/kg。
当所述的物质X为Everolimus时，所述的物质X的固定剂量可以为0.01-5mg/kg或2-4mg/kg，还可以为0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg或5mg/kg，又可以为2mg/kg。
在一些实施方案中，所述的物质X的固定剂量(即每次施用的剂量)可以为0.005mg、0.05mg、0.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg。
在一些实施方案中，所述的物质X的施用频率可以为每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次(即每日一次)、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次，还可以为：每日一次，持续2天，休息5天，持续2周；每日一次，持续3天，休息4天，持续3周；每周一次给药，持续2周；每周一次给药，持续4周。
在一些实施方案中，所述的物质X经注射(例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射或冠状动脉内注射)按照上述的剂量(施用剂量或固定剂量)、施用频率施用。
在一些实施方案中，所述的物质X经口服按照上述的剂量(施用剂量或固定剂量)、施用频率施用。
在一些实施方案中，所述的物质X可以经口服按照0.2-20mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照0.2-0.4mg/kg、2-4mg/kg或10-20mg/kg、每日一次施用；又可以经口服按照0.3mg/kg、2mg/kg、10mg/kg或15mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为CC-223时，所述的物质X可以经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照10mg/kg或15mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为AZD2014时，所述的物质X可以经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照15mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为MLN0128时，所述的物质X可以经口服按照0.2-0.4mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照0.3mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，当所述的物质X为Everolimus时，所述的物质X可以经口服按照2-4mg/kg、每日一次施用；还可以经口服按照2mg/kg、每日一次施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y的毒性和治疗功效可通过标准制药程序在细胞培养物或实验动物中确定，例如最大耐受剂量(MTD)，其定义为在动物中不引起毒性的最高剂量。在最大耐受剂量和治疗效果(例如抑制肿瘤生长)之间的剂量比是治疗指数。所述的物质Y的剂量可在该范围内变化，这取决于其施用途径等。
在一些实施方案中，所述的物质Y的施用剂量可以为0.0025mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至500mg/日、0.05mg/日至250mg/日或0.5mg/日至100mg/日，还可以为0.005mg/日、0.05mg/日、0.5mg/日、5mg/日、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、100mg/日、150mg/日、200mg/日、250mg/日、300mg/日、350mg/日、400mg/日、450mg/日、500mg/日、550mg/日、600mg/日、650mg/日、700mg/日、750mg/日、800mg/日、850mg/日、900mg/日、950mg/日、1000mg/日、1500mg/日、2000mg/日、2500mg/日、3000mg/日、3500mg/日、4000mg/日、4500mg/日或5000mg/日。
在一些实施方案中，所述的物质Y的施用剂量可以为10mg/周至5000mg/周、10mg/周至900mg/周、10mg/周至800mg/周、10mg/周至700mg/周、10mg/周至640mg/周、10mg/周至600mg/周、10mg/周至500mg/周、10mg/周至400mg/周、10mg/周至300mg/周、10mg/周至200mg/周或20mg/周至100mg/周，还可以为10mg/周、15mg/周、20mg/周、25mg/周、30mg/周、35mg/周、40mg/周、50mg/周、55mg/周、60mg/周、65mg/周、70mg/周、75mg/周、80mg/周、85mg/周、90mg/周、95mg/周、100mg/周、150mg/周、200mg/周、250mg/周、300mg/周、350mg/周、400mg/周、450mg/周、500mg/周、550mg/周、600mg/周、650mg/周、700mg/周、750mg/周、800mg/周、850mg/周、900mg/周、950mg/周或1000mg/周。
在一些实施方案中，所述的物质Y的固定剂量(即每次施用的剂量)可根据有需要的个体的体重来施用，其可以为1ng/kg至200mg/kg、1μg/kg至100mg/kg、1mg/kg至50mg/kg或20mg/kg-50mg/kg，还可以为1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg kg、225μg/kg、250μg kg、275μg kg、300μg/kg、325μgkg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μg kg、550μg/kg、575μg kg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μg/kg、975μg/kg、1mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg或200mg/kg，又可以为20mg/kg或50mg/kg。
在一些实施方案中，所述的物质Y的固定剂量(即每次施用的剂量)可以为0.005mg、0.05mg、0.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg。
在一些实施方案中，所述的物质Y的施用频率可以为每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次(即每日一次)、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次，还可以为：每日一次，持续2天，休息5天，持续2周；每日一次，持续3天，休息4天，持续3周；每周一次给药，持续2周；每周一次给药，持续4周。
在一些实施方案中，所述的物质Y经注射(例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射或冠状动脉内注射)按照上述的剂量(施用剂量或固定剂量)、施用频率施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y经口服按照上述的剂量(施用剂量或固定剂量)、施用频率施用。
在一些实施方案中，所述的物质Y可以经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用。
在一些实施方案中，所述的物质X和所述的物质Y为下述任一组合：
(1)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(2)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(3)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(4)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(5)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(6)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(7)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(8)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
Figure BDA0002566443620001081
Figure BDA0002566443620001091
在一些实施方案中，所述的物质X和所述的物质Y为下述任一组合：
(1)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(2)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(3)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(4)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(5)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(6)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(7)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(8)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
Figure BDA0002566443620001111
在一些实施方案中，所述的物质X和所述的物质Y为下述任一组合：
(1)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg(例如15mg/kg)、每日一次施用；
(2)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照0.2-0.4mg/kg(例如0.3mg/kg)、每日一次施用；
(3)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg(例如10mg/kg或15mg/kg)、每日一次施用；
(4)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg(例如15mg/kg)、每日一次施用；
(5)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照0.2-0.4mg/kg(例如0.3mg/kg)、每日一次施用；
(6)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg(例如10mg/kg或15mg/kg)、每日一次施用；
(7)上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照2-4mg/kg(例如2mg/kg)、每日一次施用；
(8)上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；上述的化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照2-4mg/kg(例如2mg/kg)、每日一次施用；
Figure BDA0002566443620001131
Figure BDA0002566443620001141
在所述的药物组合物中，所述的物质X和所述的物质Y可以按照各自的给药周期连续施用。所述的物质X的给药周期和所述的物质Y的给药周期可以开始于同一时间或不同时间。例如，所述的物质X和所述的物质Y可以在同一天开始按照各自的给药周期连续施用；或者，所述的物质X可在所述的物质Y开始施用后的第二日、第三日或更多日后开始施用，然后两者按照各自的给药周期连续施用。
在所述的药物组合物中，可以在使用所述的物质X之前、之后或同时，使用所述的物质Y。
当所述的物质X和所述的物质Y同时使用时，所述的物质X和所述的物质Y可以一起与药用辅料形成单一的药物组合物(也即，包含所述的物质X和所述的物质Y的药物组合物)、或者、分别与药用辅料形成独立的药物组合物(例如，“包含所述的物质X的药物组合物”以及“包含所述的物质Y的药物组合物”)。
当所述的物质X和所述的物质Y分开使用(即上述的“之前使用”或“之后使用”)时，所述的物质X和所述的物质Y可以分别与药用辅料形成独立的药物组合物(例如，“包含所述的物质X的药物组合物”以及“包含所述的物质Y的药物组合物”)。
在一些实施方案中，所述的第一药物组合物的剂型如第六方面中的药物组合物的剂型。
在一些实施方案中，所述的第二药物组合物的剂型如第六方面中的药物组合物的剂型。
所述的第一药物组合物可根据预期的剂型等而按照常规方式制备，例如混合、溶解、造粒、制锭、乳化、包封、捕获或冻干，举例而言：
当所述的第一药物组合物为片剂时，其各组分混合后任选进行研磨，根据需要在加入合适的助剂之后，进行造粒并压制以得到片剂或片芯。
所述的第二药物组合物可根据预期的剂型等而按照常规方式制备，例如混合、溶解、造粒、制锭、乳化、包封、捕获或冻干，举例而言：
当所述的第二药物组合物为片剂时，其各组分混合后任选进行研磨，根据需要在加入合适的助剂之后，进行造粒并压制以得到片剂或片芯。
所述的第一药物组合物中，所述的活性成分的质量占比可根据预期的剂型、给药剂量等调整，如第六方面中的药物组合物。
所述的第二药物组合物中，所述的活性成分的质量占比可根据预期的剂型、给药剂量等调整，如第六方面中的药物组合物。
所述的第一药物组合物中所述的药用辅料可根据预期的剂型、预期的给药途径和标准药学实践而选择，如第六方面中的药物组合物。
所述的第二药物组合物中所述的药用辅料可根据预期的剂型、预期的给药途径和标准药学实践而选择，如第六方面中的药物组合物。
第八方面，本发明还提供了一种组合药盒，其包含：
第一容器，其包含上述的第一药物组合物；和，
第二容器，其包含上述的第二药物组合物。
在一些实施方案中，所述的组合药盒由所述的第一容器和所述的第二容器组成。
在一些实施方案中，所述的组合药盒还进一步包含说明书。
在一些实施方案中，所述的组合药盒由所述的第一容器、所述的第二容器和所述的说明书组成。
如无特别说明，本发明中各术语的定义如下：
本发明中的物质Y可以根据WO2014/113413A1中描述的方法来合成。
术语"Bcl-2/Bcl-xL"意指Bcl-2、Bcl-xL或“Bcl-2和Bcl-xL”，即Bcl-2和/或Bcl-xL。
术语"烷基"是指直链或支链的饱和C1-10烃基、优选为C1-6烃基，其非限制性实例包括甲基、乙基、以及直链或支链的丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。术语Cn意指具有"n"个碳原子。术语Cn-p意指包含"n"至"p"个碳原子。
术语"亚烷基"是指具有通式-(CH2)n-的二价烷基，其中n为1至10的整数。烷基例如甲基，或亚烷基例如-CH2-可以是未取代的、或被例如卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、烷基氨基或氨基取代。
术语"烯基"与"烷基"相同定义，除了含有碳-碳双键，例如乙烯基、丙烯基和丁烯基。术语"亚烯基"与"亚烷基"相同定义，除了含有碳-碳双键。
术语"炔基"和"亚炔基"与"烷基"和"亚烷基"相同定义，除了所述基团含有碳-碳三键。
术语"卤素"定义为氟、氯、溴和碘。
术语"羟基"定义为-OH。
术语"烷氧基"定义为-OR，其中R是烷基。
术语"氨基"定义为-NH2和术语"烷基氨基"定义为-NR2，其中至少一个R是烷基和另一个R是烷基或氢。
术语"硝基"定义为-NO2。
术语"氰基"定义为-CN。
术语"三氟甲基"定义为-CF3。
术语"三氟甲氧基"定义为-OCF3。
本文所用的基团例如
Figure BDA0002566443620001161
是
Figure BDA0002566443620001162
的缩写。
术语"芳基"是指单环或多环的芳族基团，优选单环或二环的芳族基团，例如苯基或萘基。除非另外说明，芳基可以是未取代的或被一个或多个(并且特别是1-4个)取代基取代，所述取代基选自例如卤素、烷基、烯基、-OCF3、-CF3、-NO2、-CN、-NC、-OH、烷氧基、氨基、烷基氨基、-CO2H、-CO2烷基、-OCO烷基、芳基和杂芳基。
术语"杂芳基"是指单环或二环的环系统，其包含一个或两个芳族环和在芳环中包含至少一个氮、氧或硫原子。除非另外说明，杂芳基可以是未取代的或被一个或多个(并且特别是1-4个)取代基取代，所述取代基选自例如卤素、烷基、烯基、-OCF3、-CF3、-NO2、-CN、-NC、-OH、烷氧基、氨基、烷基氨基、-CO2H、-CO2烷基、-OCO烷基、芳基和杂芳基。
术语"环烷基"意指含有3-8个碳原子的单环脂肪族环。
术语"杂环烷基"意指单环或二环的环系统，在环系统中含有至少一个氮、氧或硫原子。
术语"杂芳基"和"杂环烷基"包括包含至少一个氧原子、氮原子或硫原子的环系统，和包括包含氧和氮原子；氧和硫原子；氮和硫原子；和氮、氧和硫原子的环系统。
术语"药学上可接受的盐"是指如化合物的盐或两性离子形式。化合物的盐可在化合物的最终分离和纯化期间制备，或分别通过将所述化合物与具有合适的阳离子的酸反应制备。化合物的药学上可接受的盐可以是与药学上可接受的酸形成的酸加成盐。可用于形成药学上可接受的盐的酸的实例包括无机酸例如硝酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和有机酸例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。本发明的化合物的盐的非限制性实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、羟乙基磺酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、均三甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、乙二磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。此外，本发明的化合物中存在的可用的氨基可被甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；和苄基和苯乙基溴化物季胺化。
术语“溶剂合物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。
术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的“药学上可接受的盐”和“溶剂合物”如上所述，是指化合物既与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱反应，也与化学计量或非化学计量的溶剂结合后形成的物质。
本文所述“物质X”、“物质Y(例如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物)”如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指该化合物中，某一立体异构体的质量含量不低于95％。典型的单一的立体异构体例如纯度大于98.5％的L-谷氨酸。
本文所述“物质X”、“物质Y(例如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物)”如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在。丙酮和1-丙烯-2-醇相互间是典型的互变异构体。
本文所述“物质X”、“物质Y(例如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物)”可以以无定型或晶型的形式存在。术语“无定型”是指其中的离子或分子呈现杂乱无章的分布状态，即离子、分子间不具有周期性排列规律。术语“晶型”是指其中的离子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列，并具有间隔一定距离周期重复出现规律；因上述周期性排列的不同，可存在多种晶型，也即多晶型现象。
术语“活性代谢物”是指化合物在人体中的代谢产物。
术语"治疗"是指消除、减少或改善疾病或病况和/或与其相关的症状。例如“治疗癌症”包括治疗、遏制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移等。尽管未排除，但治疗疾病或病况不要求所述疾病、病况或与其相关的症状被完全消除。术语"治疗"可包括"预防性治疗"，其是指在未患有疾病，但有风险或易于重新发生疾病或病况或所述疾病或病况有复发风险或易于复发的个体中，减少重新发生疾病或病况的可能性，或减少之前控制的疾病或病况的复发的可能性。术语"治疗"还包括复发预防或阶段预防，以及治疗急性或慢性征兆、症状和/或机能障碍。治疗可以是针对症状的，例如，抑制症状。其可在短时期内起作用，针对中等时期内，或可以是长期治疗，例如在维持疗法的情况下。术语"治疗"和同义词预期给予需要所述治疗的个体治疗有效量的本发明化合物。
术语"治疗有效量"或"有效剂量"是指如下的活性成分的量，当通过本发明的方法给药时，其足以有效递送活性成分至有需要的个体用于治疗目标疾病。在癌症或其它增殖病症的情况下，药剂的治疗有效量可减少不需要的细胞增殖，减少癌细胞数，减少肿瘤大小；抑制癌细胞侵润至周围器官；抑制肿瘤转移；抑制肿瘤生长至一定程度；减少靶细胞中的信号(例如Bcl-2/Bcl-xL信号)转导；和/或缓解与癌症相关的一个或多个症状至一定程度。本领域技术人员可根据治疗的病况的性质、所需活性的时间长度和有需要的个体的年龄等对“治疗有效量”进行调整。
术语“三阴性乳腺癌”是指在癌细胞中雌激素受体、孕酮激素受体以及HER2受体的表达都检测不到的乳腺癌。
术语“个体”是指即将或已经接受了该化合物、组合或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。如本文所用，术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009Sixth Edition)。
术语“容器”是指适用于储存、运输、分配和/或处理药品的任何容器和封盖。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：上述的含有mTOR抑制剂的药物组合具有显著的协同作用和较佳的抗癌效果。
附图说明
图1为化合物B、AZD2014或它们联用24小时下MDA-MB-468细胞存活率。
图2为化合物B、AZD2014或它们联用24小时下2LMP细胞存活率。
图3为化合物B、MLN0128或它们联用24小时下MDA-MB-468细胞存活率。
图4为化合物B、MLN0128或它们联用24小时下2LMP细胞存活率。
图5为化合物A、AZD2014或它们联用在人源NCl-H146细胞系小细胞肺癌小鼠异种移植瘤模型中的抗肿瘤作用。
图6为化合物A、CC-223或它们联用在人源NCl-H146细胞系小细胞肺癌小鼠异种移植瘤模型中的抗肿瘤作用。
图7为化合物A、MLN0128或它们联用在人源NCl-H146细胞系小细胞肺癌小鼠异种移植瘤模型中的抗肿瘤作用。
图8为化合物A、MLN0128或它们联用在人源MFC-7细胞系乳腺癌小鼠异种移植瘤模型中的抗肿瘤作用。
图9为化合物A、AZD2014或它们联用在人源肿瘤样本小鼠异种移植瘤模型BR-05-0020E TNBC PDX中的抗肿瘤作用。
图10为化合物A、AZD2014或它们联用在人源肿瘤样本小鼠异种移植瘤模型BR-05-0028TNBC PDX中的抗肿瘤作用。
图11为化合物A、CC-223或它们联合在神经内分泌肿瘤LD1-0033-361014人源异种移植模型中的联合抗肿瘤作用。
图12为化合物A、Everolimus或它们联合在神经内分泌肿瘤LD1-0033-361014人源异种移植模型中的联合抗肿瘤作用。
图13为化合物A、CC-223或它们联合在神经内分泌肿瘤CR3565人源异种移植模型中的联合抗肿瘤作用。
具体实施方式
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1CTG实验
使用CellTiter-
Figure BDA0002566443620001201
发光法细胞活力检测试剂盒，通过对ATP定量测定受试物所述细胞系的抗增殖作用。细胞接种于96孔板中，并以不同浓度受试物处理24小时
首先，收集对数生长期细胞，离心，将细胞悬液计数并稀释调整至所需浓度。混匀后在96孔板中每孔加入90μL细胞悬液。每个孔细胞数为8×103个细胞，在5％CO2，37℃的孵箱中孵育过夜。在同一培养板上设置3个以上只含培养基(100μL/孔)不含细胞的空白对照孔，以得到背景发光值。
根据不同细胞对不同药物的敏感性，选择合适的起始最高浓度，按1:3比例系列稀释得到8个系列浓度，10μL/孔加到96孔板中。对于联合实验，2个受试物的终体积是10μL/孔。培养板于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时。每天于倒置显微镜下观察细胞生长情况。
培养结束时，将96孔板及其内容物从培养箱中取出在室温下平衡至室温后每孔加入30μL的CellTiter-
Figure BDA0002566443620001202
试剂(避光)。将96孔板置于定轨振荡器上混合内容物2分钟，使细胞充分裂解。并将96孔板放置室温孵育10分钟使荧光信号值稳定。
使用Biotek synergy H1酶标仪检测发光信号。使用3个复孔的平均荧光信号值，通过下列公式计算细胞存活率百分比：
细胞存活率百分比(％)＝(测试孔荧光信号值-阴性对照孔荧光信号值)/(细胞对照孔荧光信号值-阴性对照孔荧光信号值)×100％
使用Graphpad Prism 6.0软件(Golden software,Golden,Colorado,USA)的非线性回归数据分析方法计算IC50并绘制细胞存活曲线。
对联合用药实验，采用CalcuSyn程序计算联合指数(combination index,CI)的方法对结果进一步分析(Chou,2010)。CalcuSyn是一款专业的混合药物分析软件，使用CalcuSyn软件准确的分析联合用药作用，可快速计算和分析各种药物的相互作用，包括协同作用、相加及拮抗作用等。两药联合的CI值<1，表示两药联合具有协同作用；CI值＝1，表示两药联合具有相加作用；CI值>1，大于1表示两药联合具有拮抗作用。
实验结果如图1～4和表1～4所示：
表1化合物B(即上述的化合物11)、AZD2014或它们联用24小时下MDA-MB-468细胞存活率
Figure BDA0002566443620001211
表2化合物B、AZD2014或它们联用24小时下2LMP细胞存活率
Figure BDA0002566443620001212
表3化合物B、MLN0128或它们联用24小时下MDA-MB-468细胞存活率
Figure BDA0002566443620001213
Figure BDA0002566443620001221
表4化合物B、MLN0128或它们联用24小时下2LMP细胞存活率
Figure BDA0002566443620001222
如图1～4和表1～4所示，在多种肿瘤细胞系中，化合物B分别与mTOR抑制剂MLN0128、AZD2014联合用药，对肿瘤细胞的增殖抑制作用增强。
实施例2体内实验
2.1体内药效实验评估方法
细胞接种法建立人肿瘤免疫缺陷小鼠皮下异种移植瘤模型：收集对数生长期的肿瘤细胞，计数后重悬于1×PBS，调整细胞悬液浓度至2.5-5×107/mL。用1mL注射器(4号针头)在免疫缺陷小鼠右侧背部皮下接种肿瘤细胞，5-10×106/0.2mL/鼠。所有动物实验操作严格遵守吉玛基因股份有限公司和苏州亚盛药业有限公司实验动物使用和管理规范。相关参数的计算参考中国CFDA《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》。
实验期间每周测定两次动物体重和肿瘤大小。每天观察动物的状态以及有无死亡等情况发生。常规监测包括了肿瘤生长及治疗对动物正常行为的影响，具体内容有实验动物的活动性、摄食和饮水情况、体重增加或降低情况、眼睛、被毛及其它异常情况。实验过程中观察到的死亡和临床症状均记录在原始数据中。整个给药、小鼠体重及肿瘤体积的测量操作均在超净工作台中进行。根据实验方案要求，末次给药结束后，收集血浆和肿瘤组织，称重并拍照记录。血浆和肿瘤样本-80℃冻存备用。
肿瘤体积(Tumor volume，TV)的计算公式为：TV＝a×b2/2。其中a、b分别代表肿瘤测量长和宽。
相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)计算公式为：RTV＝Vt/V1。其中V1为分组给药时的肿瘤体积，Vt为给药后某天测量时的肿瘤体积。
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式分别为：相对肿瘤增殖率T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100％，TRTV为治疗组RTV，CRTV为溶媒对照组RTV。
肿瘤缓解率(％)为治疗后荷瘤小鼠出现SD(stable disease,疾病稳定)、PR(partial regression,肿瘤部分消退)及CR(complete regression,肿瘤完全消退)的数目除以本组小鼠总数×100％。
动物体重变化(Change of body weight，％)＝(测量体重-分组时体重)/分组时体重×100％。
疗效评价标准：根据中国CFDA《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》(2006年11月)，T/C(％)值≤40％并经统计学分析p<0.05为有效。若小鼠的体重下降超过20％或药物相关的死亡数超过20％，则认为该药物剂量具有严重毒性。
协同性分析采用以下公式：协同因子＝((A/C)×(B/C))/(AB/C)；A＝A药单药组的RTV值；B＝B药单药组的RTV值；C＝溶媒对照组的RTV值，AB＝AB联合用药组的RTV值。协同因子>1,协同作用；协同因子＝1，相加作用；协同因子<1,拮抗作用。
2.2化合物A(即上述的化合物15)单用或联合mTOR抑制剂在人源NCl-H146细胞系 小细胞肺癌小鼠异种移植瘤模型中的抗肿瘤作用
NCl-H146是BCL-xL高表达的小细胞肺癌模型，本实验在此移植模型中评价了化合物A 20mg/kg分别与mTOR抑制剂AZD2014、CC-223、MLN0128的联合治疗作用。
当平均肿瘤体积达到约200mm3时，开始分组给药。AZD2014和CC-223给药剂量为15mg/kg，p.o.，qd，从分组(n＝5)当天开始给药，持续4周。MLN0128给药剂量为0.3mg/kg，p.o.，qd，从分组(n＝5)当天开始给药，持续4周。化合物A按20mg/kg，i.v.，biw，从分组(n＝5)当天开始给药，持续4周。另外分别设置了AZD2014、CC-223、MLN0128与化合物A的联合用药组(n＝5)、空白对照组(n＝4或5)。
结果如图5～7和表5所示：
表5
治疗方案 RTV@D28 T/C(％)@D28 Synergy@D28 mRECIST_best mRECIST_last
对照组 3.3±0.6 - - 1/5SD,4/5PD 5/5PD
化合物A 2.3±0.4 70.1 - 4/5SD,1/5PD 5/5PD
AZD2014 2.6±0.2 77.9 - 5/5SD 5/5PD
化合物A+AZD2014 1.4±0.2 42.7 1.28 3/5SD,2/5PR 2/5SD,3/5PD
CC-223 2.3±0.2 70.4 - 5/5SD 5/5PD
化合物A+CC-223 0.8±0.2 23.8 2.08 4/5PR,1/5CR 1/5CR,4/5SD
MLN0128 2.6±0.2 77.0 - 5/5SD 5/5PD
化合物A+MLN0128 1.3±0.3 38.0 1.42 3/5PR,2/5SD 4/5SD,1/5PD
注释：PD(progression of disease)是指疾病进展，@D28是指在第28天。mRECIST_best:给药阶段实体肿瘤疗效评估最佳值，mRECIST_last:给药最后一天实体肿瘤评估。
如图5～7和表5所示，化合物A可以增加AZD2014、CC-223、MLN0128抑制剂的抗肿瘤作用，给药结束时化合物A与AZD2014联合给药组2/5肿瘤部分消退且持续至实验结束。化合物A与CC-223联合给药组1/5肿瘤全部消退，4/5肿瘤部分消退且持续至实验结束。化合物A与MLN0128联合给药组3/5肿瘤部分消退且持续至实验结束。实验结果显示化合物A可以增加AZD2014、CC-223、MLN0128在BCL-xL高表达的小细胞肺癌上的抗肿瘤药效，有潜力为临床肺癌患者带来获益。
2.3化合物A单用或联合mTOR抑制剂MLN0128在人源MFC-7细胞系乳腺癌小鼠异种 移植瘤模型中的抗肿瘤作用
本实验开展了化合物A与mTOR抑制剂MLN0128在人源MFC-7细胞系乳腺癌模型中的抗肿瘤治疗作用。
当平均肿瘤体积达到约200mm3时，开始分组给药。MLN0128给药剂量为0.3mg/kg，p.o.，qd，从分组(n＝6)当天开始给药，持续5周。化合物A按50mg/kg，i.v.，biw，从分组(n＝6)当天开始给药，持续5周。另外设置了MLN0128与化合物A的联合用药组(n＝6)、空白对照组(n＝6)。
实验结果如图8和表6所示：
表6
Figure BDA0002566443620001241
Figure BDA0002566443620001251
如图8和表6所示，在化合物A 50mg/kg可以增加MLN0128单药的抗肿瘤作用，给药结束时化合物A与MLN0128联合给药组5/6疾病稳定。实验结果显示化合物A可以增加MLN0128在乳腺癌上的抗肿瘤药效，有潜力为临床乳腺癌患者带来获益。
2.4化合物A单用或联合AZD2014在人源肿瘤样本小鼠异种移植瘤模型TNBC中的抗 肿瘤作用
本实验开展了化合物A与AZD2014在人源肿瘤样本小鼠异种移植瘤模型TNBC PDX(BR-05-0020E或BR-05-0028)中的抗肿瘤治疗作用。
当平均肿瘤体积达到约200mm3时，开始分组给药。AZD2014给药剂量为15mg/kg，p.o.，qd，从分组(n＝2)当天开始给药，持续4周。化合物A按50mg/kg，i.v.，biw，从分组(n＝2)当天开始给药，持续4周。另外设置了AZD2014与化合物A的联合用药组(n＝2)、空白对照组(n＝2)。
实验结果如图9～10和表7～8所示：
表7
Figure BDA0002566443620001252
表8
Figure BDA0002566443620001253
如图9和表7所示，在BR-05-0020E TNBC PDX模型中，化合物A 50mg/kg可以增加AZD2014单药的抗肿瘤作用，化合物A与AZD2014联合给药组显示了更好的抗肿瘤作用。
如图10和表8所示，在BR-05-0028TNBC PDX模型中，化合物A 50mg/kg可以增加AZD2014单药的抗肿瘤作用，化合物A与AZD2014联合给药组显示了更好的抗肿瘤作用。
该实验结果显示化合物A可以增加AZD2014在乳腺癌上的抗肿瘤药效，有潜力为临床乳腺癌患者带来获益。
2.5化合物A单用或联合mTOR抑制剂(CC-223或Everolimus)在神经内分泌肿瘤 LD1-0033-361014人源异种移植模型中的联合抗肿瘤作用
本实验研究了化合物A分别与mTOR抑制剂CC-223或Everolimus在神经内分泌肿瘤人源异种移植模型中的抗癌治疗作用。
当平均肿瘤体积达到约200mm3时，开始分组给药。CC-223给药剂量为10mg/kg，p.o.，qd，从分组(n＝2)当天开始给药，持续4周。Everolimus给药剂量为2mg/kg，p.o.，qd，从分组(n＝2)当天开始给药，持续4周。化合物A按50mg/kg，i.v.，biw，从分组(n＝2)当天开始给药，持续4周。另外分别设置了CC-223、Everolimus与化合物A的联合用药组(n＝2)、溶媒对照组(n＝2)。
结果如图11～12和表9所示：
表9
Figure BDA0002566443620001261
如图11～12和表9所示，化合物A(50mg/kg)可以增加mTOR抑制剂CC-223或Everolimus单药的抗癌作用，化合物A(50mg/kg)单药显示了轻微的抗癌作用，T/C(％)为86.07％；CC-223(10mg/kg)单药组显示了一般的抗癌作用，T/C(％)为46.14％；Everolimus(2mg/kg)单药组也显示了一般的抗癌作用，T/C(％)为38.96％。化合物A与mTOR抑制剂CC-223(10mg/kg)或Everolimus(2mg/kg)联合给药组显示了较单药更好的抗癌作用，T/C(％)分别为32.94％和23.78％。该实验结果表明联合施用化合物A和mTOR抑制剂药物比单独施用其中任意一种在神经内分泌肿瘤上的抗癌作用更加显著。
2.6化合物A单用或联合化合物A联合mTOR抑制剂CC-223在神经内分泌肿瘤CR3565 人源异种移植模型中的联合抗肿瘤作用
本实验研究了化合物A与mTOR抑制剂CC-223在神经内分泌肿瘤人源异种移植模型中的抗癌治疗作用。
当平均肿瘤体积达到约200mm3时，开始分组给药。CC-223给药剂量为10mg/kg，p.o.，qd，从分组(n＝2)当天开始给药，持续21天。化合物A按50mg/kg，i.v.，biw，从分组(n＝2)当天开始给药，持续21天。另外设置了CC-223与化合物A的联合用药组(n＝2)、溶媒对照组(n＝2)。
结果如图13和表10所示：
表10
Figure BDA0002566443620001271
如图13和表10所示，化合物A(50mg/kg)可以增加mTOR抑制剂CC-223单药的抗癌作用，化合物A(50mg/kg)单药显示了轻微的抗癌作用，T/C(％)为97.45％；CC-223(10mg/kg)单药组显示了一般的抗癌作用，T/C(％)为94.67％；化合物A与mTOR抑制剂CC-223联合给药组显示了较单药更好的抗癌作用，T/C(％)为43.99％。该实验结果表明联合施用化合物A和mTOR抑制剂药物比单独施用其中任一一种在神经内分泌肿瘤上的抗癌作用更加显著。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (26)

1.一种药物组合物，其特征在于，其包含物质X和物质Y；
所述的物质X为mTOR抑制剂；
所述的物质Y为Bcl-2/Bcl-xL抑制剂；
其中，所述的物质X为下述任一化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003271082060000011
所述的物质Y为下述任一化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003271082060000012
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由所述的物质Y和所述的物质X组成；
和/或，所述的物质X通过口服、含服、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内、腰椎刺穿的鞘内、经尿道、经鼻、经皮、或胃肠外施用；
和/或，所述的物质Y通过口服、含服、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内、腰椎刺穿的鞘内、经尿道、经鼻、经皮、或胃肠外施用；
和/或，所述的物质X的施用剂量为0.0025mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至500mg/日、0.05mg/日至250mg/日或0.5mg/日至100mg/日；
和/或，所述的物质X的施用剂量为10mg/周至5000mg/周、10mg/周至900mg/周、10mg/周至800mg/周、10mg/周至700mg/周、10mg/周至640mg/周、10mg/周至600mg/周、10mg/周至500mg/周、10mg/周至400mg/周、10mg/周至300mg/周、10mg/周至200mg/周或20mg/周至100mg/周；
和/或，所述的物质X的固定剂量为1ng/kg至200mg/kg、1μg/kg至100mg/kg、0.01至50mg/kg或者1mg/kg至50mg/kg；
和/或，所述的物质X的固定剂量为0.005mg、0.05mg、0.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg；
和/或，所述的物质X的施用频率为每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次；
和/或，所述的物质Y的施用剂量为0.0025mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至500mg/日、0.05mg/日至250mg/日或0.5mg/日至100mg/日；
和/或，所述的物质Y的施用剂量为10mg/周至5000mg/周、10mg/周至900mg/周、10mg/周至800mg/周、10mg/周至700mg/周、10mg/周至640mg/周、10mg/周至600mg/周、10mg/周至500mg/周、10mg/周至400mg/周、10mg/周至300mg/周、10mg/周至200mg/周或20mg/周至100mg/周；
和/或，所述的物质Y的固定剂量为1ng/kg至200mg/kg、1μg/kg至100mg/kg、1mg/kg至50mg/kg或20mg/kg-50mg/kg；
和/或，所述的物质Y的固定剂量为0.005mg、0.05mg、0.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg；
和/或，所述的物质Y的施用频率为每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次；
和/或，所述的物质X和所述的物质Y按照各自的给药周期连续施用；
和/或，在使用所述的物质X之前、之后或同时，使用所述的物质Y；
和/或，所述的药物组合物为用于治疗癌症或其他疾病的药物组合物。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的物质X通过注射或口服施用；
和/或，所述的物质Y通过注射或口服施用；
和/或，所述的物质X的施用剂量为0.005mg/日、0.05mg/日、0.5mg/日、5mg/日、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、100mg/日、150mg/日、200mg/日、250mg/日、300mg/日、350mg/日、400mg/日、450mg/日、500mg/日、550mg/日、600mg/日、650mg/日、700mg/日、750mg/日、800mg/日、850mg/日、900mg/日、950mg/日、1000mg/日、1500mg/日、2000mg/日、2500mg/日、3000mg/日、3500mg/日、4000mg/日、4500mg/日或5000mg/日；
和/或，所述的物质X的施用剂量为10mg/周、15mg/周、20mg/周、25mg/周、30mg/周、35mg/周、40mg/周、50mg/周、55mg/周、60mg/周、65mg/周、70mg/周、75mg/周、80mg/周、85mg/周、90mg/周、95mg/周、100mg/周、150mg/周、200mg/周、250mg/周、300mg/周、350mg/周、400mg/周、450mg/周、500mg/周、550mg/周、600mg/周、650mg/周、700mg/周、750mg/周、800mg/周、850mg/周、900mg/周、950mg/周或1000mg/周；
和/或，所述的物质X的固定剂量为1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg kg、225μg/kg、250μg kg、275μg kg、300μg/kg、325μg kg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μgkg、550μg/kg、575μg kg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μg/kg、975μg/kg、1mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg或200mg/kg；
和/或，所述的物质X的施用频率为每日一次；
和/或，所述的物质Y的施用剂量为0.005mg/日、0.05mg/日、0.5mg/日、5mg/日、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、100mg/日、150mg/日、200mg/日、250mg/日、300mg/日、350mg/日、400mg/日、450mg/日、500mg/日、550mg/日、600mg/日、650mg/日、700mg/日、750mg/日、800mg/日、850mg/日、900mg/日、950mg/日、1000mg/日、1500mg/日、2000mg/日、2500mg/日、3000mg/日、3500mg/日、4000mg/日、4500mg/日或5000mg/日；
和/或，所述的物质Y的施用剂量为10mg/周、15mg/周、20mg/周、25mg/周、30mg/周、35mg/周、40mg/周、50mg/周、55mg/周、60mg/周、65mg/周、70mg/周、75mg/周、80mg/周、85mg/周、90mg/周、95mg/周、100mg/周、150mg/周、200mg/周、250mg/周、300mg/周、350mg/周、400mg/周、450mg/周、500mg/周、550mg/周、600mg/周、650mg/周、700mg/周、750mg/周、800mg/周、850mg/周、900mg/周、950mg/周或1000mg/周；
和/或，所述的物质Y的固定剂量为1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg kg、225μg/kg、250μg kg、275μg kg、300μg/kg、325μg kg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μgkg、550μg/kg、575μg kg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μg/kg、975μg/kg、1mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg或200mg/kg；
和/或，所述的物质Y的施用频率为每日一次；
和/或，当所述的物质X和所述的物质Y同时使用时，所述的物质X和所述的物质Y一起与药用辅料形成单一的药物组合物、或者、分别与药用辅料形成独立的药物组合物；
和/或，当所述的物质X和所述的物质Y分开使用时，所述的物质X和所述的物质Y分别与药用辅料形成独立的药物组合物；
和/或，当所述的药物组合物为用于治疗癌症的药物组合物时，所述的癌症为神经内分泌肿瘤、乳腺癌或肺癌。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的物质X通过口服施用；
和/或，所述的物质Y通过静脉注射施用；
和/或，所述的物质X的固定剂量为0.3mg/kg或15mg/kg；
和/或，所述的物质Y的固定剂量为20mg/kg或50mg/kg。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的物质X的固定剂量为0.3mg/kg、2mg/kg、10mg/kg或15mg/kg。
6.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，当所述的药物组合物为用于治疗癌症的药物组合物、所述的癌症为肺癌时，所述的肺癌为非小细胞肺癌；
和/或，当所述的药物组合物为用于治疗癌症的药物组合物、所述的癌症为乳腺癌时，所述的乳腺癌为三阴性乳腺癌。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的物质X为下述任一化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003271082060000051
8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为下述任一组合物：
(1)化合物11或其药学上可接受的盐，与，AZD2014或其药学上可接受的盐；
(2)化合物11或其药学上可接受的盐，与，MLN0128或其药学上可接受的盐；
(3)化合物11或其药学上可接受的盐，与，CC-223或其药学上可接受的盐；
(4)化合物15或其药学上可接受的盐，与，AZD2014或其药学上可接受的盐；
(5)化合物15或其药学上可接受的盐，与，MLN0128或其药学上可接受的盐；
(6)化合物15或其药学上可接受的盐，与，CC-223或其药学上可接受的盐；
(7)化合物11或其药学上可接受的盐，与，Everolimus或其药学上可接受的盐；
(8)化合物15或其药学上可接受的盐，与，Everolimus或其药学上可接受的盐；
Figure FDA0003271082060000061
9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为下述任一组合物：
(1)化合物11或其药学上可接受的盐，与，AZD2014或其药学上可接受的盐；化合物11或其药学上可接受的盐经静脉注射施用；AZD2014或其药学上可接受的盐经口服施用；
(2)化合物11或其药学上可接受的盐，与，MLN0128或其药学上可接受的盐；化合物11或其药学上可接受的盐经静脉注射施用；MLN0128或其药学上可接受的盐经口服施用；
(3)化合物11或其药学上可接受的盐，与，CC-223或其药学上可接受的盐；化合物11或其药学上可接受的盐经静脉注射施用；CC-223或其药学上可接受的盐经口服施用；
(4)化合物15或其药学上可接受的盐，与，AZD2014或其药学上可接受的盐；化合物15或其药学上可接受的盐经静脉注射施用；AZD2014或其药学上可接受的盐经口服施用；
(5)化合物15或其药学上可接受的盐，与，MLN0128或其药学上可接受的盐；化合物15或其药学上可接受的盐经静脉注射施用；MLN0128或其药学上可接受的盐经口服施用；
(6)化合物15或其药学上可接受的盐，与，CC-223或其药学上可接受的盐；化合物15或其药学上可接受的盐经静脉注射施用；CC-223或其药学上可接受的盐经口服施用；
(7)化合物11或其药学上可接受的盐，与，Everolimus或其药学上可接受的盐；化合物11或其药学上可接受的盐经静脉注射施用；Everolimus或其药学上可接受的盐经口服施用；
(8)化合物15或其药学上可接受的盐，与，Everolimus或其药学上可接受的盐；化合物15或其药学上可接受的盐经静脉注射施用；Everolimus或其药学上可接受的盐经口服施用；
Figure FDA0003271082060000071
Figure FDA0003271082060000081
10.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为下述任一组合物：
(1)化合物11或其药学上可接受的盐，与，AZD2014或其药学上可接受的盐；化合物11或其药学上可接受的盐经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；AZD2014或其药学上可接受的盐经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；
(2)化合物11或其药学上可接受的盐，与，MLN0128或其药学上可接受的盐；化合物11或其药学上可接受的盐经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；MLN0128或其药学上可接受的盐经口服按照0.2-0.4mg/kg、每日一次施用；
(3)化合物11或其药学上可接受的盐，与，CC-223或其药学上可接受的盐；化合物11或其药学上可接受的盐经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；CC-223或其药学上可接受的盐经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；
(4)化合物15或其药学上可接受的盐，与，AZD2014或其药学上可接受的盐；化合物15或其药学上可接受的盐经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；AZD2014或其药学上可接受的盐经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；
(5)化合物15或其药学上可接受的盐，与，MLN0128或其药学上可接受的盐；化合物15或其药学上可接受的盐经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；MLN0128或其药学上可接受的盐经口服按照0.2-0.4mg/kg、每日一次施用；
(6)化合物15或其药学上可接受的盐，与，CC-223或其药学上可接受的盐；化合物15或其药学上可接受的盐经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；CC-223或其药学上可接受的盐经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；
(7)化合物11或其药学上可接受的盐，与，Everolimus或其药学上可接受的盐；化合物11或其药学上可接受的盐经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；Everolimus或其药学上可接受的盐经口服按照2-4mg/kg、每日一次施用；
(8)化合物15或其药学上可接受的盐，与，Everolimus或其药学上可接受的盐；化合物15或其药学上可接受的盐经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；Everolimus或其药学上可接受的盐经口服按照2-4mg/kg、每日一次施用；
Figure FDA0003271082060000091
Figure FDA0003271082060000101
11.一种药物组合物，其包含活性成分和药用辅料，所述的活性成分为如权利要求1～10中至少一项所述的药物组合物。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由所述的活性成分和所述的药用辅料组成；
和/或，所述的活性成分的质量占比为0.01wt％-95wt％。
13.一种药物组合物，其包含：
第一药物组合物，其包含活性成分和药用辅料，所述的活性成分为如权利要求1～10中至少一项所述的物质X；和，
第二药物组合物，其包含活性成分和药用辅料，所述的活性成分为如权利要求1～10中至少一项所述的物质Y。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由所述的第一药物组合物和所述的第二药物组合物组成；
和/或，所述的第一药物组合物由所述的活性成分和所述的药用辅料组成；
和/或，所述的第一药物组合物中，所述的活性成分的质量占比为0.01wt％-95wt％；
和/或，所述的第二药物组合物由所述的活性成分和所述的药用辅料组成；
和/或，所述的第二药物组合物中，所述的活性成分的质量占比为0.01wt％-95wt％。
15.一种组合药盒，其包含：
第一容器，其包含权利要求13或14所述的第一药物组合物；和，
第二容器，其包含权利要求13或14所述的第二药物组合物。
16.如权利要求15所述的组合药盒，其特征在于，所述的组合药盒由所述的第一容器和所述的第二容器组成；
或，所述的组合药盒还包含说明书。
17.一种药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗癌症，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的药物组合物；所述的药物组合物包含物质X和物质Y；
所述的癌症为神经内分泌肿瘤、乳腺癌或肺癌；
所述的物质X为mTOR抑制剂；
所述的物质Y为Bcl-2/Bcl-xL抑制剂；
其中，所述的物质X为下述任一化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003271082060000111
所述的物质Y为下述任一化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003271082060000121
18.如权利要求17所述的应用，其特征在于，所述的有需要的个体为哺乳动物；
和/或，所述的药物组合物由所述的物质Y和所述的物质X组成；
和/或，所述的物质X通过口服、含服、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内、腰椎刺穿的鞘内、经尿道、经鼻、经皮、或胃肠外施用；
和/或，所述的物质Y通过口服、含服、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内、腰椎刺穿的鞘内、经尿道、经鼻、经皮、或胃肠外施用；
和/或，所述的物质X的施用剂量为0.0025mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至500mg/日、0.05mg/日至250mg/日或0.5mg/日至100mg/日；
和/或，所述的物质X的施用剂量为10mg/周至5000mg/周、10mg/周至900mg/周、10mg/周至800mg/周、10mg/周至700mg/周、10mg/周至640mg/周、10mg/周至600mg/周、10mg/周至500mg/周、10mg/周至400mg/周、10mg/周至300mg/周、10mg/周至200mg/周或20mg/周至100mg/周；
和/或，所述的物质X的固定剂量为1ng/kg至200mg/kg、1μg/kg至100mg/kg、0.01至50mg/kg或者1mg/kg至50mg/kg；
和/或，所述的物质X的固定剂量为0.005mg、0.05mg、0.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg；
和/或，所述的物质X的施用频率为每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次；
和/或，所述的物质Y的施用剂量为0.0025mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至500mg/日、0.05mg/日至250mg/日或0.5mg/日至100mg/日；
和/或，所述的物质Y的施用剂量为10mg/周至5000mg/周、10mg/周至900mg/周、10mg/周至800mg/周、10mg/周至700mg/周、10mg/周至640mg/周、10mg/周至600mg/周、10mg/周至500mg/周、10mg/周至400mg/周、10mg/周至300mg/周、10mg/周至200mg/周或20mg/周至100mg/周；
和/或，所述的物质Y的固定剂量为1ng/kg至200mg/kg、1μg/kg至100mg/kg、1mg/kg至50mg/kg或20mg/kg-50mg/kg；
和/或，所述的物质Y的固定剂量为0.005mg、0.05mg、0.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg；
和/或，所述的物质Y的施用频率为每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次；
和/或，所述的物质X和所述的物质Y按照各自的给药周期连续施用；
和/或，在向有需要的个体施用治疗有效量的所述的物质X之前、之后或同时，向有需要的个体施用治疗有效量的所述的物质Y。
19.如权利要求18所述的应用，其特征在于，所述的物质X通过注射或口服施用；
和/或，所述的物质Y通过注射或口服施用；
和/或，所述的物质X的施用剂量为0.005mg/日、0.05mg/日、0.5mg/日、5mg/日、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、100mg/日、150mg/日、200mg/日、250mg/日、300mg/日、350mg/日、400mg/日、450mg/日、500mg/日、550mg/日、600mg/日、650mg/日、700mg/日、750mg/日、800mg/日、850mg/日、900mg/日、950mg/日、1000mg/日、1500mg/日、2000mg/日、2500mg/日、3000mg/日、3500mg/日、4000mg/日、4500mg/日或5000mg/日；
和/或，所述的物质X的施用剂量为10mg/周、15mg/周、20mg/周、25mg/周、30mg/周、35mg/周、40mg/周、50mg/周、55mg/周、60mg/周、65mg/周、70mg/周、75mg/周、80mg/周、85mg/周、90mg/周、95mg/周、100mg/周、150mg/周、200mg/周、250mg/周、300mg/周、350mg/周、400mg/周、450mg/周、500mg/周、550mg/周、600mg/周、650mg/周、700mg/周、750mg/周、800mg/周、850mg/周、900mg/周、950mg/周或1000mg/周；
和/或，所述的物质X的固定剂量为1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg kg、225μg/kg、250μg kg、275μg kg、300μg/kg、325μg kg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μgkg、550μg/kg、575μg kg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μg/kg、975μg/kg、1mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg或200mg/kg；
和/或，所述的物质X的施用频率为每日一次；
和/或，所述的物质Y的施用剂量为0.005mg/日、0.05mg/日、0.5mg/日、5mg/日、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、100mg/日、150mg/日、200mg/日、250mg/日、300mg/日、350mg/日、400mg/日、450mg/日、500mg/日、550mg/日、600mg/日、650mg/日、700mg/日、750mg/日、800mg/日、850mg/日、900mg/日、950mg/日、1000mg/日、1500mg/日、2000mg/日、2500mg/日、3000mg/日、3500mg/日、4000mg/日、4500mg/日或5000mg/日；
和/或，所述的物质Y的施用剂量为10mg/周、15mg/周、20mg/周、25mg/周、30mg/周、35mg/周、40mg/周、50mg/周、55mg/周、60mg/周、65mg/周、70mg/周、75mg/周、80mg/周、85mg/周、90mg/周、95mg/周、100mg/周、150mg/周、200mg/周、250mg/周、300mg/周、350mg/周、400mg/周、450mg/周、500mg/周、550mg/周、600mg/周、650mg/周、700mg/周、750mg/周、800mg/周、850mg/周、900mg/周、950mg/周或1000mg/周；
和/或，所述的物质Y的固定剂量为1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg kg、225μg/kg、250μg kg、275μg kg、300μg/kg、325μg kg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μgkg、550μg/kg、575μg kg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μg/kg、975μg/kg、1mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg或200mg/kg；
和/或，所述的物质Y的施用频率为每日一次；
和/或，当所述的物质X和所述的物质Y同时施用时，所述的物质X和所述的物质Y一起与药用辅料形成单一的药物组合物、或者、分别与药用辅料形成独立的药物组合物；
和/或，当所述的物质X和所述的物质Y分开施用时，所述的物质X和所述的物质Y分别与药用辅料形成独立的药物组合物；
和/或，当所述的药物组合物为用于治疗癌症的药物组合物时，所述的癌症为固体瘤。
20.如权利要求19所述的应用，其特征在于，所述的物质X通过口服施用；
和/或，所述的物质Y通过静脉注射施用；
和/或，所述的物质X的固定剂量为0.3mg/kg或15mg/kg；
和/或，所述的物质Y的固定剂量为20mg/kg或50mg/kg。
21.如权利要求19所述的应用，其特征在于，所述的物质X的固定剂量为0.3mg/kg、2mg/kg、10mg/kg或15mg/kg。
22.如权利要求19～21中任一项所述的应用，其特征在于，当所述的药物组合物为用于治疗癌症的药物组合物、所述的癌症为肺癌时，所述的肺癌为非小细胞肺癌；
和/或，当所述的药物组合物为用于治疗癌症的药物组合物、所述的癌症为乳腺癌时，所述的乳腺癌为三阴性乳腺癌。
23.如权利要求17所述的应用，其特征在于，所述的物质X为下述任一化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003271082060000151
24.如权利要求17所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物为下述任一组合物：
(1)化合物11或其药学上可接受的盐，与，AZD2014或其药学上可接受的盐；
(2)化合物11或其药学上可接受的盐，与，MLN0128或其药学上可接受的盐；
(3)化合物11或其药学上可接受的盐，与，CC-223或其药学上可接受的盐；
(4)化合物15或其药学上可接受的盐，与，AZD2014或其药学上可接受的盐；
(5)化合物15或其药学上可接受的盐，与，MLN0128或其药学上可接受的盐；
(6)化合物15或其药学上可接受的盐，与，CC-223或其药学上可接受的盐；
(7)化合物11或其药学上可接受的盐，与，Everolimus或其药学上可接受的盐；
(8)化合物15或其药学上可接受的盐，与，Everolimus或其药学上可接受的盐；
Figure FDA0003271082060000161
Figure FDA0003271082060000171
25.如权利要求17所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物为下述任一组合物：
(1)化合物11或其药学上可接受的盐经静脉注射施用；与，AZD2014或其药学上可接受的盐经口服施用；
(2)化合物11或其药学上可接受的盐经静脉注射施用；与，MLN0128或其药学上可接受的盐经口服施用；
(3)化合物11或其药学上可接受的盐经静脉注射施用；与，CC-223或其药学上可接受的盐经口服施用；
(4)化合物15或其药学上可接受的盐经静脉注射施用；与，AZD2014或其药学上可接受的盐经口服施用；
(5)化合物15或其药学上可接受的盐经静脉注射施用；与，MLN0128或其药学上可接受的盐经口服施用；
(6)化合物15或其药学上可接受的盐经静脉注射施用；与，CC-223或其药学上可接受的盐经口服施用；
(7)化合物11或其药学上可接受的盐经静脉注射施用；与，Everolimus或其药学上可接受的盐经口服施用；
(8)化合物15或其药学上可接受的盐经静脉注射施用；与，Everolimus或其药学上可接受的盐经口服施用；
Figure FDA0003271082060000181
26.如权利要求17所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物为下述任一组合物：
(1)化合物11或其药学上可接受的盐经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；与，AZD2014或其药学上可接受的盐经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；
(2)化合物11或其药学上可接受的盐经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；与，MLN0128或其药学上可接受的盐经口服按照0.2-0.4mg/kg、每日一次施用；
(3)化合物11或其药学上可接受的盐经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；与，CC-223或其药学上可接受的盐经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；
(4)化合物15或其药学上可接受的盐经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；与，AZD2014或其药学上可接受的盐经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；
(5)化合物15或其药学上可接受的盐经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；与，MLN0128或其药学上可接受的盐经口服按照0.2-0.4mg/kg、每日一次施用；
(6)化合物15或其药学上可接受的盐经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；与，CC-223或其药学上可接受的盐经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；
(7)化合物11或其药学上可接受的盐经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；与，Everolimus或其药学上可接受的盐经口服按照2-4mg/kg、每日一次施用；
(8)化合物15或其药学上可接受的盐经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；与，Everolimus或其药学上可接受的盐经口服按照2-4mg/kg、每日一次施用；
Figure FDA0003271082060000191
Figure FDA0003271082060000201
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEAP202215446A (en) * 2018-07-31 2022-08-25 Ascentage Pharma Suzhou Co Ltd Synergistic antitumor effect of bcl-2 inhibitor combined with rituximab and/or bendamustine or bcl-2 inhibitor combined with chop
EP4199924A4 (en) * 2020-08-21 2024-08-28 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
CN118829429A (zh) * 2022-03-07 2024-10-22 苏州亚盛药业有限公司 治疗免疫性疾病的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105246882A (zh) * 2013-01-16 2016-01-13 密执安大学评议会 BCL-2/Bcl-xL抑制剂和使用所述抑制剂的治疗方法
CN109311871A (zh) * 2016-08-05 2019-02-05 密歇根大学董事会 作为bcl-2抑制剂的n-(苯基磺酰基)苯甲酰胺及相关化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105246882A (zh) * 2013-01-16 2016-01-13 密执安大学评议会 BCL-2/Bcl-xL抑制剂和使用所述抑制剂的治疗方法
CN109311871A (zh) * 2016-08-05 2019-02-05 密歇根大学董事会 作为bcl-2抑制剂的n-(苯基磺酰基)苯甲酰胺及相关化合物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Anthony C. Faber等.mTOR Inhibition Specifically Sensitizes Colorectal Cancers with KRAS or BRAF Mutations to BCL-2/BCL-xL Inhibition by Suppressing MCL-1.《Cancer Discov.》.2013,第4卷(第1期),第1-21页. *
mTOR Inhibition Specifically Sensitizes Colorectal Cancers with KRAS or BRAF Mutations to BCL-2/BCL-xL Inhibition by Suppressing MCL-1;Anthony C. Faber等;《Cancer Discov.》;20131231;第4卷(第1期);1-21 *

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