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CN112004538A - 小分子治疗剂化合物的组合物 - Google Patents

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CN112004538A
CN112004538A CN201980026900.4A CN201980026900A CN112004538A CN 112004538 A CN112004538 A CN 112004538A CN 201980026900 A CN201980026900 A CN 201980026900A CN 112004538 A CN112004538 A CN 112004538A
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CN
China
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acid
composition
group
carboxylic acid
therapeutic agent
Prior art date
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Pending
Application number
CN201980026900.4A
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English (en)
Inventor
G·A·沃特金斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Delberg Co ltd
Original Assignee
Delberg Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Delberg Co ltd filed Critical Delberg Co ltd
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Abstract

描述了包含小分子治疗剂和有机酸化合物的组合物。所述小分子治疗剂(i)在室温具有小于约1.0g/L的水溶解度并且(ii)为碱。所述有机酸为(i)在室温具有0.1‑10或小于约20g/L的水溶解度、(ii)具有小于500克/摩尔的摩尔质量和/或(iii)当在其使用环境水合时维持该组合物的pH在3.0‑6.5之间至少约30天的有机酸。所述有机酸，特别是当其以化学计量过量存在于组合物中时，改善高了小分子治疗剂的溶解性，从而提供在持续的时间期间内输送所述治疗剂的组合物。

Description

小分子治疗剂化合物的组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求享有2018年2月27日提交的美国申请号62/636,122的权益，通过引用将其并入本说明书。
技术领域
本说明书中所述的主题涉及小分子治疗剂的组合物和制剂，并且涉及包含该组合物和制剂的药物输送装置，其用于受控、持续输送所述的小分子治疗剂。
背景
多类重要的小分子药物在中性pH下显示差的水溶解度。尽管该特性可能通过跨膜扩散有利于组织渗透，特别是对于靶向中枢神经系统的药物，但它使依赖被动扩散作为主要药物释放机制的可注射或可植入的持续输送系统的开发复杂化。例如，水溶性极大降低的疏水性药物可能无法产生足以促使从包含药物水混悬剂的储库中充分流出的跨膜或多孔隔壁的浓度梯度。许多不溶性药物为弱的有机碱(即，包括至少一个官能团的分子，例如，伯胺、仲胺或叔胺；苯胺、脒或胍；或含氮杂环，例如吡啶、喹啉、咪唑、噻唑、三唑或四唑)，并且在质子化时它们的水溶性改善；即当它们转化为盐时。许多靶向中枢神经系统的药物都属于此类，包括抗精神病药(例如，利培酮、帕潘立酮、奥氮平和氟哌啶醇)、抗抑郁药(例如，西酞普兰、依他普仑和丁螺环酮)、阿片类激动剂和拮抗剂(例如，丁丙诺啡、纳洛酮、纳曲酮和4-苯基哌啶类，例如芬太尼和麦啶)；抗偏头痛药(例如，利扎曲坦，那拉曲坦，舒马曲坦和佐米曲坦)；止吐药(例如，格拉司琼，昂丹司琼和其他5-羟色胺受体拮抗剂)；抗惊厥药(例如，吡仑帕奈)；多巴胺能抗震颤麻痹药(例如，普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、卡麦角林和溴隐亭)；乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，利凡斯的明和多奈哌齐)；骨骼肌松弛药(例如，替扎尼定和环苯扎林)；烟碱激动剂或部分激动剂(例如，伐尼克兰)和VMAT2抑制剂(例如，丁苯那嗪和氘代丁苯那嗪)。靶向中枢神经系统外部的受体、细胞或组织的疏水性碱药物的实例包括α阻滞剂(例如，哌唑嗪)、心脏正性肌力药(例如，多巴酚丁胺)、抗疟药(例如，伯氨喹和甲氟喹)、芳香酶抑制剂(例如，阿那曲唑和来曲唑)、抗雌激素药(例如，他莫昔芬和雷洛昔芬)、磷酸二酯酶抑制剂(例如，伐地那非)和免疫调节剂(例如，芬戈莫德)。
尽管在这类药物与规范酸之间形成的盐可能在水中具有改善的溶解度，但是它们不稳定并且在接近或超过质子化药物的pKa(典型地大于7)的pH值易于水解。该过程使得通过植入物或储库的扩散介导的药物输送(即，一种缺乏调节释放的主动泵送机制或复杂半透膜结构的输送机制)复杂化，因为必须将药物从制剂中外流与缓冲物质从生理流体中恒定内流相耦合。需要解决这些和其他与作为弱有机碱的小分子治疗剂的持续和受控输送有关的复杂问题的组合物和装置。
简要概述
下面所述和举例说明的以下方面及其实施方案意在示例和说明，而不限制范围。
在一方面，组合物，其包含与化学计量过量的有机酸化合物组合的小分子治疗剂，该治疗剂(i)在25℃具有小于约1g/L的水溶解度且(ii)为弱碱(即，具有在6和9之间的pKa的共轭酸)，所述的有机酸化合物(i)在室温具有小于约20g/L的水溶解度、(ii)在其使用环境中维持混悬剂在3-6.5之间的pH至少约30天的期限和(iii)具有小于或等于500克/摩尔的分子量。
在另一方面，提供包含含水混悬剂的组合物。该含水混悬剂包含与化学计量过量的有机酸化合物组合的小分子治疗剂，该治疗剂(i)在25℃具有小于约1g/L的水溶解度且(ii)为弱碱(即，具有在5和9之间的pKa的共轭酸)，所述的有机酸化合物(i)在室温具有在0.1和10g/L之间的水溶解度；(ii)具有小于500克/摩尔的分子量；以及(iii)在其使用环境中维持混悬剂在3-6.5之间的pH至少约30天的期限。
在另一方面，提供包含含水混悬剂的组合物。该含水混悬剂包含与化学计量过量的有机酸化合物组合的小分子治疗剂，该治疗剂(i)在25℃具有小于约1g/L的水溶解度且(ii)质子化时变得更可溶，所述的有机酸化合物(i)在室温具有小于约20g/L的水溶解度且(ii)在其使用环境中维持所述混悬剂的pH等于或低于质子化药物的pKa至少约30天的期限。
在另一方面，提供包含含水混悬剂的组合物。该含水混悬剂包含与化学计量过量的有机酸化合物组合的小分子治疗剂，该治疗剂(i)在25℃具有小于约1g/L的水溶解度且(ii)质子化时变得更可溶，所述的有机酸化合物(i)具有在0.1和10g/L之间的水溶解度；(ii)具有小于500克/摩尔的分子量；以及(iii)在其使用环境中维持所述混悬剂的pH等于或低于质子化药物的pKa至少约30天的期限。
在一个实施方案中，所述的含水混悬剂为包含小分子治疗剂和有机酸化合物的非均相混合物，其中有机酸化合物充分溶解以在其使用环境中将非均相溶液的pH维持在等于或小于生理pH(～7.4)的值所述的期限。在一个实施方案中，使用环境为体内。在另一个实施方案中，使用环境为体外在维持在受控温度例如37℃的释放介质中。
在一个实施方案中，所述的有机酸化合物以在所述期间的末尾约等于或高于其饱和浓度的量存在。
在另一个实施方案中，所述的有机酸化合物以相对于所述治疗剂从约105％至1000％，但是多达10,000％的化学计量(摩尔)量存在。在其他实施方案中，以摩尔计，有机酸比组合物中治疗剂的摩尔量多110％、125％、150％、175％、200％、250％、300％、350％、400％、450％、500％。
在另一个实施方案中，所述的有机酸化合物为晶体且具有大于约37℃的熔化温度。
在另一个实施方案中，所述的有机酸化合物不是聚合物或是非聚合物化合物。
在一个实施方案中，所述的小分子治疗剂选自阿片类激动剂和拮抗剂(例如，丁丙诺啡，纳洛酮，纳曲酮和4-苯基哌啶类，例如芬太尼和麦啶)；抗偏头痛药(例如，利扎曲坦，那拉曲坦，舒马曲坦和佐米曲坦)；止吐药(例如，格拉司琼，昂丹司琼和其他5-羟色胺受体拮抗剂)；抗惊厥药(例如，吡仑帕奈)；多巴胺能抗震颤麻痹药(例如，普拉克索，罗匹尼罗，卡麦角林和溴隐亭)；乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，利凡斯的明和多奈哌齐)；骨骼肌松弛药(例如，替扎尼定和环苯扎林)；烟碱激动剂或部分激动剂(例如，伐尼克兰)；免疫调节剂(例如，芬戈莫德)和/或VMAT2抑制剂(例如，丁苯那嗪和氘代丁苯那嗪)。
在另一个实施方案中，所述的小分子治疗剂选自阿片类激动剂和拮抗剂、抗震颤麻痹药、抗偏头痛药、作为骨骼肌松弛药起作用的药剂、止吐药和/或用于治疗多发性硬化的免疫调节剂。其它实施方案包括本说明书中公开的治疗剂类和/或治疗剂的任意一种或任意组合。
在还另一个实施方案中，所述的小分子治疗剂不是抗精神病药物。在其它实施方案中，抗精神病药物不是利培酮、奥氮平、帕潘立酮、阿立哌唑、布瑞哌唑(brexpiprazole)或阿塞那平。在另一个实施方案中，所述的小分子治疗剂不是利培酮、奥氮平、帕潘立酮、阿立哌唑、布瑞哌唑或阿塞那平。在一个实施方案中，所述的治疗剂为氟哌啶醇。在另一个实施方案中，所述的治疗剂不是氟哌啶醇。
在另一个实施方案中，所述的治疗剂为结构衍生自脂肪酸的有机碱，例如芬戈莫德。
在另一个实施方案中，所述的治疗剂为心脏正性肌力药，例如多巴酚丁胺。
在还另一个实施方案中，所述的治疗剂为抗高血压药，例如哌唑嗪。
在一个实施方案中，所述的治疗剂为抗疟药，例如伯氨喹或甲氟喹。
在还另一个实施方案中，所述的治疗剂为芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑或来曲唑。
在一个实施方案中，所述的治疗剂具有抗雌激素活性，例如他莫昔芬或雷洛昔芬。
在一个实施方案中，所述的含水混悬剂包含悬浮在水基溶液例如含水缓冲溶液中的有机酸，或者由悬浮在水基溶液例如含水缓冲溶液中的有机酸制备。
在另一个实施方案中，所述的含水混悬剂包含在治疗剂和有机酸之间形成的预制盐，或者由所述预制盐制备，其中酸以化学计量(摩尔)过量存在。
在另一个实施方案中，通过溶解在有机溶剂例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、丙酮、2-丁酮或乙酸乙酯中，随后将中间溶液浓缩至干，混合治疗剂和化学计量(摩尔)过量的有机酸。
在一个实施方案中，所述的有机酸为芳族羧酸。在一个实施方案中，示范性酸为具有与未取代的苯环或吡啶环结合的羧酸基团的酸。在一个实施方案中，所述的羧酸选自苯甲酸、吡啶甲酸、烟酸和异烟酸。
在另一个实施方案中，所述的羧酸为具有苯环和一个给电子基团的羧酸。在另一个实施方案中，所述的羧酸具有抗氧化性质。
在又另一个实施方案中，所述的羧酸选自邻茴香酸、间茴香酸、对茴香酸、对氨基苯甲酸(PABA)、邻氨基苯甲酸(邻氨基苯甲酸)、邻甲苯甲酸、间甲苯甲酸、对甲基苯甲酸和水杨酸。
在另一个实施方案中，所述的羧酸为具有一个苯环和两个给电子基团的羧酸。在另一个实施方案中，所述的羧酸具有抗氧化性质。在一个实施方案中，且举例来说，所述的羧酸为香草酸。
在还另一个实施方案中，所述的羧酸为具有至少两个与苯环键合的羧酸基团的羧酸。在一个实施方案中，且举例来说，所述的羧酸为邻苯二甲酸。
在还另一个实施方案中，所述的羧酸为具有与萘环或喹啉环键合的羧酸基团的羧酸。在一个实施方案中，且举例来说，所述的羧酸选自1-萘甲酸、2-萘甲酸、喹哪啶酸、3-喹啉羧酸、4-喹啉羧酸、5-喹啉羧酸、6-喹啉羧酸、7-喹啉羧酸和8-喹啉羧酸。
在另一个实施方案中，所述的羧酸包含带有选自羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和烷基的给电子基团的芳环。在一个实施方案中，且举例来说，所述的羧酸选自6-羟基-2-萘甲酸、6-羟基-3-萘甲酸、8-羟基-2-喹啉羧酸和8-羟基-7-喹啉羧酸。
在还另一个实施方案中，所述的羧酸为具有一个或两个直接与联苯环体系键合的羧酸基团的羧酸。在一个实施方案中，且举例来说，所述的羧酸选自2-苯基苯甲酸、3-苯基苯甲酸、4-苯基苯甲酸和联苯甲酸。
在还另一个实施方案中，所述的羧酸为在联苯羧酸部分上具有一个额外给电子取代基的羧酸。在一个实施方案中，且举例来说，所述的羧酸选自4’-羟基-4-联苯羧酸、4’-羟基-2-联苯羧酸、4’-甲基-4-联苯羧酸、4’-甲基-2-联苯羧酸、4’-甲氧基-4-联苯羧酸和4’-甲氧基-2-联苯羧酸。
在还另一个实施方案中，所述的羧酸为具有通过1-4个饱和碳原子的链与苯、吡啶、萘、喹啉或香豆素环隔开的羧酸官能团的羧酸。在一个实施方案中，且举例来说，所述的羧酸为苯乙酸、3-苯基丙酸或7-羟基香豆素-4-乙酸。
在另一个实施方案中，所述的羧酸为具有隔开羧酸基团的4-8个碳链的脂肪族二羧酸。在一个实施方案中，且举例来说，所述的羧酸选自己二酸((CH2)4(COOH)2)、庚二酸(HO2C(CH2)5CO2H)、辛二酸(HO2C(CH2)6CO2H)、壬二酸(HO2C(CH2)7CO2H)和癸二酸(HO2C(CH2)8CO2H)。
在另一个实施方案中，所述的羧酸为包含4-10个碳的不饱和二羧酸或多不饱和二羧酸。在一个实施方案中，且举例来说，所述的羧酸选自富马酸、反式,反式-粘康酸、顺式,反式-粘康酸和顺式,顺式-粘康酸。
在其它实施方案中，所述的羧酸为顺式-肉桂酸或反式-肉桂酸。在还其它实施方案中，所述的羧酸为具有一个或两个选自羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷基的给电子基团的反式-肉桂酸。在还其它实施方案中，反式-肉桂酸选自邻香豆酸、间香豆酸、对香豆酸、邻甲基肉桂酸、间甲基肉桂酸、对甲基肉桂酸、邻甲氧基肉桂酸、间甲氧基肉桂酸、对甲氧基肉桂酸和阿魏酸。
在一个实施方案中，所述的有机酸为被约2-5个之间选自F、Cl、Br、I、CN和NO2的吸电子基团取代的苯酚或萘酚。在一个实施方案中，且举例来说，所述的有机酸为五氟苯酚或2,4-二硝基苯酚。
在另一个实施方案中，所述的有机酸为包含酸性CH或NH键的1,3-二羰基化合物(pKa<8)。在一个实施方案中，且举例来说，所述的有机酸为2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(麦德鲁姆酸)、尿酸、氰尿酸或巴比妥酸。
在另一个实施方案中，所述的有机酸为酰亚胺。在一个实施方案中，且举例来说，所述的酰亚胺为邻苯二甲酰亚胺或取代的邻苯二甲酰亚胺。在另一个实施方案中，所述取代的邻苯二甲酰亚胺具有至少一个吸电子取代基。
在还另一个实施方案中，所述的有机酸为异羟肟酸。在一个实施方案中，且举例来说，所述的异羟肟酸为包含一个直接与芳环键合的异羟肟酸官能团的芳族异羟肟酸。在一个实施方案中，所述的芳环选自苯环、吡啶环、萘环、喹啉环和联苯环。在又另一个实施方案中，所述的异羟肟酸为苯氧肟酸。在又另一个实施方案中，所述的异羟肟酸为包含通过1-4个sp3杂化碳原子的链与芳环隔开的异羟肟酸官能团的异羟肟酸。
在还另一个实施方案中，所述的芳环选自苯环、吡啶环、萘环、喹啉环、香豆素环和联苯环。
在又另一个实施方案中，所述的异羟肟酸为包含两个或更多个直接与苯环、吡啶环、萘环、喹啉环、香豆素环或联苯环体系键合的异羟肟酸官能团的二异羟肟酸。
在其它实施方案中，所述的异羟肟酸包含带有选自羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和烷基的给电子取代基的芳环。
在其它实施方案中，所述的异羟肟酸为包含6-10个碳原子的脂族二异羟肟酸。
在一个实施方案中，所述的异羟肟酸为软木肟酸。
在其它实施方案中，所述的异羟肟酸为包含6-10个碳原子的不饱和二异羟肟酸。
在另一个实施方案中，所述的芳族羧酸选自3-苯基丙酸、肉桂酸、肉桂酸的羟基衍生物、肉桂酸的甲氧基衍生物、烟酸、苯甲酸、苯甲酸的氨基衍生物、苯甲酸的甲氧基衍生物和邻苯二甲酸。
在还另一个实施方案中，所述肉桂酸的羟基衍生物为间香豆酸或对香豆酸。
在还其它实施方案中，对香豆酸为反式-对香豆酸。
在其它实施方案中，所述肉桂酸的甲氧基衍生物为对甲氧基肉桂酸或间甲氧基肉桂酸。
在还其它实施方案中，所述苯甲酸的氨基衍生物为邻氨基-苯甲酸(邻氨基苯甲酸)或4-氨基苯甲酸(对氨基苯甲酸；PABA)。
在另一个实施方案中，所述苯甲酸的甲氧基衍生物为4-甲氧基苯甲酸(对茴香酸)、邻茴香酸或间茴香酸。
在一个实施方案中，所述的组合物为干燥形式。在另一个实施方案中，所述的组合物为干燥形式并且在其使用环境中时原位水合。
在另一方面，提供包含如本说明书中所述的组合物的装置。该装置被配置用于皮下植入哺乳动物。
在另一方面，提供可植入装置。该装置包含储存器，该储存器包含小分子治疗剂的制剂，该制剂包含(i)一定量的小分子治疗剂以在至少约30天的输送期间且以提供治疗效果的速率提供小分子治疗剂的基本上零级释放以及(ii)有机酸，该有机酸(a)在所述输送期间在其使用环境中水合时维持在3.0-6.5之间的制剂的pH值；(b)相对于所述治疗剂，以化学计量(摩尔)过量存在，以及(c)在输送期间末尾以约等于或大于水合时其在制剂中的饱和浓度的量存在。
在另一方面，提供可植入装置。该装置包含储存器，该储存器包含小分子治疗剂的制剂，该制剂包含(i)一定量的小分子治疗剂以在至少约30天的输送期间且以提供治疗效果的速率提供小分子治疗剂的基本上零级释放以及(ii)有机酸，该有机酸(a)在所述输送期间在其使用环境中水合时维持等于或小于质子化药物的pKa的制剂的pH值；(b)相对于所述治疗剂，以化学计量(摩尔)过量存在，以及(c)在输送期间末尾以约等于或大于在水合时其在制剂中的饱和浓度的量存在。
在一个实施方案中，所述的制剂为干燥形式。在不同的实施方案中，并且举例来说，所述的制剂为粉末、片剂或膜剂；或者两种或更多种粉末、片剂或膜剂的混合物。
在另一个实施方案中，所述的制剂在水溶液的存在下水合以形成含水混悬剂。在一个实施方案中，所述的水溶液为体内流体。
在另一个实施方案中，所述的小分子治疗剂以提供治疗效果持续所述期间的速率从装置中释放。
在又另一个实施方案中，所述的有机酸在25℃具有小于约20g/L的水溶解度。在又另一个实施方案中，所述的有机酸在室温具有在0.1和10g/L之间的水溶解度和小于500克/摩尔的摩尔质量。
在另一个实施方案中，所述的有机酸在25℃具有小于约20g/L的水溶解度和在3和6之间的pKa。在另一个实施方案中，所述的有机酸在室温具有在0.1和10g/L之间的水溶解度和小于500克/摩尔的摩尔质量，以及在3和6之间的pKa。
在另一个实施方案中，组合使用两种或更多种有机酸，它们各自的水溶解度为0.1至10g/L、摩尔质量小于500克/摩尔且pKa在3和6之间。
在还另一个实施方案中，所述的有机酸具有大于约37℃的熔化温度。
在另一方面，提供一种持续、受控地输送小分子治疗剂的方法。该方法包括提供如本说明书中所述的组合物或装置。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用所述的装置，例如通过皮下植入。
在另一方面，提供一种持续、受控地输送抗精神病药物的方法，其中该方法包括提供如本说明书中所述的组合物或装置。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用所述的装置，例如通过皮下植入。
在另一方面，提供一种方法，该方法提供治疗精神分裂症或双相性精神障碍的维持疗法，其中该方法包括提供如本说明书中所述的组合物或装置。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用所述的装置，例如通过皮下植入。
在另一方面，提供一种方法，该方法提供治疗药物成瘾的维持疗法，其中该方法包括提供如本说明书中所述的组合物或装置。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用所述的装置，例如通过皮下植入。
在另一方面，提供一种方法，该方法提供治疗帕金森病或阿尔茨海默病的维持疗法，其中该方法包括提供如本说明书中所述的组合物或装置。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用所述的装置，例如通过皮下植入。
在另一方面，提供一种方法，该方法提供治疗癫痫、多发性硬化或肌萎缩侧索硬化的维持疗法，其中该方法提供如本说明书中所述的组合物或装置。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用所述的装置，例如通过皮下植入。
在另一方面，提供一种方法，该方法提供对疟疾的预防，其中该方法提供如本说明书中所述的组合物或装置。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用所述的装置，例如通过皮下植入。
在还另一方面，提供一种治疗骨质疏松症、乳腺癌或不孕的方法，其中该方法提供本说明书中所述的组合物或装置。在一些实施方案中，该方法还包含例如通过皮下植入施用该装置。
除了上述示例性方面和实施方案之外，通过参照附图并且研究以下说明，其他方面和实施方案将是显而易见的。
从以下说明、附图、实施例和权利要求中，本发明方法、装置和组合物等的其他实施方案将是显而易见的。如从上文和下文说明中可以理解的，本说明书中所述的每个和所有特征以及两个或更多个所述特征的每个和所有组合都包含在本公开的范围内，条件是此类组合中包括的特征不相互不一致。另外，任何特征或特征的组合可从本发明的任何实施方案中具体地排除。在以下说明和权利要求中，特别是结合所附实施例和附图考虑时，阐述本发明的其他方面和优点。
附图简要说明
图1A-1B为组装形式(图1A)和未组装形式(图1B)的药物输送装置的图示。
图1C-1F图示第一示范性药物输送装置的一部分，以组装形式的截面(图1C)和部件分解图(图1D)，以及以组装时的等视图(图1E)显示了顶盖组件。图1F仅显示顶盖组件的分解图。组件的编号元件为1＝盖、2＝多孔膜、3＝密封件、4＝保留环和5＝药物装置储存器。
图1G-1K图示第二示范性药物输送装置的一部分，以组装形式的截面(图1G)和部件分解图(图1H)以及组装时的等视图(图1I)显示了顶盖组件。图1J-1K仅显示顶盖组件的组装和部件分解图。组件的编号元件为1＝盖、2＝多孔膜、3＝密封件、4＝药物输送装置储存器和5＝保留环。
图2显示利培酮从药物输送装置的累积释放(以毫克计)，其为时间(以天计)的函数，该药物输送装置含有包含利培酮和4-氨基苯甲酸(PABA)的非均相含水制剂，其中利培酮/PABA摩尔比为1:1(菱形)；1:1.5(正方形)；1:2(实心圆)；以及在膜表面积减少50％的情况下1:2(空心圆)。
图3A显示奥氮平从药物输送装置的累积释放(以毫克计)，其为时间(以天计)的函数，该药物输送装置在装置储存器中含有包含奥氮平和4-氨基苯甲酸(PABA，正方形)或对甲基苯甲酸(菱形)的非均相含水制剂，奥氮平/有机酸的摩尔比为1:1.5，或者没有酸作为对照(圆形)。
图3B显示奥氮平从药物输送装置的累积释放(以毫克计)，其为时间(以天计)的函数，该药物输送装置在装置储存器中含有包含奥氮平和4-氨基苯甲酸(PABA,*)或对甲基苯甲酸(三角形)的非均相含水制剂，奥氮平/有机酸的摩尔比为2:1，或者没有酸作为对照(正方形)。
图4显示来自皮下植入的药物输送装置的利培酮的血浆浓度(以ng/mL计)，其为时间(以天计)的函数，该药物输送装置在装置储存器中包含利培酮和4-氨基苯甲酸(PABA，圆形)或癸二酸(菱形)的含水制剂。
图5为显示不同利培酮盐(PABA，正方形；对苯二甲酸盐，菱形；癸二酸盐，空心菱形；香草酸盐，三角形；马尿酸盐，x符号；羟基苯丙酸盐，空心圆；尿酸盐，实心圆)的累积体外释放(表示为释放至接收介质中的总利培酮的百分比)的图。
图6为实施例5的研究中第15天释放的利培酮的百分比的图(图5)，其为组合物中使用的有机酸的水溶解度(以mg/mL计)的函数，所述的有机酸为对苯二甲酸、尿酸、癸二酸、香草酸、羟基苯丙酸、马尿酸和PABA。
图7为实施例5的研究中第15天释放的利培酮的百分比的图(图5)，其为组合物中使用的有机酸的pH的函数，所述的有机酸为对苯二甲酸、尿酸、癸二酸、香草酸、羟基苯丙酸、马尿酸和PABA，水溶液中在饱和浓度下的pH。
图8为显示替扎尼定从药物输送装置的累积释放(mg)的图，其为时间(天)的函数，该药物输送装置在装置储存器中含有替扎尼定游离碱(对照，菱形)或包含摩尔比为1：2的替扎尼定和4-氨基苯甲酸(PABA；正方形)的制剂。
图9A-9B为显示对于替扎尼定的不同盐替扎尼定在体外(图9A)和体内(图9B)的累积释放(mg)的图，其为时间(以天计)的函数；其中用相对于替扎尼定碱2倍(PABA，香草酸盐，辛二酸盐，扁桃酸盐，对香豆酸盐，苯甲酸盐)、2.5倍(山梨酸盐)或3倍(烟酸盐，辛二酸盐，高邻苯二甲酸盐)摩尔过量的有机酸化合物配制替扎尼定盐。图9B显示从包含替扎尼定辛二酸盐的装置中的体内释放，其中辛二酸为替扎尼定碱的2倍摩尔过量。
图10A-10B为显示纳曲酮体外(图10A)和体内(图10B)的累积释放的图，其为时间(以天计)的函数，体外研究使用填充有纳曲酮茴香酸盐(三角形)，纳曲酮癸二酸盐(倒三角形)，纳曲酮山梨酸盐(圆形)，纳曲酮-PABA(菱形)或纳曲酮碱(正方形，对照)的装置进行，而体内研究使用包含纳曲酮茴香酸的装置进行(图10B)。
图11为显示丁丙诺啡从药物输送装置中的体外平均累积释放(以毫克计)(n＝3)，该药物输送装置填充有丁丙诺啡碱(三角形)或与摩尔过量的部分可溶的有机酸混合以形成丁丙诺啡扁桃酸盐(空心三角形＝2倍摩尔过量；倒三角形＝3倍摩尔过量的扁桃酸)、丁丙诺啡烟酸盐(实心圆＝2倍摩尔过量；菱形＝4倍摩尔过量的烟酸)、用3倍摩尔过量的辛二酸制备的丁丙诺啡辛二酸盐(正方形)或用4倍摩尔比过量的苯甲酸制备的丁丙诺啡苯甲酸盐(圆圈)的丁丙诺啡的制剂。
图12A显示从装置中体外释放的丁螺环酮的累积量(以毫克计)，所述装置包含丁螺环酮香草酸盐(1：2药物：酸摩尔比，正方形)，丁螺环酮茴香酸盐(1：2的药物：酸摩尔比，三角形)，丁螺环酮辛二酸盐(1：2药物：酸摩尔比，圆圈)或以丁螺环酮碱作为对照(菱形)。
图12B显示来自皮下植入的药物输送装置中丁螺环酮的血浆浓度(以ng/mL计)，其为时间(以天计)的函数，该药物输送装置在装置储存器中包含丁螺环酮香草酸盐(1：2药物：酸摩尔比)的含水制剂。
图13A显示从装置中体外释放的罗替戈汀的累积量(以毫克计)，所述装置包含罗替戈汀高邻苯二甲酸盐(药物：酸摩尔比为1：3，菱形)，罗替戈汀山梨酸盐(1：4药物：酸摩尔比，正方形)，罗替戈汀癸二酸盐(1：3药物：酸摩尔比，三角形)，罗替戈汀香草酸盐(1：4药物：酸摩尔比，倒三角形)或罗替戈汀烟酸盐(1：4药物：酸摩尔比，圆圈)的制剂。
图13B显示来自皮下植入的药物输送装置中罗替戈汀的血浆浓度(以ng/mL计)，其为时间(以天计)的函数，该药物输送装置在装置储存器中包含罗替戈汀香草酸盐的含水制剂(1：4药物：酸摩尔比)。
图14A-14B为显示药物输送装置的依他普仑体外(图14A)和体内(图14B)的累积释放(mg)的图，其为时间(以天计)的函数，该药物输送装置在装置储存器中包含依他普仑-对氨基苯甲酸盐(药物：酸的摩尔比为1：2)的含水制剂。
图15为显示昂丹司琼从填充有昂丹司琼-对氨基苯甲酸盐(1：2药物：酸的摩尔比)的含水制剂的药物输送装置中的体外平均累积释放(以毫克计)(n＝3)的图。
图16为显示伐地那非从填充有伐地那非-对氨基苯甲酸盐(1：3的药物：酸摩尔比)的含水制剂的药物输送装置中的体外平均累积释放(以毫克计)(n＝3)的图。
图17为显示利凡斯的明从填充有利凡斯的明-对氨基苯甲酸盐(1：2的药物：酸摩尔比)的含水制剂的药物输送装置中的体外平均累积释放(以毫克计)(n＝3)的图。
详细描述
I.定义
现在将在下文更全面地描述各个方面。然而，这些方面可以体现为许多不同的形式并且不应被解释为限于本说明书中所阐述的实施方案；相反，提供这些实施方案使得本公开全面和完整，并且将其范围完全地传达给本领域技术人员。
如果提供了值的范围，意指在该范围的上限和下限之间的各个居间值以及所述范围内的任意其他所述的值或居间值都包含在本公开内。例如，如果陈述了1毫克至8毫克的范围，则意指在也明确地公开了2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克和7毫克，以及大于或等于1毫克的值的范围和小于或等于8毫克的值的范围。
除非上下文另有明确说明，否则单数形式“(a)”、“(an)”和“(the)”包括复数所指物。因此，例如，提及“聚合物”包括单一聚合物以及两种或更多种相同或不同的聚合物，提及“赋形剂”包括单一赋形剂以及两种或更多种相同或不同的赋形剂等。
措词“约”紧位于数值之前时意指该值的正或负10％的范围，例如，“约50”意指45至55，“约25,000”意指22,500至27,500等，除非本公开的上下文另有说明，或者与该解释不一致。例如，在数值列表如“约49、约50、约55”中，“约50”意指延伸至小于在前一值和后一值之间的间隔的一半的范围，例如，大于49.5至小于52.5。此外，应当根据本说明书中提供的术语“约”的定义理解短语“小于约”某个值或“大于约”某个值。
本公开的组合物可以包括所公开的成分、基本上由所公开的成分组成或者由所公开的成分组成。
除非另有说明，否则所有百分比、份和比例均基于组合物的总重量并且所有测量均在约25℃下进行。
短语“药学上可接受的”在本说明书中用于指那些化合物、盐、组合物、剂型等，它们--在合理的医学判断范围内--适合用于与人类和/或其他哺乳动物的组织接触，没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或者并发症，与合理的利益/风险比相称。在一些方面，“药学上可接受的”意指被联邦或州政府的管理机构批准，或者被列入用于哺乳动物(例如，动物)且更特别地用于人类的美国药典或其他公认的药典。
在本说明书中使用术语“治疗”涉及降低受试者的医学状况(例如，精神分裂症、双相性精神障碍)症状的频率或者延迟其发作的小分子的施用方法，相对于未接受所述化合物或组合物的受试者。这可以包括以改善或稳定受试者状况(例如，控制精神分裂症症状)的方式逆转、减少或阻止状况的症状、临床体征和潜在病理学。
通过保留限制或排除可以根据范围或者以任意类似的方式要求保护的任意此类组(包括该组内任意子范围或子范围的组合)的任意单体成员的权利，可以出于任何原因要求保护小于本公开的完整量度。此外，通过保留限制或排除要求保护的组的任意个体取代基、类似物、化合物、配体、结构或其组或者任意成员的权利，可以出于任何原因要求保护小于本公开的完整量度。
在整个本公开中，引用了各种专利、专利申请和出版物。这些专利、专利申请和出版物的公开内容通过引用以其整体并入本公开以便更完整地描述截至本公开的日期的本领域技术人员已知的技术状态。在所引用的专利、专利申请和出版物与本公开之间存在任何不一致的情况下以本公开为准。
为了方便，此处收集说明书、实施例和权利要求中使用的某些术语。除非另外定义，否则本公开中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
II.增强小分子治疗剂的溶解度的制剂
在一方面，组合物或制剂，其中通过使用部分可溶的有机酸使小分子治疗剂溶解以改善在持续的时间期间治疗剂从装置或药物输送平台的输送。在一个实施方案中，所述的组合物为含水混悬剂或浆液。在另一个实施方案中，所述的组合物为非均相或不均匀的混合物或溶液。在一些实施方案中，所述的溶液或混合物可以为含水混合物或含水非均相混合物。在另一个实施方案中，所述的组合物为干燥形式(例如，冻干、喷雾干燥、干燥等)。在这些不同的实施方案中，所述的组合物包含可以用作布朗斯台德碱或路易斯碱的小分子治疗剂和具有以下一项或多项的有机酸：(i)在室温(例如，约25℃)的水溶解度小于约20g/L或者在约0.1和10g/L之间；(ii)摩尔质量小于500克/摩尔；(iii)以相对于所述治疗剂化学计量(摩尔)过量存在；以及(iv)在其使用环境中将约等于或小于质子化治疗剂的pKa的混悬剂(或溶液)的pH维持至少约30天的期间。所述的组合物可以另外地包含含水流体，例如水、缓冲剂或水-溶剂混合物。在组合物为干燥形式的实施方案中，含水流体使组合物在其使用环境中原位水合。
如上所述，本说明书中所述的制剂提供小分子治疗剂的溶解度以便允许输送持续的期间。在一个实施方案中，持续的时间期间意指至少约两周至约六个月的期间。在另一个实施方案中，持续的时间期间意指至少约两周或至少约三周或至少约四周至约六个月或至约四个月或至约三个月的期间。在另一个实施方案中，持续的时间期间意指至少约15天或至少约21天或至少约30天或至少约45天或至少约60天的期间。在另一个实施方案中，持续的时间期间意指至少约六个月或九个月或十二个月的期间。
同样如上所述，本说明书中所述的制剂部分通过将该制剂在其使用环境中的特定pH范围维持所述的时间期间增强小分子治疗剂的溶解度。在一个实施方案中，所述的使用环境为体内。例如，所述的制剂可以为植入体内的药物输送装置的一部分，并且以下提供此类装置的几个实例。在另一个实施方案中，所述的使用环境为体外在维持在约37℃的释放介质中。
现在描述所述组合物的组分，即小分子治疗剂和有机酸化合物(本说明书中也称其为‘有机酸’)。
A.小分子治疗剂
在一个实施方案中，所述的组合物包含小分子治疗剂，该治疗剂(i)在室温具有小于1.0g/L的水溶解度且(ii)为有机碱。在一个实施方案中，提及“小分子”是指分子量小于或等于2,000道尔顿的生物活性分子，并且通常在区别于蛋白质、多肽或肽治疗剂的小分子药物(治疗剂)的背景下使用。在另一个实施方案中，所述的小分子具有小于或等于1,000道尔顿或者小于或等于500道尔顿的分子量。在其它实施方案中，所述的小分子的分子量在10-2000道尔顿、10-1000道尔顿、10-500道尔顿、50-2000道尔顿、50-1000道尔顿、50-500道尔顿、100-2000道尔顿、100-1000道尔顿或100-500道尔顿之间。
预期的小分子治疗剂包括但不限于，作为弱有机碱(即，具有pKa在6和9之间或者在5和9之间的共轭酸)和使得30-60天剂量可以包含在植入人体的输送装置中的效价的试剂。
举例来说，考虑包括伯胺、仲胺或叔胺；苯胺、脒或胍；或具有氮的杂环例如吡啶、喹啉、咪唑、噻唑、三唑或四唑官能团的治疗剂作为弱有机碱的小分子治疗剂。将被理解的是，考虑具有包含多于一个这些官能团的结构的治疗剂。苯胺衍生物的实例包括苯胺类似物，其中苯基被例如甲基(甲苯胺)，卤素例如氯(2-氯苯胺、3-氯苯胺、4-氯苯胺)，氨基(4-氨基苯甲酸或2-氨基苯甲酸或3-氨基苯甲酸)，硝基(例如，2-、3-或4-硝基苯胺)和许多其它基团取代。
在一个实施方案中，所述的小分子治疗剂为阿片类激动剂或拮抗剂。在一个实施方案中，所述的阿片类激动剂或拮抗剂选自丁丙诺啡、纳洛酮、纳曲酮、芬太尼和麦啶。
在另一个实施方案中，所述的小分子治疗剂为抗偏头痛药。在一个实施方案中，所述的抗偏头痛药选自利扎曲坦和那拉曲坦。
在另一个实施方案中，所述的小分子治疗剂为止吐药。在一个实施方案中，所述的止吐药选自昂丹司琼和格拉司琼。
在另一个实施方案中，所述的小分子治疗剂为抗惊厥药。在一个实施方案中，所述的抗惊厥药为peramanel。
在另一个实施方案中，所述的小分子治疗剂为抗震颤麻痹药。在一个实施方案中，所述的抗震颤麻痹药选自普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林和溴隐亭。
在一个实施方案中，所述的小分子治疗剂为胆碱酯酶抑制剂。在一个实施方案中，所述的胆碱酯酶抑制剂选自例如利凡斯的明和多奈哌齐。
在一个实施方案中，所述的小分子治疗剂为骨骼肌松弛药。在一个实施方案中，所述的骨骼肌松弛药为替扎尼定。
在一个实施方案中，所述小分子治疗剂为烟碱激动剂或部分激动剂。在一个实施方案中，所述的烟碱激动剂或部分激动剂为伐尼克兰。
在一个实施方案中，所述的小分子为α阻滞剂。在一个实施方案中，所述的α阻滞剂为哌唑嗪。
在一个实施方案中，所述的小分子为心脏正性肌力药。在一个实施方案中，所述的心脏正性肌力药为多巴酚丁胺。
在一个实施方案中，所述的小分子为抗疟药。在一个实施方案中，所述的抗疟药为伯氨喹。
在一个实施方案中，所述的小分子为免疫调节剂。在一个实施方案中，所述的免疫调节剂为芬戈莫德。
在一个实施方案中，所述的小分子为芳香酶抑制剂。在一个实施方案中，所述的芳香酶抑制剂选自阿那曲唑和来曲唑。
在一个实施方案中，所述的小分子为抗雌激素化合物。在一个实施方案中，所述的抗雌激素化合物选自他莫昔芬和雷洛昔芬。
在另一个实施方案中，所述的小分子治疗剂具有治疗中枢神经系统疾病的活性。示范性的药剂包括，但不限于利培酮、奥氮平、阿塞那平、阿立哌唑、布瑞哌唑或氟哌啶醇。然而，在一个实施方案中，所述的治疗剂不是利培酮、奥氮平、阿塞那平、阿立哌唑和/或布瑞哌唑。在另一个实施方案中，所述的治疗剂不是抗精神病药。在一个实施方案中，所述的治疗剂不是利培酮、奥氮平、阿塞那平、阿立哌唑、布瑞哌唑和/或氟哌啶醇。
在一个实施方案中，所述的小分子药物i)在生理pH(～7.4)水溶性差和/或ii)用作布朗斯台德碱或路易斯碱。在一个实施方案中，所述的药物i)在生理pH(～7.4)难溶于水和/或ii)用作布朗斯台德碱或路易斯碱并且不是抗精神病药和/或不是利培酮、奥氮平、阿塞那平、阿立哌唑、布瑞哌唑和/或氟哌啶醇。如将在下文描述，在含水流体和化学计量过量的有机酸存在下，产生混悬剂或浆液，其pH(在含水部分内)约等于或小于质子化药物的pKa，所述有机酸i)在25℃在水中的溶解度在0.1和10g/L之间或者小于或等于20g/L，和/或ii)在药物和生理缓冲剂存在下至少部分地溶解。
在一个实施方案中，所述的药物选自丁丙诺啡、纳洛酮、纳曲酮、芬太尼和麦啶；利扎曲坦和那拉曲坦；昂丹司琼和格拉司琼；peramanel；普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林和溴隐亭；利凡斯的明和多奈哌齐；替扎尼定；伐尼克兰；哌唑嗪；多巴酚丁胺；伯氨喹；芬戈莫德；阿那曲唑和来曲唑；他莫昔芬和雷洛昔芬。在另一个实施方案中，所述的药物选自丁丙诺啡、纳洛酮、纳曲酮、芬太尼、麦啶、利扎曲坦、那拉曲坦、昂丹司琼、格拉司琼、peramanel、普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林、溴隐亭、利凡斯的明、多奈哌齐、替扎尼定、伐尼克兰、哌唑嗪、多巴酚丁胺、伯氨喹、芬戈莫德、阿那曲唑、来曲唑、他莫昔芬、雷洛昔芬。
B.有机酸(有机酸化合物)
除小分子治疗剂以外，组合物还包含有机酸化合物或有机酸化合物的组合。有机酸化合物(也简称为‘有机酸’)为具有以下特征的一种或多种的有机酸：(i)在室温水溶解度在0.1和10g/L之间或者小于约20g/L；(ii)摩尔质量小于500克/摩尔；(iii)以相对于所述治疗剂化学计量过量存在；以及(iv)在其使用环境中维持混悬剂或溶液的pH约等于或小于质子化小分子治疗剂的pKa至少约30天的时间期间。如上所述，组合物增强了小分子治疗剂的溶解度，允许在延长的时间期间提供持续释放的药物输送平台中使用组合物。过量的酸(相对于所述治疗剂，以化学计量计)拦截生理缓冲物质，否则该生理缓冲物质将驱动药理学活性盐的水解。现在描述用于组合物中的有机酸的实例。
在第一个实施方案中，所述的有机酸为羧酸。实例包括羧酸基团直接与芳环键合的芳族羧酸。例如，芳族羧酸可以具有一个与未取代的苯环或吡啶环键合的羧酸基团。实例包括苯甲酸、吡啶甲酸、烟酸或异烟酸。在另一个实例中，芳族羧酸为具有苯环和一个给电子基团的芳族羧酸，具有抗氧化性质。具体实例包括邻茴香酸、间茴香酸、对茴香酸、对氨基苯甲酸(PABA)、邻氨基苯甲酸(邻氨基苯甲酸)、邻甲苯甲酸、间甲苯甲酸、对甲基苯甲酸和水杨酸。
在还另一个实例中，芳族羧酸为具有一个苯环和两个给电子基团的芳族羧酸，具有抗氧化性质。具体实例为香草酸。在又另一个实例中，芳族羧酸为具有两个或更多个与苯环键合的羧酸基团的芳族羧酸。具体实例为苯二甲酸。
在另一个实例中，芳族羧酸为具有一个与萘环、喹啉环或香豆素环键合的羧酸基团的芳族羧酸。实例包括1-萘甲酸、2-萘甲酸、喹哪啶酸、3-喹啉羧酸、4-喹啉羧酸、5-喹啉羧酸、6-喹啉羧酸、7-喹啉羧酸和8-喹啉羧酸。一个羧酸基团与萘环或喹啉环键合的该类型酸的另一分组包括含有另外的给电子基团，例如羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷基的那些。该分组中的酸的实例包含6-羟基-2-萘甲酸、6-羟基-3-萘甲酸、8-羟基-2-喹啉羧酸、8-羟基-7-喹啉羧、7-羟基香豆素-3-羧酸和各自的异构体。
在另一个示范性实施方案中，所述的羧酸为具有一个与联苯环键合的羧酸基团的羧酸，所述联苯环带有给电子取代基例如羧酸部分上的羟基。实例包括4’-羟基-4-联苯羧酸、4’-羟基-2-联苯羧酸、4’-甲基-4-联苯羧酸、4’-甲基-2-联苯羧酸、4’-甲氧基-4-联苯羧酸和4’-甲氧基-2-联苯羧酸。
在另一个示范性实施方案中，所述的酸为具有两个或三个与萘环或喹啉环键合的羧酸基团的二元羧酸或三元羧酸。实例包括1,4-萘二羧酸和2,6-萘二羧酸。
在另一个示范性实施方案中，所述的羧酸为具有一个或两个直接与联苯环体系键合的羧酸基团的羧酸。实例包括2-苯基苯甲酸、3-苯基苯甲酸、4-苯基苯甲酸和联苯甲酸。
在另一个示范性实施方案中，所述的羧酸为具有通过1-4个饱和碳原子的链与苯环、吡啶环、萘环、喹啉环或香豆素环隔开的羧酸官能团的羧酸。在该实施方案中酸的实例包括苯乙酸和3-苯基丙酸。这类酸还可以被一个或多个给电子基团例如羟基或甲氧基修饰，例如7-羟基香豆素-4-乙酸。
在另一个示范性实施方案中，所述的羧酸为具有6-10个碳原子的脂族二羧酸，例如己二酸((CH2)4(COOH)2)、庚二酸(HO2C(CH2)5CO2H)、辛二酸(HO2C(CH2)6CO2H)、壬二酸(HO2C(CH2)7CO2H)和癸二酸(HO2C(CH2)8CO2H)。
在另一个示范性实施方案中，所述的羧酸为包含4-10个碳的不饱和二羧酸或多不饱和二羧酸。在该实施方案中酸的实例包括富马酸、反式,反式-粘康酸、顺式,反式-粘康酸和顺式,顺式-粘康酸。
在另一个示范性实施方案中，所述的羧酸为顺式-肉桂酸或反式-肉桂酸。在一个实施方案中，反式-肉桂酸具有一个或两个选自羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷基的给电子基团。实例包括邻香豆酸、间香豆酸、对香豆酸、邻甲基肉桂酸、间甲基肉桂酸、对甲基肉桂酸、邻甲氧基肉桂酸、间甲氧基肉桂酸和对甲氧基肉桂酸和阿魏酸。
在另一个实施方案中，所述的有机酸为被约2-5个之间的选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CHO(醛)、-COR(酮)和NO2的吸电子基团取代的苯酚或萘酚。实例包括2,4-二硝基苯酚。
在另一个实施方案中，所述的有机酸为包含酸性CH或NH键的1,3-二羰基化合物(pKa<8)。实例包括2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(麦德鲁姆酸)、尿酸、氰尿酸或巴比妥酸。
在另一个实施方案中，所述的有机酸为酰亚胺，例如邻苯二甲酰亚胺。在一个实施方案中，邻苯二甲酰亚胺被至少一个吸电子取代基取代。
在另一个实施方案中，所述的有机酸为异羟肟酸。在一些实施方案中，所述的异羟肟酸可以为包含一个直接与芳环键合的异羟肟酸官能团的芳香族异羟肟酸。芳环选自苯环、吡啶环、萘环、喹啉环和联苯环。实例包括苯氧肟酸。异羟肟酸也可以为包含通过1-4个sp3杂化碳原子的链与芳环隔开的异羟肟酸官能团的异羟肟酸。还考虑包含两个或更多个直接与苯环、吡啶环、萘环、喹啉环、香豆素或联苯环体系键合的异羟肟酸官能团的二异羟肟酸。此外，考虑包含给电子取代基例如羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷基的上述异羟肟酸的被取代的衍生物。还考虑包含6-10个碳原子的脂族二异羟肟酸，例如软木肟酸，以及包含6-10个碳原子的不饱和二异羟肟酸。
用于本说明书中所述组合物中的有机酸优选为在室温水溶解度在0.1和10g/L之间，或者小于约20g/L的有机酸。在另一个实施方案中，用于本说明书中所述组合物中的有机酸具有小于500克/摩尔的摩尔质量。在另一个实施方案中，用于本说明书中所述组合物中的有机酸是非聚合的或非低聚的。在另一个实施方案中，用于本说明书中所述组合物中的有机酸没有聚合物骨架或低聚物骨架和/或不与聚合物骨架或低聚物骨架连接。在另一个实施方案中，所述的酸在室温具有小于约20g/L的水溶解度和在约3和6之间的pKa值，更优选地pKa值在约3-5.5之间或者在约3.5-5.5之间。在其它实施方案中，所述的有机酸为晶体并且具有大于约37℃的熔化温度。
在一个实施方案中，所述的有机酸不是聚合物或为‘非聚合的。’
通过在适合的溶剂中将有机酸和治疗剂混合在一起，制备包含摩尔过量的有机酸和小分子治疗剂的组合物。在一些实施方案中，溶剂为含水流体，例如缓冲液或水-有机溶剂混合物。在优选的实施方案中，所述的有机酸以使得在输送期间末尾，其在其使用环境中保持在其饱和浓度或高于其饱和浓度的量存在。
用表1中列出的下列有机酸制备了组合物，并且测量了pH值。
表1
Figure BDA0002731878920000231
Figure BDA0002731878920000241
在组合物在药物输送装置的储存器内的实施方案中，将会理解的是装置被置于其使用环境中时对使用环境是开放的。即，使用环境和装置中的组合物经由药物输送装置中的孔或多孔膜流体连通。鉴于其有限的水溶解度，本说明书中所述的组合物包括混悬剂或浆液形式的有机酸。有机酸以高于其饱和浓度的量存在于组合物中，并且根据另一个实施方案，在输送期间末尾有机酸以等于或高于其饱和浓度的量存在于组合物中。以这种方式，组合物使混悬剂或非均相溶液的期望pH维持在3.0-6.5，优选2.75-5.75，更优选2.8-5.6，优选2.9-5.6，优选3.1-5.5、3.2-5.5、3.3-5.5、3.4-5.5、3.5-5.5、3.1-5.4、3.2-5.4、3.3-5.4、3.4-5.4、3.5-5.4、3.1-5.3、3.2-5.3、3.3-5.3、3.4-5.3、3.5-5.3、3.1-5.2、3.2-5.2、3.3-5.2、3.4-5.2、3.5-5.2、3.1-5.1、3.2-5.1、3.3-5.1、3.4-5.1、3.5-5.1、3.1-5.0、3.2-5.0、3.3-5.0、3.4-5.0、3.5-5.0、3.5-5.5或3.5-6.0之间。
在另一个实施方案中，所述的有机酸为晶体并且具有大于约37℃的熔化温度。此类有机酸在体内使用环境中保持固体形式以在输送时间的期间提供有机酸在组合物中的非均相混合物或混悬剂。
在另一个实施方案中，所述的有机酸的摩尔过量为从101％至900％、101％至800％、101％至700％、101％至600％、101％至500％、101％至400％、101％至300％、101％至200％、150％至1000％、150％至900％、150％至800％、150％至700％、150％至600％、150％至500％、150％至400％、150％至300％、150％至200％、200％至1000％、200％至900％、200％至800％、200％至700％、200％至600％、200％至500％、200％至400％、200％至300％、150％至10000％或200％至10000％。
示范性输送装置
在另一方面，提供用于施用如本说明书中所述的组合物或含水混悬剂的药物输送装置。药物输送装置可以为基于例如扩散系统、可溶蚀系统或对流系统的任意可植入装置，例如扩散系统、渗透泵、电扩散系统、电渗系统和机电系统等。在一个实施方案中，受控的药物输送装置用于组合物的受控、延长的输送一段时间。术语“受控的药物输送装置”意指包含其中包含的药物或其他期望的物质的释放(例如，释放速率、释放时间、给药期间)由装置本身(全部或部分)而不仅由使用环境来控制或决定的任意装置。描述几个非限制性实例。
在一个实施方案中，药物输送装置为具有限定其中保留上述组合物和/或含水混悬剂的储存器的壳体构件的装置。壳体构件具有适于植入体内的尺寸和形状。对于使用套管或套管针的皮下植入，圆柱形是优选的。圆柱形壳体构件的外部直径优选地在2毫米和6毫米的范围内，并且长度在约10毫米约50毫米的范围内。在一个实施方案中，所述的组合物或含水混悬剂最初以干燥形式存在于装置的储存器内。例如，制备包含小分子治疗剂和有机酸的含水混悬剂，并且随后将其喷雾干燥、研磨或冻干，以提供干燥形式的含水混悬剂。或者，将干燥形式的个体组分，即作为干燥固体的治疗剂和作为干燥固体的有机酸，以正确的比例混合，以在随后水合时提供期望的含水混悬剂。或者，可以将治疗剂和有机酸共溶于适合的有机溶剂例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、丙酮、2-丁酮或乙酸乙酯中，然后浓缩，以得到适于再悬浮于含水介质中的干燥粉末。可以将干燥形式的组合物压片或造粒，装入装置，并且在皮下植入包含干燥组合物的装置时原位水合，或者组合物可以在皮下植入时由临床医务人员将液体(例如，生理缓冲液、等渗盐水、磷酸缓冲盐水或丙二醇水溶液)引入包含组合物的储存器或基质中而水合。液体可以作为包含药物输送装置和包含水合液体的小瓶的试剂盒的一部分而提供。
图1A-1B中提供了药物输送装置的实例。图1A图示了经组装并且预备好用于植入受试者的解剖学隔室，例如皮肤下或腹膜腔中的装置10。该装置包含限定内部隔室或储存器14的不可溶蚀的壳体构件12。储存器内包含的是本说明书中所述的组合物或制剂。壳体构件12具有第一和第二端16，18。第一端16用流体密封性顶盖20密封，最佳参见图1B，其图示了未组装形式的装置10。顶盖20可以任选地包含多孔膜或半透膜或多孔分隔件22。第二端18安装有多孔膜、半透膜或多孔分隔件24。
图1C-1K图示了示范性药物输送装置的顶盖和顶盖组件部分。图1C-1F中所示的组件的编号元件为1＝盖、2＝多孔膜、3＝密封件、4＝保留环、和5＝药物装置储存器。图1G-1K中所示的组件的编号元件为1＝盖、2＝多孔膜、3＝密封件、4＝药物输送装置储存器和5＝保留环。
装置内部包含制剂，该制剂包含i)在生理pH(～7.4)水溶性差和/或ii)能够用作布朗斯台德碱或路易斯碱的小分子药物。该药物与化学计量过量的有机酸组合时，产生pH(在含水部分内)约等于或小于质子化药物的pKa的混悬剂或浆液，所述有机酸i)在25℃在水中的溶解度在0.1和10g/L之间或者小于或等于20g/L和/或ii)在药物和生理缓冲液存在下至少部分地溶解。
如本说明书中所用，术语“多孔膜”和“多孔分隔件”是指具有纳米或微米(μm)范围内，优选在0.1-100μm或0.1-200μm范围内的多个孔的结构构件。多孔分隔件允许来自包含在储存器内的制剂的可溶形式的治疗剂通过。多孔分隔件也可以允许作为制剂一部分的可溶形式的有机酸通过。在优选实施方案中，多孔分隔件保留不溶形式的治疗剂和/或有机酸。即，不溶形式的治疗剂和/或有机酸优选不通过多孔分隔件的孔。在U.S.2011/0106006中详细描述了药物输送装置，通过引用将该文献并入本说明书。
为评估从在装置储存器中包含组合物的药物输送装置的释放速率和释放的动力学级别进行了研究，所述的组合物包含小分子治疗剂和有机酸。如实施例1和2中所述，制备了利培酮与不同有机酸的组合物以及奥氮平与两种不同有机酸的组合物。如实施例6中所述，还制备了替扎尼定与单一酸的组合物。实施例7描述了替扎尼定与2倍摩尔过量的对氨基苯甲酸、香草酸、辛二酸、扁桃酸、对香豆酸或苯甲酸或2.-5倍摩尔过量的山梨酸或3倍摩尔过量的烟酸、辛二酸或高邻苯二甲酸的另外的制剂。在实施例8中，使用2倍摩尔过量的茴香酸、癸二酸、山梨酸或对氨基苯甲酸制备了纳曲酮盐。使用示范性治疗剂丁丙诺啡、丁螺环酮、罗替戈汀、依他普仑、昂丹司琼、伐地那非和利凡斯的明进行了其他研究。依次讨论每个实例和所得到的数据。
关于实施例1和实施例2，利培酮由于其效价和作为中性游离碱在水中不溶(在20-25℃每体积药物>10000体积水)最初被选择作为模型治疗剂。在使用利培酮的研究中，该药物与对氨基苯甲酸(PABA)以1:1、1.5:1或2:1(摩尔基础)的酸：药物比混合，以比较相对于药物具有或没有化学计量过量的有机酸的制剂。将干燥的制剂装载到输送装置的储存器中，在稀磷酸缓冲盐水中水合和温育。在30天期间内评估了利培酮的释放，结果如图2中所示。图2显示作为时间(以天计)的函数的利培酮从包含非均相含水制剂的药物输送装置中的累积释放，该制剂包含利培酮和4-氨基苯甲酸(PABA)，利培酮/PABA摩尔比为1:1(菱形)；1:1.5(正方形)；1:2(实心圆)。在一组含有1：2利培酮/PABA制剂的装置中，膜表面积减少了约50％(空心圆)。相对于对照制剂，向制剂中添加有机酸PABA增加了治疗剂的释放速率，并且还提供了更恒定的释放速率，在输送期间接近零级动力学。包含具有摩尔过量的有机酸(例如，PABA/利培酮为1.5：1或2：1)的组合物的装置彼此产生相对相似的输出特性，条件是装置的膜表面积保持恒定。对于装载有1：2利培酮/PABA制剂的系统，膜表面积减少约50％会产生输出速率的相应降低。注意，随着药物从装置中耗尽，具有1:2利培酮/PABA摩尔比的装置在约第32天达到坪值。
继续参照图2，具有等摩尔比的利培酮/PABA盐(1：1；菱形)的制剂产生从配备了最大膜表面积的装置中缓慢释放速率，其随着时间的推移而降低(即，非线性释放动力学)。包含过量有机酸的制剂，例如药物与有机酸的摩尔比为1：1.5或1：2(分别为正方形，实心圆)，相对于具有非化学计量过量的有机酸的制剂，产生更高的药物释放速率。包含1：2利培酮/有机酸制剂和大约一半膜表面积的装置产生大约一半的配备了100％可利用表面积和相同制剂的装置的输出速率。
图3A显示了另一项使用奥氮平的研究(实施例2)的结果，其中显示作为时间(以天计)的函数的奥氮平从药物输送装置的累积释放(以毫克计)，所述装置在装置储存器中包含非均相制剂，该制剂包含奥氮平/有机酸的摩尔比为1:1.5的奥氮平和4-氨基苯甲酸(PABA，正方形)或对甲基苯甲酸(菱形)或不含酸作为对照(奥氮平游离碱，圆圈)。奥氮平是水溶性差的碱。当以化学计量过量(例如，摩尔比为1.5：1)的有机酸(PABA或对甲基苯甲酸)配制时，观察到增加的释放速率和恒定的释放速率。不同的有机酸产生了不同的释放速率，可能反映制剂pH值(4.5-5.0)与双质子化奥氮平的报告pKa值(pKa1＝5.0；pKa2＝7.4)接近。
图3B显示如同实施例2中所述的另一项研究的结果，预期药物输送装置中填充了包含奥氮平和4-氨基苯甲酸(PABA，*)或对甲基苯甲酸(三角形)的非均相含水制剂，其中奥氮平/有机酸的摩尔比为1：2。图3B显示了作为时间(以天计)的函数的奥氮平从药物输送装置中的体外累积释放(以毫克计)，其中包含奥氮平和PABA(*符号)的装置比包含具有对甲基苯甲酸的制剂的装置(三角形)释放更快。作为对照的不含酸-即含奥氮平碱的装置在15天测试期间缓慢释放药物(正方形)。
总之，在研究或治疗期间，几乎没有奥氮平游离碱(总共<1mg)从对照装置(圆圈)释放。含有药物与有机酸-PABA(正方形)或对甲基苯甲酸(菱形)的摩尔比为1：1.5或1：2的制剂的装置获得了比对照装置更大的释放速率，以及线性释放动力学。在奥氮平的情况下，不同的酸添加剂产生了实质不同的释放速率；例如，PABA比对甲基苯甲酸产生了更快的释放速率。根据该数据，本领域技术人员可以理解，可以通过选择制剂中的有机酸以及药物与有机酸的摩尔比定制释放速率。
在实施例3-4中描述了另一项研究，其中制备了药物输送装置以在装置储存器中包含利培酮碱和PABA(实施例3)或癸二酸(实施例4)的干燥片剂。在实施例3中，通过将药物和酸一起溶解在溶剂中并干燥混合物得到均匀固体，制备了包含利培酮碱和PABA以1.5：1的质量比(相当于药物与酸的摩尔比为1：2)的制剂。在实施例4中，通过将药物和有机酸一起溶解在溶剂中并且干燥混合物而得到均匀固体，制备了包含利培酮碱和癸二酸以1∶1的质量比(也相当于药物与酸的1∶2的比例)的制剂。在两个实施例中，将固体中间物粉碎，并将所得粉末与粘合剂(聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(硬脂酸)混合，然后压制成片剂。将片剂装入药物输送装置。在体内植入之前即刻将每个装置填充无菌磷酸缓冲盐水(PBS)以水合片剂。植入装置并获取血样进行药物动力学(PK)分析，并评估局部安全性6个月。结果显示在图4中，其中显示具有利培酮和4-氨基苯甲酸(PABA，圆圈)的含水制剂的装置和具有利培酮和癸二酸(菱形)的含水制剂的装置的作为时间(以天计)的函数的利培酮的血浆浓度(以ng/mL计)。对于填充利培酮和PABA的装置(图4，圆圈)，利培酮活性部分(利培酮+其活性代谢产物9-OH利培酮)的血浆水平在前几天达到峰值，然后在6个月植入期间达到了约50ng/mL的稳态血浆水平。质量平衡分析揭示，6个月后取出的装置以0.70毫克/天的平均速率释放药物，且含有平均问为108mg未释放的利培酮。这些发现表明，该装置将在体内再运行154天，总运行期间为337天。为了延长运行时间，可以按规定尺寸制备装置储存器，并用对以所需速率持续所述输送期间而言足够的药物和有机酸填充。例如，为了创建一个12个月的系统，储存器长度从40.0mm至44.0mm增加10％。因此，可通过增加装置的直径或通过为每个受试者植入超过一个的装置按比例确定剂量比例。
关于填充有利培酮和癸二酸的装置(图4，菱形)，利培酮活性部分(利培酮+其活性代谢产物9-OH利培酮)的血浆水平在最初几天达到峰值，然后达到稳态，维持50–60ng/mL的血浆水平6个月。质量平衡分析揭示，6个月后取出的装置以0.80毫克/天的平均速率释放药物，并且包含平均为26mg未释放的利培酮。这些发现表明，该装置可以在体内再运行32天，总运行期间为7个月。
实施例5描述了其中通过将药物和2倍摩尔过量的所选有机酸溶解在甲醇中制备了包含不同利培酮盐的组合物的研究。除去溶剂，并且将干燥的饼进一步干燥、粉碎，并且在一些情况下压片。将干燥的药物盐放入药物输送装置的储存器中。将装载的装置水合并且放入受控温度的固定体积的作为接受介质的缓冲盐水中。通过以时间间隔取等份样的接收介质并且分析利培酮浓度，测量利培酮的释放。图5提供了各种利培酮盐(PABA，正方形；对苯二甲酸盐，菱形；癸二酸盐，空心菱形；香草酸盐，三角；马尿酸盐，x符号；羟基苯丙酸盐，空心圆；尿酸盐，实心圆)的累积体外释放(表示为释放至接收介质中的总装载药物的百分比)。可以看出，曲线的斜率不同，它表明不同的释放速率。对苯二甲酸(菱形)和尿酸(实心圆)的利培酮盐产生输出，在15天内仅达到2.6％和16％输出。利培酮的马尿酸盐(x符号)和羟基苯丙酸盐(空心圆)在15天后分别达到94％和92％的利培酮的释放。癸二酸的利培酮盐(空心菱形)、香草酸盐(三角形)和PABA盐(正方形)产生中间速率的利培酮释放，在约15天内释放约40-60％之间的总装载药物量。
因此，在一个实施方案中，治疗剂和有机酸的组合物提供治疗剂的释放，使得在约15天内体外释放至少约40％、50％或60％。在另一个实施方案中，治疗剂和有机酸的组合物提供治疗剂的释放，使得在约15天之内体外释放不超过约30％或40％。在另一个实施方案中，治疗剂和有机酸的组合物提供治疗剂的释放，使得在约15天内体外释放约40-50％之间。
实施例5中所述和图5中所示的利培酮盐的体外释放的速率与酸的固有水溶解度有关。实施例5中使用的酸的水溶解度和它们从装置至缓冲液中各自的利培酮释放速率(表示为在37℃温育15天后释放的总利培酮累积百分比)列于表2中。这些数据绘制在图6中。当药物与固有水溶解度在约1.0至6.0mg/mL之间的酸组合时，出现最高的利培酮释放速率。对于在约25℃显示约2.5至4.0mg/mL之间的水溶解度的马尿酸和3-(4-羟基苯基)丙酸的利培酮盐，观察到峰值释放。该数据提示，水溶解度小于约1g/L的酸在装置内不能维持充分地低的pH，而水溶解度明显高于6g/L的酸过快地从装置释放，因此不能长时间期间持续药物的输出。
表2
Figure BDA0002731878920000311
*参见实施例5和图5
实施例5中列出的利培酮盐的体外释放速率也部分地与酸的饱和水溶液的pH有关。实施例5中使用的酸的饱和浓度的pH和它们各自的利培酮释放速率(表示为在37℃温育15天后释放的总利培酮的累积百分比)显示于图7中。当药物与在饱和浓度(不包括药物)显示pH在约2.0和3.7之间的酸组合时，出现最高的利培酮释放。对于分别显示2.6和3.0的pH值的马尿酸和3-(4-羟基苯基)丙酸的利培酮盐，观察到峰值释放。
因此，在一个实施方案中，所述的组合物包含治疗剂和有机酸，所述有机酸在水溶液中饱和时的pH在约2.0-3.7之间或约2.1-3.6之间，约2.1-3.5之间，约2.2-3.5之间、约2.2-3.4之间，约2.3-3.4之间，约2.4-3.3之间，约2.5-3.2之间，约2.5-3.1之间，约2.5-3.0之间，约2.6-3.2之间，约2.6-3.1之间或约2.6-3.0之间。
实施例6详细说明了用替扎尼定进行的另一项研究，替扎尼定是用作肌肉松弛剂的疏水性碱性药物。替扎尼定是作为疏水碱的有效药物的另一个实例。通过将作为游离碱的替扎尼定与PABA以1：2的摩尔比混合，制备了测试制剂。建造装置以包括该制剂或作为对照的仅由替扎尼定碱组成的对照粉末。如实施例6中所述，对该装置进行了体外测试，图8显示了来自包含替扎尼定酸加成盐的制剂的装置的结果。将替扎尼定从装置储存器中包含摩尔比为1：2的替扎尼定和4-氨基苯甲酸(PABA，正方形)或替扎尼定游离碱(对照品，菱形)的非均相制剂的药物输送装置中的累积释放(以毫克计)作为时间(以天计)的函数绘图。28天后，约90％的药物从PABA系统中释放出来，而约10％的药物从对照系统中释放出来。从图8中的数据分析可以明显看出，释放动力学是高度线性的。
如实施例7中所述，进一步研究了包含各种盐形式的替扎尼定的装置。通过将碱形式的药物和2倍摩尔过量的对氨基苯甲酸(PABA)、香草酸、辛二酸、扁桃酸、对香豆酸或苯甲酸或2.-5摩尔过量的山梨酸或3倍摩尔过量的烟酸、辛二酸或高邻苯二甲酸溶解在适合的溶剂中，制备了替扎尼定的制剂。将替扎尼定盐放入药物输送装置中，体外测量了替扎尼定的释放，且对于替扎尼定辛二酸盐制剂，在体内测量了替扎尼定的释放。结果示于图9A-9B中。
图9A显示对于替扎尼定-对氨基苯甲酸盐，替扎尼定香草酸盐，替扎尼定辛二酸盐，替扎尼定扁桃酸盐，替扎尼定对香豆酸盐，替扎尼定苯甲酸盐，替扎尼定烟酸盐，替扎尼定山梨酸盐和替扎尼定高邻苯二甲酸盐，作为时间(以天计)的函数的替扎尼定的体外累积释放(以毫克计)。在所有这些实例中，源装置长时间以超过具有替扎尼定碱的装置(对照)的速度洗出替扎尼定。图9B中的数据表明，替扎尼定从包含替扎尼定辛二酸盐的装置中释放至少一个月或至少约两个月的延长时间期间。
在另一项研究中，制备并在体外和体内测试了纳曲酮的盐。如实施例8中所述，使用2倍摩尔过量的茴香酸、癸二酸、山梨酸或对氨基苯甲酸制备了纳曲酮盐。将纳曲酮盐的制剂放入药物输送装置，在体外测量了纳曲酮的释放，且对于纳曲酮茴香酸盐制剂，在体内测量了纳曲酮的释放。结果示于图10A-10B中。图10A显示了从填充了纳曲酮茴香酸盐(三角形)，纳曲酮癸二酸盐(倒三角形)，纳曲酮山梨酸盐(圆圈)，纳曲酮-PABA盐(菱形)或纳曲酮碱(正方形，对照)的装置中，作为时间(以天计)的函数的纳曲酮在体外的累积释放(以毫克计)。纳曲酮和摩尔过量的有机酸化合物的组合物以比从包含纳曲酮碱的装置提供的速率更高的速率提供了纳曲酮的释放至少约一个月或至少约两个月。对于包含纳曲酮茴香酸盐的装置的图10B中的体内数据显示，实现超过60天时间期间的纳曲酮的延长、受控释放。
使用本说明书中所详述的方法用丁丙诺啡进行了其他研究。使用摩尔过量的某些有机酸化合物制备了丁丙诺啡的盐。将丁丙诺啡盐的制剂放入装置，并测定了丁丙诺啡的释放。图11显示了体外测试的从装置中释放的丁丙诺啡的累积量，该装置包含丁丙诺啡碱(三角形)，与2倍(空心三角形)或3倍(倒三角形)还倍(菱形)摩尔过量的扁桃酸的丁丙诺啡扁桃酸盐，用3倍(实心圆)或4倍(菱形)摩尔过量的烟酸制备的丁丙诺啡烟酸盐，用3倍摩尔过量的辛二酸(正方形)制备的丁丙诺啡辛二酸盐或用4倍摩尔过量的苯甲酸(空心圆圈)制备的丁丙诺啡苯甲酸盐。当配制成盐形式时，丁丙诺啡从装置中释放超过60天的期间，且释放速率超过丁丙诺啡从包含丁丙诺啡碱(三角形)的装置中丁丙诺啡释放的速率。
在另一项研究中，制备了包含丁螺环酮作为治疗剂的制剂和输送装置。丁螺环酮是用于治疗焦虑症和用于治疗抑郁症的治疗剂。它的室温水溶性为约21mg/L，或小于1.0g/L。按照本说明书中用其他治疗剂所详述的方法，使用摩尔过量的某些有机酸化合物制备了丁螺环酮的盐。将丁螺环酮盐的制剂放入装置，并测定了丁螺环酮的释放。图12A显示从包含丁螺环酮香草酸盐(1：2药物：酸摩尔比，正方形)，丁螺环酮茴香酸盐(1：2药物：酸摩尔比，三角形)，丁螺环酮辛二酸盐(1：2药物：酸摩尔比，圆圈)的制剂的装置中体外释放的丁螺环酮的累积量(以毫克计)。包含丁螺环酮碱的装置被包括作为对照(菱形)。具有包含与摩尔过量的部分可溶性有机酸化合物混合的该治疗剂的制剂的装置以相对于具有包含碱形式的该药物的制剂的装置快至少约10％、15％、20％、25％或30％的速率释放丁螺环酮，并且以足以在至少约30天或至少约60天的输送期间提供治疗效果的量释放该治疗剂。
图12B显示了来自使用填充了丁螺环酮香草酸盐(1:2药物:酸摩尔比)的可植入装置进行的体内研究的结果。将该装置皮下植入大鼠(n＝3)并且测定血浆药物浓度约21天。在体内，丁螺环酮香草酸盐制剂提供了治疗剂的稳态延长释放。
罗替戈汀是用于治疗帕金森病和不宁腿综合征的小分子治疗剂。它几乎不溶于水。按照本说明书中使用其他治疗剂所详述的方法，使用摩尔过量的某些有机酸化合物制备了罗替戈汀的盐。将罗替戈汀盐的制剂放入装置，并测定了罗替戈汀的释放。图13A显示了从装置中体外释放的罗替戈汀的累积量(以毫克计)，该装置包含罗替戈汀高邻苯二甲酸盐(药物：酸摩尔比为1：3，菱形)，罗替戈汀山梨酸盐(1：4药物：酸摩尔比，正方形)，罗替戈汀癸二酸盐(1：3药物：酸摩尔比，三角形)，罗替戈汀香草酸盐(1：4药物：酸摩尔比，倒三角形)或罗替戈汀烟酸盐(1：4药物：酸的摩尔比，圆圈)的制剂。罗替戈汀从包括罗替戈汀高邻苯二甲酸盐，罗替戈汀山梨酸盐，罗替戈汀癸二酸盐和罗替戈汀香草酸盐的制剂的装置中的释放释放罗替戈汀超过60天期间和接近零级的受控释放动力学。(相当于从罗替戈汀高邻苯二甲酸盐制剂释放的数据点与从罗替戈汀癸二酸盐制剂释放的前10天的数据点几乎相同下降，因此在图13A中不可见)。使用填充了罗替戈汀香草酸盐(1：4药物：酸摩尔比)的装置在大鼠中进行了体内研究。图13B显示了来自在装置储存器中包含罗替戈汀香草酸盐(1：4药物：酸的摩尔比)的皮下植入的药物输送装置的作为时间(以天计)的函数的罗替戈汀血浆浓度(以ng/mL计)。包含罗替戈汀香草酸盐的装置提供了超过60天的延长、稳态、受控的药物释放。
依他普仑是用于治疗焦虑症和抑郁症的小分子治疗剂。它几乎不溶于水。按照本说明书中使用其他治疗剂所详述的方法，使用2倍摩尔过量的PABA制备了依他普仑-对氨基苯甲酸盐。将依他普仑-对氨基苯甲酸盐放入装置，并测定了依他普仑的释放。图14A-14B是显示在装置储存器中包含依他普仑-对氨基苯甲酸盐(药物：酸的摩尔比为1∶2)的含水制剂的药物输送装置在体外(图14A)和体内(图14B)作为时间(以天计)的函数的依他普仑的累积释放(以毫克计)的图。
还用昂丹司琼、伐地那非和利凡斯的明作为具有有限水溶性的另外示范性治疗剂进行了研究。按照本说明书中使用其他治疗剂所详述的方法，使用摩尔过量的PABA制备了这些治疗剂的对氨基苯甲酸盐。将药物的对氨基苯甲酸盐形式放入药物输送装置的储存器中，并测定了药物的释放。昂丹司琼的结果如图15中所示。抗恶心药物昂丹司琼从包含昂丹司琼-对氨基苯甲酸盐(1：2药物：酸摩尔比)的含水制剂的药物输送装置中以约1.4毫克/天的速率体外释放至少约30天期间。伐地那非的结果如图16中所示。用于勃起功能障碍的药物伐地那非从填充了伐地那非-对氨基苯甲酸盐(1：3药物：酸摩尔比)的含水制剂的药物输送装置(n＝3)中体外释放约3周期间。将被理解的是，最初填充更多伐地那非-对氨基苯甲酸盐的制剂的装置将提供更长时间的药物释放。利凡斯的明的结果如图17中所示。治疗阿尔茨海默病和痴呆的药物利凡斯的明的水溶性差。如图17中所示，填充了利凡斯的明-对氨基苯甲酸盐(1：2药物：酸摩尔比)的含水制剂的装置在体外以恒定的、接近零级的释放速率释放该药物。
因此，在一个实施方案中，提供了用于输送治疗剂的制剂和装置。所述治疗剂(i)在室温具有小约1.0g/L的水溶解度并且(ii)为有机碱。所述治疗剂以足以提供治疗效果至少约30天或至少约60天的输送期间的治疗效果的量存在于所述制剂或装置中。该制剂还包含有机酸化合物，该化合物(i)在室温具有在0.1和10g/L之间的水溶解度、(ii)具有小于500克/摩尔的摩尔质量、(iii)以相对于所述治疗剂化学计量(摩尔)过量存在，和/或(iv)当在其使用环境水合时水合时维持该制剂的pH在3.0-6.5之间持续输送期间。
在一个实施方案中，包含小分子治疗剂(本说明书中也称作“药物”或“治疗剂”)和有机酸(有机酸以化学计量量或化学计量过量存在)的制剂与不包含有机酸或含有少于化学计量量的有机酸的该小分子治疗剂的制剂相比，提供至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％或50％的小分子治疗剂的释放速率增加。在一个实施方案中，增加的释放速率持续至少14天、至少2周、至少30天或至少45天或至少60天或至少90天或至少180天期间。在另一个实施方案中，所述期间增加的释放速率接近零级动力学释放。
除本说明书中所具体描述的药物输送装置(其仅仅是示范性的)以外的药物输送装置在本领域中是已知的。本说明书中所述的组合物可用于多种不同的装置，包括那些包含用于保留小分子治疗剂和有机酸制剂的药物储存器的装置以及那些具有可以容纳或含有所述制剂的基材或基质的装置。适合用于本发明中的受控药物输送装置通常可以提供药物从装置中以选定的或以其他方式定型化的量和/或速率输送至受试者的选定部位。药物输送装置必须能够容纳一定量的制剂，以在治疗期间提供治疗有效量的小分子。输送期间将根据治疗剂、被治疗的病况和个体患者而有所不同。在一个实施方案中，输送期间(在本说明书中也称为持续时间期间)意指至少约两周至约六个月的期间。在另一个实施方案中，持续时间期间意指至少约两周或至少约三周或至少约四周至约六个月或至约四个月或至约三个月的时间期间。在另一个实施方案中，持续时间期间意指至少约15天或至少约21天或至少约30天或至少约45天或至少约60天期间。在其它实施方案中，时间期间约为2小时至约72小时，约4小时至约36小时，约12小时至约24小时，约2天至约30天，约5天至约20天，约7天或更长，约10天或更长，约100天或更长；约1周至约4周，约1个月至约24个月，约2个月至约12个月，约3个月至约9个月，约1个月或更长，约2个月或更长或约6个月或更长。
因此，在另一方面，关注可植入装置。该装置包括包含小分子治疗剂的制剂的储存器，所述制剂包括(i)一定量的治疗剂以在至少约30天的输送期间和以提供治疗效果的速率提供该治疗剂的基本上零级释放，以及(ii)如下有机酸，该有机酸(a)在所述输送期间将该制剂在其使用环境中水合时的pH值维持在3.0-6.0之间、(b)以相对于所述治疗剂化学计量(摩尔)过量存在以及(c)在输送期间末尾以约等于或大于其水合时在制剂中的饱和浓度的量存在。
在另一方面，关注可植入装置。该装置由包含小分子治疗剂的制剂的储存器组成，所述制剂包括(i)一定量的小分子治疗剂，以在至少约30天的输送期间和以提供治疗效果的速率提供小分子治疗剂的基本上零级释放，以及(ii)如下有机酸，该有机酸(a)在所述输送期间将制剂在其使用环境中水合时的pH值维持约等于或小于质子化药物的pKa；(b)以相对于所述治疗剂化学计量(摩尔)过量存在，以及(c)在输送期间末尾以约等于或大于其在水合时在制剂中的饱和浓度的量存在。
在一个实施方案中，包含小分子治疗剂和化学计量过量的有机酸的制剂为干燥形式。例如，干燥制剂可以粉末、片剂或薄膜剂的形式存在于装置的储存器中。当在体外或体内被使用时，该装置吸入周围环境中的流体以水合干燥制剂，从而原位形成包含治疗剂的盐形式和未溶解的过量酸的颗粒的含水混悬剂。
可以使用本领域中周知的方法和装置将药物输送装置植入任何可植入部位。如下文所述，植入部位为导入和定位药物输送装置的受试者体内的部位。植入部位包括，但不一定限于受试者体内的真皮下、皮下、肌内或其他适合的部位。皮下植入部位是优选的，因为方便药物输送装置的植入和取出。示范性皮下输送部位包括在臂、肩、颈部、背部或腿部的皮肤下。体腔内的部位也是适合的植入部位。植入或以其他方式定位用于皮下输送药物的药物输送装置的方法在本领域中是周知的。通常，使用本领域中周知的方法和工具完成并且在无菌条件下对受试者施用至少一些局部或全身麻醉的情况下进行药物输送装置的放置。
治疗方法
在其他方面，关注使用本说明书中所述的组合物和装置的治疗方法。在一个实施方案中，关注用于持续、受控地输送治疗剂的方法，其中提供包含治疗剂和化学计量量或摩尔过量的本说明书中所述的有机酸化合物的制剂的组合物或输送装置。在一个实施方案中，所述的治疗剂为可用于疼痛缓解的阿片类激动剂或拮抗剂。示范性活性剂为丁丙诺啡、纳洛酮、纳曲酮、芬太尼或麦啶。在另一个实施方案中，所述的治疗剂为抗偏头痛药，例如利扎曲坦或那拉曲坦。在其它实施方案中，所述的治疗剂为抗惊厥药，例如peramanel，抗震颤麻痹药，例如普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林或溴隐亭，胆碱酯酶抑制剂，例如利凡斯的明或多奈哌齐，骨骼肌松弛药，例如替扎尼定，烟碱激动剂或部分激动剂，例如伐尼克兰，α阻滞剂，例如哌唑嗪，心脏正性肌力药，例如多巴酚丁胺，抗疟药，例如伯氨喹，免疫调节剂，例如芬戈莫德，芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑或来曲唑，或抗雌激素化合物，例如他莫昔芬或雷洛昔芬。在一个实施方案中，所述的治疗剂不是抗精神病治疗剂。在另一个实施方案中，所述的治疗剂不是利培酮、奥氮平、阿塞那平、阿立哌唑或布瑞哌唑。
在另一个实施方案中，关注维持本说明书中所述的治疗剂的治疗性血浆水平的方法，因此关注将稳定的在先接受药物治疗的患者延迟复发至少4周。
基于上述内容，本说明书中所述的包含小分子治疗剂和有机酸的组合物以该期间接近零级释放动力学的恒定速率提供治疗剂的释放延长时间期间–至少约14天或至少约30天。该组合物包含一定量的治疗剂，该量足以使该治疗剂的治疗剂量持续一段时间，以及一定量的有机酸，该量维持(i)所述期间质子化治疗剂的浓度等于或接近其在水合组合物中的饱和浓度和/或(ii)在输送期间末尾有机酸在水合组合物中的浓度等于或高于其饱和浓度。药物的接近饱和的浓度相对于组合物的水相。在一些实施方案中，该组合物保留在药物输送系统(或装置)中，并且当被置于使用环境(例如，皮下植入部位，例如具有恒定
Figure BDA0002731878920000392
的血浆或组织液)中时在装置内部与其使用环境之间产生恒定浓度梯度，其促进在至少约30天或至少约60天的时间期间内治疗剂的恒定释放速率(基本上零级动力学)。
III.实施例
下列实施例在性质上是示范，根本无意以任何方式限制。
实施例1
包含作为小分子治疗剂的利培酮和有机酸的制剂
将利培酮与对氨基苯甲酸(PABA)以1:1、1.5:1或2:1的酸:药物比(以摩尔计)配混，用乳糖粘合剂(13％)压片，并且装入配备有0.1微米聚偏二氟乙烯
Figure BDA0002731878920000393
膜的输送装置中。在一些装置中，将约50％的可用膜表面积阻挡以测量表面积对输出速率的影响。所有装置用磷酸盐缓冲液真空回填，并且转移至包含一定体积(～100mL)的相同缓冲液的罐。然后将密封的罐在37℃温育，并且在选定的时间点取出小等份(～500μL)的接收缓冲液，以通过高压液相色谱法(HPLC)对释放的药物定量。利培酮的释放显示在图2中。
实施例2
包含作为小分子治疗剂的奥氮平和有机酸的制剂
将奥氮平与对氨基苯甲酸(PABA)或者与对甲基苯甲酸以1.5:1的酸:药物比(以摩尔计)配混，用乳糖粘合剂(13％)压片，并且装入配备有0.1微米聚偏二氟乙烯
Figure BDA0002731878920000391
膜的输送装置中。将装置用磷酸盐缓冲液真空回填，并且转移至包含一定体积(～100mL)的相同缓冲液的罐。然后将密封的罐在37℃温育，并且在选定的时间点取出小等份(～500μL)的接收缓冲液，以通过高压液相色谱法(HPLC)对释放的药物定量。奥氮平的释放显示在图3A中。
实施例3
装载有包含利培酮和对氨基苯甲酸的制剂的12个月植入装置的体内药物动力学
将利培酮碱(75.00g，0.1827mol)称重并且转移至包含搅拌棒的1.0L介质瓶中。将PABA(50.00g，0.3646mol)称重并且添加至包含利培酮的瓶中。然后添加约750mL甲醇。将包含制剂的瓶密封并且经由磁力搅拌器混合。目视检查混合物的药物和酸完全溶解，并且取出搅拌棒。然后将溶液直接地过滤(0.45μ
Figure BDA0002731878920000402
)至旋转蒸发器中并且使其在真空下进行初级干燥步骤直至蒸发大部分溶剂，记录开始和结束时间。在完成旋转(初级)干燥之后，释放真空，并且在高真空下进行第二次干燥之前短暂地手工减少所得的泡沫状物质。
在第二次干燥后，将所有混合物转移至手套箱用于粉碎。将制剂转移至配备有用于研磨干燥材料的刀片的研磨室中，并且使用20,000rpm掺混机基座研磨。为了防止制剂的过热，使用定制的聚丙烯套管以用干冰包围室。将混合物研磨5个循环。将所得粉末与12重量％的作为粘合剂的聚乙烯吡咯烷酮(PVP～40K，Sigma Aldrich)和1重量％的作为润滑剂的硬脂酸(最终粉末质量的1％，Sigma Aldrich)混合。使用从Vanguard PharmaceuticalMachinery(Spring,Texas)获得的压片机和定制模组生产了片剂。用于压片的模具具有与装置储存器的内部直径匹配的直径(4.30mm)。
药物输送装置由钛制成，尺寸为长度40.0mm，并且具有内部储存器。盖组件(参见图1C-1K)包括
Figure BDA0002731878920000401
多孔膜(0.1微米，Millipore Corp)。将组装的盖固定至装置储存器并且用另一个组装的盖称重以获得空装置的重量。在用第二盖组件盖住之前，使用镊子将各储存器组件(一端储存器+盖)手动地装载片剂，并且再次称重以获得片剂填充重量。各装置的平均填充重量为460mg(相当于230mg作为游离碱的利培酮)。
称重后，将组装的装置单独放入20mL冻干小瓶中。将小瓶用圆顶冰屋型橡胶隔垫松散地盖住，并且放入配备有塞子托盘系统的冷冻干燥器中。在密封之前，将各装置和小瓶内的空气空间抽真空至<1托的真空压力不少于30分钟。
在制备过程期间，在配混、装置组装和套管针组装过程期间努力维持低生物负荷。使用分次剂量为25kGy的电子束灭菌进行填充装置和它们的植入器工具两者的最终、终端灭菌。
在体内植入之前即刻，使用配备有钝性填充针的20mL注射器，用无菌磷酸缓冲盐水(PBS)回填各装置。通过橡胶隔垫插入针时，小瓶内的真空迅速地将水合溶液吸入小瓶和装置内，不对柱塞施加任何手动力。水合后，将针从隔垫中抽出，并且将装置放置约10分钟。然后从其小瓶回收各装置，用纸巾擦拭以吸收任何外部流体，并且称重。使用定制植入器工具在背面至中线的一侧皮下植入动物，并且用缝合线或手术胶封闭切口。获得全血样品用于药物动力学(PK)分析，并且评价局部安全性6个月。所有动物都很好地耐受了植入物。前6个月的PK结果显示在图4中。利培酮活性部分(利培酮加其活性代谢产物9-OH利培酮)的血浆水平在最初几天达到峰值，然后在整个六个月植入期间达到约50ng/mL的稳态血浆水平。质量平衡分析显示，在六个月后取出的装置以0.70毫克/天的平均速率释放药物并且包含平均108mg未释放的利培酮。这些发现表明，该装置将在体内运行另外154天，总运行时间为337天。为了延长运行时间，可以确定装置储存器的尺寸并且用足以用于以期望的速率输送期间的药物和有机酸填充。例如，为了创建12个月系统，储存器长度从40.0mm至44.0mm增加10％。因此，通过增加装置的直径或者通过每个受试者植入多于一个装置，按比例增减剂量速率。
实施例4
装载有包括利培酮和癸二酸的制剂的7个月植入装置的体内药物动力学
将利培酮碱(75.00g，0.1827mol)称重并且转移至包含搅拌棒的1.0L介质瓶中。将癸二酸(74.91g，0.3704mol)称重并且添加至包含利培酮的瓶中。然后添加约75mL甲醇。将包含制剂的瓶密封并且经由磁力搅拌器混合。目视检查混合物的药物和酸完全溶解，并且取出搅拌棒。如实施例3中所述将混合物干燥、造粒、压片、装入装置储存器中，并且最终灭菌。装置储存器尺寸为长度41.4mm、内部直径3.6mm和外部直径5.21mm。五个装置填充有平均400mg的片剂(相当于167mg当量的利培酮碱)。
然后从其小瓶中回收各装置，用纸巾擦拭以吸收任何外部流体，并且称重。使用定制植入器工具在背面至中线一侧皮下植入动物，并且用缝合线或手术胶封闭切口。获得全血样品用于药物动力学(PK)分析，并且评价局部安全性6个月。所有动物都很好地耐受了植入物。PK结果显示在图4中。
实施例5
利培酮从装载有不同利培酮加成盐的装置的体外释放
通过将药物和两倍摩尔过量的所选酸溶解在甲醇中来制备利培酮的各种盐。在减压下除去溶剂。如实施例3中所述，将干燥的饼进一步干燥、粉碎、压片(在一些情况下)、填充至储存器中、加盖并且使小瓶真空。将装载的装置水合并且放入行星式旋转器(50rpm)上37℃100mL PBS中。分析等份样的接收缓冲液的利培酮浓度(分光光度计或HPLC)。图5提供了各种利培酮盐的累积体外释放(表示为释放至接收介质中的总装载药物的百分比)。
实施例6
替扎尼定从装载替扎尼定和化学计量过量的4-氨基苯甲酸的装置的体外释放
制备由替扎尼定(2.537g；10.00mmol)和4-氨基苯甲酸(PABA；2.743g.；20mmol)组成的制剂。将固体在200mL甲醇中掺混在一起，搅拌约30分钟以促进盐形成，并通过旋转蒸发干燥得到粉末。给两个装置组(每组n＝3)填充每个装置～100mg替扎尼定游离碱用作对照，或每个装置～208mg PABA制剂(相当于100mg碱)。如上述实施例中所述，将装置加盖，真空瓶装，用PBS水合并转移到含有PBS接收缓冲液的广口瓶中用于在37℃温育。每1-2天从广口瓶中抽出等分试样，并进行HPLC分析以定量每个装置释放的替扎尼定的量。在图8中相对于时间(天)图示了药物的累积释放(以毫克计)。
实施例7
替扎尼定从药物输送装置的体外和体内释放
通过将药物和2倍(PABA、香草酸盐、辛二酸盐、扁桃酸盐、对香豆酸盐、苯甲酸盐)、2.5倍(山梨酸盐)或3倍(烟酸盐、辛二酸盐、高邻苯二甲酸盐)摩尔过量的所选酸溶解在甲醇中，制备了替扎尼定的各种盐。减压除去溶剂。如实施例3中所述，将干燥的饼进一步干燥，粉碎，压片(在某些情况下)，填充至储存器中，加盖并使小瓶真空。将经装载的装置进行水合，然后在行星式旋转器(50rpm)上放入37℃100mL磷酸缓冲盐水(PBS)中。分析接收缓冲液的等分试样的替扎尼定浓度(分光光度计或HPLC)。图9A提供了各种替扎尼定盐的作为时间(以天计)的函数的体外累积释放(表示为释放到接受介质中的总装载药物的百分比)。
如实施例3中所述，在体内测试了装载有与2倍摩尔过量的辛二酸配混的替扎尼定的制剂的装置。在本研究期间从大鼠(n＝3)中取血样。图9B显示了植入了装载有与2倍摩尔过量的辛二酸(～42天)或辛二酸(～90天)配混的替扎尼定的制剂的装置的大鼠(n＝3)的作为时间(经过的天数)的函数的替扎尼定的重量归一化平均血浆浓度(ng/mL，±SD)。
实施例8
纳曲酮从药物输送装置的体外和体内释放
通过将药物和2倍摩尔过量的酸溶解在甲醇中以形成纳曲酮茴香酸盐、纳曲酮癸二酸盐、曲酮山梨酸盐和纳曲酮-PABA盐，制备了纳曲酮的各种盐。减压除去溶剂。如实施例3中所述，将干燥的饼进一步干燥，粉碎，压片(在某些情况下)，填充至储存器中，加盖并使小瓶真空。将经装载的装置进行水合，并且在行星式旋转器(50rpm)上放入37℃100mL磷酸缓冲盐水(PBS)中。分析接收缓冲液的等分试样的纳曲酮浓度(分光光度计或HPLC)。图10A提供了各种纳曲酮盐和含有纳曲酮碱的对照装置的作为时间(以天计)的函数的体外累积释放(表示为释放到接收介质中的总装载药物的百分比)。
如实施例3中所述，在体内测试了装载有与2倍摩尔过量的对茴香酸配混的纳曲酮的制剂的装置。在本研究期间从大鼠(n＝3)中取血样。图10B显示了植入了该装置的大鼠(n＝3)的作为时间(经过的天数)的函数的纳曲酮的重量归一化平均血浆浓度(ng/mL，±SD)。

Claims (63)

1.一种组合物，它包含：治疗剂和有机酸，所述的治疗剂(i)在室温具有小于1.0g/L的水溶解度且(ii)为有机碱；所述的有机酸(i)在室温具有在0.1和10g/L之间的水溶解度、(ii)具有小于500克/摩尔的摩尔质量、(iii)以相对于所述治疗剂化学计量(摩尔)过量存在和(iv)当在其使用环境水合形成溶液或混悬剂时维持该组合物的pH在3.0-6.5之间至少约30天期间，其中所述的治疗剂不是利培酮、奥氮平、帕潘立酮、阿立哌唑、布瑞哌唑或阿塞那平。
2.权利要求1的组合物，其中所述有机酸的饱和水溶液具有约等于或小于质子化治疗剂的pKa的pH值。
3.权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述有机酸在所述期间末尾以约等于或高于其饱和浓度的量存在。
4.权利要求1-3任意一项的组合物，其中所述有机酸相对于所述治疗剂以105％至1000％的化学计量过量存在。
5.权利要求1-4任意一项的组合物，其中所述的有机酸为晶体且具有大于约37℃的熔化温度。
6.权利要求1-5任意一项的组合物，其中所述的治疗剂选自丁丙诺啡、纳洛酮、纳曲酮、芬太尼和麦啶。
7.权利要求1-5任意一项的组合物，其中所述的治疗剂选自利扎曲坦和那拉曲坦。
8.权利要求1-5任意一项的组合物，其中所述的治疗剂选自昂丹司琼和格拉司琼和利凡斯的明和多奈哌齐。
9.权利要求1-5任意一项的组合物，其中所述的治疗剂选自peramanel、替扎尼定、伐尼克兰、哌唑嗪、多巴酚丁胺、伯氨喹、芬戈莫德、阿那曲唑、来曲唑、他莫昔芬和雷洛昔芬。
10.权利要求1-5任意一项的组合物，其中所述的治疗剂选自普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林和溴隐亭。
11.权利要求1-10任意一项的组合物，其中所述的有机酸选自芳族羧酸、在25℃和37℃之间的温度水溶解度在约2mg/mL至8mg/mL之间的羧酸和在25℃和37℃之间的温度在饱和浓度具有在约2.0和3.7之间的pH值的羧酸。
12.权利要求11的组合物，其中所述的羧酸为具有与未取代的苯或吡啶环结合的羧酸基团的羧酸。
13.权利要求12的组合物，其中所述的羧酸选自苯甲酸、吡啶甲酸、烟酸和异烟酸。
14.权利要求11的组合物，其中所述的羧酸为具有苯环和一个给电子基团的羧酸，具有抗氧化特性。
15.权利要求14的组合物，其中所述的羧酸选自邻茴香酸、间茴香酸、对茴香酸；对氨基苯甲酸(PABA)、邻氨基苯甲酸(邻氨基苯甲酸)、邻甲苯甲酸、间甲苯甲酸、对甲基苯甲酸和水杨酸。
16.权利要求11的组合物，其中所述的羧酸为具有一个苯环和两个给电子基团的羧酸，具有抗氧化特性。
17.权利要求16的组合物，其中所述的羧酸为香草酸。
18.权利要求11的组合物，其中所述的羧酸为具有至少两个与苯环键合的羧酸基团的羧酸。
19.权利要求18的组合物，其中所述的羧酸为苯二甲酸。
20.权利要求11的组合物，其中所述的羧酸为具有与萘环或喹啉环键合的羧酸基团的羧酸。
21.权利要求20的组合物，其中所述的羧酸选自1-萘甲酸、2-萘甲酸、喹哪啶酸、3-喹啉羧酸、4-喹啉羧酸、5-喹啉羧酸、6-喹啉羧酸、7-喹啉羧酸和8-喹啉羧酸。
22.权利要求11的组合物，其中所述的芳族羧酸为具有选自羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和烷基的给电子基团的芳族羧酸。
23.权利要求22的组合物，其中所述的羧酸选自6-羟基-2-萘甲酸、6-羟基-3-萘甲酸、8-羟基-2-喹啉羧酸和8-羟基-7-喹啉羧酸。
24.权利要求11的组合物，其中所述的羧酸为具有一个或两个直接与联苯环体系键合的羧酸基团的羧酸。
25.权利要求11的组合物，其中所述的羧酸选自2-苯基苯甲酸、3-苯基苯甲酸、4-苯基苯甲酸和联苯甲酸。
26.权利要求11的组合物，其中所述的芳族羧酸为除了羧酸部分上的羟基外还具有一个额外给电子取代基的芳族羧酸。
27.权利要求11的组合物，其中所述的羧酸选自4’-羟基-4-联苯羧酸、4’-羟基-2-联苯羧酸、4’-甲基-4-联苯羧酸、4’-甲基-2-联苯羧酸、4’-甲氧基-4-联苯羧酸和4’-甲氧基-2-联苯羧酸。
28.权利要求1-27任意一项的组合物，其中所述的有机酸为具有通过1-4个sp3杂化碳的链与苯、吡啶、萘或喹啉环隔开的羧酸官能团的有机酸。
29.权利要求28的组合物，其中所述的羧酸为苯乙酸或3-苯基丙酸。
30.权利要求1-10任意一项的组合物，其中所述的有机酸为在羧酸基团之间具有4-8个碳原子的脂族二羧酸。
31.权利要求30的组合物，其中所述的羧酸选自己二酸(CH2)4(COOH)2)、庚二酸(HO2C(CH2)5CO2H)、辛二酸(HO2C(CH2)6CO2H)、壬二酸(HO2C(CH2)7CO2H)和癸二酸(HO2C(CH2)8CO2H)。
32.权利要求1-10任意一项的组合物，其中所述的有机酸为包含4-10个碳的不饱和或多不饱和二羧酸。
33.权利要求32的组合物，其中所述的羧酸选自富马酸、反式,反式-粘康酸、顺式,反式-粘康酸和顺式,顺式-粘康酸。
34.权利要求1-10任意一项的组合物，其中所述的有机酸为顺式-肉桂酸或反式-肉桂酸。
35.权利要求34的组合物，其中所述的羧酸为具有一个或两个选自羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷基的给电子基团的反式-肉桂酸。
36.权利要求35的组合物，其中所述的反式-肉桂酸选自邻香豆酸、间香豆酸、对香豆酸、邻甲基肉桂酸、间甲基肉桂酸、对甲基肉桂酸；邻甲氧基肉桂酸、间甲氧基肉桂酸和对甲氧基肉桂酸和阿魏酸。
37.权利要求1-10任意一项的组合物，其中所述的有机酸为包含酸性CH或NH价键的1,3-二羰基化合物(pKa<8)。
38.权利要求37的组合物，其中所述的有机酸为2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(麦德鲁姆酸)、尿酸、氰尿酸或巴比妥酸。
39.权利要求1-10任意一项的组合物，其中所述的有机酸为酰亚胺。
40.权利要求39的组合物，其中所述的酰亚胺为邻苯二甲酰亚胺或取代的邻苯二甲酰亚胺。
41.权利要求40的组合物，其中所述取代的邻苯二甲酰亚胺具有至少一个吸电子取代基。
42.权利要求1-10任意一项的组合物，其中所述的有机酸为异羟肟酸。
43.权利要求42的组合物，其中所述的异羟肟酸为包含一个直接与芳环键合的异羟肟酸官能团的芳族异羟肟酸。
44.权利要求43的组合物，其中所述的芳环选自苯环、吡啶环、萘环、喹啉环和联苯环。
45.权利要求43或权利要求44的组合物，其中所述的异羟肟酸为苯氧肟酸。
46.权利要求42的组合物，其中所述的异羟肟酸为包含通过1-4个饱和碳原子链与芳环隔开的异羟肟酸基团的异羟肟酸。
47.权利要求46的组合物，其中所述的芳环选自苯环、吡啶环、萘环、喹啉环和联苯环。
48.权利要求42的组合物，其中所述的异羟肟酸为二异羟肟酸，其包含两个或更多个直接与苯环、吡啶环、萘环、喹啉环或联苯环体系键合的异羟肟酸官能团。
49.权利要求43-47任意一项的组合物，其中所述的异羟肟酸被选自羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和烷基的给电子取代基取代。
50.权利要求42的组合物，其中所述的异羟肟酸为包含6-10个碳原子的脂族二异羟肟酸。
51.权利要求50的组合物，其中所述的异羟肟酸为软木肟酸。
52.权利要求52的组合物，其中所述的异羟肟酸为包含6-10个碳原子的不饱和二异羟肟酸。
53.权利要求1-10任意一项的组合物，其中所述的有机酸包含芳环和羧酸官能团。
54.权利要求53的组合物，其中所述的羧酸选自3-苯基丙酸、肉桂酸、肉桂酸的羟基衍生物、肉桂酸的甲氧基衍生物、烟酸、苯甲酸、苯甲酸的氨基衍生物、苯甲酸的甲氧基衍生物和苯二甲酸。
55.权利要求54的组合物，其中所述肉桂酸的羟基衍生物为间香豆酸或对香豆酸。
56.权利要求55的组合物，其中对香豆酸为反式-对香豆酸。
57.权利要求54的组合物，其中所述肉桂酸的甲氧基衍生物为对甲氧基肉桂酸或间甲氧基肉桂酸。
58.权利要求54的组合物，其中所述苯甲酸的氨基衍生物为2-氨基-苯甲酸(邻氨基苯甲酸)或4-氨基苯甲酸(对氨基苯甲酸；PABA)。
59.权利要求54的组合物，其中所述苯甲酸的甲氧基衍生物为4-甲氧基苯甲酸(对茴香酸)、邻茴香酸或间茴香酸。
60.上述权利要求任意一项的组合物，其中小分子治疗剂的量足以提供疗法至少30天。
61.上述权利要求任意一项的组合物，其中该组合物为干燥形式。
62.一种装置，它包含：根据权利要求1-61任意一项的组合物，其中该装置被配置用于皮下植入哺乳动物。
63.一种持续受控输送治疗剂的方法，它包括：提供根据权利要求1-61任意一项的组合物或根据权利要求62的装置。
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