CN111999400B - 一种用hplc分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法 - Google Patents
一种用hplc分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111999400B CN111999400B CN202010682495.6A CN202010682495A CN111999400B CN 111999400 B CN111999400 B CN 111999400B CN 202010682495 A CN202010682495 A CN 202010682495A CN 111999400 B CN111999400 B CN 111999400B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- impurity
- mobile phase
- detection
- separating
- liquid chromatography
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 84
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 title claims abstract description 20
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 title claims description 13
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims abstract description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 claims abstract description 16
- AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorobenzoyl)-2-(2-methylpropanoyl)-n,3-diphenyloxirane-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C1(C(=O)C(C)C)OC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 4
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 4
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 4
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 3
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 2
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000002295 Janus Kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010000837 Janus Kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 229940124829 interleukin-23 Drugs 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-n-(2-dimethylphosphorylphenyl)-2-n-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1P(C)(C)=O AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229950004272 brigatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
- G01N30/06—Preparation
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/26—Conditioning of the fluid carrier; Flow patterns
- G01N30/28—Control of physical parameters of the fluid carrier
- G01N30/34—Control of physical parameters of the fluid carrier of fluid composition, e.g. gradient
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/26—Conditioning of the fluid carrier; Flow patterns
- G01N30/28—Control of physical parameters of the fluid carrier
- G01N30/36—Control of physical parameters of the fluid carrier in high pressure liquid systems
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/60—Construction of the column
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/62—Detectors specially adapted therefor
- G01N30/74—Optical detectors
Landscapes
- Physics & Mathematics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
Abstract
本发明涉及一种用HPLC分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法，包括如下步骤：步骤1，取巴瑞替尼原料药样品，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水为流动相A、乙腈为流动相B进行梯度洗脱，取洗脱液，作为检测样品；步骤2，配制检测液，取巴瑞替尼原料药检测样品、巴瑞替尼对照品、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E，配制高效液相色谱分析液；步骤3，将步骤2配制的检测液进行高效液相色谱分析；得出各杂质的含量；本方法通过综合考虑分析柱、流动相、梯度洗脱程序以及流速、柱温对分离检测的综合影响，使得检测结果达到了最优化，具有快速简便、灵敏度高、准确可靠、适用性广的优点，适用于分离测定巴瑞替尼原料药的杂质含量。
Description
技术领域
本发明涉及一种巴瑞替尼原料药的分析测定方法，具体涉及一种用HPLC分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法。
背景技术
巴瑞替尼(Baricitinib)，由美国礼来制药公司与Incyte制药公司联合开发的选择性口服Janus激酶-1(JAK1)和JKA2抑制药，能抑制白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-23(IL-23)等多种炎性细胞因子的细胞内信号传导。2017年，获得欧盟批准上市，2018年FDA批准上市，新研究发现巴瑞替尼，可能阻止2019新型冠状病毒感染过程，并预测它可降低这种病毒感染肺细胞的能力。
分子式为C16H17N7O2S，分子量为371.42，结构式如下：
巴瑞替尼在制备过程中，因起始原料、合成工艺、降解等多种因素产生多个杂质，其中以杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E为合成工艺中较易产生，作为有关物质项目中主要考察杂质，其限度要求均为不得过0.10wt％。
为了控制巴瑞替尼原料药的质量，需要对主要成分和杂质进行控制，在现有的技术中，没有适合于快速、简便、精确分析检测巴瑞替尼原料药有关物质的分析方法。
因此，对于巴瑞替尼原料药有关物质的测定方法存在进一步的改进和优化需求，这正是本发明得以完成的动力和出发点所在。
发明内容
为了克服现有技术存在的上述技术问题，本发明人在进行了大量的深入研究之后，从而提供了一种用HPLC分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法，具有快速简便、灵敏度高、准确可靠的优点。
巴瑞替尼杂质A为合成工艺起始原料，化学结构式如下：
杂质A 分子式：C7H10N2O2S 分子量：186.23
巴瑞替尼杂质B为中间体，化学结构式如下：
杂质B 分子式：C16H25BN4O4S 分子量：380.27
巴瑞替尼杂质C为起始原料，化学结构式如下：
杂质C 分子式：C11H12ClN3O2 分子量：253.69
巴瑞替尼杂质D为副产物，化学结构式如下：
杂质D 分子式：C6H4ClN3 分子量：153.57
巴瑞替尼杂质E为中间体，化学结构式如下：
杂质E 分子式：C21H25N7O4S 分子量：471.54
本发明通过以下技术方案实现，具体而言，涉及一种用HPLC分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法，包括如下步骤：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水为流动相A、乙腈为流动相B进行梯度洗脱，流速为0.8～1.2ml/min，柱温为25～40℃，采用紫外检测器对巴瑞替尼原料药的有关物质进行检测。
采用该方法可以将巴瑞替尼原料药中的杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、在同一色谱条件进行快速高效的分离，从而有效的控制原料药的质量，并且该检测方法灵敏度高、专属性强、精密度高、准确性强、操作方面，可有效控制药品的质量。
所述色谱柱长为150mm～350mm，优选250mm。由此，可以提高主峰与杂质峰之间的分离度。
所述色谱柱填料的粒径为1.8～6μm，优选5μm。
所述流速为0.8～1.2ml/min，柱温为25～40℃，优选流速为1.0ml/min，柱温为35℃柱温。
所述梯度洗脱的条件为：
| 时间，分钟 | 流动相A，体积％ | 流动相B，体积％ |
| 0 | 85-95 | 5-15 |
| 3 | 85-95 | 5-15 |
| 45 | 15-25 | 75-85 |
| 46 | 85-95 | 5-15 |
| 55 | 85-95 | 5-15 |
优选所述梯度洗脱的条件为：
由此得到的分离效果最佳，峰形最好。
根据本发明，所述紫外检测器的检测波长为205～230nm，优选224nm。由此，可以提高杂质的检测灵敏度。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：本发明方法通过综合考虑分析柱、流动相、梯度洗脱程序以及流速、柱温对分离检测的综合影响，使得检测结果达到了最优化，具有快速简便、灵敏度高、准确可靠的优点，适用于分离测定巴瑞替尼原料药的有关物质。
附图说明
图1：按实施例1条件检测的空白溶液色谱图；
图2：按实施例1条件检测的检测限溶液色谱图；
图3：按实施例1条件检测的定量限溶液色谱图；
图4：按实施例1条件检测的系统适用性溶液色谱图；
图5：按实施例1条件检测的对照品溶液色谱图；
图6：按实施例1条件检测的供试品溶液色谱图；
图7：按实施例2条件检测的空白溶液色谱图；
图8：按实施例2条件检测的检测限溶液色谱图；
图9：按实施例2条件检测的定量限溶液色谱图；
图10：按实施例2条件检测的系统适用性溶液色谱图；
图11：按实施例2条件检测的对照品溶液色谱图；
图12：按实施例2条件检测的供试品溶液色谱图；
图13：按实施例3条件检测的空白溶液色谱图；
图14：按实施例3条件检测的检测限溶液色谱图；
图15：按实施例3条件检测的定量限溶液色谱图；
图16：按实施例3条件检测的系统适用性溶液色谱图；
图17：按实施例3条件检测的对照品溶液色谱图；
图18：按实施例3条件检测的供试品溶液色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。所用试剂及仪器未注明生产厂商者，均可以通过市购获得常规产品。
本发明实施例中所用的巴瑞替尼原料药及杂质对照品均为发明人自制。
实施例1
色谱柱：ChromCore C18(2)5μm250×4.6mm
流动相A：水
流动相B：乙腈
柱温：35℃
流速：1.0ml/min
检测波长：224nm
进样量：10μl
梯度洗脱的条件为：
| 时间，分钟 | 流动相A，体积％ | 流动相B，体积％ |
| 0 | 90 | 10 |
| 3 | 90 | 10 |
| 45 | 20 | 80 |
| 46 | 90 | 10 |
| 55 | 90 | 10 |
样品配制：
稀释剂：乙腈
空白溶液：稀释剂
对照品溶液：取巴瑞替尼工作对照品约20mg，精密称定，置20ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml至10ml，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密量取1ml至10ml，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密量取1ml至10ml，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液：精密称取本品20mg，置20ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质A母液：取杂质A约20mg，精密称定，置20ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质B母液：取杂质B约20mg，精密称定，置20ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质C母液：取杂质C约20mg，精密称定，置20ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质D母液：取杂质D约20mg，精密称定，置20ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质E母液：取杂质E约20mg，精密称定，置20ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
系统适用性溶液：精密称取巴瑞替尼工作对照品20mg，置20ml量瓶中，精密加入各杂质母液0.2ml，再加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质混合溶液：精密量取杂质A2ml、杂质B4ml、杂质C、D、E各1ml至100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml置10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
定量限溶液：精密量取对照品溶液及杂质混合溶液各1ml置10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
检测限溶液：精密量取定量限溶液5ml置10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
分别取上述溶液，在上述色谱条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图1、附图2、附图3、附图4、附图5、附图6。
结论：图1表明空白不干扰杂质检查；图2表明巴瑞替尼及杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E检测限分别为0.01wt％、0.02wt％、0.005wt％、0.005wt％、0.005wt％、0.005wt％；图3表明巴瑞替尼及杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E定量限分别为0.02wt％、0.04wt％、0.01wt％、0.01wt％、0.01wt％、0.01wt％，低于各杂质的限度0.10wt％；本法的检测灵敏度高；图4表明各杂质及巴瑞替尼之间分离度良好，具体数据见表1；图5为对照品溶液图谱；图6为自制的巴瑞替尼样品中检出杂质D，在0.10wt％以下，未检出杂质A、杂质B、杂质C、杂质E，检出的其他单个未知杂质均在0.10wt％以下；
表1巴瑞替尼系统适用性图谱数据
实施例2
色谱柱：ChromCoreC18(2)5μm250×4.6mm
流动相A：水
流动相B：乙腈
柱温：35℃
流速：1.0ml/min
检测波长：224nm
进样量：10μl
梯度洗脱的条件为：
| 时间，分钟 | 流动相A，体积％ | 流动相B，体积％ |
| 0 | 90 | 5 |
| 3 | 90 | 5 |
| 45 | 20 | 80 |
| 46 | 90 | 5 |
| 55 | 90 | 5 |
样品配制：
同实施例1样品配制。
分别取上述溶液，在上述色谱条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图7、附图8、附图9、附图10、附图11、附图12。
结论：图7表明空白不干扰杂质检查；图8表明巴瑞替尼及杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E检测限分别为0.01wt％、0.02wt％、0.005wt％、0.005wt％、0.005wt％、0.005wt％；图9表明巴瑞替尼及杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E定量限分别为0.02wt％、0.04wt％、0.01wt％、0.01wt％、0.01wt％、0.01wt％，低于各杂质的限度0.10wt％；本法的检测灵敏度高；图10表明各杂质及巴瑞替尼之间分离度良好，具体数据见表2；图11为对照品溶液图谱；图12为自制的巴瑞替尼样品中检出杂质D，在0.10wt％以下，未检出杂质A、杂质B、杂质C、杂质E，检出的其他单个未知杂质均在0.10wt％以下。
表2巴瑞替尼系统适用性图谱数据
实施例3
色谱柱：ChromCoreC18(2)5μm250×4.6mm
流动相A：水
流动相B：乙腈
柱温：35℃
流速：1.0ml/min
检测波长：224nm
进样量：10μl
梯度洗脱的条件为：
| 时间，分钟 | 流动相A，体积％ | 流动相B，体积％ |
| 0 | 90 | 10 |
| 3 | 90 | 10 |
| 45 | 25 | 75 |
| 46 | 90 | 10 |
| 55 | 90 | 10 |
样品配制：
同实施例1样品配制。
分别取上述溶液，在上述色谱条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图13、附图14、附图15、附图16、附图17、附图18。
结论：图13表明空白不干扰杂质检查；图14表明巴瑞替尼及杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E检测限分别为0.01wt％、0.02wt％、0.005wt％、0.005wt％、0.005wt％、0.005wt％；图15表明巴瑞替尼及杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E定量限分别为0.02wt％、0.04wt％、0.01wt％、0.01wt％、0.01wt％、0.01wt％，低于各杂质的限度0.10wt％；本法的检测灵敏度高；图16表明各杂质及巴瑞替尼之间分离度良好，具体数据见表3；图17为对照品溶液图谱；图18为自制的巴瑞替尼样品中检出杂质D，在0.10wt％以下，未检出杂质A、杂质B、杂质C、杂质E，检出的其他单个未知杂质均在0.10wt％以下。
表3巴瑞替尼系统适用性图谱数据
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (4)
1.一种用HPLC分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1，取巴瑞替尼原料药样品，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水为流动相A、乙腈为流动相B进行梯度洗脱，流速为0.8～1.2ml/min，柱温为25～40℃，柱长为150～350mm，对巴瑞替
尼原料药检测样品进行梯度洗脱；
所述梯度洗脱的条件为：
步骤2，配制检测液，取巴瑞替尼原料药检测样品、巴瑞替尼对照品、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E，配制高效液相色谱分析液；
步骤3，将步骤2配制的检测液进行高效液相色谱分析，紫外检测器的检测波长为205～230nm；得出杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E的含量；
所述杂质A为合成工艺起始原料，分子式：C7H10N2O2S，分子量：186.23，化学结构式为：
所述杂质B为中间体，分子式：C16H25BN4O4S，分子量：380.27；化学结构式为：
所述杂质C为起始原料，分子式：C11H12ClN3O2，分子量：253.69，化学结构式为：
所述杂质D为副产物，分子式：C6H4ClN3，分子量：153.57，化学结构式为：
所述杂质E为中间体，分子式：C21H25N7O4S，分子量：471.54，化学结构式为：
2.如权利要求1所述的用HPLC分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法，其特征在于，步骤1所述十八烷基硅烷键合硅胶的粒径为5μm，柱内径为4.6mm，柱长为250mm，流速为1.0ml/min，柱温为35℃。
3.如权利要求1所述的用HPLC分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法，其特征在于，步骤1所述梯度洗脱的条件为：
。
4.如权利要求1所述的用HPLC分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法，其特征在于，步骤3所述紫外检测器的检测波长为224nm。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010682495.6A CN111999400B (zh) | 2020-07-15 | 2020-07-15 | 一种用hplc分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010682495.6A CN111999400B (zh) | 2020-07-15 | 2020-07-15 | 一种用hplc分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111999400A CN111999400A (zh) | 2020-11-27 |
| CN111999400B true CN111999400B (zh) | 2022-07-01 |
Family
ID=73467946
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010682495.6A Active CN111999400B (zh) | 2020-07-15 | 2020-07-15 | 一种用hplc分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111999400B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115480006A (zh) * | 2022-09-13 | 2022-12-16 | 江苏慧聚药业股份有限公司 | 一种巴瑞替尼的有关物质检测方法 |
| CN116514782B (zh) * | 2022-11-08 | 2025-05-13 | 江苏海悦康医药科技有限公司 | 巴瑞替尼有关物质的合成方法 |
| CN115856141B (zh) * | 2022-12-19 | 2024-07-23 | 上海博悦生物科技有限公司 | Hplc分离测定替尼类关键中间体及其相关杂质的方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102026999A (zh) * | 2008-03-11 | 2011-04-20 | 因塞特公司 | 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷和环丁烷衍生物 |
| WO2017125772A1 (en) * | 2016-01-21 | 2017-07-27 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Baricitinib salts |
| CN107176955A (zh) * | 2017-03-24 | 2017-09-19 | 南京优科制药有限公司 | 一种巴瑞替尼的制备方法 |
| CN108976233A (zh) * | 2017-06-02 | 2018-12-11 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 巴瑞替尼的杂质及其制备、检测方法 |
-
2020
- 2020-07-15 CN CN202010682495.6A patent/CN111999400B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102026999A (zh) * | 2008-03-11 | 2011-04-20 | 因塞特公司 | 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷和环丁烷衍生物 |
| WO2017125772A1 (en) * | 2016-01-21 | 2017-07-27 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Baricitinib salts |
| CN107176955A (zh) * | 2017-03-24 | 2017-09-19 | 南京优科制药有限公司 | 一种巴瑞替尼的制备方法 |
| CN108976233A (zh) * | 2017-06-02 | 2018-12-11 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 巴瑞替尼的杂质及其制备、检测方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Development and Validation of a Stability indicating Related Substances of Baricitinib by RP-HPLC and its Degradation;S.Mohan 等;《International Journal of Management and Humanities》;20191031;第4卷(第2期);1-9 * |
| 巴瑞替尼合成路线图解;纵朝阳 等;《中国新药杂志》;20181231;第27卷(第05期);554-559 * |
| 巴瑞替尼的新合成方法;黄双 等;《中国医药工业杂志》;20191231;第50卷(第6期);618-622 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111999400A (zh) | 2020-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111999400B (zh) | 一种用hplc分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法 | |
| CN109374784B (zh) | 一种用hplc分离测定达格列净原料药有关物质的方法 | |
| CN115097023A (zh) | 佐米胺有关物质的高效液相色谱检测方法 | |
| CN108362792B (zh) | 一种氟哌噻吨美利曲辛复方药物杂质的检测方法、新的可识别杂质及更安全的复方药物 | |
| CN113049687B (zh) | 一种盐酸氨溴索原料和注射液有关物质的检测方法 | |
| CN111983055B (zh) | 一种用hplc分离测定利伐沙班中间体有关物质的方法 | |
| CN112710758A (zh) | 一种盐酸他喷他多原料药中残留溶剂的检测方法 | |
| CN109374791B (zh) | 一种用高效液相色谱法测定盐酸瑞芬太尼原料中酸残留的方法 | |
| CN119915948B (zh) | 一种小分子真菌肌醇酰基转移酶1抑制剂原料药中致突变杂质的分析方法 | |
| CN111983056A (zh) | 一种用hplc分离测定托法替尼中间体有关物质的方法 | |
| CN109374782B (zh) | 一种用hplc分离测定依帕列净原料药有关物质的方法 | |
| CN111122736B (zh) | 一种用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法 | |
| CN114965749A (zh) | 一种舒必利原料药中有关物质的检测方法 | |
| CN114184721A (zh) | 泊沙康唑残留溶剂的检测方法 | |
| CN111983054B (zh) | 一种用hplc分离测定依帕列净中间体有关物质的方法 | |
| CN114280191B (zh) | 一种双半胱氨酸及其制剂中有关物质的检测方法 | |
| CN113406236B (zh) | 1-（3-吡啶基）-3-（二甲氨基）-2-丙烯-1-酮中杂质的检测方法 | |
| CN119269690A (zh) | 一种用hplc分离测定瑞美吉泮中间体有关物质的方法 | |
| CN112034058B (zh) | 一种长春胺中异构体杂质的检测方法 | |
| CN109374783B (zh) | 一种用hplc分离测定卡格列净原料药有关物质的方法 | |
| CN116124926B (zh) | 一种测定质粒中2-巯基吡啶含量的方法 | |
| CN114113402B (zh) | 一种采用高效液相色谱法测定硼替佐米中蒎烷二醇含量的方法 | |
| CN111175388B (zh) | 吲达帕胺原料药中dcc含量的测定方法 | |
| CN120927847A (zh) | 一种瑞维那新中有关物质检测方法 | |
| CN116165283A (zh) | 一种2,4,5-三氟苯乙酸有关物质分析方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |