[go: up one dir, main page]

CN111989339A - 疏水性奥瑞他汀f化合物及其缀合物 - Google Patents

疏水性奥瑞他汀f化合物及其缀合物 Download PDF

Info

Publication number
CN111989339A
CN111989339A CN201980025734.6A CN201980025734A CN111989339A CN 111989339 A CN111989339 A CN 111989339A CN 201980025734 A CN201980025734 A CN 201980025734A CN 111989339 A CN111989339 A CN 111989339A
Authority
CN
China
Prior art keywords
unit
moiety
drug
alkyl
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980025734.6A
Other languages
English (en)
Inventor
S·O·多罗妮娜
P·莫奎斯特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Seagen Inc
Original Assignee
Seattle Genetics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Seattle Genetics Inc filed Critical Seattle Genetics Inc
Publication of CN111989339A publication Critical patent/CN111989339A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6861—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from kidney or bladder cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6867—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of a blood cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6881—Cluster-antibody conjugates, i.e. the modifying agent consists of a plurality of antibodies covalently linked to each other or of different antigen-binding fragments covalently linked to each other
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明涉及疏水性改性的奥瑞他汀F化合物的配体药物缀合物，其展现对为MDR+的靶细胞的细胞毒性活性，这些靶细胞包括异常细胞如癌细胞，同时还展现对附近细胞的旁观者活性，这些附近细胞具有被所述缀合物靶向的部分的较低表达。

Description

疏水性奥瑞他汀F化合物及其缀合物
技术领域
本发明涉及疏水性奥瑞他汀(Auristatin)F(AF)化合物和其相关化合物和缀合物，其展现针对具有较高拷贝数的靶抗原的MDR+癌细胞的活性，同时展现针对具有较低拷贝数或检测不到水平的该抗原的癌细胞的旁观者活性。
背景技术
传统抗体奥瑞他汀药物缀合物展现针对MDR+癌细胞的活性或具有旁观者活性，但尚未报告展现这两种希望的活性的单剂抗体奥瑞他汀药物缀合物。针对MDR+细胞的活性被认为是希望的，因为出现对疗法的抗性通常与肿瘤内癌细胞的无性扩增相关联，其中在初始疗法之后继续存在的存活细胞已平均被选择以具有较高拷贝数的多重抗药性转运蛋白。旁观者活性也是希望的特性，因为肿瘤内具有癌细胞的异质群体。因此，实体肿瘤中的癌细胞具有变化拷贝数的靶抗原，且这些细胞中的一些不具有可检测水平的如通过标准免疫组织学方法所测定的抗原并不罕见。同样，那些细胞自初始疗法中存活导致其无性扩增，该无性扩增使得对该同一疗法的后续轮具有较高抗性的肿瘤再次出现。
为了开发用于治疗癌症的奥瑞他汀药物缀合物，已进行大量研究(例如，参见Maderna A.和Leverett,C.A.“Recent Advances in the development of newauristatins:structural modifications and application in antibody drugconjugates”Mol.Pharmacol.(2015)12:1798-1812)。基于缀合的奥瑞他汀药物的类型，可将那些缀合物大致分成两种类别。一类由奥瑞他汀E(AE)和单甲基奥瑞他汀E(MMAE)示例，另一类由奥瑞他汀F(AF)和单甲基奥瑞他汀F(MMAF)示例，其中AE/MMAE的中性C端降麻黄碱组分已经苯丙氨酸替换，其在生理pH下带负电。呈游离药物的AE/MMAE上负电荷的缺失允许其在从加工AE或MMAE缀合物的靶癌细胞释放后通过被动扩散进入附近癌细胞(Li,F.等人“Intracellular released payload influences potency and bystander-killingeffects of antibody-drug conjugates in preclinical models”Cancer Res.(2016)76(9):2710-2719)。其允许在那些附近癌细胞上通常被称作旁观者活性的作用，否则归因于低拷贝数或检测不到水平的靶抗原，所述附近癌细胞将不暴露于从缀合物释放的游离药物。然而，与AF/MMAF相比，AE/MMAE中缺少C端负电荷显著降低或不提供针对MDR+细胞的可检测活性，因为此类化合物典型地为MDR转运蛋白的底物(Chen,R.等人“CD30downregulation,MMAE resistance,and MDR1 upregulation are all associated withresistance to brentuximab vedotin”Mol.Cancer Ther.(2015)14(6):1376-1384)。另一方面，归因于苯丙氨酸C端组分的负电荷的存在，与AE/MMAE相比，呈游离药物的AF和MMAF为显著较差的MDR底物。因此，AF/MMAF缀合物具有针对MDR+癌细胞的提高的活性(Doronina,S.O.等人“Enhanced activity of monomethylauristatin F through monoclonalantibody delivery:effects of linker technology on efficacy and toxicity”Bioconj.Chem.(2006)17:114-124)。然而，该负电荷降低游离药物的细胞渗透性，使得AF/MMAF缀合物尽管提供针对抗原阳性细胞的强力活性，但提供有限旁观者活性或不提供旁观者活性(Doronina,S.O.等人“Novel peptide linkers for highly potent antibody-auristatin conjugate”Bioconj.Chem.(2008)19:1960-1963)。
鉴于迄今为止对开发基于奥瑞他汀的单剂缀合物付出的大量努力，仍存在对具有MDR+和旁观者双重活性的此类缀合物存在已久的需求。本发明通过以下预料不到地提供对此问题的解决方案：提供改性的AF和AF型化合物，和单剂奥瑞他汀ADC，该单剂奥瑞他汀ADC通过C端羧酸官能基与其缀合，其中游离药物的疏水性已通过对其结构的可合成获得的改性调节。根据那些改性，获得具有旁观者活性同时充分保留母体奥瑞他汀F缀合物对MDR+癌细胞的活性的ADC。
此外，根据在母体的MDR+活性基本上、实质上或充分保留的可耐受范围内的引入至AF或AF型游离药物中相对于母体游离药物增加的疏水性的量，由那些疏水性改性的AF缀合物提供的旁观者活性的量可调。进行此的能力为由本发明提供的另一重要优点，因为所释放的游离药物针对具有低拷贝数或检测不到水平的靶抗原的附近癌细胞的有利旁观者活性与将导致脱靶毒性的针对较遥远正常细胞的旁观者活性之间的互相作用为情境依赖的。因此，针对具有最高癌细胞异质性的实体肿瘤，最大旁观者活性将典型地是希望的，而针对具有较低拷贝数(与大部分癌细胞相比)或检测不到水平的靶抗原的有限数目癌细胞的较均质的实体肿瘤，或游离药物最可能自所需作用部位扩散的那些癌症，如将可能为血液恶性病的情况，较低旁观者活性将典型地是更希望的(例如，参见Staudacher,A.H.和Brown,M.P.“Antibody drug conjugates and bystander killing:is antigen-dependent internalisation required？”Br.J.Cancer(2017)117:1736-1742)。
发明内容
本发明的一个原理实施方案提供可合成获得的疏水性改性的奥瑞他汀F(AF)和AF型化合物，统称为疏水性AF化合物，其适于与奥瑞他汀结构的C端组分结合以便提供具有针对靶细胞的双重MDR+活性和可调旁观者活性，其中所述疏水性AF化合物通过具有式H-AF的结构与奥瑞他汀F相关：
Figure BDA0002722770120000031
或其盐，尤其药学上可接受的盐，其中Ar为任选被取代的苯基、噻吩基、1-萘基、2-萘基或苯并[b]噻吩-3-基；
R2为C1-C2烷基；
R3独立地选自氢和C1-C2烷基；且
R1为C1-C9烷基，其包括饱和C1-C9烷基和不饱和C3-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或
R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，其中X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，
其条件为R1、R2和R3的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为3至10，且R1、R2和R3不均为甲基，或
其中Ar为苯基；R3为氢；R1为第一非芳族疏水性部分；且R2为第二非芳族疏水性部分，其中R1和R2提供特征为clogP值在约4.4至约7.2之间的式H-AF的疏水性奥瑞他汀F化合物，且
其中母体奥瑞他汀F化合物具有式H-AF的结构，其中R1和R2为甲基，R3为氢且Ar为苯基。
与奥瑞他汀F相关且可合成获得的其他疏水性AF化合物的AF或式H-AF化合物的内部缬氨酸残基被具有不同疏水性α-碳侧链的另一α-氨基酸残基替换，其条件为疏水性AF化合物的由所述替换产生的cLogP为在约4.4至约7.2的范围内，或保持在该范围内。
还有与奥瑞他汀F相关的其他疏水性AF化合物具有AF或先前所述的疏水性改性的AF化合物中的任一者的结构，其中Dil氨基酸残基的N-甲基取代基已被可变基团R5替换，其中R5为C2-C6烷基或具有式-(C2-C6亚烷基)-X’-R6，其中X’为独立选择的酰胺或氨基甲酸酯官能基且R6为C1-C6烷基且其余可变基团保留其先前含义，其条件为R1、R2、R3和R5的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为3至10，或已被更具疏水性的部分替换，其条件为由所述替换产生的cLogP为在约4.4至约7.2的范围内，或保持在该范围内。
本发明的另一主要实施例提供由式1表示的配体药物缀合物(LDC)组合物：
L-[LU-(D’)]p (1)
或其盐，尤其其药学上可接受的盐，其中L为配体单元；LU为连接体单元；且下标p为在1至24范围内的数；D'表示1至4个疏水性奥瑞他汀F药物单元，对于式-LU-D'的每个药物连接体部分，其各自为尤其通过其羧酸官能基缀合至其C端组分的式H-AF的疏水性AF药物，其中在一些方面，该配体单元为抗体或其抗原结合片段，由此限定抗体药物缀合物(ADC)的抗体配体单元，其中该配体单元能够选择性结合至靶细胞的靶部分，该靶部分在一些方面为癌细胞的抗原，以便随后释放游离药物，其中该靶部分优选能够在所述结合后与结合的配体药物缀合物化合物一起内化至靶细胞中，以在所述内化之后引发游离药物的胞内释放，其中组合物的配体药物缀合物化合物中的每个疏水性奥瑞他汀F药物连接体部分具有式1A的结构：
Figure BDA0002722770120000041
或其盐，尤其其药学上可接受的盐，其中波浪线指示与L的共价连接；LB为配体共价结合部分，当L为抗体配体单元时，其为抗体共价结合部分；A为第一任选的拉伸单元；下标a为0或1，其分别指示不存在A或存在A；B为任选的支链单元；下标b为0或1，其分别指示不存在B或存在B；LO为任选的次级连接体部分；D为疏水性AF药物单元；且下标q为在1至4范围内的整数，其条件为当下标q在2至4范围内时，下标b为1，当下标q为1时，下标b为0，
其中LDC化合物具有式1的结构，其中下标p由下标p’替换，其中下标p’为在1至24范围内的整数。
相关原理实施方案提供式I的药物连接体化合物：
LU’-(D’) (I)
或其盐，尤其其药学上可接受的盐，其中LU'为LU前体；且D'表示1至4个疏水性AF药物单元，其各自为尤其通过其羧酸官能基缀合至其C端组分的式H-AF的疏水性AF药物，其中药物连接体化合物由式IA的结构进一步限定：
Figure BDA0002722770120000051
其中LB’为配体共价结合部分前体，且其余可变基团如针对式1A所定义。
本发明的这些和其他实施例更详细地描述于以下“具体实施方式”和“权利要求书”中。
附图说明
图1.对于MDR-HL60和MDR+HL60/RV急性骨髓性白血病细胞，奥瑞他汀游离药物的体外IC50值随替换奥瑞他汀F的N端甲基的无支链烷基链长度增加的变化(n＝1)。
图2.以0.5和1.5mg/kg的剂量腹膜内施用的靶向CD70的疏水性奥瑞他汀F ADC针对带有为MDR+的皮下786-O肾癌肿瘤的裸鼠异种移植模型的体内功效。
图3.以3mg/kg的剂量腹膜内施用的靶向CD30的疏水性奥瑞他汀FADC和具有MMAE和MMAF药物单元的比较剂ADC针对带有混合Karpas/KarpasBVR霍奇金(Hodgkin)(MDR-/MDR+)淋巴瘤肿瘤的裸鼠异种移植模型的体内功效。
具体实施方式
综述
本发明部分基于以下预料不到的发现：通过其C端羧酸官能基缀合的疏水性奥瑞他汀F(AF)化合物提供具有对靶癌细胞的免疫特异性细胞毒性活性和针对附近癌细胞的旁观者活性的奥瑞他汀抗体药物缀合物，所述靶癌细胞的特征在于较高拷贝数的靶抗原，所述附近癌细胞的特征在于较低拷贝数或检测不到水平的靶抗原，且是足够细胞毒性的，而与在整个肿瘤中肿瘤细胞的MDR状态异质性无关。预料不到地发现在将癌细胞暴露于特征为相对于母体ADC中的AF，疏水性增加的与疏水性AF化合物缀合的ADC后，此前对于通过其C端羧酸官能基与AF缀合的母体ADC观测到的MDR+活性的充分保留到与旁观者活性出现一起发生，且作为AF的疏水性改性的结果，在窄的增加范围内观测到旁观者和MDR+双重活性。先前已展示对于不带电的疏水性奥瑞他汀缀合物产生旁观者活性，不带电的疏水性奥瑞他汀缀合物诸如AE和MMAE ADC，后者通过N端组分通过氨基甲酸酯官能基缀合。
在不受理论束缚的情况下，认为特征为在本文针对保留双重活性披露的窄范围之外的疏水性的通过其C端组分与疏水性AF化合物缀合的ADC因对具有低拷贝数或检测不到水平的靶抗原的癌细胞的渗透性不足而未能展现旁观者效应，或疏水性过高而使得在ADC的免疫特异性内化之后释放的疏水性改性的AF游离药物变为MDR底物。此外，那些发现可扩展至在免疫选择性结合之后以改性的AF游离药物胞外释放其药物单元的缀合物。在那种情况下，改性的游离药物的不足疏水性将不提供足够的细胞渗透性以允许定向细胞毒性或旁观者效应，其将独立于细胞MDR状态，而过度疏水性改性的AF游离药物，尽管可容易地渗透细胞以获得定向细胞毒性，但由于改性的AF游离药物由MDR转运蛋白排出，将不允许针对附近MDR+癌细胞的旁观者效应。
当增加母体AF游离药物的疏水性，同时保持在本文针对提供疏水性改性的AF游离药物披露的相同窄范围内时，对于N端改性的以上原理也适用，当在并不不利影响游离药物的微管蛋白结合活性的AF内的替代位点处引入或额外引入疏水性，至针对对奥瑞他汀敏感的癌细胞的细胞毒性不可接受地减弱的程度时，该疏水性改性的AF游离药物具有MDR+和旁观者双重效应。
1.定义
除非另外说明或由上下文暗示，否则本文所使用的术语具有以下定义的含义。除非例如通过包括相互排斥的要素或选项而另作禁止或暗示，否则在那些定义中和在本说明书通篇中，术语“一个(种)(a/an)”意指一个(种)或多个(种)，术语“或”在上下文允许的情况下意指和/或。因此，如在本说明书和所附权利要求书中所呈现，除非上下文另外明确指示，否则单数形式“一(a/an)”和“该(the)”包括复数指示物。
在本发明的各种位置处，例如在任一所披露实施方案中或在权利要求书中，参考“包含”一种或多种指定组分、要素或步骤的化合物、组合物或方法。发明实施方案也具体包括作为那些指定组分、要素或步骤，或由那些指定组分、要素或步骤组成或基本上由那些指定组分、要素或步骤组成的那些化合物、组合物、组合物或方法。术语“包含(comprisedof)”与术语“包含(comprising)”可互换使用且陈述为等效术语。举例而言，“包含”组分或步骤的组合物、装置、制品或方法为开放式的，且其包括或解读为那些组合物或方法外加额外的组分或步骤。然而，那些术语不涵盖未列出的会破坏所披露的组合物、装置、制品或方法用于其预期目的的功能性的要素。类似地，所披露的“由”组分或步骤“组成”的组合物、装置、制品或方法为封闭式的，且其将不包括或解读为那些组合物或方法具有可观量的另外的组分或另外的步骤。此外，术语“基本上由……组成”允许包涵未列出的对所披露的组合物、装置、制品或方法用于其预期目的的功能性无实质影响的要素，如在本文中进一步定义。本文所使用的章节标题仅出于组织目的且不应理解为限制所描述的主题。除非另外指示，否则采用常规的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组型DNA技术和药理学方法。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“约”与数值或数值范围结合以描述化合物或组合物的特定特性，表明该值或数值范围可在本领域普通技术人员认为合理的程度上偏差，同时仍描述该特定特性。合理的偏差包括在用于测量、测定或导出特定特性的仪器的准确性或精确性内的那些偏差。具体地，当在此上下文中使用时，术语“约”表明该数值或数值范围可改变所述值或数值范围的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或0.01％，典型地改变10％至0.5％，更典型地改变5％至1％，同时仍描述该特定特性。
关于下标p，其表示如本文中进一步定义的配体药物缀合物组合物中的药物连接体部分的平均数量，术语“约”反映用于由该组合物内配体药物缀合物化合物的分布测定该值的领域中的公认的不确定性，如通过标准尺寸排阻、HIC色谱或HPLC-MS方法所测定。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“基本上保留(essentiallyretains/essentially retaining)”和类似术语是指化合物或组合物或其部分的特性、特征、功能或活性尚未可检测地改变或在测定相关结构的化合物或组合物或部分的相同活性、特征或特性的实验误差内。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“实质上保留(substantially retains/substantially retaining)”和类似术语是指化合物或组合物或其部分的物理特性或特征的测量值可以在统计学上不同于相关结构的另一化合物或组合物或部分的相同物理特性测定，但在适用于评估该活性或特性的测试系统中，该差值并不解释成生物活性或药理学特性中在统计学上显著或有意义的差异(即，保留或基本上保留生物活性或特性)。因此，词组“实质上保持”是指关于一种化合物或组合物的物理特性或特征对与该物理特性或特征明确相关的生理化学或药理学性质或生物活性的影响。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“旁观者活性”和类似术语是指在自具有呈药物单元形式的药物的配体药物缀合物释放进入靶细胞后，游离药物离开最初靶向的细胞且进入附近细胞中，从而针对该附近细胞施加细胞毒性效应的能力，该靶细胞在一些方面为异常细胞，诸如癌细胞。在一些方面，附近细胞为具有较低或检测不到水平的靶部分的靶异常细胞的子集。具有旁观者活性的缀合物对靶细胞的异质群体典型地更有效，靶细胞在一些方面为诸如实体肿瘤的癌细胞的异常细胞的实体块。对于非实体肿瘤，旁观者效应在一定程度上可能是较不希望的，由于离开最初靶向的细胞的游离药物的渗透性，因为其能够自其初始释放位点扩散至边缘，且进入正常细胞。在那种情况下，缀合物可促成通常可归因于施用呈非缀合形式的药物的不希望的副作用。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“充分保留(sufficientlyretains/sufficiently retaining)”和类似术语是指结构相关化合物或组合物或其部分的所需物理特性或特征的测量值，其确实偏离母化合物、组合物或其部分的相同物理特性的测定，达到将消除所需物理特性或特征的程度，或是指母化合物或组合物或其部分的所需物理特性的测量值，其由结构相关化合物、组合物或其部分保留，达到对于相同预期目的足够的程度。
在确定被替代地称作具有疏水性AF药物单元的缀合物或疏水性AF缀合物的与疏水性改性的奥瑞他汀F化合物缀合的奥瑞他汀配体药物缀合物是否将保留足够MDR+细胞毒性的情形下，当疏水性AF缀合物和母体AF缀合物两者在相同测试系统中分别测试中时，若疏水性AF缀合物的效力与母体AF缀合物的效力基本上相同或大于母体AF缀合物的效力，或若其自母体AF缀合物的效力减少不超过约1.2个对数单位，典型地不超过约个1.1个对数单位，或不超过约个1.0个对数单位或不超过约0.5个对数单位，则疏水性AF缀合物针对对奥瑞他汀敏感、抗原阳性MDR+细胞系的活性从奥瑞他汀药物单元为母体AF化合物的药物单元的其他方面相同的LDC充分保留，其条件为在测试系统中，母体缀合物针对MDR+癌细胞的效力为约1ng/mL至约100ng/mL或约2至约40，或约4至约20ng/mL。
在确定保留足够旁观者活性的情形下，本领域中认可将展示与游离药物渗透细胞膜的能力相关的游离奥瑞他汀药物的体内细胞毒性视为相对应的配体药物缀合物的药物相关旁观者活性的替代物，其条件为奥瑞他汀药物经由允许游离药物容易地胞内释放至靶细胞中的可裂解连接体缀合。该活性通过比较非缀合疏水性奥瑞他汀F化合物与非缀合单甲基奥瑞他汀E(MMAE)或非缀合奥瑞他汀E(AE)针对待由与该疏水性奥瑞他汀F化合物缀合的缀合物靶向的细胞系的效力确定。当对于非缀合疏水性AF化合物获得的IC50值与MMAE或AE游离药物大致相同，或增加不超过约1.2个对数单位、约1个对数单位或约0.5个对数单位时，认为疏水性奥瑞他汀F化合物的旁观者活性相对于MMAE或AE的旁观者活性充分保留，其条件为当在与疏水性奥瑞他汀F化合物相同的测试系统中分别测试时，MMAE的IC50值在约0.1nM至约2nM范围内，且AE的IC50值在约0.1nM至约2nM范围内。
替代性地，在确定配体药物缀合物(LDC)(诸如抗体药物缀合物(ADC))与疏水性奥瑞他汀F化合物缀合的情形下，活性通过将其与MMAE LDC针对具有来自抗原阳性和抗原阴性异常细胞系的大致等量混合物的异常细胞系共培养物的效力进行比较来确定，所述异常细胞系在其他方面具有基本上相同的遗传背景且具有类似生长率。对含有允许其药物单元以游离药物高效胞内释放的可裂解连接体的缀合物进行所述比较。当对于疏水性AF LDC获得的IC50值与比较剂MMAE LDC相同，或增加约1.2个对数单位、约1个对数单位或约0.5个对数单位时，认为疏水性奥瑞他汀F LDC的旁观者活性从比较剂MMAE LDC充分保留，其条件为当在与疏水性奥瑞他汀F化合物相同的测试系统中分别测试时，比较剂MMAE LDC的IC50值为约5ng/mL至约25ng/mL。
此外，在确定与疏水性奥瑞他汀F化合物缀合的配体药物缀合物(诸如抗体药物缀合物(ADC))保留足够旁观者活性的情形下，活性通过体内使用混合肿瘤异种移植模型将其与MMAE LDC的功效进行比较来确定。在那些模型中，肿瘤含有来自抗原阳性和抗原阴性细胞系的细胞的大致等量混合物，所述细胞系具有基本上相同的遗传背景且具有类似生长率。对含有允许其药物单元以游离药物高效释放的可裂解连接体的缀合物进行所述比较。当观测到引起显著肿瘤消退，典型地在约2mg/Kg至约6mg/Kg范围内的剂量与比较剂MMAELDC的剂量相同或少于MMAE LDC的剂量，或增加不超过约5倍、不超过约3倍或不超过约2倍时，认为疏水性奥瑞他汀F LDC的旁观者活性相对于比较剂MMAE LDC充分保留。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“可忽略地”、“可忽略的”和类似术语为在HPLC分析的定量水平以下的杂质的量，且若存在光学杂质，则表示其污染约0.5％至约0.1w/w％的组合物。取决于上下文，那些术语可替代地意指在每个测量值或结果之间或在用于获得那些值的仪器的实验误差范围内未观测到统计显著差异。以实验方式测定的参数值的可忽略的差异并非指示特征在于该参数的杂质以可忽略的量存在。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“主要含有”、“主要具有”和类似术语是指混合物的主要组分。当混合物具有两种组分时，则主要组分表示以该混合物的重量计超过50％。在具有三种或更多种组分的混合物的情况下，主要组分为在该混合物中以最大量存在的组分且可以表示或可不表示该混合物的大部分质量。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“吸电子基团”是指官能基或负电性原子，其以诱导方式和/或通过共振将电子拉动远离与其键合的原子，无论哪种方式更占主导(即，官能基或原子可通过共振给电子，但整体上可以诱导方式吸电子)，且往往会使阴离子或富电子部分稳定。吸电子作用典型地以诱导方式传输(尽管呈衰减形式)至其他原子，所述其他原子连接至已通过吸电子基团(EWG)成为缺电子型的键合原子，由此降低更远的反应性中心的电子密度。
吸电子基团(EWG)典型地选自以下：-C(＝O)、-CN、-NO2、-CX3、-X、-C(＝O)OR’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(R’)Rop、-C(＝O)R’、-C(＝O)X、-S(＝O)2Rop、-S(＝O)2OR’、-SO3H2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R’)Rop、-PO3H2、-P(＝O)(OR’)(ORop)2、-NO、-NH2、-N(R’)(Rop)、-N(Rop)3 +和其盐，其中X为-F、-Br、-Cl或-I，且Rop在每次出现时独立地选自先前关于任选的取代基所描述的组且在一些方面独立地选自C1-C6烷基和苯基，且其中R’为氢且Rop选自如其他地方关于任选的取代基所描述的组且在一些方面为C1-C12烷基、C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基。EWG也可取决于其取代而为芳基(例如，苯基)或杂芳基，和某些缺电子杂芳基(例如，吡啶)。因此，在一些方面，“吸电子基团”进一步涵盖缺电子C5-C24杂芳基和C6-C24芳基，其中后者被吸电子取代基取代。更典型地，吸电子基团独立地选自以下：-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-CN、-NO2、-NH3 +、-N(R’)H2 +和-N(R’)3 +、-CX3，其中X为卤素，典型地选自-F和-Cl，且其中每个R’独立地选自C1-C12烷基，典型地C1-C6烷基。取决于其取代基，任选被取代的烷基部分也可为吸电子基团，且因此在此类方面，将由术语吸电子基团涵盖。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“给电子基团”是指官能基或正电性原子，其以诱导方式和/或通过共振将增加与其键合的原子的电子密度，无论哪种方式更占主导(即，官能基或原子可以诱导方式吸电子，但整体上可通过共振给电子)，且往往会使阳离子或缺少电子的体系稳定。给电子作用典型地通过共振传输至其他原子，所述其他原子连接至已通过给电子基团(EDG)成为富电子的键合原子，由此增加更远的反应性中心的电子密度。典型地，给电子基团选自以下：-OH、-OR’、-NH2、-NHR’和N(R’)2，其中每个R’独立地选自C1-C12烷基，典型地C1-C6烷基。取决于其取代基，C6-C24芳基、C5-C24杂芳基或不饱和C1-C12烷基部分也可为给电子基团，且在一些方面，此类部分由术语给电子基团涵盖。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“化合物”是指且涵盖化学化合物本身(由结构命名或表示)和其盐形式，无论是否明确陈述，除非上下文清晰表示不包括这些盐形式。化合物盐包括两性离子型盐形式以及酸加成和碱加成盐形式，其具有有机抗衡离子或无机抗衡离子，和涉及两个或更多个抗衡离子的盐形式，所述抗衡离子可相同或不同。在一些方面，盐形式为化合物的药学上可接受的盐形式。术语“化合物”进一步涵盖化合物的溶剂合物形式，其中溶剂与化合物非共价结合或与化合物可逆共价结合，当化合物的羰基经水合以形成偕二醇时。溶剂合物形式包括化合物本身和其盐形式且包括半溶剂合物、单溶剂合物、二溶剂合物(包括水合物)；且当化合物可与两个或更多个溶剂分子结合时，该两个或更多个溶剂分子可相同或不同。在一些情况下，本发明化合物将包括明确参考以上形式中的一种或多种，例如，盐和溶剂合物，这并不暗示化合物的任何固态形式；然而，此参考仅为了强调，且不应理解为排除如上述经鉴别的任何其他形式。此外，当不明确参考化合物或配体药物缀合物组合物或化合物的盐和/或溶剂合物形式时，该省略不应理解为排除化合物或缀合物的盐和/或溶剂合物形式，除非上下文明确表示排除此类盐和/或溶剂合物形式。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“光学异构体”是指与参考化合物相比的相关化合物，其均具有相同原子连接性，但因呈相反立体化学构型的一个或多个手性中心而在结构上不同。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“部分”意指分子或化合物的指定链段、片段或官能基。化学部分有时指示为包埋于分子、化合物或化学式中或附接至分子、化合物或化学式的化学实体(即，取代基或可变基团)。
除非另外说明或由上下文暗示，否则对于本文中通过给定碳原子范围所描述的任何取代基或部分，指定范围意指描述任何单独数目的碳原子。因此，对例如“任选被取代的C1-C4烷基”或“任选被取代的C2-C6烯基”的参考具体意指分别存在任选被取代的1、2、3或4碳烷基部分，或存在2、3、4、5或6碳烯基部分。所有此类数值标示明确地意欲披露所有单独碳原子基团；且因此“任选被取代的C1-C4烷基”包括甲基、乙基、3碳烷基和4碳烷基，包括所有其位置异构体，不论被取代或未被取代。因此，当烷基部分被取代时，数值标示是指未被取代的基础部分且不意欲包括可能存在于基础部分的取代基中的未直接连接至该基础部分的碳原子。对于通过给定碳原子范围标识的如本文中所定义的酯、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲，指定的范围包括相应官能基的羰基碳。因此，C1酯是指甲酸酯且C2酯是指乙酸酯。
本文中所描述的有机取代基、部分和基团，且对于本文中所描述的其他任何其他部分，通常将不包括不稳定部分，但此类不稳定部分为可用于使化合物具有足够化学稳定性以用于本文中所描述的一种或多种用途的短暂物质的情形除外。具体地，不包括通过操作本文所提供的定义而产生具有五价碳的取代基、部分或基团的那些取代基、部分或基团。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“烷基”本身或作为另一术语的一部分是指甲基或相邻碳原子的集合，其中之一为单价的，其中一个或多个碳原子是饱和的(即，包含一个或多个sp3碳)，且呈正、次级、三级或环状排列共价键联在一起，即，呈直链、支链、环状排列或其某种组合。当相邻饱和碳原子呈环状排列时，在一些方面，此类烷基部分称为碳环基，如本文进一步定义。
当将烷基部分或基团指代为烷基取代基时，与其相关联的马库什(Markush)结构或另一有机部分的烷基取代基为甲基或通过烷基取代基的sp3碳共价连接至结构或部分的相邻碳原子的链。因此，如本文所使用，烷基取代基含有至少一个饱和部分且也可任选被环烷基或芳族或杂芳族部分或基团或产生不饱和烷基的烯基或炔基部分取代。因此，任选被取代的烷基取代基可额外含有一个、两个、三个或更多个独立选择的双键和/或三键，其在一些方面源自饱和烷基，其中一个或多个氢原子被烯基或炔基部分或其某一组合取代以限定不饱和烷基取代基，且可被包括如本文中所描述的适合的任选的取代基的其他部分取代。饱和烷基中的碳原子数可变化且典型地为1-50、1-30或1-20，且更典型地为1-8或1-6，且在不饱和烷基部分或基团中的碳原子数典型地在3-50、3-30或3-20之间变化，且更典型地在3-8之间变化。
饱和烷基部分含有饱和、非环状碳原子(即，非环状sp3碳)，且不含sp2或sp碳原子，但可被如本文中所描述的任选的取代基取代，其条件为此类取代不通过该任选的取代基的sp3、sp2或sp碳原子进行，因为其将影响如此取代的基础烷基部分的标识。除非另外指示或由上下文暗示，否则术语“烷基”将指示饱和、非环状烃基，其中该烃基具有指定数目的共价键联的饱和碳原子，因此诸如“C1-C6烷基”或“C1-C6烷基”的术语意指含有1个饱和碳原子(即，为甲基)或2、3、4、5或6个连续、非环状饱和碳原子的烷基部分或基团，且“C1-C8烷基”是指具有1个饱和碳原子或2、3、4、5、6、7或8个连续饱和、非环状碳原子的烷基部分或基团。典型地，饱和烷基为在其相邻碳链中(如果不同于甲基)不含sp2或sp碳原子的C1-C6或C1-C4烷基部分，其中后者有时称为低级烷基，且在一些方面，当未指定碳原子数时，将指在其相邻碳链中(如果不同于甲基)不含sp2或sp碳原子的具有1至8个连续非环状sp3碳原子的饱和C1-C8烷基部分。在其他方面，当涵盖甲基或相邻碳原子链的碳原子范围限定术语“烷基”但不指定其饱和或不饱和时，则该术语涵盖具有指定范围的饱和烷基和不饱和烷基，在不饱和烷基中范围的下限增加两个碳原子。举例而言，术语“C1-C8烷基”包括而不限于饱和C1-C8烷基和C3-C8不饱和烷基。
当指定饱和烷基取代基、部分或基团时，物质包括由自母体烷烃去除一氢原子衍生的那些物质(即，烷基部分是单价的)，且在一些方面包括甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(叔丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔丁基，-C(CH3)3)、戊基、异戊基、叔戊基和其他直链和支链烷基部分。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“亚烷基”本身或作为另一术语的一部分是指被取代或未被取代的饱和、支链或直链二价烃基，其中一个或多个碳原子是饱和的(即，包含一个或多个sp3碳)，所述碳原子数目在1至50个或1至30个，典型地1至20个或1至12个碳原子，更典型地1至8个、1或6个或1至4个碳原子范围内，且具有由自母体烷烃的相同或两个不同的饱和(即，sp3)碳原子去除两个氢原子得到的两个自由基中心(即，为二价的)。在一些方面，亚烷基部分为自另一个饱和碳或自烷基的自由基碳去除一个氢原子以形成二价基团的如本文中所描述的烷基。在其他方面，亚烷基部分为通过自母体烷基部分的饱和碳原子去除一个氢原子得到的二价部分或进一步涵盖在该二价部分内，且实例为(但不限于)亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)和类似二价基团。在一些方面，亚烷基为仅含sp3碳(即，不管自由基碳原子，完全饱和)的支链或直链烃，且在这些和其他方面中的一些方面未被取代。在其他方面，亚烷基含有呈一个或多个双键和/或三键官能基，典型地1或2，更典型地1个此类官能基形式的内部不饱和位点，使得不饱和亚烷基部分的末端碳为单价sp3碳原子，或者亚烷基含有呈双键或三键官能基形式的一个末端不饱和位点，使得该不饱和亚烷基部分的一个末端碳为单价sp2或sp碳原子且另一末端碳原子为单价sp3碳原子。在仍其他方面，亚烷基在饱和亚烷基部分的饱和碳原子或不饱和亚烷基部分的饱和和/或不饱和碳原子处被1至4个，典型地1至3个或1或2个取代基取代，所述取代基如本文针对任选的取代基所定义，若被取代的亚烷基相对于未被取代的亚烷基仅有相邻非芳族碳原子的数目不同，则排除烷基、芳烷基、烯基、炔基和任何其他部分。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“碳环基”本身或作为另一术语的一部分是指单环、双环或三环环体系的基团，其中形成环体系的每个原子(即，骨架原子)为碳原子，且其中环环状体系的每个环中的这些碳原子中的一个或多个为饱和的(即，包含一个或多个sp3碳)。因此，碳环基为环状排列的饱和碳但也可含有不饱和碳原子，且因此其碳环可为饱和或部分不饱和的或可与芳族部分稠合，其中与环烷基和芳族环的稠合点为碳环基部分的相邻不饱和碳和芳族部分的相邻芳族碳。
除非另外规定，否则碳环基可被针对烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基等所描述的部分取代(即任选被取代)，或可被另一环烷基部分取代。环烷基部分、基团或取代基包括环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基或其他在其环环状体系中仅具有碳原子的环状部分。
当碳环基用作马库什基团(即，取代基)时，该碳环基通过该碳环基部分的碳环体系涉及的碳原子连接至与其相关联的马库什式或另一有机部分，条件为该碳不为芳族碳。当包含碳环基取代基的烯烃部分的不饱和碳连接至与其相关联的马库什式或另一有机部分时，该碳环基有时称为环烯基取代基。碳环基取代基中的碳原子数由其碳环体系的骨架原子的总数限定。该数目可变化且除非另外规定，否则典型地在3至50、1-30或1-20且更典型地3-8或3-6范围内，例如C3-C8碳环基意指含有3、4、5、6、7或8个碳环碳原子的碳环基取代基、部分或基团，且C3-C6碳环基意指含有3、4、5或6个碳环碳原子的碳环基取代基、部分或基团。在一些方面，可通过自母体环烷或环烯的环原子去除一个氢原子来获得碳环基。代表性C3-C8碳环基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、1,3-环己二烯基、1,4-环己二烯基、环庚基、1,3-环庚二烯基、1,3,5-环庚三烯基、环辛基和环辛二烯基。
因此，碳环基取代基、部分或基团典型地在其碳环体系中具有3、4、5、6、7、8个碳原子且在一些方面可含有环外或环内双键，或环内三键，或两者的组合，其中环内双键或三键或两者的组合不形成具有4n+2个电子的环状共轭体系。双环环状体系可共享两个碳原子且三环环状体系可共享总共3或4个碳原子。在一些方面，碳环基为C3-C8或C3-C6碳环基，其有时被一个或多个，1至4个，典型地1至3个或1或2个本文针对烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和烷芳基所描述的部分和/或被如包括本文针对任选的取代基所定义的取代基的其他部分取代(即任选被取代)，且其他时候是未被取代的。在其他方面，环烷基部分、基团或取代基为选自环丙基、环戊基和环己基的C3-C6环烷基，或为涵盖该基团且进一步被在环环状体系中具有不超过8个碳原子的其他环状部分涵盖的C3-C8环烷基。当未指定碳原子数时，碳环基部分、基团或取代基在其碳环环状体系中具有3至8个碳原子。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“碳环”本身或作为另一术语的一部分是指其中已去除其环烷基环体系的另一个氢原子的如上文所定义的任选被取代的碳环基(即，其为二价的)，且为C3-C50或C3-C30碳环，典型地C3-C20或C3-C12碳环，更典型地C3-C8或C3-C6碳环，且在一些方面，指未被取代或为任选被取代的C3、C5或C6碳环。当未指定碳原子数时，碳环部分、基团或取代基在其碳环环状体系中具有3至8个碳原子。
在一些方面，该另一个氢原子自环烷基的单价碳原子去除以提供二价碳原子，其在一些情况下变为用该碳环状碳原子来间杂烷基部分的螺环碳原子。在此类情况下，螺环碳原子归因于经间杂的烷基部分和指示为并入烷基部分中的具有碳环的碳环环体系的碳原子计数。在那些方面，碳环部分、基团或取代基为呈螺环体系形式的C3-C6碳环且选自以下：环丙-1,1-二基、环丁基-1,1-二基、环戊-1,1-二基和环己-1,1-二基，或为涵盖该基团且另外被在环环状体系中具有不超过8个碳原子的其他二价环状部分涵盖的C3-C8碳环。碳环可以为饱和或不饱和碳环，和/或可以未被取代或以与针对碳环基部分所描述的相同方式未被取代。在一些方面，若为不饱和的，则碳环部分的一个或两个单价碳原子为来自相同或不同双键官能基的sp2碳原子，在其他方面，两个单价碳原子为相邻或不相邻sp3碳原子。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“烯基”本身或作为另一术语的一部分是指有机部分、取代基或基团，其包含一个或多个双键官能基(例如，-CH＝CH-部分)或1、2、3、4、5或6个或更多个，典型地1、2或3个此类官能基，更典型地一个此种官能基，且在一些方面可经芳基部分或基团(诸如苯基)取代(即，任选被取代)，或可含有非芳族键联的正、次级、三级或环状碳原子，即，直链、支链、环状或其任何组合作为基础部分的一部分，除非烯基取代基、部分或基团为乙烯基部分(例如，-CH＝CH2部分)。具有多个双键的烯基部分、基团或取代基可具有相邻排列的双键(即，1,3-丁二烯基部分)或伴有一个或多个插入饱和碳原子的非相邻排列的双键或其组合，其条件为双键的环状、相邻排列并不形成4n+2个电子的环状结合体系(即，不为芳族)。
烯基部分、基团或取代基含有至少一个sp2碳原子，其中该碳原子为二价的且以双键键合至与其相关联的另一有机部分或马库什结构，或含有彼此缀合的至少两个sp2碳原子，其中所述sp2碳原子中的一者为单价的且以单键键合至与其相关联的另一有机部分或马库什结构。典型地，当烯基用作马库什基团(即，为取代基)时，该烯基通过烯基部分的烯烃官能基的sp2碳以单键键合至与其相关联的马库什式或另一有机部分。在一些方面，当指定烯基部分时，物质涵盖对应于本文所描述的具有一个或多个内双键的任选被取代的烷基或碳环基、基团部分或取代基中的任一个的烯基部分，其中其sp2碳原子为单价的且单价部分为通过自母体烯烃化合物的sp2碳去除一个氢原子得到。此类单价部分的实例为(但不限于)乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基-环戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和环己烯基。在一些方面，术语烯基涵盖这些和/或其他直链、环状和支链烯基，所有含碳部分均含有至少一个双键官能基，其中一个sp2碳原子为单价的。
烯基部分中的碳原子数为由将其定义为烯基取代基的烯烃官能基的sp2碳原子的数目限定，且附接至这些sp2碳中的每一个的相邻非芳族碳原子的总数不包括使烯基部分成为可变基团的另一部分或马库什结构和来自烯基部分的任何任选的取代基的任何碳原子。当双键官能基以双键键合至马库什结构(例如＝CH2)时，该数目在1至50个或1至30个，典型地1至20个或1至12个，更典型地1至8个、1至6个或1至4个碳原子范围内，或当双键官能基以单键键合至马库什结构(例如，-CH＝CH2)时，该数目在2至50个，典型地2至30个、2至20个或2至12个，更典型地2至8个、2至6个或2至4个碳原子范围内。举例而言，C2-C8烯基或C2-C8烯基意指含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烯基部分，其中至少两个碳原子为彼此缀合的sp2碳原子且这些碳原子的一为单价的，且C2-C6烯基或C2-C6烯基意指含有2、3、4、5或6个碳原子的烯基部分，其中至少两个碳原子为彼此缀合的sp2碳且这些碳原子的一为单价的。在一些方面，烯基取代基或基团为C2-C6或C2-C4烯基部分，其仅具有两个彼此结合的sp2碳且这些碳原子的一为单价的，且在其他方面，该烯基部分未被取代或经1至4个或更多，典型地1至3个，更典型地1或2个如本文所披露的独立选择的部分取代，包括如本文针对任选的取代基所定义的取代基，若被取代烯基相对于未被取代烯基仅有相邻非芳族碳原子的数目不同，则排除烷基、芳烷基、杂芳烷基、烯基、炔基和任何其他部分，其中取代可位于烯基部分的相邻sp2碳和sp3碳原子中的任一者(若存在)处。典型地，烯基取代基为仅具有两个彼此结合的sp2碳的C2-C6或C2-C4烯基部分。当未指定碳原子数时，烯基部分具有2至8个碳原子。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“亚烯基”本身或作为另一术语的一部分是指有机部分、取代基或基团，其包含一个或多个如先前针对烯基所描述的双键部分，具有规定的碳原子数目且具有通过在母体烯烃中自烯烃官能基的同一个或两个不同的sp2碳原子去除两个氢原子，或自两个独立烯烃官能基去除两个氢原子得到的两个自由基中心。在一些方面，亚烯基部分为如本文中所描述的烯基的亚烯基部分，其中已自该烯基的双键官能基的同一个或不同的sp2碳原子，或自来自不同双键部分的sp2碳去除一个氢原子以提供二价基团。典型地，亚烯基部分涵盖含有-C＝C-或-C＝C-X1-C＝C-的结构的二价基团，其中X1不存在或为任选被取代的如本文所定义的饱和亚烷基，该亚烷基典型地为C1-C6亚烷基，更典型地未被取代。亚烯基部分中的碳原子数为由将其定义为亚烯基部分的烯烃官能基的sp2碳原子的数目限定，且附接至其sp2碳中每一个的相邻非芳族碳原子的总数不包括烯基部分为作为可变基团存在的另一部分或马库什结构的任何碳原子。除非另外规定，否则该数目范围为2至50个或2至30个，典型地2至20个或2至12个，更典型地2至8个、2至6个或2至4个碳原子。举例而言，C2-C8亚烯基或C2-C8亚烯基意指含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烯基部分，其中至少两个碳原子为彼此结合的sp2碳，其中一个为二价的或两个为单价的，且C2-C6亚烯基或C2-C6亚烯基意指含有2、3、4、5或6个碳原子的烯基部分，其中至少两个碳原子为sp2碳，其中至少两个碳原子为彼此结合的sp2碳，其中一个为二价的或两个为单价的。在一些方面，亚烯基部分为具有彼此结合的两个sp2碳的C2-C6或C2-C4亚烯基，其中两个sp2碳原子均为单价的，且在一些方面，该亚烯基部分未被取代。当未指定碳原子数时，亚烯基部分具有2至8个碳原子且未被取代或以与针对烯基部分所描述的相同方式被取代。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如所使用的术语“炔基”本身或作为另一术语的一部分是指有机部分、取代基或基团，其包含一个或多个三键官能基(例如，-C≡C-部分)或1、2、3、4、5或6个或更多个，典型地1、2或3个此类官能基，更典型地一个此种官能基，且在一些方面可被芳基部分(诸如苯基)，或由烯基部分或键联的正、仲、叔或环状碳原子，即，直链、支链、环状或其任何组合取代(即，任选被取代)，除非炔基取代基、部分或基团为-C≡CH)。具有多个三键的炔基部分、基团或取代基可具有相邻排列的三键或伴有一个或多个插入饱和或不饱和碳原子的非相邻排列的三键或其组合，其条件为三键的环状、相邻排列不形成具有4n+2个电子的环状共轭体系(即，不为芳族的)。
炔基部分、基团或取代基含有至少两个sp碳原子，其中碳原子彼此共轭且其中一个sp碳原子以单键键合至与其相关联的另一个有机部分或马库什结构。当炔基用作马库什基团(即，为取代基)时，炔基通过末端炔烃官能基的三键键合的碳(即，sp碳)以单键键合至与其相关联的马库什式或另一个有机部分。在一些方面，当指定炔基部分、基团或取代基时，物质涵盖本文中所描述的任选被取代的烷基或碳环基、基团部分或取代基中的任一者，其具有一个或多个通过自母体炔烃化合物的sp碳去除氢原子而获得的内三键和单价部分。此类单价部分的实例为(但不限于)-C≡CH和-C≡C-CH3和-C≡C-Ph。
炔基取代基中的碳原子数由将其定义为炔基取代基的烯烃官能基的sp碳原子数目限定，且附接至这些sp碳中的每一者的相邻非芳族碳原子的总数不包括使烯基部分成为可变基团的另一部分或马库什结构的任何碳原子。当三键官能基以单键键合至马库什结构(例如，-CH≡CH)时，该数目可在2至50个，典型地2至30个、2至20个或2至12个，更典型地2至8个、2或6个或2至4个碳原子范围内变化。举例而言，C2-C8炔基或C2-C8炔基意指含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的炔基部分，其中至少两个碳原子为彼此共轭的sp碳原子且这些碳原子之一为单价的，且C2-C6炔基或C2-C6炔基意指含有2、3、4、5或6个碳原子的炔基部分，其中至少两个碳原子为彼此共轭的sp碳且这些碳原子之一为单价的。在一些方面，炔基取代基或基团为C2-C6或C2-C4炔基部分，其具有两个彼此共轭的sp碳且这些碳原子之一为单价的，且在其他方面，该炔基部分未被取代。当未指定碳原子数时，炔基部分、基团或取代基具有2至8个碳原子。除了不允许在单价sp碳处进行取代以外，炔基部分可以与针对烯基部分所描述的相同方式被取代或未被取代。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“芳基”本身或作为另一术语的一部分是指有机部分、取代基或基团，其具有不含环杂原子的芳族或稠合芳族环体系，所述体系包含各自独立地任选被取代的1、2、3或4个至6个芳族环或由其组成，典型地由1至3个芳族环，更典型地1或2个各自独立地任选被取代的芳族环组成，其中环仅由碳原子构成，所述碳原子参与4n+2个电子(休克尔定则(Hückel rule))，典型地6、10或14个电子的环共轭体系，其中一些可另外参与与杂原子的环外共轭(交错共轭，例如，醌)。芳基取代基、部分或基团典型地由六、八、十或更多个至24个相邻芳族碳原子形成，由此包括C6-C24芳基且在一些方面为C6-C20或C6-C12芳基。芳基取代基、部分或基团任选被取代且在一些方面，其未被取代或被1、2、3个或更多个，典型地1或2个独立选择的如本文针对烷基、烯基、炔基或本文中所描述的其他部分所定义的取代基(包括另一芳基或杂芳基以形成联芳基)和如本文所定义的任选的取代基取代。在其他方面，芳基为C6-C10芳基，诸如苯基和萘基和菲基。由于中性芳基部分的芳族性需要偶数个电子，应理解，该部分的给定范围将不涵盖具有奇数个芳族碳的物质。当芳基用作马库什基团(即取代基)时，芳基通过该芳基的芳族碳连接至与其相关联的马库什式或另一个有机部分。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“杂环基”本身或作为另一术语的一部分是指碳环体系内的一个或多个但并非所有骨架碳原子和其所连接的氢原子被独立选择的任选被取代(若允许)的杂原子或杂原子部分替换的碳环基，所述杂原子或杂原子部分包括(但不限于)N/NH、O、S、Se、B、Si和P，其中两个或更多个，典型地2个杂原子或杂原子部分可以彼此相邻或由该环体系内的一个或多个碳原子，典型地1至3个碳原子隔开。那些杂原子或杂原子部分典型地为N/NH、O和S。杂环基典型地含有单价骨架碳原子或单价杂原子或杂原子部分，且具有总共一至十个杂原子和/或杂原子部分，典型地总共1至5个，或更典型地总共1至3个，或1或2个杂原子和/或杂原子部分，其条件为杂环基中任一杂环中的骨架原子并非全部为杂原子和/或杂原子部分(即每个环中至少一个碳原子未被替换，且环之一中的至少一个碳原子已经替换)，其中任选被取代(若允许)的环中的每个杂原子或杂原子部分独立地选自N/NH、O和S，其条件为任一环不含有两个相邻O或S原子。示例性杂环基和杂芳基被统称为杂环，由Paquette,Leo A.；“Principles of ModernHeterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin,New York,1968),尤其第1、3、4、6、7和9章；“TheChemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950起至今),尤其第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.1960,82:5545-5473,尤其5566-5573提供。
当杂环基用作马库什基团(即，取代基)时，该杂环基的饱和或部分不饱和杂环通过该杂环的碳原子或杂原子连接至与其相关联的马库什结构或其他部分，其中此类连接不会产生该碳或杂原子的不稳定或不允许的形式氧化态。该上下文中的杂环基为单价部分，其中将其限定为杂环基的杂环体系的杂环为非芳族的，但可与碳环、芳基或杂芳基环稠合，且包括苯基-(即，苯并)稠合杂环部分。
杂环基为C3-C50或C3-C30碳环基，典型地C3-C20或C3-C12碳环基，更典型地C3-C8或C3-C6碳环基，其中其环烷基环体系中的1、2或3个或更多个碳，但并非其所有碳连同其连接的氢被替换，典型地1、2、3或4个，更典型地1或2个被任选被取代(若允许)的独立地选自N/NH、O和S的杂原子或杂原子部分替换，且因此为C3-C50或C3-C30杂环基，典型地C3-C20或C3-C12杂环基，更典型地C3-C6或C5-C6杂环基，其中下标指示杂环基的杂环体系的骨架原子(包括其碳原子和杂原子)的总数。在一些方面，杂环基含有任选被取代的0至2个N、0至2个O或0至1个S骨架杂原子或其某一组合，其条件为所述杂原子中至少一者存在于杂环基的杂环体系中。杂环基可以为饱和或部分不饱和的和/或未被取代或在骨架碳原子处被氧代(＝O)部分取代(如在吡咯烷-2-酮中)，和/或在骨架杂原子处被一个或两个氧代部分取代，从而含有经氧化的杂原子，如例如(但不限于)-N(＝O)、-S(＝O)-或-S(＝O)2-。完全饱和或部分不饱和杂环基可被以下基团取代或进一步取代：烷基、(杂)芳基、(杂)芳烷基、烯基、炔基或如本文中所描述的其他部分，包括如本文所定义的任选的取代基或2个、3个或更多个，典型地1或2个此类取代基的组合。在某些方面，杂环基选自以下：吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“杂环”本身或作为另一术语的一部分是指如上文所定义的杂环基部分、基团或取代基，其中若存在光学杂质，则来自其单价碳原子的氢原子被去除，若允许且若存在光学杂质，则来自不同骨架原子(碳或氮原子(若后者存在))的氢原子或来自骨架氮原子的电子被去除，或若存在光学杂质，则来自尚未为单价的氮环原子的电子被去除且被键替换(即，其为二价的)。在一些方面，被替换的第二氢为母体杂环基的单价碳原子的氢，由此形成螺环碳原子，其在一些情况下可用该碳环碳原子间杂烷基部分。在此类情况下，螺环碳原子为归因于经间杂的烷基部分的碳原子计数和指示为并入烷基部分中的具有杂环的杂环体系的骨架原子计数。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“杂芳基”本身或作为另一术语的一部分是指如本文中所定义的芳基部分、基团或取代基，其中芳基的芳环体系的一个或多个但并非全部芳族碳由杂原子替换。杂芳基在杂芳基环体系的环中典型地含有总共一至四个骨架杂原子，其条件为杂芳基中任一个环体系的骨架原子并非全部为杂原子，所述骨架原子任选被取代(若允许)，且具有0至3个N、1至3个N或0至3个N骨架杂原子，典型地0至1个O和/或0至1个S骨架杂原子，其条件为存在至少一个骨架杂原子。杂芳基可为单环、双环或多环的。多环杂芳基典型地为C5-C50或C5-C30杂芳基，更典型地C5-C20或C5-C12杂芳基，双环杂芳基典型地为C5-C10杂芳基，且单环杂芳基典型地为C5-C6杂芳基，其中下标指示杂芳基的芳族环体系的骨架原子(包括其碳原子和杂原子)的总数。在一些方面，杂芳基为双环芳基部分，其中母体双环芳基部分的芳族环的1、2、3、4个或更多个，典型地1、2或3个碳原子和其连接的氢原子由独立选择的杂原子或杂原子部分替换，或为单环芳基部分，其中母体单环芳基部分的芳族环的1、2、3个或更多个，典型地1或2个碳原子和其连接的氢原子由独立选择的杂原子或杂原子部分替换，其中杂原子或杂原子部分任选被取代(若允许)，包括N/NH、O和S，其条件为母体芳基部分中任一个芳族环体系的骨架原子并非全部由杂原子替换，且更典型地由氧(-O-)、硫(-S-)、氮(＝N-)或-NR-替换，使得氮杂原子任选被取代，其中R为-H、氮保护基或任选被取代的C1-C20烷基或为任选被取代的C6-C24芳基或C5-C24杂芳基，从而形成杂联芳基。在其他方面，母体芳基部分的芳族环的1、2或3个碳原子和其连接的氢原子以保留环状共轭体系的方式由被另一有机部分取代的氮替换。在其他方面，母体芳基部分的芳族碳基团由芳族氮基团替换。在这些方面的任一者中，氮、硫或氧杂原子与环体系中的相邻原子通过π键合或通过杂原子上电子的孤对电子参与共轭体系。在又其他方面，杂芳基具有如本文所定义的杂环基的结构，其中其环体系已被芳族化。
典型地，杂芳基为单环的，在一些方面，其具有5元或6元杂芳环体系。5元杂芳基为在其杂芳环体系内含有1至4个芳族碳原子和必要数目的芳族杂原子的单环C5杂芳基。6元杂芳基为在其杂芳环体系内含有1至5个芳族碳原子和必要数目的芳族杂原子的单环C6杂芳基。5元杂芳基具有四、三、二或一个芳族杂原子，且6元杂芳基包括具有五、四、三、二或一个芳族杂原子的杂芳基。
C5杂芳基，也称为5元杂芳基，为通过在允许时自母芳族杂环化合物的骨架芳族碳去除氢原子或自骨架芳族杂原子去除电子而获得的单价部分，其在一些方面选自以下：吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑和四唑。在其他方面，母体杂环选自以下：噻唑、咪唑、噁唑和三唑且典型地为噻唑或噁唑，更典型地为噻唑。
6元C6杂芳基为通过在允许时自母芳族杂环化合物的芳族碳去除氢原子或自芳族杂原子去除电子而获得的单价部分，其在某些方面选自以下：吡啶、哒嗪、嘧啶和三嗪。杂芳基可被烷基、(杂)芳烷基、烯基或炔基取代或进一步取代，或被芳基或另一杂芳基取代或进一步取代，以形成联芳基，或被如本文中所描述的其他部分，包括如本文所定义的任选的取代基，或2个、3个或更多个，典型地1或2个此类取代基的组合取代或进一步取代。
如本文所使用的术语“芳烷基”或“杂芳基烷基”本身或作为另一术语的一部分是指键合至烷基部分的芳基或杂芳基部分，即(芳基)-烷基-，其中烷基和芳基为如上文所描述。典型地，芳烷基为(C6-C24芳基)-C1-C12烷基部分、基团或取代基，且杂芳烷基为(C5-C24杂芳基)-C1-C12烷基部分、基团或取代基。当(杂)芳烷基用作马库什基团(即，取代基)时，该(杂)芳烷基的烷基部分通过其烷基部分的sp3碳连接至与其相关联的马库什式。在一些方面，芳基烷基为(C6-C24芳基)-C1-C12烷基-或(C6-C20芳基)-C1-C20烷基-，典型地(C6-C12芳基)-C1-C12烷基-或(C6-C10芳基)-C1-C12烷基-，更典型地(C6-C10芳基)-C1-C6烷基—示例为(但不限于)C6H5-CH2-/C6H5-CH(CH3)CH2-和C6H5-CH2-CH(CH2CH2CH3)-。(杂)芳烷基可以与针对(杂)芳基和/或烷基部分所描述的相同方式未被取代或被取代。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“亚芳基”或“亚杂芳基”本身或作为另一术语的一部分为在另一有机部分内形成两个共价键的芳族或杂芳族二价基团部分(即，其为二价的)，对于该另一有机部分，所述键呈邻位、间位或对位构型。亚芳基和一些亚杂芳基包括通过自如本文所定义的母体芳基或杂芳基部分、基团或取代基去除氢原子而获得的二价物质。其他亚杂芳基为满足以下条件的二价物质：其中已自母体芳族杂环的两个不同芳族碳原子去除氢原子以形成二价物质，或通过自母芳族杂环的芳族碳原子或杂原子去除氢原子和自不同的芳族杂原子去除另一氢原子或电子以形成二价物质，其中一个芳族碳原子和一个芳族杂原子为单价的或两个不同的芳族杂原子各自为单价的。亚杂芳基进一步包括杂原子和/或杂原子部分替换母体亚芳基的一个或多个但并非全部芳族碳原子的那些亚杂芳基。
任选在其余位置被取代的非限制性示例性亚芳基为1,2-亚苯基、1,3-亚苯基和1,4-亚苯基，如以下结构中所示：
Figure BDA0002722770120000241
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“杂烷基”本身或与另一术语的组合是指任选被取代的直链或支链烃，其完全饱和或含有1至3个不饱和度且具有在允许时任选被取代的1至12个碳原子和1至6个杂原子，典型地1至5个杂原子，更典型地一个或两个杂原子或杂原子部分，其选自以下：O、N/NH、Si和S，且包括各自独立地任选氧化成N-氧化物、亚砜或砜的氮和硫原子，或其中一个或多个氮原子任选被取代或季铵化。杂原子或杂原子部分O、N/NH、S和/或Si可置放于杂烷基的任何内部位置处，或置放于杂烷基的任选被取代的烷基的末端位置处。在一些方面，杂烷基为完全饱和的或含有1个不饱和度且含有1至6个碳原子和1至2个杂原子，且在其他方面，该杂烷基未被取代。非限制性实例为-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-O-CH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可为连续的，如例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
杂烷基典型地由其相邻杂原子和非芳族碳原子的数目表示，除非另外指示或根据上下文，否则所述非芳族碳原子包括连接至杂原子的那些相邻碳原子。因此，-CH2-CH2-O-CH3和-CH2-CH2-S(O)-CH3均为C4杂烷基且-CH2-CH＝N-O-CH3和-CH＝CH-N(CH3)2均为C5杂烷基。杂烷基可为未被取代的，或在其杂原子或杂原子组分处被本文中所描述的部分中的任一者取代(即，任选被取代)，所述部分包括如本文所定义的任选的取代基，且/或在其烷基组分处被1至4个或更多个，典型地1至3个或1或2个如本文中所描述的独立选择的部分取代，所述部分包括如本文所定义的任选的取代基，排除烷基、(杂)芳烷基、烯基、炔基和另一杂烷基。
如本文所定义的氨基烷基为示例性杂烷基，其中烷基部分除其单价碳原子外的末端碳原子由氨基替换。当指示为与其相关联的马库什结构或其他有机部分的取代基时，烷基部分的单价碳原子连接至待与其相关联的另一有机部分，其典型地为与连接至氨基的碳原子不同的碳原子。氨基烷基因其编号标示仅指示其亚烷基部分的连续碳原子的数目而不同于其他杂烷基。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“亚杂烷基”本身或与另一术语的组合意指通过自母体杂烷基去除氢原子或杂原子电子以提供二价部分而衍生自杂烷基(如上文所论述)的二价基团，例如(但不限于)-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烷基，其杂原子可在其任选被取代的亚烷基链的内部或可占据该亚烷基链的任一个或两个末端，使得这些杂原子中的一者或两者为单价的。当亚杂烷基为连接体单元的一种组分时，除非上下文指示或暗示，否则允许该组分在连接体单元内具有两个取向。亚杂烷基典型地由其相邻杂原子和非芳族碳原子的数目表示，除非另外指示或根据上下文，否则包括连接至杂原子的那些相邻碳原子。亚烷基二胺为一种亚杂烷基，其中亚烷基的两个单价碳原子由氨基替换，使得其氮原子各自为单价的，且因其编号标示仅指示其亚烷基部分的连续碳原子的数目而不同于其他亚杂烷基。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“氨基烷基”本身或作为另一术语的一部分是指具有碱性氮键合至如上文所定义的亚烷基部分的一个自由基末端以提供伯胺(其中碱性氮未进一步被取代)，或提供仲胺或叔胺(其中碱性胺进一步被一个或两个分别独立选择的如上文所描述的任选的被取代C1-C12烷基部分取代)的部分、基团或取代基。在一些方面，任选被取代的烷基为C1-C8烷基或C1-C6烷基，且在其他方面，该烷基未被取代。在又其他方面，碱性氮连同其取代基一起限定含有碱性氮作为骨架原子的任选被取代的C3-C8杂环基，其典型地呈任选被取代的含氮C3-C6或C5-C6杂环基形式。当氨基烷基用作马库什结构的可变基团时，氨基烷基的亚烷基部分通过该部分的sp3碳连接至与其相关联的马库什式，该部分在一些方面为前述亚烷基的另一自由基末端。氨基烷基典型地为由其亚烷基部分的连续碳原子的数目表示。因此，C1氨基烷基的实例为(但不限于)-CH2NH2、-CH2NHCH3和-CH2N(CH3)2且C2氨基烷基的实例为(但不限于)-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3和-CH2CH2N(CH3)2。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“任选被取代的烷基”、“任选被取代的烯基”、“任选被取代的炔基”、“任选被取代的芳烷基”、“任选被取代的杂环”、“任选被取代的芳基”、“任选被取代的杂芳基”、“任选被取代的杂芳烷基”和类似术语是指如本文中所定义或披露的烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂环、芳基、杂芳基、杂芳烷基或其他取代基、部分或基团，其中该取代基、部分或基团的氢原子已任选被不同部分或基团替换，或其中包含那些取代基、部分或基团之一的脂环族碳链由用不同部分或基团替换该链的碳原子而间杂。在一些方面，烯烃官能基替换烷基取代基的两个相邻sp3碳原子，其条件为不替换烷基部分的自由基碳，使得任选被取代的烷基变成不饱和烷基取代基。
替换前述取代基、部分或基团中的任一者中的氢的任选的取代基独立地选自以下：C6-C24芳基、C5-C24杂芳基、羟基、C1-C20烷氧基、C6-C24芳氧基、氰基、卤素、硝基、C1-C20氟烷氧基和氨基，其涵盖-NH2和被单、双和三取代的氨基和其受保护的衍生物，或选自以下：-X、-OR’、-SR’、-NH2、-N(R’)(Rop)、-N(Rop)3、＝NR’、-CX3、-CN、-NO2、-NR’C(＝O)H、-NR’C(＝O)Rop、-NR’C(＝O)Rop、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(R’)Rop、-S(＝O)2Rop、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R’)Rop、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R’)Rop、-S(＝O)2OR’、-S(＝O)Rop、-OP(＝O)(OR’)(ORop)、-OP(OH)3、-P(＝O)(OR’)(ORop)、-PO3H2、-C(＝O)R’、-C(＝S)Rop、-CO2R’、-C(＝S)ORop、-C(＝O)SR’、-C(＝S)SR’、-C(＝S)NH2、-C(＝S)N(R’)(Rop)2、-C(＝NR’)NH2、-C(＝NR’)N(R’)Rop和其盐，其中每个X独立地选自以下：卤素：-F、-Cl、-Br和-I；且其中每个Rop独立地选自以下：C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C6-C24芳基、C3-C24杂环基、C5-C24杂芳基、保护基和前药部分或两个Rop与其所连接的杂原子共同限定C3-C24杂环基；且R’为氢或Rop，其中Rop选自以下：C1-C20烷基、C6-C24芳基、C3-C24杂环基、C5-C24杂芳基和保护基。
典型地，存在的任选的取代基选自以下：-X、-OH、-ORop、-SH、-SRop、-NH2、-NH(Rop)、-NR’(Rop)2、-N(Rop)3、＝NH、＝NRop、-CX3、-CN、-NO2、-NR’C(＝O)H、NR’C(＝O)Rop、–CO2H、-C(＝O)H、-C(＝O)Rop、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NR’Rop、-S(＝O)2Rop、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R’)Rop、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R’)(Rop)、-S(＝O)2OR’、-S(＝O)Rop、-C(＝S)Rop、-C(＝S)NH2、-C(＝S)N(R’)Rop、-C(＝NR’)N(Rop)2，及其盐，其中每个X独立地选自以下：-F和-Cl，其中Rop典型地选自以下：C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂环基、C5-C10杂芳基和保护基；且R’独立地选自典型地以下：氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂环基、C5-C10杂芳基和保护基，其独立地选自Rop。
更典型地，存在的任选的取代基选自以下：-X、-Rop、-OH、-ORop、-NH2、-NH(Rop)、-N(Rop)2、-N(Rop)3、-CX3、-NO2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)Rop、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRop、-C(＝O)N(Rop)2、-CO2H、-CO2Rop、-C(＝O)H、-C(＝O)Rop、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(Rop)、-C(＝O)N(Rop)2、-C(＝NR’)NH2、-C(＝NR’)NH(Rop)、-C(＝NR’)N(Rop)2、保护基和其盐，其中每个X为-F，其中Rop独立地选自以下：C1-C6烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基和保护基；且R’选自以下：氢、C1-C6烷基和保护基，其独立地选自Rop。
在一些方面，存在的任选的烷基取代基选自以下：-NH2、-NH(Rop)、-N(Rop)2、-N(Rop)3、-C(＝NR’)NH2、-C(＝NR’)NH(Rop)和-C(＝NR’)N(Rop)2，其中R’和Rop为如针对以上R’或Rop基团中的任一者所定义。在一些这些方面，当Rop独立地选自氢和C1-C6烷基时，R’和/或Rop取代基与其所连接的氮原子共同提供碱性单元(BU)的碱性官能基。如上文所描述的亚烷基、碳环基、碳环、芳基、亚芳基、杂烷基、亚杂烷基、杂环基、杂环、杂芳基和亚杂芳基类似地被取代或未被取代，例外(若存在)在这些部分的定义中所描述。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“任选被取代的杂原子”本身或与另一术语组合是指官能基或其他有机部分内的杂原子或杂原子部分，其中该杂原子未进一步被取代，或被具有单价碳原子的前述部分中的任一者取代，所述部分包括(但不限于)烷基、环烷基、烯基、芳基、杂环基、杂芳基、杂烷基和(杂)芳烷基-，或通过被一个或两个＝O取代基取代而氧化。在一些方面，“任选被取代的杂原子”是指未被取代或氢原子由前述取代基中的任一者替换的芳族或非芳族-NH-部分。在其他方面，“任选被取代的杂原子”是指杂原子的电子由前述取代基中的任一个替换的杂芳基的芳族骨架氮原子。为包含该两个方面，氮杂原子有时称为任选被取代的N/NH。
因此，在一些方面，存在的氮原子的任选的取代基选自以下：C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C6-C24芳基、C5-C24杂芳基、(C6-C24芳基)-C1-C20烷基-和(C5-C24杂芳基)-C1-C20烷基-，其如本文中所定义的这些术语一样任选被取代。在其他方面，存在的任选的氮原子的取代基独立地选自以下：任选被取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C6-C24芳基、C5-C24杂芳基、(C6-C24芳基)-C1-C12烷基-和(C5-C24杂芳基)-C1-C12烷基-，选自以下：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C8烷基-和(C5-C10杂芳基)-C1-C8烷基，或选自以下：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C6烷基-和(C5-C10杂芳基)-C1-C6烷基-。
在一些方面，存在的任选的取代基替换烷基或亚烷基部分、基团或取代基的非环状碳链中的碳原子以提供C3-C12杂烷基或C3-C12亚杂烷基，且出于此目的典型地选自以下：-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-OC(＝O)NH-和-NHC(＝O)O(任选被取代)，其中-NH-为任选被取代的杂原子部分，该取代为通过用来自先前针对任选的-NH-取代基所描述的组的独立选择的取代基替换其氢原子来进行。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“O键联部分”本身或与另一术语组合是指部分、基团或取代基，其通过O键联部分的氧原子直接连接至与其相关联的马库什结构或另一有机部分。单价O键联部分具有该通过单价氧进行的连接且典型地为-OH、-OC(＝O)Rb(酰氧基)，其中Rb为-H、任选被取代的饱和C1-C20烷基、任选被取代的不饱和C1-C20烷基、任选被取代的C3-C20环烷基，其中环烷基部分为饱和或部分不饱和、任选被取代的C3-C20烯基、任选被取代的C2-C20炔基、任选被取代的C6-C24芳基、任选被取代的C5-C24杂芳基或任选被取代的C3-C24杂环基，或Rb为任选被取代的C1-C12烷基、任选被取代的C3-C12环烷基、任选被取代的C3-C12烯基或任选被取代的C2-C12炔基，且其中单价O键联部分进一步涵盖醚基团，其为任选被取代的C1-C12烷氧基(即，C1-C12脂族醚)部分，其中烷基部分为饱和或不饱和的。
在其他方面，单价O键联部分为选自以下的单价部分：任选被取代的苯氧基、任选被取代的C1-C8烷氧基(即，C1-C8脂族醚)和-OC(＝O)Rb，其中Rb为任选被取代的C1-C8烷基，其典型地为饱和的，或为任选被取代的不饱和C3-C8烷基。
在其他方面，O键联部分为选自以下的单价部分：-OH，和饱和C1-C6烷基醚、不饱和C3-C6烷基醚(任选被取代)，和-OC(＝O)Rb，其中Rb典型地为C1-C6饱和烷基、C3-C6不饱和烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基或苯基(任选被取代)，或选自不包括-OH和/或苯基的组，或Rb为选自以下的单价部分：C1-C6饱和烷基、C3-C6不饱和烷基和C2-C6烯基(任选被取代)，或单价O键联部分为选自以下的未被取代的O键联取代基：饱和C1-C6烷基醚、不饱和C3-C6烷基醚和-OC(＝O)Rb，其中Rb为未被取代的饱和C1-C6烷基或未被取代的不饱和C3-C6烷基。
其他示例性O键联取代基由如本文中所披露的氨基甲酸酯、醚和碳酸酯的定义提供，其中氨基甲酸酯、醚和碳酸酯的单价氧原子键合至与其相关联的马库什结构或其他有机部分。
在其他方面，键联至碳的O键联部分为二价的且涵盖＝O和-X-(CH2)n-Y-，其中X和Y独立地为S和O且下标n为2或3，以形成X和Y均与碳连接的螺环体系。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“卤素”本身或与另一术语组合是指氟、氯、溴或碘且典型地为-F或-Cl。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“保护基”本身或与另一术语组合是指部分，其防止与其键联的原子或官能基参与非所需反应或实质上降低该原子或官能基参与非所需反应的能力。用于原子或官能基的典型保护基在Greene(1999),“Protective groups in organic synthesis,第3版”,Wiley Interscience中给出。诸如氧、硫和氮的杂原子的保护基有时用于使其与亲电子化合物的非所需反应减到最少或得以避免。其他情况下，保护基为用于减小或消除未受保护杂原子的亲核性和/或碱度。受保护氧的非限制性实例由-ORPR给出，其中RPR为羟基的保护基，其中羟基典型地以酯(例如乙酸酯、丙酸酯或苯甲酸酯)的形式受保护。羟基的其他保护基避免其对有机金属反应剂或其他高度碱性的反应剂的亲核性的干扰，出于该目的，羟基典型地以醚的形式受保护，醚包括(但不限于)烷基或杂环基醚(例如，甲基或四氢哌喃基醚)、烷氧基甲基醚(例如，甲氧基甲基或乙氧基甲基醚)、任选被取代的芳基醚和甲硅烷基醚(例如，三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基甲硅烷基(SEM))。氮保护基包括用于伯胺或仲胺的保护基，如呈-NHRPR或-N(RPR)2形式，其中RPR中的至少一个为氮原子保护基或两个RPR一起限定氮原子保护基。
当保护基能够在实现分子中其他地方的期望化学转化所需的反应条件下和在需要时纯化新形成的分子期间，防止或大体上避免非所需副反应和/或保护基的过早丧失，且可在不会不利地影响新形成的分子的结构或立体化学完整性的条件下去除时，该保护基适用于保护。在一些方面，适合保护基为先前针对保护性官能基所描述的保护基。在其他方面，适合保护基为用于肽偶合反应中的保护基。举例而言，适合用于非环状或环状碱性单元的碱性氮原子的保护基为酸不稳定性氨基甲酸酯保护基，诸如叔丁氧羰基(BOC)。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“酯”本身或与另一术语组合是指具有限定酯官能基的-C(＝O)-O-结构的取代基、部分或基团，其中该结构的羰基碳原子不直接连接至另一杂原子，但直接连接至氢或与其相关联的有机部分的另一碳原子，且其中单价氧原子在不同碳原子处连接至相同有机部分以提供内酯，或连接至马库什结构，或连接至某一其他有机部分。典型地，除了酯官能基以外，酯也包含有机部分或由有机部分组成，该有机部分含有1至50个碳原子，典型地1至20个碳原子或更典型地1至8个、1至6个或1至4个碳原子，和0至10个独立选择的杂原子(例如，O、S、N、P、Si，但通常为O、S和N)，典型地0至2个杂原子，其中有机部分键合至-C(＝O)-O-结构(即，通过酯官能基)，从而提供具有有机部分-C(＝O)-O-或-C(＝O)-O-有机部分的式的结构。
当酯为与其相关联的马库什结构或其他有机部分的取代基或可变基团时，该取代基通过该酯官能基的单价氧原子键合至该结构或其他有机部分，使得其为单价O键联取代基，其有时称为酰氧基。在这些情况下，连接至酯官能基的羰基碳的有机部分典型地为C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C6-C24芳基、C5-C24杂芳基、C3-C24杂环基或这些中的任一者的被取代的衍生物(例如，具有1、2、3或4个取代基)，更典型地为C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C10杂环基或这些中的任一者的被取代的衍生物(例如，具有1、2或3个取代基)，或为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基，或这些中的任一者的被取代的衍生物(例如，具有1或2个取代基)，其中每个独立选择的取代基如本文针对任选的烷基取代基所定义，或为未被取代的C1-C6烷基或未被取代的C2-C6烯基。
示例性酯例如但不限于乙酸酯、丙酸酯、异丙酸酯、异丁酸酯、丁酸酯、戊酸酯、异戊酸酯、己酸酯(caproate)、异己酸酯、己酸酯(hexanoate)、庚酸酯、辛酸酯、苯乙酸酯和苯甲酸酯，或具有-OC(＝O)Rb的结构，其中Rb为如针对酰氧基O键联取代基所定义且典型地选自以下：甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-丙-1-基、2,2-二甲基-丙-1-基、丙-2-烯-1-基和乙烯基。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“醚”本身或与另一术语组合是指有机部分、基团或取代基，其包含1、2、3、4个或更多个，典型地1或2个不键合至羰基部分的-O-(即，氧基)部分，其中没有两个-O-部分彼此紧邻(即，直接连接)。典型地，醚含有-O-有机部分的式，其中有机部分如针对键合至酯官能基的有机部分所描述或如本文针对任选被取代的烷基所描述。当将醚叙述为与其相关联的马库什结构或其他有机部分的取代基或可变基团时，醚官能基的氧连接至与其相关联的马库什式且有时称为“烷氧基”，其为示例性O键联取代基。在一些方面，醚O键联取代基为任选被1、2、3或4个，典型地1、2或3个取代基取代的C1-C20烷氧基或C1-C12烷氧基，且在其他方面，为任选被1或2个取代基取代的C1-C8烷氧基或C1-C6烷氧基，其中每个独立选择的取代基如本文针对任选的烷基取代基所定义，且在又其他方面，醚O键联取代基为未被取代的饱和或不饱和的C1-C4烷氧基，例如但不限于，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和烯丙氧基(即，-OCH2CH＝CH2)。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“酰胺”本身或与另一术语组合是指具有结构为R-C(＝O)N(Rc)-或-C(＝O)N(Rc)2的任选被取代的官能基的部分，无其他杂原子直接连接至其羰基碳，且其中每个Rc独立地为氢、保护基或独立选择的有机部分，且R为氢或有机部分，其中独立地选自Rc的有机部分如本文针对键合至酯官能基的有机部分所描述或如本文针对任选被取代的烷基所描述。当将酰胺叙述为与其相关联的马库什结构或其他有机部分的取代基或可变基团时，该酰胺官能基的酰胺氮原子或羰基碳原子键合至该结构或其他有机部分。酰胺典型地通过使酸卤化物，诸如酰氯与含有伯胺或仲胺的分子缩合来制备。或者，使用肽合成领域中众所周知的酰胺偶合反应，其在一些方面通过含羧酸分子的活化酯来进行。通过肽偶合方法制备酰胺键的示例性方法提供于Benoiton(2006)“Chemistry of peptide synthesis”,CRC Press；Bodansky(1988)“Peptidesynthesis:A practical textbook”Springer-Verlag；Frinkin,M.等人,“PeptideSynthesis”Ann.Rev.Biochem.(1974)43:419-443中。用于制备活化羧酸的试剂提供于Han等人“Recent development of peptide coupling agents in organic synthesis”Tet.(2004)60:2447-2476中。
因此，在一些方面，通过使羧酸在偶合剂存在下与胺反应来制备酰胺。如本文所使用，“在偶合剂存在下”包括使羧酸与偶合剂接触，藉此将酸转化成其经活化的衍生物，诸如经活化的酯或混合酸酐(在分离或不分离所得经活化的酸的衍生物的情况下)，随后或同时使所得经活化的衍生物与胺接触。在一些实例中，原位制备经活化的衍生物。在其他实例中，可分离经活化的衍生物以去除任何不希望的杂质。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“碳酸酯”本身或与另一术语组合意指含有具有限定碳酸酯官能基的结构-O-C(＝O)-O-的官能基的取代基、部分或基团。典型地，如本文所使用的碳酸酯基团包含键合至-O-C(＝O)-O-结构的有机部分，其中该有机部分如本文针对键合至酯官能基的有机部分(例如有机部分-O-C(＝O)-O-)所描述。当碳酸酯叙述为与其相关联的马库什结构或其他有机部分的取代基或可变基团时，该碳酸酯官能基的单价氧原子中的一个连接至该结构或有机部分，且另一个键合至如先前针对键合至酯官能基的有机部分所描述或如本文针对任选被取代的烷基所描述的另一有机部分的碳原子。在此类情况下，碳酸酯为示例性O键联取代基。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“氨基甲酸酯”本身或与另一术语组合意指含有由-O-C(＝O)N(Rc)-或-O-C(＝O)N(Rc)2或-O-C(＝O)NH(任选被取代的烷基)-或-O-C(＝O)N(任选被取代的烷基)2表示的任选被取代的氨基甲酸酯官能基结构的取代基、部分或基团，其中独立选择的任选被取代的烷基为示例性氨基甲酸酯官能基取代基，且典型地为任选被取代的C1-C12烷基或C1-C8烷基，更典型地任选被取代的C1-C6烷基或C1-C4烷基，其中每个Rc独立地进行选择，其中独立选择的Rc为氢、保护基或有机部分，其中该有机部分如本文针对键合至酯官能基的有机部分所描述，或如本文针对任选被取代的烷基所描述。典型地，氨基甲酸酯基另外包含独立地选自Rc的有机部分，其中该有机部分如本文针对键合至酯官能基的有机部分所描述，通过-O-C(＝O)-N(Rc)-键合，其中所得结构具有有机部分-O-C(＝O)-N(Rc)-或-O-C(＝O)-N(Rc)-有机部分的式。当将氨基甲酸酯叙述为与其相关联的马库什结构或其他有机部分的取代基或可变基团时，氨基甲酸酯官能基的单价氧(O键联)或氮(N键联)连接至与其相关联的马库什式。氨基甲酸酯取代基的键联得到明确陈述(N或O键联)或在提及此取代基的情形下暗示。本文中所描述的O键联氨基甲酸酯为示例性单价O键联取代基。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“配体药物缀合物”是指一种构建体，其包含并入或对应于靶向剂的配体单元(L)和并入或在结构上对应于奥瑞他汀游离药物的奥瑞他汀药物单元(D)，其中L和D通过连接体单元(LU)彼此键合，其中配体药物缀合物能够选择性结合至靶细胞的靶部分。在一方面，术语配体药物缀合物(LDC)是指多种单独缀合物化合物(即，组合物)，所述单独缀合物化合物具有相同或在一定程度上不同的与每个配体单元缀合的奥瑞他汀药物单元的数目和/或奥瑞他汀药物单元缀合到配体单元上的位置。在一些方面，该术语是指具有基本上相同配体单元以及相同奥瑞他汀药物单元和连接体单元的缀合物化合物的集合(即，群体或多个)，在一些方面，所述缀合物化合物具有连接至每个抗体残基的奥瑞他汀药物连接体部分的可变负载量和/或分布(如，例如当多种此类化合物中任两个配体药物缀合物化合物的奥瑞他汀药物单元的数目相同，但其与配体单元连接的位点的位置不同时)。在那些情况下，配体药物缀合物由缀合物化合物的平均药物负载描述。在本发明的情形下，奥瑞他汀药物单元并入或对应于疏水性改性的奥瑞他汀F或奥瑞他汀F型化合物，且有时被统称为疏水性奥瑞他汀F药物单元。
配体药物缀合物组合物中每个配体单元的平均数目奥瑞他汀药物单元为配体药物缀合物化合物的群体的平均数目，且在一些方面为这些化合物的分布，区别主要在于与配体单元缀合的奥瑞他汀药物单元的数目和/或其位置。
本发明的LDC典型地由式1的结构表示：
L-[LU-(D’)]p (1)
或其盐，其在一些方面为药学上可接受的盐，其中L为配体单元，尤其抗体配体单元；LU为连接体单元；且下标p为在1至24范围内的数，D’表示1至4个奥瑞他汀药物单元，其各自为通过其C端组分，尤其通过其羧酸官能基缀合的疏水性改性奥瑞他汀F或奥瑞他汀F型游离药物的药物单元，有时被统称为疏水性AF药物单元，其中抗体配体单元能够特异性且选择性结合至靶细胞的抗原，以便随后释放游离药物，其中靶抗原在一方面为由抗体配体单元选择性识别的癌细胞抗原且能够在所述结合后内化至所述癌细胞中，以便在所述内化之后开始游离药物的胞内释放，其中组合物的配体药物缀合物化合物中的药物连接体部分具有式1A的结构：
Figure BDA0002722770120000341
或其盐，其在一些方面为药学上可接受的盐，其中每个药物连接体部分中的D为疏水性奥瑞他汀药物；波浪线指示与L的共价连接；LB为抗体共价结合部分；A为第一任选的拉伸单元；下标a为0或1，其分别指示不存在A或存在A；B为任选的支链单元；下标b为0或1，其分别指示不存在B或存在B；LO为任选的次级连接体部分；D为改性的AF药物单元；且下标q为在1至4范围内的整数，
其中该配体药物缀合物化合物具有式1的结构，其中下标p由下标p’替换，其中下标p’为在1至24范围内的整数。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“配体单元”是指能够选择性结合至其同源靶部分且并入或对应于靶向剂结构的配体药物缀合物组合物或化合物的靶向部分。配体单元(L)包括(但不限于)来自受体配体、针对细胞表面抗原的抗体和转运蛋白底物的配体单元。在一些方面，与正常细胞相比，在异常细胞上有待由配体药物缀合物组合物的缀合物化合物结合的受体、抗原或转运蛋白以更大丰度存在，从而实现耐受性的所需改善或降低与施用呈非缀合形式的药物相关联的一种或多种不良事件的可能出现或严重程度。在其他方面，与远离异常细胞位点的正常细胞相比，在异常细胞附近的正常细胞上有待由组合物的配体药物缀合物化合物结合的受体、抗原或转运蛋白以更大丰度存在，从而选择性地使邻近异常细胞暴露于游离药物。本发明的实施方案将进一步描述配体单元，包括抗体配体单元的各个方面。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“靶向剂”是指能够选择性结合至靶部分且当将其作为配体单元并入至配体药物缀合物中时实质上保留该能力的试剂。因此，配体药物缀合物的配体单元在结构上对应于靶向剂，使得配体单元为缀合物的靶向部分。在一些方面，靶向剂为抗体或其片段，其选择性且特异性结合至异常细胞所特有的可达抗原或与正常细胞相比以较高拷贝数存在的可达抗原，或对于发现这些细胞的周围环境而言在一定程度上特定的可达抗原，与施用游离药物相比，其实现改善的耐受性。在其他方面，靶向剂为受体配体，其选择性结合至异常细胞的特征可达受体或异常细胞上丰度更大的可达受体，或结合至对于异常细胞的周围环境而言独特的标称正常细胞上的可达受体。典型地，靶向剂为选择性结合至异常哺乳动物细胞的靶部分，更典型地异常人类细胞的靶部分的如本文所定义的抗体。
如本文所定义，“靶部分”为由靶向剂或配体药物缀合物的靶向部分特异性识别的部分，该靶向部分为配体药物缀合物中对应于靶向剂或并入靶向剂的配体单元。在一些方面，靶部分存在于异常细胞上、异常细胞内或异常细胞附近，且与远离异常细胞的位点的正常细胞或正常细胞的环境相比，在这些细胞上典型地以更大丰度或拷贝数存在，从而相对于施用游离药物提供改善的耐受性，或降低来自该施用的一种或多种不良事件的可能性。在一些方面，靶部分为由抗体选择性结合可达的抗原，其为作为或对应于抗体药物缀合物组合物或其化合物中的抗体配体单元并入的示例性靶向剂。在其他方面，靶向部分为细胞外可达的细胞膜受体的配体的靶向部分，其在并入该受体配体或在结构上对应于该受体配体的配体药物缀合物或其化合物的配体单元所提供的同源靶向部分结合后可以内化，或能够在细胞表面受体结合之后被动地或易化配体药物缀合物化合物的转运。在一些方面，靶部分为存在于异常哺乳动物细胞上或存在于此类异常细胞的环境所特有的哺乳动物细胞上。在一些方面，靶部分为异常哺乳动物细胞的抗原，更典型地异常人类细胞的靶部分。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“靶细胞”为配体药物缀合物经设计成与之相互作用以便抑制异常细胞的增殖或其他不需要活性的目的细胞。在一些方面，靶向细胞为过度增殖性细胞或过度活化免疫细胞，其为示例性异常细胞。典型地，那些异常细胞为哺乳动物细胞且更典型地为人类细胞。在其他方面，靶向细胞位于异常细胞附近，使得邻近细胞上配体药物缀合物的作用对异常细胞具有预期效果。举例而言，邻近细胞可为肿瘤的异常血管结构所特有的上皮细胞。配体药物缀合物组合物或其化合物靶向那些血管细胞将对这些细胞具有细胞毒性或细胞生长抑制作用，据信该作用引起对肿瘤的邻近异常细胞的养分递送的抑制。此类抑制对异常细胞间接具有细胞毒性或细胞生长抑制作用，且也可通过在这些细胞附近释放其奥瑞他汀药物有效负载，诸如疏水性奥瑞他汀F化合物而对邻近异常细胞具有直接细胞毒性或细胞生长抑制作用。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“抗原”为能够由未缀合的抗体或其抗原结合片段，或包含并入该未缀合的抗体或在结构上对应于该未缀合的抗体的抗体配体单元的抗体药物缀合物化合物特异性缀合的部分。在一些方面，抗原为相较于远离异常细胞位点的正常细胞，优先经异常细胞展示的胞外可达的细胞表面蛋白质、糖蛋白或碳水化合物(carbohydrate)。在一些情况下，展示该抗原的异常细胞为哺乳动物中的过度增殖性细胞，包括癌细胞。在其他情况下，展示该抗原的异常细胞为哺乳动物中过度活化的免疫细胞。在其他方面，相比于在不存在此类异常细胞的情况下正常细胞典型地经历的环境，在哺乳动物中过度增殖性细胞或过度活化的免疫细胞的特定环境中存在有待由具有包括疏水性奥瑞他汀F药物单元的奥瑞他汀药物单元的抗体药物缀合物化合物的抗体配体单元特异性缀合的抗原。在又其他方面，在由具有包括奥瑞他汀F药物单元和疏水性奥瑞他汀F药物单元的奥瑞他汀药物单元的抗体药物缀合物组合物的缀合物化合物选择性结合后，细胞表面抗原能够内化。内化之后，胞内加工该组合物的抗体药物缀合物化合物的连接体单元以游离奥瑞他汀药物形式释放其奥瑞他汀药物单元，包括以疏水性奥瑞他汀化合物形式释放疏水性奥瑞他汀F药物单元。抗体药物缀合物在细胞表面可达的与过度增殖性细胞相关联的抗原包括例如但不限于CD19、CD70、CD30和CD33。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“抗体药物缀合物”为式1的配体药物缀合物的子集，且因此是指包含并入或对应于抗体或其抗原结合片段的抗体配体单元(L)和并入或在结构上对应于奥瑞他汀游离药物的奥瑞他汀药物单元(D)的构建体，其中L和D通过连接体单元(LU)彼此键合，其中抗体药物缀合物能够通过其靶向抗体配体单元选择性结合至靶细胞的靶抗原，其在一些方面为诸如癌细胞的异常细胞的抗原。
在一方面，术语抗体药物缀合物(ADC)是指多种单独缀合物化合物(即，组合物)，所述单独缀合物化合物具有相同或在一定程度上不同的每个配体单元缀合的奥瑞他汀药物单元的数目和/或与奥瑞他汀药物单元缀合的配体单元上的位置。在一些方面，该术语是指具有允许在由细胞培养物产生抗体期间发生的如本文所述的突变氨基酸变化和变化糖基化模式的相同抗体配体单元，和相同奥瑞他汀药物单元和连接体单元的缀合物化合物的集合(即，群体或多个)，在一些方面，所述缀合物化合物具有连接至每个抗体残基的奥瑞他汀药物连接体部分的可变负载量和/或分布(如，例如当多种此类化合物中任两个抗体药物缀合物化合物的奥瑞他汀药物单元的数目相同，但其与靶向抗体配体单元连接的位点的位置不同时)。在那些情况下，抗体药物缀合物由缀合物化合物的平均药物负载描述。在本发明的情形下，抗体药物缀合物的奥瑞他汀药物单元并入或对应于疏水性改性奥瑞他汀F或奥瑞他汀F型化合物，且有时被统称为奥瑞他汀F化合物。
抗体药物缀合物组合物中每个抗体配体单元或其抗原结合片段中具有完整药物连接体部分的平均数目奥瑞他汀药物单元为抗体药物缀合物化合物的群体的平均数目，且在一些方面为这些化合物的分布，区别主要在于与抗体配体单元缀合的奥瑞他汀药物单元的数目和/或其位置。在该情形下，p为在约2至约24或约2至约20范围内的数，且典型地为约2、约4或约10或约8。在其他情形下，p表示共价键合于抗体药物缀合物化合物群体内的抗体药物缀合物的单一抗体配体单元的奥瑞他汀药物单元的数目，其中在一些方面，该群体的化合物的区别主要在于药物单元的数目和/或位置。在该情形下，p指定为p’且为在1至24或1至20范围内的整数，典型地为1至12或1至10且更典型地为1至8。在其他方面，抗体靶向剂基本上所有可用的反应性官能基形成与奥瑞他汀药物连接体部分的共价键，以提供连接至最大数目的药物连接体部分的抗体配体单元，使得抗体药物缀合物组合物的p值与组合物的抗体药物缀合物化合物中的每一者的p’值相同或几乎相同，使得如使用适当色谱方法，诸如电泳、HIC、反相HPLC或尺寸排阻色谱法所检测，具有较低p’值的抗体药物缀合物化合物仅以少量存在(即使有的话)。
在一些方面，来自缀合反应的制剂中每个抗体配体单元的奥瑞他汀药物单元的平均数目通过如上所述的常规色谱手段结合质谱检测进行表征。在其他方面，针对p’值测定缀合物化合物的定量分布。在这些情况下，可通过诸如前述色谱方法的手段实现均质抗体药物缀合物化合物(其中p’为来自抗体药物缀合物组合物的某一值)与具有其他药物单元负载的化合物的分离、纯化和表征。
在一些方面，将本发明的ADC与具有相同抗体配体单元的有时称作比较剂MMAE缀合物的MMAE ADC进行比较。在其他方面，将本发明的ADC与在本文中有时称作比较剂AF缀合物的并入或对应母体AF游离药物的药物单元的ADC进行比较，该比较剂AF缀合物具有与疏水性改性AF缀合物相同的释放机制、抗体配体单元和结合位点。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“药物连接体化合物”是指具有奥瑞他汀药物单元的化合物，其中原理实施方案中的奥瑞他汀药物单元为疏水性改性奥瑞他汀F或奥瑞他汀F型游离药物药物单元(有时被统称为疏水性AF药物单元)，该药物单元通过其C端组分，尤其通过其羧酸官能基共价连接至连接体单元前体(LU’)，其中LU’包含配体共价结合前体(Lb’)部分，该部分能够与靶向剂反应以在配体共价结合部分(Lb’)与配体单元，尤其并入或对应于抗体的抗体配体单元之间形成共价键，由此提供式1的抗体药物缀合物化合物的式1A的药物连接体部分。
本发明的药物连接体化合物典型地具有式I的通式：
LU’-(D’) (I)
或其盐，其在一些方面为药学上可接受的盐，其中LU’为LU前体；且D’表示1至4个疏水性AF药物单元，其各自为尤其通过其羧酸官能基与其C端组分缀合的式H-AF的疏水性AF药物，其中药物连接体化合物由式IA的结构进一步限定：
Figure BDA0002722770120000391
其中LB’为抗体共价结合部分前体且其余可变基团如针对式1A所定义。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“细胞毒性剂”为能够在体外或体内诱导细胞死亡或抑制细胞的增殖或持续存活的化合物，所述细胞典型地为异常哺乳动物细胞。细胞毒性剂的定义涵盖主要通过抑制异常细胞增殖而非通过直接细胞杀灭发挥疗效的细胞生长抑制剂。在一些方面，细胞毒性剂为由自抗体药物缀合物释放药物单元产生的游离药物，且包括疏水性改性奥瑞他汀F游离药物或相关结构的游离药物、母体AF游离药物或MMAE。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“疏水性奥瑞他汀F化合物”、“游离疏水性奥瑞他汀F药物”或类似术语是指已经疏水性改性，从而以游离药物展现针对靶向细胞(无关于其MDR状态)的细胞毒性活性的奥瑞他汀F(AF)或AF型化合物。
在一个方面，疏水性AF化合物具有由式H-AF表示的结构：
Figure BDA0002722770120000392
或其盐，其在一些方面为药学上可接受的盐，其中Ar为任选被取代的苯基、噻吩基、1-萘基、2-萘基或苯并[b]噻吩-3-基；R2为C1-C2烷基；R3独立地选自氢和C1-C2烷基；且
R1为C1-C9烷基，其包括饱和C1-C9烷基和不饱和C3-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或
R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，其中X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，其条件为R1、R2和R3的(碳环基)(亚)烷基部分的碳原子的总数为3至10，且R1、R2和R3不为甲基，或
R1为第一非芳族疏水性部分，R2为氢或第二非芳族疏水性部分，R3为氢且Ar为苯基，其中R1和R2提供特征为约4.4至约7.2的clogP的式H-AF的疏水性奥瑞他汀F化合物
其中奥瑞他汀F具有式H-AF的结构，其中R1和R2各自为甲基，R3为氢且Ar为苯基。
在另一方面，疏水性AF化合物为与式H-AF相关的疏水性改性奥瑞他汀F型化合物，其中C端苯丙氨酸氨基酸残基由另一含羧酸的胺残基替换且/或将内部缬氨酸氨基酸残基用具有不同疏水性α-碳侧链的另一α-氨基酸残基替换，其条件为由所述替换产生的cLogP值保持在约4.4至约7.2的范围内。
在又一方面，疏水性AF化合物为疏水性改性奥瑞他汀F型化合物，其具有奥瑞他汀F或先前所描述的疏水性改性AF化合物中的任一者的结构，其中化合物的Dil残基的酰胺-N-甲基由可变基团R5替换，其中R5为C2-C6烷基或具有式-(C2-C6亚烷基)-X’-R6，其中X’为独立选择的酰胺或氨基甲酸酯官能基，且R6为C1-C6烷基，其条件为R1、R2、R3和R5的碳环基(若存在)和(亚)烷基部分中碳原子的总数为3至10，或由更具疏水性的部分替换，其条件为由所述替换产生的cLogP值保持在约4.4至约7.2的范围内。
那些和其他方面疏水性AF化合物由本发明的实施方案和权利要求书进一步描述。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的词组“药物单元”是指在配体药物缀合物(LDC)的药物连接体部分中共价连接至连接体单元(LU)，或共价连接至药物连接体化合物的连接体单元前体(LU’)，且可以游离药物自药物连接体部分或药物连接体化合物释放的药物的残基。游离药物可直接并入至药物单元中，或游离药物的组分可共价连接至LU或LU’或其中间体，随后进一步加工以完成药物单元的结构。在本发明的情形下，药物单元为疏水性奥瑞他汀F药物单元，其为具有通过化合物的C端组分，尤其通过羧酸官能基的残基共价连接至LU/LU’的疏水性改性AF或AF型化合物的残基，使得疏水性AF药物单元的释放提供羧酸已复原的疏水性AF化合物。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的词组“其盐”是指化合物(例如，药物、药物连接体化合物或HMW LDC化合物)的盐形式。化合物的盐形式具有一种或多种内盐形式和/或涉及包括另一分子，诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。呈化合物的盐形式的抗衡离子典型地为使母体化合物上的电荷稳定的有机或无机部分。化合物的盐形式在其结构中具有一个或超过一个带电原子。在多个带电原子为盐形式的部分的实例中，存在多个抗衡离子和/或多个带电抗衡离子。因此，化合物的盐形式典型地具有对应于化合物的非盐形式的原子的一个或多个带电原子和一个或多个抗衡离子。在一些方面，化合物的非盐形式含有至少一个氨基或其他碱性部分，且因此在存在酸的情况下，获得与碱性部分的酸加成盐。在其他方面，化合物的非盐形式含有至少一个羧酸基或其他酸性部分，且因此在存在碱的情况下，获得羧酸盐或其他阴离子部分。
呈化合物盐形式的示例性抗衡阴离子和抗衡阳离子包括(但不限于)硫酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1’亚甲基双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
化合物的盐形式的选择取决于药品必须呈现的特性，包括视预期施用途径而定的在各种pH值下的充分水溶性、适合于处理的具有流动特征的结晶度和低吸湿性(即水吸收对比相对湿度)、和在加速条件下测定化学和固态稳定性所需的存放期(即，用于在储存于40℃和75％相对湿度下时测定降解或固态变化)。
“药学上可接受的盐”为适用于如本文所描述施用于受试者的化合物的盐形式且在一些方面包括抗衡阳离子或抗衡阴离子，如由P.H.Stahl和C.G.Wermuth,编辑,Handbookof Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002所描述。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“抗体”以最广泛含义使用，且特别地涵盖完整单克隆抗体、多克隆抗体、单特异性抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段，其展现需要抗体片段具有必需数目的位点以便与所需数目个药物-连接体部分连接，且能够特异性且选择性结合至靶癌细胞抗原的所需生物活性。抗体的天然形式为四聚体且典型地由两个相同的免疫球蛋白链对组成，每个对具有一个轻链和一个重链。在每个对中，轻链可变区和重链可变区(VL和VH)一起主要负责与抗原的结合。轻链和重链可变域由间杂有三个也称为“互补决定区”或“CDR”的高变区的构架区组成。在一些方面，恒定区由免疫系统识别且与其相互作用(参见例如Janeway等人,2001,Immunol.Biology,第5版,Garland Publishing,New York)以发挥效应子功能。抗体包括其任何同型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)或子类别(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)。抗体可来源于任何适合的物质。在一些方面，抗体源自人类或鼠类。此类抗体包括人类、人源化或嵌合抗体。
如本文所使用的“单克隆抗体”是指自实质上均质抗体的群体获得的抗体，即，构成该群体的单独抗体除可能以少量存在的可能天然存在的突变和/或糖基化模式中的差异之外其他一致。单克隆抗体针对单一抗原位点具高度特异性。修饰语“单克隆”指示抗体的特征为自实质上均质的抗体群获得，且不应理解为需要通过任何特殊方法来产生该抗体。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“选择性结合(selective binding)”和“选择性结合(selectively binds)”是指能够以免疫选择性和特异性方式与其同源癌细胞抗原结合且不与多种其他抗原结合的抗体、其片段或抗体药物缀合物的抗体配体单元。典型地，抗体或其抗原结合片段以至少约1×10-7M，且优选约1×10- 8M至1×10-9M、1×10-10M或1×10-11M的亲和力结合其靶癌细胞抗原，且以比其与除紧密相关抗原外的非特异性抗原(例如，BSA、酪蛋白)大至少两倍的亲和力与预定抗原结合，其中当抗体或其抗原结合片段以抗体配体单元形式对应于抗体药物缀合物或并入至抗体药物缀合物中时，所述亲和力实质上得到保留。
“抗原”为能够与未缀合的抗体或其抗原结合片段或与对应于或并入有抗体或其抗原结合片段的抗体药物缀合物的抗体配体单元选择性缀合的实体。在本发明的情形下，抗原为癌细胞抗原，其在一些方面为癌细胞的胞外可达细胞表面蛋白、糖蛋白或碳水化合物，且在优选方面为糖蛋白，其与未定位于异常细胞的正常细胞相比，优先由癌细胞显示。在那些方面的一些中，显示癌细胞的癌细胞为哺乳动物癌细胞。在其他方面，癌细胞抗原为胞外可达抗原，与远离癌细胞的位点的正常细胞相比，其由癌细胞的环境所特有的邻近正常细胞优先显示。举例而言，邻近细胞可为肿瘤的异常血管结构所特有的上皮细胞。由抗体药物缀合物靶向这些血管细胞将对这些细胞具有细胞毒性或细胞生长抑制效应，据信其引起对递送至肿瘤的邻近癌细胞的营养物的抑制。此类抑制对癌细胞具有间接细胞毒性或细胞生长抑制效应，且也可在由抗体药物缀合物(ADC)化合物免疫选择性结合之后，以奥瑞他汀游离药物释放其奥瑞他汀药物单元后在而对邻近癌细胞具有直接细胞毒性或细胞生长抑制效应。在所述方面的任一者中，细胞表面抗原优选能够内化，以允许奥瑞他汀游离药物胞内递送至靶细胞中。
与癌细胞相关联的抗原包括例如但不限于CD19、CD70、CD30、CD33、NTB-A和αvβ6，所述抗原对于ADC为细胞表面可达的。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“连接体单元”是指在药物单元与配体单元(L)之间插入且与其共价连接的配体药物缀合物中的有机部分，如这些术语在本文中所定义，或为共价连接至药物单元且具有用于与靶向剂相互作用以在L与连接体单元(LU)之间形成共价键的反应性官能基或部分的药物连接体化合物中的有机部分。因为药物连接体中的连接体单元能够形成此种键，所以将其视为配体药物缀合物中的连接体单元的前体且因此指示为LU’。连接体单元包含主要连接体(LR)和次级连接体(LO)，次级连接体在配体药物缀合物化合物的药物连接体部分内插入LR与D之间或药物连接体化合物的LR与D之间，其在后一情况下可表示为LR’以明确指示其为配体药物缀合物中LR的前体。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“主要连接体”是指抗体药物缀合物(ADC)中连接体单元(LU)的必需组分，其共价连接至抗体配体单元和LU的其余部分。主要连接体的一个组分为配体共价结合部分(Lb)，其在本文所述的ADC和药物连接体化合物的一些方面提供自稳定(LSS)连接体，由此限定LSS主要连接体，且在ADC的其他方面提供衍生自LSS的经自稳定(LS)的连接体，由此限定LS主要连接体，如这些术语在本文中进一步描述。取决于式1A中下标a和b的值，主要连接体任选含有支链单元(B)和第一任选的拉伸单元。
ADC或药物连接体化合物中的LSS主要连接体分别以接近碱性单元的琥珀酰亚胺(M2)或马来酰亚胺(M1)部分为特征，而ADC组合物或其化合物中的LS主要连接体为以接近碱性单元的琥珀酸酰胺(M3)部分为特征。本发明的LSS或LS主要连接体也可以第一任选的拉伸单元(A)和/或任选的支链单元为特征，其中A(若存在)包含键合至M1或M2的马来酰亚胺或琥珀酰亚胺的酰亚胺氮或M3的酰胺氮的任选被取代的C1-C12亚烷基部分，其中在一些方面亚烷基部分经非环状碱性单元取代，且可进一步经任选的取代基取代，或在其他方面为任选被取代的且并入任选被取代的环状碱性单元。
药物连接体化合物中配体共价结合前体或LSS主要连接体的马来酰亚胺(M1)部分(有时展示为LSS’以明确指示其为配体药物缀合物中LSS的前体)能够与高分子量靶向剂的硫醇官能基反应，以形成抗体药物缀合物的配体共价结合部分或LSS主要连接体中的硫基取代的琥珀酰亚胺部分(M2)，其中硫基取代基为并入抗体或其抗原结合片段或对应于其结构的抗体配体单元，且其中抗体配体单元通过来自抗体的硫醇官能基中的一个的硫原子键合至M2。作为该反应的结果，抗体或其抗原结合片段变为以抗体配体单元形式共价键合于LSS主要连接体。LSS主要连接体中的M2的后续水解产生LS主要连接体，其中M2转化成琥珀酸酰胺部分(M3)。取决于琥珀酰亚胺环体系的两个羰基对水解的相对反应性，该连接部分可以两种区位异构体(M3A和M3B)混合物的形式存在。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“配体共价结合部分”是指配体药物缀合物中的连接体单元(LU)的部分，其将其配体单元(L)与连接体单元的其余部分互连，且衍生自药物连接体化合物中连接体单元前体(LU’)的相对应配体共价结合前体(Lb’)与抗体或其抗原结合片段之间的反应。举例而言，当LB’包含马来酰亚胺部分(M1)时，该部分与抗体的反应性硫醇官能基的反应将LB’转化成配体共价结合(LB)部分，从而获得硫基取代的琥珀酰亚胺部分，其中其硫基取代基包含抗体配体单元的硫原子，在一些方面，该硫原子由通过链间二硫键还原或遗传工程获得的半胱氨酸残基提供。在另一实例中，当LB’包含经活化羧酸官能基时，该官能基与抗体中的赖氨酸残基的ε氨基的反应将该官能基转化成酰胺，其中该酰胺官能基在LB与由该反应产生的连接抗体配体单元之间共有。其他LB部分和其自含LB’部分的转化描述于本发明的实施方案中。在另一实例中，抗体用双官能性分子衍生以提供中间体，其在一些情况下产生与LB’部分缩合的反应性硫醇官能基。由于该缩合，因此形成的LB部分具有可归因于双官能性分子和LB’的原子。
“配体共价结合前体部分”为药物连接体化合物或其中间体的连接体单元的部分，其能够在配体药物缀合物(LDC)(包括抗体药物缀合物(ADC))的制备期间共价结合至靶向剂(诸如抗体或其抗原结合片段)，随即使配体结合部分前体(LB’)部分转化为配体共价结合(Lb)部分。在一些方面，LB’部分具有能够与抗体或其抗原结合片段原始的亲核试剂或亲电子试剂反应的官能基，或通过化学转化或遗传工程(参看前述)引入至抗体或其抗原结合片段中，以便将其转化成抗体配体单元。在那些方面的一些中，亲核试剂为抗体或其抗原结合片段的轻链或重链的N端氨基，或该轻链或重链的赖氨酸残基的ε氨基。在其他方面，抗体或其抗原结合片段的亲核试剂为半胱氨酸残基的硫氢基，该半胱氨酸残基通过遗传工程引入至抗体或其抗原结合片段的轻链或重链中或来自抗体或其片段的链间二硫键的化学还原。在一些方面，亲电子试剂为通过抗体或其抗原结合片段的聚糖组分中糖部分的选择性氧化引入的醛，或来自使用经基因工程改造的tRNA/tRNA合成酶对引入至抗体或其抗原结合片段的轻链或重链中的非天然氨基酸的酮。那些和其他用于引入反应性官能基以提供抗体中的结合位点的方法评述于Behrens和Liu“Methods for site-specific drugconjugation to antibodies”mAB(2014)6(1):46-53中。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“次级连接体”、“次级连接体部分”和类似术语是指连接体单元(LU)中的有机部分，其中次级连接体(LO)为将药物单元与主要连接体(LR)互连的该单元的组分，主要连接体含有配体共价结合(Lb)部分、任选的第一任选的拉伸单元和/或任选的支链单元(B)，且在一些方面提供配体药物缀合物(LDC)(诸如抗体药物缀合物(ADC))的自稳定(LSS)主要连接体，或可用于制备缀合物的药物连接体化合物，或在LSS水解后提供ADC化合物的经自稳定(LS)的主要连接体。在一些方面，LR通过来自存在的第一任选的拉伸单元(A)的杂原子或官能基连接至LO。
次级连接体典型地具有以下结构：
Figure BDA0002722770120000451
其中与A’相邻的波浪线指示与主要连接体的共价连接的位点；与Y相邻的波浪线指示与奥瑞他汀药物单元的共价连接的位点；A’为第二个任选的间隔单元，下标a’为0或1，其分别指示不存在A’或存在A’，W为可裂解单元，且下标w为0或1，其指示不存在A’或存在A’；Y为间隔单元，且下标y为0或1，其分别指示不存在间隔单元或存在间隔单元。
对于AF和疏水性改性AF和AF型游离药物(被统称为奥瑞他汀F游离药物)，相对应的LDC通过其C端组分，尤其通过该组分的羧酸官能基与奥瑞他汀F药物单元缀合，使得药物单元自LDC的药物连接体部分的释放提供羧酸官能基复原的游离药物。在那些方面的一些中，W为提供内肽酶的识别位点的肽可裂解单元且直接连接至奥瑞他汀药物单元，使得下标y为0。在其他方面，包含肽可裂解单元的肽序列具有提供间隔单元的额外氨基酸残基，使得下标y为1。在那些方面，W、Y和D以直链构型排列，如由-W-Yy-D表示，其中W为肽可裂解单元且下标y为0或1。当下标y为1时，由内肽酶引起的裂解典型地跟随有外肽酶的酶促作用，以去除由间隔单元贡献的剩余氨基酸残基，从而完成奥瑞他汀游离药物的释放。在那些方面的一些中，提供内肽酶识别序列的氨基酸的序列和由间隔单元贡献的在识别序列的内肽酶裂解之后继续存在的氨基酸残基含于单一肽序列内。
在其他方面中，下标a’为1，下标w为1且下标y为0，且在肽可裂解单元(W)中，第二个任选的间隔单元(A’)或其子单元提供内肽酶识别位点的一部分。在该方面，存在任选的次级连接体(LO)，由于识别位点在W的肽序列内或为其一部分。在存在LO的其他方面，下标a’为0，下标w为1且下标y为0，且在肽可裂解单元中，第一任选的间隔单元(A)的子单元提供内肽酶识别位点的一部分。在下标a’为0且下标y为0的又其他方面，主要连接体与C端缀合药物单元之间的酰胺键提供识别位点，使得A也充当肽可裂解单元。在该方面，下标w为0，因此LO不存在，因为尽管存在用于奥瑞他汀F游离药物的释放的内肽酶识别位点，但不存在离散肽可裂解单元。
例如，当仅一个药物单元连接至LU(其中W为肽可裂解单元)时，键合至连接体单元中的D的次级连接体(LO)典型地由结构S1表示：
Figure BDA0002722770120000461
其中D为奥瑞他汀F药物单元且其余可变基团如本文针对LO所定义；
且包含该次级连接体的药物连接体部分或药物连接体化合物典型地分别具有式1B、式IB的结构：
Figure BDA0002722770120000462
其中LB为配体共价结合部分；LB’为如本文针对药物连接体部分或药物连接体化合物的连接体单元(LU)中的主要连接体(LR)所定义的配体共价结合前体部分；A为第一任选的拉伸单元；下标a为0或1，其表示A不存在或存在；B为任选的支链单元，下标b为0或1，其表示B不存在或存在；下标q在1至4的范围内，其中LB/LB’、A和B为LR/LR’的组分，其条件为当下标q在2至4的范围内时，下标b为1；且其余可变基团如本文针对LO所定义。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“马来酰亚胺部分”是指药物连接体化合物的主要连接体的一种组分，该主要连接体在一些方面为自稳定性连接体，且有时表示为LR’或LSS’以明确指示其为药物连接体化合物的LR/LSS的前体。马来酰亚胺部分(M1)能够参与通过靶向剂(诸如抗体或其抗原结合片段)的反应性硫醇官能基的硫原子的迈克尔加成反应(Michael addition)(即，1,4-共轭加成)，以提供硫基取代的琥珀酰亚胺(M2)部分，其中硫基取代基为并入靶向剂或对应于靶向剂的结构的配体单元，如在本文中针对抗体药物缀合物组合物或其化合物的抗体配体单元所例示。药物连接体化合物的该M1部分通过其酰亚胺氮原子连接至主要连接体的其余部分，典型地连接至存在的第一任选的拉伸单元(A)，或若A和B均不存在，则连接至次级连接体(LO)。除酰亚胺氮原子以外，M1部分典型地未被取代，但可以在其马来酰亚胺环体系的环状双键处被不对称取代。此种取代可引起高分子量靶向剂的反应性硫醇官能基的硫原子与马来酰亚胺环体系的较不受阻或较缺电子的双键碳原子(取决于更主导的贡献)在区域化学上优选的共轭加成。该共轭加成产生琥珀酰亚胺(M2)部分，其通过来自高分子量靶向剂提供的硫醇官能基的硫原子由抗体配体单元进行硫基取代的。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“琥珀酰亚胺部分”是指主要连接体中的一种类型的配体共价结合(Lb)部分，其又为配体药物缀合物(诸如抗体药物缀合物)的连接体单元的组分，且来自抗体或其抗原结合片段的反应性硫醇官能基的硫原子与马来酰亚胺部分(M1)的马来酰亚胺环体系进行迈克尔加成反应的结果，马来酰亚胺部分(M1)为药物连接体化合物或其含M1中间体中的一种类型的配体共价结合前体(Lb’)部分。因此，琥珀酰亚胺(M2)部分包含硫基取代的琥珀酰亚胺环体系，该环体系的酰亚胺氮原子被主要连接体的其余部分取代。在一些方面，该氮原子通过包含该单元的任选被取代的C1-C12亚烷基部分连接至存在的第一任选的拉伸单元(A)。当主要连接体为自稳定连接体时，该亚烷基部分将环状碱性单元并入至必需存在或如别处所描述被非环状碱性单元取代的第一任选的拉伸单元中，且以其他方式任选被取代，且其M2部分在其琥珀酰亚胺环体系处任选被可能存在于M1前体上的取代基取代。
因此，任选与[HE]组合的A的任选被取代的C1-C12亚烷基部分任选通过[HE]直接共价连接至存在的任选的次级连接体(LO)，或通过-[HE]-AO间接共价连接至LO，其中AO为存在于式1A的药物连接体部分或式IA的药物连接体化合物中的A的任选的子单元。在存在AO的那些情况下，A由式A1[HE]-A2-表示，其中A1为A的第一子单元，其包含任选被取代的C1-C12亚烷基部分，且AO变为A2，其为A的第二子单元。当存在于配体药物缀合物化合物中的自稳定连接体(LSS)中时，由于附近存在非环状或环状碱性单元而pH值可控制的硫基取代的琥珀酰亚胺(M2)部分的琥珀酰亚胺环体系水解，因硫基取代基的不对称取代而在一些情况下提供经自稳定的连接体(LS)中琥珀酸-酰胺(M3)部分的区域选择性化学异构体。那些异构体的相对量将至少部分归因于M2的两个羰基碳的反应性差异，其可至少部分归因于M1前体中存在的任何取代基。另外，当LR具有不含碱性单元的M2部分时，预期会发生一定程度的水解，但与由该碱性单元提供的受控水解明显不同。
在一些方面，M2的琥珀酰亚胺环体系上那些任选的取代基不存在，且第一任选的拉伸单元存在且包含任选被取代的C1-C12亚烷基部分，该部分在其与酰亚胺氮原子连接位点的远端位置处任选连接至[HE]，[HE]为任选的水解增强单元。在该方面，A为单一单元或进一步包含AO，AO为存在且连接至也存在的[HE]的A的任选的子单元。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“琥珀酸-酰胺部分”是指配体药物缀合物(诸如抗体药物缀合物)内连接体单元的经自稳定的连接体(LS)的组分，且具有琥珀酰胺半酸残基的结构，其酰胺氮由LS的另一组分取代，其中该组分典型地为存在且包含任选连接至[HE]的C1-C12亚烷基部分的第一任选的拉伸单元(A)或其子单元。A的可能结构由式-A[HE]-AO指示，其中AO为任选的子单元。当存在该子单元时，A由式A1[HE]-A2-表示，其中A1为A的第一子单元，其包含任选连接至[HE]的任选被取代的C1-C12亚烷基部分，且A2为A的第二子单元，其此前指示为AO。在一些方面，亚烷基部分并入环状碱性单元，且在其他方面被非环状碱性单元取代，且在任一方面以其他方式任选被取代，其中琥珀酸酰胺(M3)部分进一步由L-S-取代，其中L为并入或对应于作为靶向剂的抗体或其抗原结合片段的抗体配体单元，且S为来自该抗体或片段的硫原子。由自稳定主要连接体中的琥珀酰亚胺(M2)部分的硫基取代的琥珀酰亚胺环体系产生的M3部分通过水解经历其一个羰基-氮键的断裂(其由碱性单元辅助)。
因此，M3部分具有自由羧酸官能基和酰胺官能基，其氮杂原子连接至主要连接体的其余部分，且取决于其M2前体的水解位点，在羧酸或酰胺官能基的α碳处被L-S-取代。不受理论束缚，据信前述产生M3部分的水解使配体药物缀合物中的连接体单元(LU)不大可能通过硫基取代基的消除而自其靶向配体单元(L)的缀合物过早损失。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“自稳定连接体”是指配体药物缀合物(诸如抗体药物缀合物)中连接体单元(LU)的主要连接体，其具有含M2组分，或药物连接体化合物中连接体单元前体(LU’)的主要连接体，其具有含M1组分，其中该组分可指定为LSS’以指示其为LDC中LSS的含M2组分的前体，LSS随后在受控水解条件下经历转化，变成相对应的经自稳定的连接体(LS)。LSS的碱性单元组分促进该水解，使得起初包含LSS的ADC由于其现包含LS的连接体单元(LU)而更不易发生其配体单元的过早损失。除了其M1或M2部分以外，LSS主要连接体进一步包含必需存在的第一任选的拉伸单元(A)，其中A包含任选与[HE]组合的C1-C12亚烷基部分，当A进一步包含存在的任选的子单元(AO)时，该部分有时指定为A1，其中该子单元指定为A2。当A可以为单一离散单元或呈两个离散单元形式时，两种可能性均由式-A[HE]-AO-表示，取决于第二子单元分别不存在或存在，该式变为-A[HE]-或-A1[HE]-A2-。在LSS内A的任一变化形式中，其亚烷基部分并入环状碱性单元或被非环状碱性单元取代，且以其他方式任选被取代。
因此，当药物连接体化合物的主要连接体为LSS(有时展示为LSS’以指示其为配体药物缀合物中LSS的前体)时，该主要连接体含有必需存在的第一任选的拉伸单元(A)和马来酰亚胺(M1)部分，抗体待通过该部分以抗体配体单元形式连接。在那些方面，A的C1-C12亚烷基部分连接至M1的马来酰亚胺环体系的酰亚胺氮，且连接至连接体单元的其余部分，取决于AO和[HE]不存在或存在，后者任选被由LSS的[HE]-AO发生。在那些方面的一些中，水解增强部分[HE]由任选被取代的吸电子杂原子或官能基组成或包含任选被取代的吸电子杂原子或官能基，在一些方面，除了BU以外，[HE]也可提高ADC化合物的相对应的LSS部分中M2部分的水解速率。在将药物连接体化合物并入至ADC化合物中后，LSS现含有由抗体配体单元进行硫基取代的琥珀酰亚胺(M2)部分(即，抗体配体单元与其药物连接体部分的连接通过抗体的反应性硫醇官能基的硫原子与M1的马来酰亚胺环体系进行迈克尔加成反应而发生)。
在一些方面，环化碱性单元(cBU)通过形式环化至非环状碱性单元而在结构上对应于该单元，使得环状碱性单元结构并入至以任选被取代的螺C4-C12杂环形式存在的第一任选的拉伸单元中。在此类构建体中，螺环碳连接至M1的马来酰亚胺酰亚胺氮，且因此连接至M2中的该氮，且在式1A的药物连接体部分或式IA的药物连接体化合物中，通过-[HE]-AO-进一步连接至LSS主要连接体的其余部分，LSS主要连接体包含存在的前文所述的第一任选的拉伸单元(A)。在那些方面，环状BU有助于M2的琥珀酰亚胺部分以在性质上与非环状碱性单元类似的方式水解成其相对应的开环形式，由M3表示，[HE]也可促进该水解。
在一些方面，LSS主要连接体(有时展示为LSS’以明确指示其为式IA的药物连接体化合物中自稳定(LSS)主要连接体的前体)的Lb’-A-由通式M1-A(BU)-[HE]-AO-表示，其中M1为马来酰亚胺部分，且A为并入BU或被BU取代且以其他方式任选被取代且任选与[HE]组合的C1-C12亚烷基，[HE]为任选的水解增强部分，其中当A为单一离散单元时，该式变为A(BU)-[HE]-，或当A具有两个子单元时，该式变为A1(BU)-[HE]-A2-，其中A1和A2为A的子单元。
在其他方面，式1的ADC的式1A的药物连接体部分中的LSS主要连接体由通式-M2-A(BU)-[HE]-AO-表示，其中M2为琥珀酰亚胺部分，A为存在且包含C1-C12的第一任选的拉伸单元，该亚烷基并入BU或被BU取代且以其他方式任选被取代且任选与[HE]组合，[HE]为任选的水解增强部分，且AO为A的任选的子单元。当A为单一离散单元时，LSS由式-M2-A(BU)-[HE]-表示，且当A具有两个子单元时，LSS由式-M2-A1(BU)-[HE]-A2-表示。
在又其他方面，式1的ADC的式1A的药物连接体部分中的LSS主要连接体由通式-M3-A(BU)-[HE]-AO-表示，其中M3为琥珀酰亚胺酸酰胺部分，且A为并入BU或被BU取代，且以其他方式任选被取代，且任选与[HE]组合的C1-C12亚烷基，[HE]为任选的水解增强部分，且AO为A的任选的子单元，其中当A为单一离散单元时，A(BU)-[HE]-AO-变为-A(BU)-[HE]-，或当A为两个子单元或包含两个子单元时，变为-A1(BU)-[HE]-A2-。
用于一些式1的抗体配体药物缀合物的式1A的药物连接体部分内的包括LSS主要连接体的示例性但非限制性的-Lb-A-结构由以下表示：
Figure BDA0002722770120000511
其中波浪线指示与配体单元共价连接的位点，井号(#)指示式1中与支链单元(B)或取决于下标b的值存在的任选的次级连接体(LO)共价连接，或若B和LO均不存在，则与D共价连接的位点，且其中虚曲线指示任选存在的环化，当存在的BU为环状碱性单元时，则其存在，或当BU为非环状碱性单元时，则其不存在，其中[HE]为任选的水解增强部分，AO为A的任选的子单元，下标q为0或在1至6范围内的整数；每个Rd1独立地选自氢和任选被取代的C1-C6烷基，或两个Rd1、其所连接的碳原子和任何插入碳原子限定任选被取代的C3-C8碳环，且其余的Rd1(若存在)独立地为氢或任选被取代的C1-C6；且Ra2为任选被取代的C1-C8烷基，在环状碱性单元中，其与BU和Ra2所连接的碳原子一起限定任选被取代的具有骨架次级或三级碱性氮原子的螺C4-C12杂环，使得与Ra2为氢且BU由氢替换的相对应的缀合物相比，环状碱性单元能够提高所展示的琥珀酰亚胺(M2)部分的水解速率，以在适合pH下提供琥珀酸酰胺(M3)部分，且/或实质上保留对应于Ra2中为氢且BU为非环状BU的ADC的药物连接体部分相比于Ra2为氢且BU由氢替换的前述缀合物提高的水解速率。
包括LSS’的示例性但非限制性的Lb’-A-结构有时在用作制备抗体药物缀合物组合物的中间体的式I的药物连接体化合物中存在，所述结构由以下表示：
Figure BDA0002722770120000512
其中BU和其他可变基团如上文针对具有LSS主要连接体的ADC的Lb’-A-结构所定义。当使用具有包含马来酰亚胺部分的自稳定连接体前体(LSS’)的药物连接体化合物制备ADC时，该LSS’部分转化成包含琥珀酰亚胺部分的LSS主要连接体。在与来自抗体的反应性硫醇官能基缩合之前，BU的碱性氮原子典型地被质子化或受酸不稳定性保护基保护。
“经自稳定的连接体”为衍生自配体药物缀合物(诸如抗体药物缀合物)中自稳定连接体(LSS)的含M2部分的有机部分，该有机部分在受控条件下经历水解，从而提供经自稳定的连接体(LS)的相对应的M3部分，其中该LU组分较不可能逆转靶向部分与含M1部分的缩合反应，该缩合反应提供初始含M2的LSS部分。除了M3部分以外，经自稳定的连接体(LS)也包含存在且并入环状碱性单元或被非环状碱性单元取代的第一任选的拉伸单元(A)，其中A共价连接至M3和LS主要连接体的其余部分(即，B)，或共价连接至任选的次级连接体(LO)，当B不存在时，LO存在，或当B和LO均不存在时，共价连接至D。M3部分为通过转化配体药物缀合物中LSS的琥珀酰亚胺部分(M2)获得，其中M2部分具有由靶向剂的反应性硫醇官能基的硫原子与药物连接体化合物中LSS部分的M1的马来酰亚胺环体系发生迈克尔加成反应得到的硫基取代的琥珀酰亚胺环体系，其中该M2衍生的部分对于消除其硫基取代基的反应性相较于M2中相对应的取代基有所降低。在那些方面，M2衍生的部分具有对应于M2的琥珀酸-酰胺(M3)部分的结构，其中在因该连接而足够靠近的BU的碱性官能基帮助下，M2的琥珀酰亚胺环体系的一个羰基-氮键经历水解。因此，该水解的产物具有羧酸官能基和在酰胺氮原子处被主要连接体的其余部分取代的酰胺官能基，该酰胺氮原子对应于LS的含M2的LSS前体中的酰亚胺氮原子。在一些方面，该碱性官能基为非环状碱性单元的伯胺、仲胺或叔胺，或环状碱性单元的仲胺或叔胺。在其他方面，BU的碱性氮为任选被取代的碱性官能基(如在胍基部分中)的杂原子。在任一方面，通过降低碱性氮原子的质子化状态，利用pH值控制BU的碱性官能基对于碱催化的水解的反应性。
因此，经自稳定的连接体(LS)典型地具有M3部分与存在且并入环状碱性单元或经非环状碱性单元取代的第一任选的拉伸单元的共价键合结构。在一些方面，A为离散单一单元，且在其他方面具有两个或更多个子单元，若存在两个子单元，则子单元典型地由A1-A2表示，A/A1任选与[HE]组合。拉伸单元A又共价键合于主要连接体LS的其余部分，其M3、A/A1、AO/A2、BU组分以由通式-M3-A(BU)-[HE]-AO-表示的方式排列，当A为单一离散单元时，由M3-A(BU)-[HE]-表示，或当A具有两个子单元时，由-M3-A1(BU)-A2-表示，其中BU表示任一类型的碱性单元(环状或非环状)。
ADC的LSS和LS主要连接体中Lb-A-的示例性非限制性结构例如(但不限于)由以下结构展示，其中LB为M2或M3；且这些结构内的A(BU)/A1(BU)、AO/A2和[HE]以上文所指示的方式排列，其中BU为非环状碱性单元：
Figure BDA0002722770120000531
其中当A为单一离散单元时，-CH(CH2NH2)C(＝O)-部分为A，使得AO不存在或当AO以A2形式存在时为A1，且其中A/A1被BU取代，其中BU为非环状碱性单元，其为-CH2NH2，任选质子化的碱性氮原子，和该部分内的-C(＝O)-为存在的任选的水解增强部分[HE]。那些示例性结构含有由在LSS向LS的转化中M2辅助的-CH2NH2的琥珀酰亚胺环水解产生的琥珀酰亚胺(M2)部分或琥珀酸-酰胺(M3)部分。
ADC的LSS和LS主要连接体中-Lb-A-的示例性非限制性结构例如(但不限于)由以下结构展示，其中LB为M2或M3；且这些结构内的A(BU)/A1(BU)、AO/A2和[HE]以上文所指示的方式排列，其中BU为环状碱性单元：
Figure BDA0002722770120000532
其中当AO不存在时，这些-M2-A(BU)-[HE]-AO-和-M3-A(BU)-[HE]-AO-结构变为-M2-A(BU)-[HE]-和-M3-A(BU)-[HE]-，使得A以单一离散单元形式存在，或变为-M2-A1(BU)-[HE]-A2-和-M3-A1(BU)-[HE]-A2-，其中AO以指示为A2的A的子单元形式存在，且其中BU为呈任选质子化的氮杂环丁烷-3,3-二基形式的环状碱性单元，其结构为对应于A1(BU)或A(BU)部分中非环状碱性单元的氨基烷基的并入至A/A1中的示例性杂环碱性单元，该部分中非环状碱性单元的碱性氮已通过Ra2与非环状碱性单元所连接的M2的琥珀酰亚胺氮的α碳原子在形式上至少部分反向环化。
以上-Lb-A-结构中的每一者中的波浪线指示衍生自靶向剂的反应性硫醇官能基的配体单元的硫原子在该硫原子与相对应的药物连接体化合物中M1部分的马来酰亚胺环体系发生迈克尔加成反应时的共价连接位点。以上-Lb-A-结构中的每一者中的井号(#)指示与LSS或LS主要连接体的其余部分共价连接的位点。由于M2的琥珀酰亚胺环体系因其硫基取代基而被不对称取代，故在M2水解时，可以产生相对于所释放的羧酸基位置不同的如本文所定义的琥珀酸-酰胺(M3)部分的区域选择性化学异构体。在以上结构中，与AO相邻展示的羰基官能基例示如本文所定义的水解增强剂[HE]。
以上-M3-A(BU)-[HE]-AO-、-M3-A(BU)-和-M3-A1(BU)-[HE]-A2-部分(其中BU为非环状或环状碱性单元)表示经自稳定的连接体(LS)主要连接体的示例性-Lb-A-结构，其如此命名，因为与式-M2-A(BU)-[HE]-AO-、-M2-A(BU)-和-M2-A1(BU)-[HE]-A2-的相对应的LSS部分(LS衍生自LSS部分)相比，这些结构较不可能消除配体单元的硫基取代基，且因此导致靶向部分的损失。不受理论束缚，据信稳定性增加为由M3的构象柔性大于M2引起，由此不再将硫基取代基限制于有利于E2消除的构象。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“碱性单元”是指如本文所述的自稳定连接体(LSS)主要连接体内的有机部分，BU由于参与碱催化的构成LSS的M2部分内琥珀酰亚胺环体系的水解(即，催化水分子与一个琥珀酰亚胺羰基-氮键的加成反应)而并入相对应的LS部分中。在一些方面，碱催化的水解为在连接至LSS的靶向抗体配体单元能够耐受的受控条件下开始。在其他方面，碱催化的水解为在包含LSS’的药物连接体化合物与靶向抗体接触时开始，其中抗体的反应性硫醇官能基的硫原子的迈克尔加成反应有效地与药物连接体化合物的LSS’M1部分的水解竞争。不受理论束缚，以下方面描述适合碱性单元设计的各种考虑因素。在一个此类方面，针对碱性单元与M2的羰基形成氢键的能力选择非环状碱性单元的碱性官能基和其在LSS中相对于其M2组分的相对位置，由此有效地增加其亲电子性且因此增加其对水攻击的敏感性。在另一此类方面，所述选择使得亲核性因与BU的碱性官能基形成氢键而增加的水分子被引导至M2羰基。在第三个此类方面，所述选择使得碱性氮在质子化时不会因以诱导方式吸电子而增加琥珀酰亚胺羧基的亲电子性使得促进过早水解，由此需要补充不希望过量的药物连接体化合物。在最后一个此类方面，所述机制的某一组合将促成对LSS受控水解成LS的催化。
典型地，可通过以上机制方面的任一者作用的非环状碱性单元包含1个碳原子或2至6个连续碳原子，更典型地1个碳原子或2或3个连续碳原子，其中碳原子将非环状碱性单元的碱性氨基官能基与其所连接的LSS主要连接体的其余部分连接。为了使碱性胺氮处于所希望的附近，以有助于琥珀酰亚胺(M2)部分水解成其相对应的开环琥珀酸酰胺(M3)部分，非环状碱性单元的带有胺的碳链典型地连接至LSS的-Lb-A-部分的A，相对于A与M2的琥珀酰亚胺氮(且因此相对于其相对应的M1-A-结构的马来酰亚胺氮)的连接位点，该连接位于该部分的C1-C12亚烷基的α碳处。典型地，非环状碱性单元中的α碳具有(S)立体化学构型或对应于L-氨基酸的α碳的构型。
如先前所描述，呈非环状形式的BU或呈环化形式的BU典型地通过以其他方式任选被取代的C1-C12亚烷基部分连接至LSS的M1或M2或LS的M3，其中该部分并入环化碱性单元或被非环状碱性单元取代，且分别键合至M1或M2的马来酰亚胺或琥珀酰亚胺氮或M3的酰胺氮原子。在一些方面，并入环状碱性单元的以其他方式任选被取代的C1-C12亚烷基部分共价键合于[HE]，且典型地通过醚、酯、碳酸酯、脲、二硫键、酰胺氨基甲酸酯或其他官能基的中间性，更典型地通过醚、酰胺或氨基甲酸酯官能基的中间性产生。同样地，呈非环状形式的BU典型地通过LB’-A-中A的以其他方式任选被取代的C1-C12部分连接至LSS的M1或M2或LS的M3，其中LB’为M1或-Lb-A-，其中LB为M2或M3，Lb在连接至M1或M2的马来酰亚胺或琥珀酰亚胺环体系的亚氨基氮原子，或在M2的琥珀酰亚胺环体系水解之后的M3的酰胺氮的C1-C12亚烷基部分的同一碳处被非环状碱性单元取代。
在一些方面，环状碱性单元通过将非环状碱性单元形式上环化至以其他方式任选被取代的C1-C12烷基(Ra2)并入非环状BU的结构，该烷基独立地选自A/A1的烷基且与非环状碱性单元键合至同一α碳，由此形成螺环环体系，使得环状碱性单元并入至A/A1的结构中，而非如在BU为非环状时为A/A1的取代基。在那些方面，形式环化为对非环状碱性单元的碱性胺氮进行，由此取决于两个α碳取代基的相对碳链长度而提供呈任选被取代的对称或不对称螺环C4-C12杂环形式的环状碱性单元，其中该碱性氮现为碱性骨架杂原子。为了使环化在环状碱性单元中实质上保留非环状碱性单元的碱性特性，非环状碱性单元氮的碱性氮原子应为伯胺或仲胺而非叔胺的碱性氮原子，因为三级胺的碱性氮原子会使环状碱性单元的杂环中产生季铵化骨架氮。在非环状碱性单元形式环化成环状碱性单元，以便在LSS向LS转化中实质上保留碱性氮帮助M2水解成M3的能力的方面，这些主要连接体中环状碱性单元的所得结构将典型地使得其碱性氮以不超过三个，且典型地一或两个插入碳原子位于碱性氮原子与螺C4-C12杂环组分的螺环碳之间的方式定位。并入至A/A1中的环状碱性单元和将所述环状碱性单元作为组分的LSS和LS主要连接体将由本发明的实施方案进一步描述。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“水解增强部分”是指任选存在于LSS主要连接体和其水解产物LS的Lb’-A-或Lb-A-中的第一任选的拉伸单元(A)内的吸电子基团或部分。当水解增强[HE]部分作为ADC的药物连接体部分中LSS的A/A1的组分存在，其中A/A1键合至M2部分的酰亚胺氮时，取决于可施加的其与该M2部分的邻近度和[HE]的吸电子效应，可提高该部分中琥珀酰亚胺羰基的亲电子性，以促进其向LS主要连接体的M3部分的转化。在A/A1分别并入环状碱性单元或非环状碱性单元或被环状碱性单元或非环状碱性单元取代的情况下，调节[HE]通过诱导和任一类型BU的前述效应提高水解成M3的水解速率而对M2的羰基的潜在效果，使得在从包含式M1-A(BU)-[HE]-AO-的Lb’-A-结构的药物连接体化合物制备配体药物缀合物期间，不以可观程度发生M1的过早水解，两个变化形式由式M1-A(BU)-和M1-A1(BU)-[HE]-A2-表示，其中A/A1与[HE]组合。实际上，在受控条件(当将pH故意提高，从而减少碱性单元的质子化时)下将配体药物缀合物化合物的通式-M2-A(BU)-[HE]-AO-，或更特定而言-M2-A(BU)-或-M2-A1(BU)-A2-的-Lb-A-结构转化成其相对应的-M3-A(BU)-[HE]-AO-、-M3-A(BU)-或M3-A1(BU)-[HE]-A2-的促进水解的BU和[HE]的组合效应使得不需要用不当摩尔过量的药物连接体化合物补偿其M1部分的水解。因此，靶向剂的反应性硫醇官能基的硫原子与M1的马来酰亚胺环体系发生迈克尔加成反应以提供连接至M2的琥珀酰亚胺环体系的靶向配体单元，典型地为以与M1水解有效竞争的速率发生。不受理论束缚，据信在低pH下，例当BU的碱性胺呈TFA盐形式时，药物连接体产物中M1的过早水解比当使用适当缓冲剂将pH升高至适于碱催化时慢得多，且可接受摩尔过量的药物连接体化合物可充分补偿归因于在完成或接近于完成靶向剂的反应性硫醇官能基的硫原子与药物连接体化合物的M1部分的迈克尔加成反应的时程期间确实发生的过早M1水解的任何损失。
如先前所论述，任一类型碱性单元对羰基水解的促进作用取决于其官能基的碱度和碱性官能基相对于M1/M2羰基的距离。典型地，[HE]为位于键合至M2或自其衍生的M3的A/A1的C1-C12亚烷基远端的羰基部分或其他含羰基官能基，且当B不存在且A为单一离散单元时，也提供与A2或与存在的任选的次级连接体的共价连接。除酮以外的含羰基的官能基包括酯、氨基甲酸酯、碳酸酯和脲。当[HE]为具有LSS主要连接体的ADC的药物连接体部分中除酮以外的含羰基的官能基时，与A/A1共享的该官能基的羰基部分典型地键合至A/A1的以其他方式任选被取代的C1-C12亚烷基，当[HE]为-C(＝O)-X-时，该亚烷基处于其与M2的酰亚胺氮原子连接位点的远端，其中X为-O-或任选被取代的-NH-。在一些方面，[HE]部分距离与A/A1共价键合的酰亚胺氮可以足够远，使得无法观测到针对含M2部分的琥珀酰亚胺羰基-氮键的水解敏感性的可辨别或微小影响，而水解敏感性主要由BU驱动。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“拉伸单元”是指配体药物缀合物(诸如抗体药物缀合物)的药物连接体化合物或药物连接体部分中连接体单元的主要或次级连接体中的任选的有机部分，其将靶向配体单元(L)与典型地存在的任选的次级连接体物理分离。当连接体单元包含LSS或LS主要连接体时，存在第一选项拉伸体，此为由于其为这些类型的主要连接体提供碱性单元。当来自不存在任选的拉伸单元的配体单元的空间缓解不足时，LR中存在第一任选的拉伸单元(A)也可为必需的，以允许高效加工次级连接体，以便将药物单元以包括如本文所述的疏水性奥瑞他汀F化合物的游离奥瑞他汀药物形式释放。作为空间缓解的替代或除空间缓解外，包括所述可选组分可以使制备药物连接体化合物中的合成变得简单。第一或第二个任选的拉伸单元(分别为A或A’)可各自为单一单元或可含有多个子单元(例当A具有由-A1-[HE]-A2-表示的两个子单元时)。典型地，A或A’为一个独特的单元或具有2至4个不同子单元。
在一些方面，当LR为LSS/LS时，除了与ADC化合物中药物连接体化合物的M1或药物连接体部分的M2/M3共价连接以外，A键合至支链单元(B)、存在的任选的次级连接体(LO)或当LO不存在时，任选被由如一般表示为A-[HE]-AO-的A[HE]或A1-[HE]-A2中的AO直接键合至D，其中A/A1和AO/A2也为LSS/LS的组分。
在一些方面，A或A’或这些拉伸单元中的任一者的子单元具有式-LP(PEG)-，其中LP为平行连接单元且PEG为如别处所定义的PEG单元。因此，在那些方面的一些中，抗体药物缀合物或药物连接体化合物的药物连接体部分中的连接体单元含有式-A1-[HE]-LP(PEG)-AA’-，其中-LP(PEG)-为A2，或当下标a’为1时，A-[HE]-AO-LP(PEG)-，其中A’A’为-LP(PEG)-。
在一些方面，当下标a为1，使得存在第一任选的拉伸单元(A)时，该单元典型地具有至少一个将LB/LB’与[HE]连接的碳原子。在LB’为药物连接体化合物的LSS’主要连接体的LB’的那些方面的一些中，该拉伸单元包含被碱性单元取代或并入碱性单元的C1-C12亚烷基部分，且以其他方式任选被取代，且其自由基碳原子中的一个连接至马来酰亚胺氮原子且其他连接至[HE]，其中[HE]为存在的任选的水解增强部分。在其他方面，当LR’不是LSS’，但仍然包含马来酰亚胺部分或某一其他LB’部分时，LB’连接至任选的第一拉伸单元(A)，在一些方面，A为任选与组合[HE]的任选被取代的C1-C12亚烷基。因此，在LR’为LSS’的一些方面，存在第一任选的拉伸单元，且其包含均为LSS组分的C1-C12亚烷基部分、[HE]和任选的子单元(AO)，其中在C1-C12亚烷基部分与酰亚胺氮原子连接位点的远端位置处，A连接至B、LO或D。在其他方面，当下标a为1且A以单一离散单元形式存在或具有两个子单元时，A具有通式-A-[HE]-AO-，其中AO为A的任选的子单元，或更特定而言，当AO以A的第二子单元形式存在时，具有式-A1-[HE]-A2-。在这些方面，AO/A2为α-氨基酸、β-氨基酸或其他含胺的酸残基。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“支链单元”是指三官能性有机部分，其为连接体单元(LU)的任选的组分。支链单元(B)存在于式1A抗体药物缀合物(ADC)的式1A的药物连接体部分的主要连接体中。在具有前文所述的通式的ADC中，不存在或存在支链单元由Bb的下标b指示，其中下标b分别为0或1。支链单元为三官能的，以便并入至主要连接体中。由于每一式-LU-D的药物连接体部分中的多个-LO-D部分，具有支链单元的药物连接体或ADC化合物典型地具有含有式-A’a-Ww-Yy-的每个次级连接体(LO)，其中A’为第二个任选的拉伸单元；下标a’为0或1，其分别指示不存在A’或存在A’；W为可裂解单元；下标w为0或1，其分别指示不存在W或存在W；Y为间隔单元；且下标y为0或1，其分别指示不存在间隔单元或存在间隔单元，其条件为若存在LO，则a’+w+y不为0。
在一些方面，将天然或非天然氨基酸残基或具有官能化侧链的另一含胺酸化合物的残基充当支链单元。在一些方面，B为呈L-或D-构型的赖氨酸、谷氨酸或天冬氨酸残基，其中ε-氨基、γ-羧酸或β-羧酸官能基连同其氨基和羧酸末端分别与LU的其余部分内的B互连。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“天然氨基酸”是指天然存在的氨基酸，即精氨酸、谷氨酰胺、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、赖氨酸、甘氨酸、丙氨酸、组氨酸、丝氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、异亮氨酸和缬氨酸或其残基，除非另外说明或由上下文暗示，否则呈L或D-构型。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“非天然氨基酸”是指含有α-氨基的酸或其残基，其具有天然氨基酸的基本结构，但具有连接至天然氨基酸中不存在的α碳的侧链基团。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“非经典氨基酸”是指含胺的酸化合物，其胺取代基未键合至羧酸的α碳且因此不为α-氨基酸。非经典氨基酸包括β-氨基酸，其中亚甲基插入在天然氨基酸或非天然氨基酸中的羧酸与氨基官能基之间。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“肽”是指两个或更多个氨基酸的聚合物，其中一个氨基酸的羧酸基与肽序列中下一个氨基酸的α氨基形成酰胺键。用于制备多肽中的酰胺键的方法另外提供于酰胺的定义中。肽可包含呈L-或D-构型的天然存在的氨基酸和/或非天然氨基酸和/或非经典氨基酸。
如本文所定义的“蛋白酶”是指能够使羰基-氮键，诸如典型地见于肽中的酰胺键酶促裂解的蛋白质。蛋白酶主要分为六个类别：丝氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、谷氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶和金属蛋白酶，如此命名为针对主要引起其底物的羰基-氮键裂解的活性位点中的催化残基。蛋白酶的特征为不同特异性，其依赖于羰基-氮键的N端和/或C端侧处残基标识和不同分布(胞内和胞外)。
调节性蛋白酶典型地为胞内蛋白酶且为调节异常细胞或其他非所需细胞中有时变成异常或失调的细胞活动所需的。在一些情况下，当肽可裂解单元为关于具有优先胞内分布的蛋白酶时，该蛋白酶为涉及细胞维持或增殖的调节性蛋白酶。那些蛋白酶包括组织蛋白酶。组织蛋白酶包括丝氨酸蛋白酶、组织蛋白酶A、组织蛋白酶G、天冬氨酸蛋白酶、组织蛋白酶D、组织蛋白酶E和半胱氨酸蛋白酶、组织蛋白酶B、组织蛋白酶C、组织蛋白酶F、组织蛋白酶H、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L1、组织蛋白酶L2、组织蛋白酶O、组织蛋白酶S、组织蛋白酶W和组织蛋白酶Z。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“肽可裂解单元”配体药物缀合物化合物的奥瑞他汀药物连接体部分(例如式1A的疏水性奥瑞他汀F药物连接体部分)或奥瑞他汀药物连接体化合物(例如式IA的疏水性奥瑞他汀F药物连接体化合物)的次级连接体内的有机部分，其提供蛋白酶的识别位点，且能够在该蛋白酶作用后将其结合药物单元(D)以游离奥瑞他汀药物(诸如如本文所定义的疏水性奥瑞他汀F化合物)形式酶促释放。
用于由蛋白酶进行的裂解的识别位点有时限于由异常细胞(诸如癌细胞)中发现的酶、或由邻近异常细胞的环境所特有的由配体药物缀合物靶向的标称正常细胞内的蛋白酶识别的那些位点。出于该目的，肽典型地对循环蛋白酶具有抗性，以便使否则可能由全身暴露于该药物导致脱靶不良事件的游离药物或其前体的过早释放减到最少。在一些方面，肽将具有一个或多个D-氨基酸或非天然或非经典氨基酸以便具有该抗性。在那些方面的一些中，序列将包含二肽或三肽，其中P2’位点含有D-氨基酸，且P1’位点含有除L-脯氨酸外的20种天然存在的L-氨基酸中的一种。
在一些方面，反应性位点更可能在免疫选择性结合至靶抗原的后酶促操作。在那些方面的一些中，靶抗原在异常细胞上，使得识别位点更可能在抗体药物缀合物化合物细胞内化至靶异常细胞的后酶促操作。因此，与正常细胞相比那些异常细胞应显示较高拷贝数的靶抗原以减少中靶不良事件。
在其他那些方面，正常细胞上的靶抗原在异常细胞的环境内且为异常细胞的环境所特有的，使得识别位点更可能在抗体药物缀合物化合物细胞内化至这些靶正常细胞的后酶促操作。因此，与远离癌细胞的位点的正常细胞相比，那些正常细胞应显示较高拷贝数的靶抗原以减少中靶不良事件。
在一些情况下，与在癌细胞位点处不存在或远离癌细胞位点的正常细胞相比，靶癌细胞或靶邻近正常细胞内蛋白酶对识别位点的反应性较大。在一些方面，该较大反应性为归因于靶细胞内较大量的胞内蛋白酶活性。然而，蛋白酶不必需优先存在于或以更大丰度见于靶细胞中，这是因为缀合物化合物将较不易接近不优先显示该靶部分的细胞。在一些情况下，胞内蛋白酶为调节性蛋白酶，且相较于血清蛋白酶，肽可裂解单元的肽键典型地能够由胞内调节性蛋白酶选择性裂解。
在其他方面，蛋白酶优先由异常细胞分泌，或与典型地不受靶异常细胞影响的处于其典型环境中的正常细胞相比，由发现这些异常细胞的环境中的标称正常细胞分泌。因此，在分泌该蛋白酶的所述情况下，与遥远的正常细胞相比，必然需要该蛋白酶优先以较大丰度存在或见于由缀合物靶向的细胞附近，从而减少非所需脱靶效应。当W为关于归因于由靶癌细胞或由分泌为异常细胞环境所特有的邻近的标称正常细胞优先分泌，优先在靶癌细胞附近胞外分布的蛋白酶的肽可裂解单元时，该蛋白酶通常为金属蛋白酶。典型地，此类蛋白酶涉及组织重构，组织重构有助于异常细胞的侵袭性或其在不当位点处累积，该累积导致此类细胞进一步募集。
含有肽可裂解单元的次级连接体典型地具有式-A’a’-Ww-Yy-，其中A’为第二个任选的间隔单元；下标a’为0或1，W为肽可裂解单元；下标w为1；Y为任选的间隔单元；且下标y为0或1，其中当下标y为0时，蛋白酶对构成肽可裂解单元的肽序列的作用导致D直接释放，或当下标y为1时，产生呈游离药物的前体形式的式Y-D的药物-肽片段，其中Y典型地经历外肽酶酶促加工以提供游离药物。
在一些方面，次级连接体含有肽可裂解单元的药物连接体化合物由式IC的结构表示：
Figure BDA0002722770120000611
且抗体药物缀合物的相对应的药物连接体部分由式1D或式1E的结构表示：
Figure BDA0002722770120000612
Figure BDA0002722770120000621
其中W为肽可裂解单元，且式IC的M1-Aa-Bb-、式1D的-M2-Aa-Bb-和式1E的-M3-Aa-Bb-为主要连接体，其中M1为马来酰亚胺部分；M2为琥珀酰亚胺部分；M3为琥珀酸酰胺部分；Y为任选的间隔单元，且其余可变基团如针对式IA的药物连接体化合物和针对式1A的药物连接体部分所定义。本发明的药物连接体化合物的LSS’主要连接体(其含有M1部分)和一些ADC中药物连接体部分的LSS主要连接体(其含有M2部分)为A或其子单元被碱性单元取代或并入碱性单元的那些式。其他主要连接体为LS主要连接体，其通过琥珀酰亚胺部分水解衍生自以上式1C的含M2的LSS主要连接体，以提供式1D的含M3的部分。
在以上方面的任一者中，通过由靶细胞产生或在靶细胞内产生的蛋白酶特异性裂解的酰胺键连接至奥瑞他汀AF或疏水性改性AF药物单元或其相关结构(统称奥瑞他汀F药物单元)的C端。在其他方面，连接至AF药物单元的C端的肽序列的内部肽键被特异性裂解，其产生具有通过酰胺键连接至奥瑞他汀AF药物单元的C端的一个或多个氨基酸残基的次要药物连接体片段。后续外肽酶对该片段作用，随后提供游离药物。因此，蛋白酶对W中任一类型的肽序列作用，引起D以游离药物或其前体Y-D形式释放，该前体进一步经加工以提供游离药物。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“间隔单元”是指抗体药物缀合物或药物连接体化合物的连接体单元(LU)内次级连接体(LO)中的组分，其共价键合于奥瑞他汀F(AF)或疏水性改性AF药物单元或其相关结构(被统称为奥瑞他汀F药物单元)，且在一些方面，当下标a’为1时，也共价键合于第二个任选的拉伸单元(A’)(若存在于结构S1的一般化次级连接体中)。在那些方面，Yy共价键合于W和D，其中W为肽可裂解单元，且连接至W的Y典型地不存在(下标y为0)或若存在(下标y为1)，则为衍生自肽可裂解单元的氨基酸残基或肽片段。
在一个方面，LU-D的次级连接体(LO)具有通式A’a’-Ww-Yy-，其中下标a’为0或1，下标w’为1，且下标y为0或1。在那些方面，W、Yy和D相对于彼此呈直链构型，使得呈肽可裂解单元形式的W和药物单元共价键合于间隔单元。在该直链构型中，在W开始以游离奥瑞他汀药物形式释放奥瑞他汀药物单元后，蛋白酶起作用。在一些方面，Y与W之间的酰胺键提供裂解位点，且在其他方面，Y用于将肽可裂解单元的裂解位点与药物单元分离，以避免来自药物单元的空间相互作用将干扰W的裂解。
如本文中所使用的“PEG单元”是指包含聚乙二醇部分(PEG)的基团，该聚乙二醇部分具有乙二醇子单元的重复，该乙二醇子单元具有以下式：
Figure BDA0002722770120000631
PEG包括多分散型PEG、单分散型PEG和离散型PEG。多分散型PEG为各尺寸和分子量的异质混合物，而单分散型PEG典型地自异质混合物纯化且因此提供单链长和分子量。离散型PEG为以逐步方式且不通过聚合过程合成的化合物。离散型PEG提供具有规定和指定链长的单一分子。
PEG单元包含至少2个子单元、至少3个子单元、至少4个子单元、至少5个子单元、至少6个子单元、至少7个子单元、至少8个子单元、至少9个子单元、至少10个子单元、至少11个子单元、至少12个子单元、至少13个子单元、至少14个子单元、至少15个子单元、至少16个子单元、至少17个子单元、至少18个子单元、至少19个子单元、至少20个子单元、至少21个子单元、至少22个子单元、至少23个子单元或至少24个子单元。一些PEG单元包含多达72个子单元。
如本文所使用的“PEG封端单元”为端接PEG单元的自由且未栓端的标称不具反应性的有机部分或官能基，且在一些方面不是氢。在这些方面，PEG封端单元为甲氧基、乙氧基或其他C1-C6醚，或为-CH2-CO2H，或其他适合的部分。因此，醚、-CH2-CO2H、-CH2CH2CO2H或其他适合的有机部分充当PEG单元的末端PEG子单元的封盖。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“平行连接单元”是指药物连接体化合物或配体药物缀合物化合物的药物连接体部分的有机部分，该有机部分典型地以第一或第二拉伸单元形式存在于其连接体单元中，其中平行连接单元(LP)能够使与其连接的PEG单元以与疏水性药物单元平行的方向来取向，从而至少部分降低该药物单元的疏水性。在一些方面，所降低的疏水性来自疏水性奥瑞他汀F游离药物，从而在需要时至少部分掩盖相对应的药物单元相对于母体奥瑞他汀F药物单元增加的疏水性，以获得疏水性改性LDC与母体奥瑞他汀LDC之间可比的药物负载。LP和相关联的PEG单元和PEG封端单元的结构由WO 2015/5057699描述，其以引用的方式具体并入本文中，且在一些方面，LP为三官能性α-氨基酸、β-氨基酸或其他三官能含胺的酸残基。
本文所使用的“胞内裂解(intracellularly cleaved/intracellularcleavage)”是指在施用配体药物缀合物或其类似物后发生的靶细胞内的代谢过程或反应，藉此奥瑞他汀药物单元与缀合物的配体单元通过其连接体单元的共价连接断裂，引起在靶细胞内D以奥瑞他汀化合物形式释放，诸如以疏水性奥瑞他汀F化合物形式释放。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“血液恶性病”是指来源于淋巴或骨髓起源的细胞的血细胞肿瘤且与术语“液体肿瘤”同义。血液恶性病可分类为惰性、中等侵袭性或高度侵袭性的。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“淋巴瘤”是指通常由淋巴起源的过度增殖性细胞发展的血液恶性病。淋巴瘤有时分类为两种主要类型：霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。淋巴瘤也可根据最类似癌细胞的正常细胞类型根据表型、分子或细胞发生标记物来分类。该分类下的淋巴瘤亚型包括(但不限于)成熟B细胞赘瘤、成熟T细胞和天然杀伤(NK)细胞赘瘤、霍奇金淋巴瘤和免疫缺陷相关的淋巴增殖性病症。淋巴瘤亚型包括前驱T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤(因为T细胞淋巴母细胞为在骨髓中产生，有时称为淋巴母细胞性白血病)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞性淋巴瘤(由于涉及周边血液，有时称为白血病)、MALT淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、蕈样真菌病和其更具侵袭性的变型塞扎里氏病(Sézary'sdisease)、非特指型外周T细胞淋巴瘤、结节硬化型霍奇金淋巴瘤和混合细胞亚型的霍奇金淋巴瘤。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“白血病”是指通常由骨髓起源的过度增殖性细胞发展的血液恶性病，且包括(但不限于)急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)和急性单核细胞白血病(AMoL)。其他白血病包括毛细胞白血病(HCL)、T细胞淋巴性白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞性白血病和成人T细胞白血病。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“过度增殖性细胞”是指以非所需的细胞增殖或异常高速或持久状态的细胞分裂或与周围正常组织的活性不相关或不协调的其他细胞活性为特征的异常细胞。在一些方面，过度增殖性细胞为过度增殖性哺乳动物细胞。在其他方面，过度增殖性细胞为持久细胞分裂或活化状态为在可能最初引起其细胞分裂变化的刺激停止之后发生的如本文所定义的过度刺激的免疫细胞。在其他方面，过度增殖性细胞为转变的正常细胞或癌细胞，且其不受控制的进行性细胞增殖状态可能导致良性、潜在恶性(癌前)或恶性的肿瘤。由转变的正常细胞或癌细胞引起的过度增生病状包括(但不限于)以初癌、增生、发育不良、腺瘤、肉瘤、母细胞瘤、癌瘤、淋巴瘤、白血病或乳头状瘤为特征的病状。初癌通常定义为展现组织学变化且与癌症发展风险增加相关联的病变，其有时具有一些但非所有表征癌症的分子和表型特性。激素相关性或激素敏感性初癌包括(但不限于)前列腺上皮内瘤(PIN)，尤其高级别PIN(HGPIN)，非典型性小腺泡增殖(ASAP)、子宫颈发育不良和乳腺管原位癌。增生一般是指器官或组织内的细胞增殖超出其通常所见的程度，其可能导致器官的总体增大或导致良性肿瘤的形成或生长。增生包括(但不限于)子宫内膜增生(子宫内膜异位)、良性前列腺增生和乳腺管增生。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“正常细胞”是指经历与正常组织的细胞完整性维持，或经调节细胞更新或损伤必要的组织修复所需的循环淋巴细胞或血细胞的补充，或与由病原体暴露或其他细胞损害引起的经调节免疫或炎症反应相关的协调细胞分裂的细胞，其中引起的细胞分裂或免疫反应以完成所需维持、补充或病原体清除结束。正常细胞包括正常增殖性细胞、正常静止细胞和正常活化的免疫细胞。正常细胞包括正常静止细胞，其在其休眠Go状态下为非癌性细胞其尚未受应激或有丝分裂原刺激，或为通常非活性或尚未通过促发炎细胞因子暴露活化的免疫细胞。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“异常细胞”是指非所需细胞，其负责促进或保持配体药物缀合物旨在预防或治疗的疾病病况。异常细胞包括过度增殖性细胞和过度刺激性免疫细胞，如这些术语在其他地方定义。异常细胞也可指其他异常细胞环境中的标称正常细胞，但其仍支持这些其他异常细胞(诸如肿瘤细胞)的增殖和/或存活，使得靶向标称正常细胞可间接地抑制肿瘤细胞的增殖和/或存活。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“过度刺激的免疫细胞”是指先天性或适应性免疫所涉及的细胞，以在可能最初引发增殖或刺激作用变化的刺激停止之后出现或在无任何外部损害存在下出现的异常持久增殖或不当刺激状态为特征。持久增殖或不当刺激状态时常引起疾病状态或病状所特有的慢性炎症状态。在一些情况下，可能最初引发增殖或刺激作用变化的刺激并非由外部损害引起，而是如自体免疫疾病中一般来源于内部。在一些方面，过度刺激的免疫细胞为已通过慢性促炎性细胞因子暴露而过度活化的促炎性免疫细胞。
在本发明的一些方面，配体药物缀合物组合物的配体药物缀合物化合物结合至异常增殖或不当地或持久活化的促炎性免疫细胞优先显示的抗原。那些免疫细胞包括传统活化的巨噬细胞或1型T辅助(Th1)细胞，其产生干扰素-γ(INF-γ)、白介素-2(IL-2)、白介素-10(IL-10)和肿瘤坏死因子-β(TNF-β)，其为巨噬细胞和CD8+T细胞活化中涉及的细胞因子。
除非另外说明或由上下文暗示，否则“生物利用度”是指向患者施用给定量的药物的全身利用度(即，血液/血浆水平)。生物利用度是指示根据所施用的剂型达至整体循环的药物的时间(速率)和总量(范围)的量度的绝对术语。
除非另外说明或由上下文暗示，否则“受试者”是指将得益于施用有效量的配体药物缀合物的患有过度增殖性、炎性或免疫性病症或可归因于异常细胞的其他病症，或易于患上此类病症的人类、非人类灵长类动物或哺乳动物。受试者的非限制性实例包括人类、大鼠、小鼠、天竺鼠、猴、猪、羊、牛、马、狗、猫、鸟和家禽。典型地，受试者为人类、非人类灵长类动物、大鼠、小鼠或狗。
除非另外说明或由上下文暗示，否则“载剂”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂或赋形剂。此类医药载剂可以为液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油。载剂可为盐水、阿拉伯胶(gum acacia)、明胶、淀粉糊剂、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素。另外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，当向受试者施用时，化合物或组合物和药学上可接受的载剂为无菌的。当静脉内施用化合物时，水为示例性载剂。也可使用生理食盐水溶液和右旋糖水溶液和丙三醇溶液作为液体载剂，尤其用于可注射溶液。适合的医药载剂也包括赋形剂，诸如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻谷、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水和乙醇。必要时，本发明的组合物也可含有少量润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“盐形式”是指以离子形式与相对阳离子和/或相对阴离子缔合以形成总体呈中性的物质的带电化合物。在一些方面，化合物的盐形式为通过母体化合物的碱性或酸性官能基分别与外部酸或碱相互作用产生。在其他方面，就无法在不改变母化合物的结构完整性情况下自发解离成中性物质而言，当氮原子被季铵化时，与相对阴离子缔合的化合物的带电原子为持久存在的。因此，化合物的盐形式可涉及该化合物内的季铵化氮原子和/或该化合物的碱性官能基和/或离子化羧酸的质子化形式，其各自与相对阴离子以离子方式缔合。在一些方面，盐形式可由同一化合物内的碱性官能基与离子化酸官能基相互作用产生或涉及包涵带负电分子，诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他相对阴离子。因此，呈盐形式的化合物在其结构中可具有超过一个带电原子。在母体化合物的多个带电原子为盐形式的一部分的实例中，该盐形式可具有多个抗衡离子，使得化合物的盐形式可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。该抗衡离子可以为使母体化合物上的相反电荷稳定的任何带电有机或无机部分。
当化合物的碱性官能基，诸如伯胺、仲胺或叔胺或其他碱性胺官能基与pKa值适于使该碱性官能基质子化的有机或无机酸相互作用时，或当具有适合pKa值的化合物的酸性官能基，诸如羧酸与氢氧化物盐，诸如NaOH或KOH，或强度适于使该酸性官能基去质子化的有机碱，诸如三乙胺相互作用时，通常获得化合物的质子化盐形式。在一些方面，呈盐形式的化合物含有至少一个碱性胺官能基，且因此可以与此氨基形成酸加成盐，该碱性胺官能基包括环状或非环状碱性单元的碱性胺官能基。在药物连接体化合物的情形下，适合的盐形式为不会不当地干扰提供配体药物缀合物的靶向剂与药物连接体化合物之间的缩合反应的盐形式。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的“药学上可接受的盐”是指化合物的盐形式，其中其抗衡离子为以该盐形式施用预期受试者可接受的且包括无机和有机相对阳离子和相对阴离子。对于碱性胺官能基，诸如环状或非环状碱性单元中的碱性胺官能基，示例性药学上可接受的相对阴离子包括(但不限于)硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、葡糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
典型地，药学上可接受的盐为选自P.H.Stahl和C.G.Wermuth编,Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002中所描述的盐。盐选择取决于药品必须呈现的特性，包括视预期施用途径而定的在各种pH值下的充分水溶性、适合于处理的具有流动特征的结晶度和低吸湿性(即水吸收对比相对湿度)，和测定化学和固态稳定性所需的存放期，如在加速条件下在冻干调配物中时(即，用于在储存于40℃和75％相对湿度下时测定降解或固态变化)。
除非另外说明或由上下文暗示，否则“抑制”、“抑制作用”和类似术语意指减小可测量的量，或完全防止不希望的活性或结果。在一些方面，该不希望的结果或活性与异常细胞相关且包括过度增殖，或过度刺激，或可能引起疾病状态的其他失调的细胞活性。配体药物缀合物对此类失调的细胞活性的抑制作用通常为在适合测试系统中，如在细胞培养(体外)中或在异种移植模型(体内)中相对于未治疗细胞(用媒剂假治疗)测定。典型地，使用靶向不存在于或以低拷贝数存在于所关注异常细胞上的抗原或经基因工程改造成不识别任何已知抗原的配体药物缀合物作为阴性对照。
除非上下文另外指示，否则“治疗(treat/treatment)”和类似术语是指治疗性治疗，包括用于防止复发的预防性手段，其中目标为抑制或减缓(减轻)非所需生理学变化或病症，诸如癌症出现或扩散或慢性炎症的组织损害。典型地，此类治疗性治疗的有益或所需临床益处包括(但不限于)症状缓解、疾病程度减轻、疾病病况稳定(即，不恶化)、疾病进展推迟或减缓、疾病病况改善或减轻以及缓解(部分或完全)，所述结果为可检测或检测不到的。“治疗”也可意指与在不接受治疗的情况下预期的存活率或生活质量相比较延长存活率或生活质量。需要治疗的那些受试者包括已患上病状或病症的那些以及易患该病状或病症的那些。
在癌症的情形下，术语“治疗”包括抑制肿瘤细胞、癌细胞或肿瘤生长；抑制肿瘤细胞或癌细胞复制、抑制肿瘤细胞或癌细胞传播、减轻整体肿瘤负荷或减少癌细胞数目或改善与癌症相关联的一种或多种症状中的任一者或全部。
除非另外说明或由上下文暗示，否则如本文所使用的术语“治疗有效量”是指可有效治疗哺乳动物的疾病或病症的具有以游离药物释放的药物单元的游离药物或配体药物缀合物的量。在癌症的情况下，游离药物或配体药物缀合物的治疗有效量可减少癌细胞的数目；减小肿瘤尺寸、抑制(即，在一定程度上减缓且优选停止)癌细胞浸润至周边器官中、抑制(即，在一定程度上减缓且优选停止)肿瘤转移、在一定程度上抑制肿瘤生长和/或在一定程度上缓解与癌症相关联的一种或多种症状。就游离药物或配体药物缀合物可抑制现有癌细胞生长和/或杀灭现有癌细胞而言，其可以为细胞生长抑制或细胞毒性的。对于癌症疗法，功效可以例如通过评估疾病进展时间(TTP)，测定反应率(RR)和/或总体存活率(OS)来测量。
在由过度刺激的免疫细胞引起的免疫病症的情况下，治疗有效量的药物可以减少过度刺激的免疫细胞的数量；降低其刺激和/或浸润至其他正常组织中的程度；和/或在一定程度上缓解与过度刺激的免疫细胞引起的免疫系统失调相关联的一种或多种症状。对于由过度刺激的免疫细胞引起的免疫病症，功效可以例如通过评估一种或多种炎性替代物，包括一种或多种细胞因子水平，诸如IL-1β、TNFα、INFγ和MCP-1的水平，或以经典方式活化的巨噬细胞的数目来测量。
在本发明的一些方面，配体药物缀合物化合物与靶细胞(即，异常细胞，诸如过度增殖性细胞或过度刺激性免疫细胞)的表面的抗原缔合，且接着该缀合物化合物通过受体介导的内吞作用吸收至靶细胞内部。一旦进入细胞，则缀合物的连接体单元内的一个或多个裂解单元裂解，引起以游离药物释放药物单元(D)。接着，所释放的游离药物在细胞溶质内能够迁移且诱导细胞毒性或细胞生长抑制活性，或在过度刺激的免疫细胞情况下，可替代性地抑制促炎性信号转导。在本发明的另一方面，药物单元(D)在靶细胞外部但在靶细胞附近范围内自配体药物缀合物化合物释放，由此使该释放产生的游离药物定位于所希望的作用位点且随后能够穿透细胞而非过早地在远端位点释放。
2.实施方案
本发明的许多实施方案在下文描述，之后为对适用于本发明的方法的组分，例如，基团、反应剂和步骤的更详细论述。方法的组分的所选任一实施方案可适用于如本文中所描述的本发明的每一个方面或其可与单个方面相关。所选实施方案可以适于描述具有疏水性奥瑞他汀F药物单元的奥瑞他汀配体药物缀合物、药物连接体化合物或其中间体的任何组合形式组合在一起。
2.1疏水性奥瑞他汀药物单元
疏水性奥瑞他汀药物单元涉及呈缀合形式的疏水性改性的奥瑞他汀F或奥瑞他汀F型化合物，其中母体化合物的疏水性已提高，从而当以游离药物释放时，展现MDR+和旁观者双重活性。具有此类药物单元的配体药物缀合物将针对奥瑞他汀E(AE)和单甲基奥瑞他汀E(MMAE)缀合物所观测到的旁观者细胞毒性和奥瑞他汀F(AF)和单甲基奥瑞他汀F(MMAF)的MDR+细胞毒性进行组合。缀合为通过疏水性AF化合物的C端组分，尤其通过该组分的羧酸官能基进行，使得自药物连接体化合物或获自该缀合的配体药物缀合物化合物的药物连接体部分释放药物单元提供游离药物，其中羧酸官能基已复原。在一些实施方案中，疏水性的必需提高通过用更高疏水性的独立选择的非芳族取代基替换AF的一个或多个取代基，尤其通过替换N端甲基取代基中的一者或两者和/或通过替换Dil残基的N-甲基取代基实现。在其他实施方案中，该替换使用AF型化合物实现，该AF型化合物中的C端组分被另一含酸的胺残基替换，和/或通过用具有不同疏水性非芳族α碳侧链的α-氨基酸残基替换内部缬氨酸残基实现。
在那些实施方案中的任一个中，该替换提供具有约4.4至7.2的cLogP值的疏水性AF化合物，该cLogP值根据为母体AF化合物提供约4.1的cLogP值、且分别为单甲基奥瑞他汀F(MMAF)和单甲基奥瑞他汀E(MMAE)提供约3.7和约3.5的cLogP值的方法计算。在一个优选实施方案中，用Viswanadhan,V.N.等人J.Chem.Inf.Comput.(1989)29:163-172的方法计算cLogP值。呈中性形式的本文所述的特定疏水性AF化合物的那些和其他cLogP值由表1提供。
表1奥瑞他汀游离药物的Log P计算值
Figure BDA0002722770120000701
Figure BDA0002722770120000711
Figure BDA0002722770120000721
Figure BDA0002722770120000731
在优选实施例中，通过用独立选择的非芳族取代基替换AF的N端组分中一个或多个N-甲基取代基而获得所需的疏水性提高，使得所得疏水性AF化合物具有以下式H-AF结构：
Figure BDA0002722770120000732
或其盐，尤其药学上可接受的盐，其中Ar为任选被取代的苯基、噻吩基、1-萘基、2-萘基或苯并[b]噻吩-3-基；
R2为C1-C2烷基；
R3为氢或C1-C2烷基；且
R1为C1-C9烷基，其包括饱和C1-C9烷基和不饱和C3-C9烷基，任选被C3-C6碳环基取代以提供具有总共至多9个碳原子的碳环基-烷基-，或
R1为-(C2-C6烷基)-X-R4，其中X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，
其中母体AF化合物具有上式的结构，其中R1和R2为甲基，R3为氢且Ar为苯基，
其条件为R1、R2和R3的碳环基(如果有)和(亚)烷基部分中碳原子的总数为3至10，且R1、R2和R3不为甲基。
在其他优选实施例中，疏水性AF化合物具有式H-AF或其盐，尤其药学上可接受的盐，其中Ar为苯基，R3为氢且R1为第一非芳族疏水性部分；且R2为第二非芳族疏水性部分，其中R1和R2提供特征为clogP为约4.4至约7.2的式H-AF的疏水性奥瑞他汀F化合物。
在其他优选实施例中，通过用可变基团R5替换AF的Dil氨基酸残基的N-甲基取代基而获得所需的疏水性增加，其中R5为C2-C6烷基或具有式(C2-C6亚烷基)-X’-R6，其中X’为独立选择的酰胺或氨基甲酸酯官能基，且R6为C1-C6烷基，其条件为R1、R2、R3和R5的烷基部分中碳原子的总数为3至10。代表性R5取代基为-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2NH(C＝O)-O-t-Bu和-CH2CH2NH(C＝O)-CH(CH3)2。
在其他优选实施例中，疏水性AF化合物具有式H-AF的结构，其中内部缬氨酸残基由具有不同疏水性非芳族α-碳侧链的L-α-氨基酸替换。代表性内部缬氨酸残基替换物具有以下结构：
Figure BDA0002722770120000741
在还原其他优选实施例中，疏水性AF化合物具有式H-AF的结构，其中C端组分由另一含酸的胺残基替换。代表性C端组分替换物具有以下结构：
Figure BDA0002722770120000742
或其盐，尤其药学上可接受的盐。
在更优选的实施例中，R2为甲基且R3为氢，或R3为氢且Ar为苯基，或R2为甲基且Ar为苯基，或R2为甲基；R3为氢；且Ar为苯基。
在以上实施例中的任一个中，更优选的是为其中R1任选为支链的C4-C9烷基，或具有式-(CH2)3-5-N(R7)-C(＝O)-R4或-(CH2)3-5-N(R7)-C(＝O)-OR4，其中R4为C1-C4烷基且R7为氢或无支链的C1-C3烷基，或
R1为支链的C4-C9烷基或具有式-(CH2)3-5-N(R7)-C(＝O)-R4或-(CH2)3-5-N(R7)-C(＝O)-OR4，其中R4为叔丁基或–CH2C＝CH2；且R7为氢或甲基；且R2为甲基。
在特别优选的实施例中，R2为甲基；R3为氢；Ar为苯基；且R1为-(CH2)3-5-N(CH3)-C(＝O)-O-t-Bu、-(CH2)3-NH-C(＝O)-O-t-Bu、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)-t-Bu或
R1为-CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH2CH3，或
R1具有以下结构：
Figure BDA0002722770120000751
在更特别优选的实施例中，疏水性AF化合物具有化合物1-10之一的结构：
Figure BDA0002722770120000752
Figure BDA0002722770120000761
或其盐，尤其药学上可接受的盐。
在特别优选的实施例中，疏水性AF化合物具有化合物1-4之一的结构。
2.2奥瑞他汀配体药物缀合物
奥瑞他汀配体药物缀合物(AF LDC)为具有经由插入连接体单元(LU)连接至配体单元的奥瑞他汀药物单元的组合物或其化合物。奥瑞他汀配体药物缀合物，包括奥瑞他汀F(AF)和疏水性AF药物单元，一般由式1表示：
L-[LU-(D’)]p (1)
或其盐，尤其其药学上可接受的盐，其中L为配体单元；LU为连接体单元；且下标p为在1至24范围内的数，D’表示1至4个奥瑞他汀药物单元，对于式-LU-D'的每个药物连接体部分，其并入或对应于相同奥瑞他汀游离药物，其中配体单元能够特异性且选择性结合至靶部分，以便随后释放游离药物，其中组合物的配体药物缀合物化合物中的每个奥瑞他汀药物连接体部分具有式1A的结构：
Figure BDA0002722770120000771
或其盐，尤其其药学上可接受的盐，其中波浪线指示与L的共价连接；LB为配体共价结合部分；A为第一任选的拉伸单元；下标a为0或1，其分别指示不存在A或存在A；B为任选的支链单元；下标b为0或1，其分别指示不存在B或存在B；LO为任选的次级连接体部分；D为疏水性AF药物单元；且下标q为在1至4范围内的整数，
其中LDC化合物具有式1的结构，其中下标p由下标p’替换，其中下标p’为在1至24范围内的整数。
在本发明的原理实施方案中，D为疏水性奥瑞他汀F药物单元且靶向配体单元(L)能够选择性结合至靶部分，以便随后将D以式H-AF的游离疏水性奥瑞他汀F药物释放，其中靶部分优选能够在所述结合后将结合的疏水性奥瑞他汀F配体药物缀合物化合物内化至异常细胞中，以在所述内化后开始游离药物的胞内释放。在那些实施方案中，式1的D’表示1至4个疏水性AF药物单元，且式1A的D为并入或对应于式H-AF游离药物的单一疏水性AF药物单元。
式1A的药物连接体部分的A-Lb-Aa-Bb-部分一般表示式1的连接体单元(LU)的主要连接体(LR)，且LO为LU的任选的次级连接体，当存在时，则其具有式：
Figure BDA0002722770120000772
其中与A’相邻的波浪线指示与主要连接体的共价连接的位点；与Y相邻的波浪线指示与奥瑞他汀药物单元的共价连接的位点；A’为第二个任选的间隔单元，下标a’为0或1，其分别指示不存在A’或存在A’，W为可裂解单元，且下标w为0或1，其指示不存在A’或存在A’；Y为间隔单元，且下标y为0或1，其分别指示不存在间隔单元或存在间隔单元。
对于AF、AF型化合物和与其相关的式H-AF的疏水性改性AF游离药物(统称为奥瑞他汀F游离药物)，相对应的LDC通过其C端组分，尤其通过该组分的羧酸官能基具有奥瑞他汀F药物单元的缀合。在那些实施方案中的一些中，W为提供蛋白酶的识别位点的肽可裂解单元，且直接连接至奥瑞他汀F药物单元，因此下标w为1且下标y为0。在其他那些实施方案中，肽可裂解单元所包含的肽序列具有提供间隔单元的额外氨基酸残基，因此下标w为1且下标y为1。在那些实施方案中，W、Y和D以直链构型排列，如由-W-Yy-D表示，其中W为肽可裂解单元，Y为任选的间隔单元，其中下标y为0或1，分别指示其不存在或存在，且D为奥瑞他汀F药物单元，其在本发明的原理实施方案中为疏水性AF药物单元。当下标y为1时，由蛋白酶进行的裂解提供式Y-D的次要药物连接体片段，且之后为外肽酶的酶促作用，以去除剩余的由间隔单元(Y)贡献的氨基酸残基，从而完成奥瑞他汀F游离药物的释放，在原理实施方案中，该奥瑞他汀F游离药物具有式H-AF的结构。在那些实施方案中的一些中，提供蛋白酶识别序列的氨基酸序列和由在内肽酶裂解识别序列之后继续存在的由间隔单元贡献的氨基酸残基含于单一肽序列内。
在其他实施方案中，下标a’为1，下标w为1且下标y为0，且第二个任选的间隔单元A’或其子单元提供肽可裂解单元(W)中蛋白酶识别位点的一部分。在该方面，当识别位点在W的肽序列内时，存在任选的次级连接体(LO)。在存在LO的其他方面，下标a’为0，下标w为1且下标y为0，且第一任选的间隔单元提供肽可裂解单元中蛋白酶识别位点的一部分。在下标a’为0且下标y为0的其他实施方案中，主要连接体与C端缀合AF药物单元之间的酰胺键提供识别位点，使得不存在离散肽可裂解单元，因为A也充当肽可裂解单元。尽管存在蛋白酶裂解位点，在该实施方案中下标w为0，因此LO为不存在的任选的次级连接体。
在存在次级连接体的实施方案中，式1A的药物连接体部分将具有由式1B表示的结构：
Figure BDA0002722770120000781
其中LB为如本文针对药物连接体部分或药物连接体化合物的连接体单元(LU)中的主要连接体(LR)所定义的配体共价结合部分；A和B分别为LR的第一任选的拉伸单元和任选的支链单元；下标q在1至4范围内；且其余的可变基团如本文针对LO所定义。包括母体奥瑞他汀F和疏水性奥瑞他汀F配体药物缀合物的奥瑞他汀F配体药物缀合物的那些和其他组分如下进一步讨论。
2.2.1配体单元
奥瑞他汀F配体药物缀合物的配体单元(L)为特异性结合至靶部分的缀合物的靶向部分。配体单元可特异性结合至充当靶部分的细胞组分(细胞结合剂)，或所关注的其他靶分子。配体单元用于靶向特定靶细胞群并将配体药物缀合物的奥瑞他汀F药物单元提供至该特定靶细胞群，该配体单元与该特定靶细胞群相互作用以便选择性释放呈NAMPTi化合物或其衍生物形式的D。提供配体单元的靶向剂包括(但不限于)蛋白质、多肽和肽。示例性配体单元包括(但不限于)由蛋白质、多肽和肽提供的配体单元，诸如抗体(例如全长抗体和其抗原结合片段)、干扰素、淋巴因子、激素、生长因子和集落刺激因子。其他适合的配体单元为来自维生素、养分运输分子或任何其他细胞结合分子或物质的配体单元。在一些实施方案中，配体单元来自非抗体蛋白质靶向剂。在其他实施方案中，配体单元来自蛋白质靶向剂，诸如抗体。优选靶向剂为较大分子量蛋白质，例如，分子量为至少约80Kd的细胞结合剂。
靶向剂与药物连接体化合物的主要连接体前体(LR’)的配体共价结合前体(Lb’)部分反应，以形成共价连接至式1A的药物-连接体部分的主要连接体(LR)的配体共价结合(Lb)部分的配体单元。靶向剂具有或经改性成具有适当数目的连接位点以容纳由下标p所限定的必要数目的药物-连接体部分，无论其为天然存在或非天然存在的(例如，经工程改造的)。举例而言，为了使下标p值为6至14，靶向剂必须能够与6至14个药物-连接体部分形成键。连接位点可为天然存在的或经工程改造至靶向剂中。靶向剂可经由该靶向剂的反应性或可活化杂原子或含杂原子官能基与药物连接体化合物的连接体单元的LSS部分形成键。可以存在于靶向剂上的反应性或可活化杂原子或含杂原子官能基包括硫(在一个实施方案中，来自靶向剂的硫醇官能基)、C＝O或(在一个实施方案中，来自靶向剂的羰基、羧基或羟基)和氮(在一个实施方案中，来自靶向剂的伯或仲氨基)。那些杂原子可存在于呈靶向剂天然状态的靶向剂，例如天然存在的抗体上，或可通过化学修饰或遗传工程引入至靶向剂中。
在一个实施方案中，靶向剂具有硫醇官能基，且来自其的配体单元经由硫醇官能性基团的硫原子连接至配体药物缀合物化合物的药物连接体部分。
在另一实施方案中，靶向剂具有可与药物连接体化合物的连接体单元的LR的活化酯反应的赖氨酸残基，该活化酯包括(但不限于)N-羟基琥珀酰亚胺、五氟苯基和对硝苯基酯)，且因此产生来自配体单元的氮原子与来自药物连接体化合物的连接体单元的C＝O官能基之间的酰胺键。
在又一实施方案中，靶向剂具有一个或多个赖氨酸残基，该一个或多个赖氨酸残基可经化学修饰以引入一个或多个硫醇官能基。来自该靶向剂的配体单元经由引入的硫醇官能基的硫原子连接至连接体单元。可用于修饰赖氨酸的试剂包括(但不限于)S-乙酰基硫基乙酸N-琥珀酰亚胺酯(SATA)和2-亚氨基硫杂环戊烷盐酸盐(特劳特试剂(Traut'sReagent))。
在另一个实施方案中，靶向剂可具有一个或多个糖基(carbohydrate group)，其可经化学修饰成具有一个或多个硫醇官能基。来自该靶向剂的配体单元经由引入的硫醇官能性基团的硫原子连接至连接体单元，或靶向剂可具有一个或多个可经氧化以提供醛(-CHO)基的糖基(参见例如Laguzza等人,1989,J.Med.Chem.32(3):548-55)。相对应的醛接着可与具有亲核氮的药物连接体化合物的LSS部分反应。可与靶向剂上的羰基反应的LR上的其他反应性位点包括(但不限于)肼和羟胺。关于用于连接药物连接体部分的蛋白质修饰的其他方案描述于Coligan等人,Current Protocolsin Protein Science,第2卷,John Wiley&Sons(2002)(以引用的方式并入本文中)中。
在优选实施方案中，药物连接体化合物的LR的反应性基团为马来酰亚胺(M1)部分，且L与LR的共价连接通过靶向剂的硫醇官能基实现，使得通过迈克尔加成形成硫基取代的琥珀酰亚胺(M2)部分。硫醇官能基可存在于呈靶向剂天然状态的靶向剂，例如天然存在的残基上，或可经由化学修饰和/或遗传工程引入至靶向剂中。
关于生物缀合物已观察到，药物缀合的位点可影响多个参数，包括缀合容易性、药物-连接体稳定性、对所得生物缀合物的生物物理学特性的影响和体外细胞毒性。就药物-连接体稳定性而言，药物-连接体与配体的缀合位点可影响缀合的药物-连接体部分进行消除反应的能力，且对于药物-连接体部分而言，影响由生物缀合物的配体单元转移至存在于生物缀合物环境中的替代反应性硫醇，诸如白蛋白、游离半胱氨酸或谷胱甘肽(当在血浆中时)中的反应性硫醇的能力。此类位点包括例如链间二硫键以及所选半胱氨酸工程改造的位点。除了其他位点以外，本文所述的配体-药物缀合物可在对消除反应较不敏感的位点处(例如，根据如Kabat中所列的EU索引的位置239)与硫醇残基缀合。
在优选实施方案中，配体单元(L)具有抗体或其抗原结合片段，由此限定抗体药物缀合物(ADC)的抗体配体单元，其中抗体配体单元能够选择性结合至癌细胞的靶抗原，以便随后释放式H-AF的游离疏水性奥瑞他汀F药物，其中在所述结合后靶抗原优选能够内化至该癌细胞中，以便开始式H-AF的游离药物的胞内释放。
有用的抗体包括多克隆抗体，其为衍生自免疫动物的血清的抗体分子的异质群体。其他有用的抗体为单克隆抗体，其为针对特定抗原决定子(例如，癌细胞抗原、病毒抗原、微生物抗原、蛋白质、肽、糖、化学品、核酸或其片段)的抗体的均质群体。针对所关注抗原的单克隆抗体(mAb)可通过使用为由连续细胞株在培养中产生抗体分子而提供的本领域中已知的任何技术来制备。
有用的单克隆抗体包括(但不限于)人类单克隆抗体、人源化单克隆抗体或嵌合人类-小鼠(或其他物质)单克隆抗体。抗体包括全长抗体和其抗原结合片段。可通过本领域中已知的大量技术中的任一种来制备人类单克隆抗体(例如Teng等人，1983,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.80:7308-7312；Kozbor等人.,1983,Immunology Today 4:72-79；和Olsson等人,1982,Meth.Enzymol.92:3-16)。
抗体可为免疫特异结合至靶细胞(例如，癌细胞抗原、病毒抗原或微生物抗原)的抗体或结合至肿瘤细胞或基质的其他抗体的功能活性片段、衍生物或类似物。在此方面，“功能活性”意指片段、衍生物或类似物能够免疫特异性结合至靶细胞。为了确定哪一CDR序列结合抗原，可通过本领域中已知的任何结合测定方法(例如，BIA核心测定)在与抗原结合的分析中使用含有CDR序列的合成肽(参见例如Kabat等人,1991,Sequences of Proteinsof Immunological Interest,第五版,National Institute of Health,Bethesda,Md；Kabat E等人.,1980,J.Immunology 125(3):961-969)。
其他有用的抗体包括抗体片段，诸如(但不限于)F(ab’)2片段、Fab片段、Fv、单链抗体、双抗体、三抗体、四抗体、scFv、scFv-FV或具有与抗体相同的特异性的任何其他分子。
另外，可使用标准重组DNA技术制备的包含人类与非人类部分两者的重组抗体(诸如嵌合和人源化单克隆抗体)为有用抗体。嵌合抗体为不同部分衍生自不同动物物质的分子，诸如具有衍生自鼠类单株的可变区和人类免疫球蛋白恒定区的那些分子。(参见例如美国专利第4,816,567号；和美国专利第4,816,397号，所述专利以全文引用的方式并入本文中)。人源化抗体为来自非人类物质的抗体分子，其具有一个或多个来自非人类物质的互补决定区(CDR)和来自人类免疫球蛋白分子的构架区。(参见例如美国专利第5,585,089号，其以全文引用的方式并入本文中)。此类嵌合和人源化单克隆抗体可通过本领域中已知的重组DNA技术例如使用如在各自以引用的方式具体并入本文中的以下每一者中所描述的方法产生：国际公开第WO 87/02671号；欧洲专利公开第0 184 187号；欧洲专利公开第0 171496号；欧洲专利公开第0 173 494号；国际公开第WO 86/01533号；美国专利第4,816,567号；欧洲专利公开第012 023号；Berter等人,Science(1988)240:1041-1043；Liu等人,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)(1987)84:3439-3443；Liu等人,J.Immunol.(1987)139:3521-3526；Sun等人，Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)(1987)84:214-218；Nishimura等人，Cancer.Res.(1987)47:999-1005；Wood等人,Nature(1985)314:446-449；Shaw等人,J.Natl.Cancer Inst.(1988)80:1553-1559；Morrison,Science(1985)229:1202-1207；Oi等人BioTechniques(1986)4:214；美国专利第5,225,539号；Jones等人,Nature 1986)(321:552-525；Verhoeyan等人,Science(1988)239:1534；和Beidler等人,J.Immunol.(1988)141:4053-4060。
完全人类抗体为特别优选的且可使用不能表达内源性免疫球蛋白重链和轻链基因但可表达人类重链和轻链基因的转基因小鼠产生。
抗体包括类似物和衍生物，其任一者经修饰，即通过共价连接任何类型的分子修饰，只要此类共价连接允许抗体保持其抗原结合免疫特异性即可。举例而言(但不以限制方式)，抗体的衍生物和类似物包括已例如通过糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、用已知保护/阻断基团衍生化、蛋白质裂解、与细胞抗体单元或其他蛋白质键联等而进一步修饰的那些衍生物和类似物。大量化学修饰中的任一种可通过已知技术进行，所述技术包括(但不限于)特异性化学裂解、乙酰化、甲酰化、在衣霉素存在下的代谢合成等。另外，类似物或衍生物可含有一种或多种非天然氨基酸。
抗体可在与Fc受体相互作用的氨基酸残基中具有修饰(例如取代、缺失或添加)。特别地，抗体可在鉴别为抗Fc域与FcRn受体之间的相互作用中涉及的氨基酸残基中具有修饰(参见例如国际公开第WO 97/34631号，其以全文引用的方式并入本文中)。
在一个特定实施方案中，可使用已知用于治疗癌症的抗体。在另一特定实施方案中，根据本发明的组合物和方法使用用于治疗自体免疫疾病的抗体。
在某些实施方案中，可用抗体可与表达于活化淋巴细胞上的受体或受体复合物结合。该受体或受体复合物可包含免疫球蛋白基因超家族成员、TNF受体超家族成员、整合素、细胞因子受体、趋化因子受体、主要组织兼容蛋白、凝集素或补体控制蛋白。
在一些实施方案中，抗体将特异性结合至CD19、CD20、CD30、CD33、CD70、α-v-β-6或路易斯Y(Lewis Y)抗原。
抗体可为人源化抗CD33抗体(US 2013/0309223，其以全文引用的方式且出于所有目的并入本文中)、人源化抗β6抗体(参见例如WO 2013/123152，其以全文引用的方式且出于所有目的并入本文中)、人源化抗Liv-1抗体(参见例如US 2013/0259860，其以全文引用的方式且出于所有目的并入本文中)或人源化AC10抗体(参见例如US 8,257,706，其以全文引用的方式且出于所有目的并入本文中)。连接体单元与抗体配体单元的示例性连接经由硫醚键联实现。硫醚键联可经由链间二硫键、所引入的半胱氨酸残基和其组合来实现。
2.2.2主要连接体
在一组实施方案中，式H-AF的疏水性AF化合物通过其C端化合物在本文所披露的任一-W-Yy-D结构中缀合。在下标b为0的那些实施例中的一些中，与式H-AF的疏水性AF化合物相关的药物连接体部分具有以下结构：
Figure BDA0002722770120000831
或其盐，尤其药学上可接受的盐，其中LR为主要连接体。
在一些实施方案中，药物连接体部分的LR具有式-Lb-A-，其中LB为配体共价结合部分，且A为存在的第一任选的拉伸单元。
在一些优选实施方案中，式-Lb-A-的LR为自稳定连接体(LSS)部分或从LSS的琥珀酰亚胺(M2)部分受控水解获得的自稳定化的连接体(LS)部分。奥瑞他汀F配体药物缀合物组合物或其缀合物化合物的药物连接体部分的具有主要连接体的任一类型的示例性LSS和LS主要连接体由以下结构表示：
Figure BDA0002722770120000841
或其盐，尤其药学上可接受的盐，其中取决于下标a’和w的值，波浪线指示与疏水性奥瑞他汀F药物单元的A’、W或C端组分共价连接的位点；AO为A的任选的子单元；[HE]为任选的水解增强单元，其为由A提供的组分；BU为碱性单元；Ra2为任选被取代的C1-C12烷基；且虚曲线指示任选的环化，使得在不存在所述环化的情况下，BU为非环状碱性单元，其具有伯胺、仲胺或叔胺官能基作为所述非环状碱性单元的碱性官能基，或在存在所述环化的情况下，BU为环化碱性单元，其中Ra2和BU与二者所连接的碳原子一起限定任选被取代的螺C3-C20杂环，所述任选被取代的螺C3-C20杂环含有仲胺或叔胺官能基的骨架碱性氮原子作为所述环状碱性单元的碱性官能基，
其中所述非环状碱性单元或环状碱性单元的碱性氮原子取决于所述碱性氮原子的取代度而任选由氮保护基适当地保护，或任选被质子化，且其余的可变基团如针对式H-AF的疏水性AF化合物的任一实施方案所述。
在其他优选实施方案中，式-Lb-A-的主要连接体不含有碱性单元，式-Lb-A-由以下结构示例：
Figure BDA0002722770120000851
或其盐，尤其药学上可接受的盐，其中可变基团如先前针对LSS或LS主要连接体所描述。
其中LR共价连接至疏水性AF LDC的配体单元(L)的代表性L-LR-结构为以下：
Figure BDA0002722770120000852
和其盐，尤其药学上可接受的盐，和其中琥珀酰亚胺环体系水解成开环形式的结构，其中所指示(#)的硫原子为来自配体单元；且其中波浪线指示与所述缀合物结构的其余部分的共价连接的位点。
其他代表性L-LR-结构如下：
Figure BDA0002722770120000853
其中所指示(#)的氮、碳或硫原子来自所述配体单元；且其中波浪线指示与所述缀合物结构的其余部分的共价连接的位点。
2.2.3肽可裂解单元
在下标w为1的以上实施方案中的任一个中，存在肽可裂解单元(W)且其为包含蛋白酶，尤其胞内蛋白酶识别的二肽或三肽残基的肽序列，或由蛋白酶识别的与奥瑞他汀F药物单元的C端组分组合或另外与A’组合的氨基酸残基。在优选实施方案中，W与奥瑞他汀F药物单元的C端组分的羧酸残基之间的酰胺键由蛋白酶裂解，以提供游离奥瑞他汀F或疏水性AF药物。在下标w为0且下标a’为0的以上实施方案中的任一个中，A与奥瑞他汀F药物单元之间、或当AO以A2形式存在时其子单元与奥瑞他汀F药物单元之间的酰胺键由蛋白酶裂解，以提供游离奥瑞他汀F药物或疏水性AF药物，且在下标w为0或1且下标a’为1的以上实施方案中的任一个中，A’与奥瑞他汀F药物单元之间的酰胺键由蛋白酶裂解，以提供游离奥瑞他汀F药物。在以上实施方案中的任一个中，释放游离药物的酰胺键优选可由胞内蛋白酶，更优选由溶酶体蛋白酶裂解，该溶酶体蛋白酶可为组织蛋白酶，诸如组织蛋白酶B。
单独或为W的肽序列的一部分的优选氨基酸残基通过疏水性奥瑞他汀药物单元的C端组分的羧酸残基与该药物单元以酰胺键共价连接，酰胺键提供用于裂解该键的蛋白酶的识别位点，该氨基酸残基包括除脯氨酸外的20种天然存在的L-α-氨基酸中的任一种。更优选的氨基酸为L-丙氨酸、L-赖氨酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸。
提供蛋白酶的识别位点的单独或为W的肽序列的一部分的优选二肽残基具有以下结构：
Figure BDA0002722770120000861
或其盐，尤其药学上可接受的盐，其中二肽N端处的波浪线指示通过AF药物单元的C端组分的羧酸残基与该药物单元以酰胺键共价连接的位点，其中酰胺键可由蛋白酶裂解以将药物单元以游离药物释放，且二肽C端处的波浪线指示与肽序列的其余部分或药物连接体部分或药物连接体化合物的主要连接体的A，或当AO以A2形式存在时，其子单元的共价连接的位点；R34为氢、-CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2或除脯氨酸外的天然存在的α-氨基酸的侧链，尤其-CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2、-CH3、-C(CH3)2、-CH2CH2COOH或-CH2CH2CH2CH2NH2-；且R35为氢、甲基、异丙基、仲丁基、苯甲基、对羟基苯甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2C(＝O)NH2、-CH2COOH、-CH2CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2-、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、苯基或环己基，或R35具有以下结构之一：
Figure BDA0002722770120000871
其中波浪线指示与所述二肽主链的共价连接的位点。
胞内蛋白酶的其他优选识别位点具有或包含式-A’-W-，其中W为谷氨酸或天冬氨酸残基，该谷氨酸或天冬氨酸残基通过氨基酸残基的α-氨基氮原子连接至AF药物单元的C端组分的羧酸残基，且通过氨基酸残基的α-羧基碳原子连接至A’，A’为存在的任选的第二拉伸单元，其中两种连接均通过酰胺键，其中与C端组分的酰胺键可由蛋白酶裂解，以将药物单元以游离药物释放，且其中A’为具有羧酸侧链的亚烷基二胺，使得其胺之一的氮原子共价连接至谷氨酸残基，且另一胺的氮原子共价连接至A，或当AO以A2形式存在时，连接至其子单元，其中两种连接均通过酰胺键。
通式A’-W的优选结构为以下：
Figure BDA0002722770120000872
或其盐，尤其药学上可接受的盐，其中与谷氨酸α-氨基氮原子相邻的波浪线指示通过AF药物单元的C端组分的羧酸残基与AF药物单元以酰胺键共价连接的位点，其中酰胺键可由蛋白酶裂解，以将药物单元以游离药物释放，且邻近赖氨酸ε胺氮原子的波浪线指示与存在的第一任选的拉伸单元(A)或其子单元的共价连接的位点。
2.2.4拉伸单元
在以上和以下实施方案中，配体药物缀合物的药物连接体部分内的主要连接体例示通式M2-A(BU)-AO-、M2-A-AO-或M3-A(BU)-AO-，可用于制备配体药物缀合物的药物连接体化合物的主要连接体例示通式M1-A(BU)-AO-或M1-A-AO-，其中BU为非环状或环状碱性单元；若存在，则[HE]优选为C(＝O)-，其由存在的第一任选的拉伸单元提供；M2为琥珀酰亚胺部分；M3为琥珀酸酰胺部分且M1为马来酰亚胺部分，其中A表示A的单一离散单元或第一子单元，当AO以A的第二子单元形式存在时，该第一子单元有时指示为A1，该第二子单元有时指示为A2，当下标a’为1时，A共价连接至A’，或当下标a’为0且下标w为1时，A共价连接至W，或当下标a’为0且下标w为0时，A共价连接至疏水性AF药物单元的C端组分的羧酸残基。
当AO存在于任一个那些实施方案中时，第一拉伸单元的子单元指示为A2，以将其表示为A的子单元，其中A2具有对应于任选被取代的含胺酸(例如，氨基酸)残基的结构，其中含胺酸的羧酸端的残基优选通过酰胺官能基共价连接至A’，且胺端的残基共价连接A的其余部分。若AO不存在，则A为优选通过[HE]键合至A’的单一离散单元，[HE]由A提供，其中[HE]为-C(＝O)-。
在那些实施方案中的一些中，A2具有或包含式-LP(PEG)-，其中LP为平行连接单元且PEG为PEG单元。在那些实施方案中，PEG单元含有总共2至36个乙烯氧基单体单元，且LP为通过酰胺官能基优选共价连接至A’和A的其余部分的含胺的酸残基，优选氨基酸残基。在优选实施方案中，PEG单元含有总共4至24个连续的乙烯氧基单体单元。
在其他那些实施例中，AO/A2为具有式3a、式4a或式5a的结构的含胺的酸残基：
Figure BDA0002722770120000881
其中与氮原子相邻的波浪线指示与A的其余部分共价连接的位点，且与羰基碳原子相邻的波浪线指示与A’共价连接的位点；下标e和f独立地为0或1；且
G为氢、-OH、-ORPR、-CO2H、-CO2RPR或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时选自-OH、-ORPR、-CO2H和-CO2RPR；且其中RPR为适合的保护基，或
G为N(RPR)(RPR)或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时为N(RPR)(RPR)，其中RPR独立地为保护基或RPR共同形成适合的保护基，或
G为-N(R45)(R46)或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时为-N(R45)(R46)，其中R45、R46中的一者为氢或RPR，其中RPR为适合的保护基，且另一者为氢或任选被取代的C1-C6烷基；
R38为氢或任选被取代的C1-C6烷基；且
R39-R44独立地选自氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C6-C20芳基和任选被取代的C5-C20杂芳基，或
R39、R40与二者所连接的碳原子一起限定C3-C6碳环，且R41-R44如本文所定义，
或R43、R44与二者所连接的碳原子一起限定C3-C6碳环，且R39-R42如本文所定义，
或R40和R41，或R40和R43，或R41和R43连同二者所连接的碳原子或杂原子和在所述碳原子和/或杂原子之间插入的原子一起限定C5-C6碳环或C5-C6杂环，且R39、R44以及R40-R43的其余部分如本文所定义，
或AO/A2为α-氨基酸残基或β-氨基酸残基，其中其α-氨基或α-氨基残基的氮原子共价连接至A的其余部分，且其羧酸残基的羰基碳原子共价连接至A’，其中两种连接优选均通过酰胺官能基。
当存在A’时，A’优选为任选被取代的C2-C12二胺，其中胺之一的氮原子共价连接至第一个任选的拉伸单元(A)或其子单元，且另一胺的氮原子共价连接至W，其中两种连接优选均通过酰胺官能基。
在那些实施例中的一些中，A’为具有式3b、式4b或式5b的结构的亚烷基二胺残基：
Figure BDA0002722770120000901
其中下标e和f在0至6范围内；下标e’和f’在1至6范围内；紧邻于R38所连接的胺残基的氮原子的波浪线指示与存在的第一个任选的拉伸单元或其子单元的共价连接的位点；与另一胺残基的氮原子相邻的波浪线指示与W的共价连接的位点；且其余可变基团如先前针对式3a、式4a或式5a所描述。
在优选实施例中，A’具有式3b的结构，其中G为-CO2H。在其他优选实施例中，W为谷氨酸或天冬氨酸残基，或具有通过残基的α-氨基氮原子共价连接至A’的N端谷氨酸或天冬氨酸残基的肽序列。在更优选的实施例中，A’具有式3b的结构，其中G为-CO2H且W为连接至A’的谷氨酸残基。在特别优选的实施例中，A’为L-赖氨酸残基，其中其ε胺残基的氮原子共价连接至A或其子单元，且α胺残基的氮原子通过酰胺官能基共价连接至W。
2.2.5药物连接体
在奥瑞他汀F配体药物缀合物化合物的含-LSS和-LS药物连接体部分的优选实施方案中，LSS和LS部分含有杂环环状碱性单元。具有肽可裂解单元为二肽的那些主要连接体的示例性药物连接体部分分别由以下结构表示：
Figure BDA0002722770120000902
Figure BDA0002722770120000911
或其盐，尤其药学上可接受的盐，其中HE为任选的水解增强单元；AO为第一拉伸单元的子单元；A’为第二个任选的拉伸单元；下标a’为0或1，其分别指示不存在A’或存在A’；下标P为1或2；下标Q在1至6范围内；且其中Ra3为-H、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1为C1-C4亚烷基，RPEG2为-H或C1-C4亚烷基，其中键合至Ra3的碱性氮任选被质子化或呈盐形式，优选呈药学上可接受的盐形式，或Ra3为氮保护基，诸如适合的酸不稳定性保护基；R34和R35如先前针对肽可裂解单元的任一实施方案所定义；且其余的可变基团如针对式H-AF的疏水性AF药物的任一实施方案所述。
在奥瑞他汀F配体药物缀合物化合物的含-LSS和-LS药物连接体部分的其他优选实施方案中，LSS和LS部分含有非环状环状碱性单元。具有肽可裂解单元为二肽的那些主要连接体的示例性药物连接体部分分别由以下结构表示：
Figure BDA0002722770120000912
Figure BDA0002722770120000921
或其盐，尤其药学上可接受的盐，其中HE为任选的水解增强单元，AO为存在的任选的第一拉伸单元的任选的子单元，A’为第二个任选的拉伸单元；下标a’为0或1，其分别指示不存在A’或存在A’；下标x为1或2；Ra2为氢或-CH3或-CH2CH3；在每种情况下，Ra3独立地为氢、-CH3或-CH2CH3，或两个Ra3与其所连接的氮一起限定氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基杂环基，其中如此限定的碱性伯胺、仲胺或叔胺任选被质子化或呈盐形式，优选药学上可接受的盐；R34和R35如先前针对肽可裂解单元的任一实施方案所定义；且其余的可变基团如针对式H-AF的疏水性AF药物的任一实施方案所述。
在其他优选实施方案中，主要连接体不具有碱性单元。具有其中肽可裂解单元为二肽的主要连接体的示例性药物连接体部分由以下结构表示：
Figure BDA0002722770120000922
或其盐，尤其药学上可接受的盐，其中HE为任选的水解增强单元；AO为存在的第一任选的拉伸单元的任选的子单元；A’为第二个任选的拉伸单元；下标a’为0或1，其指示不存在A’或存在A’；R34和R35如先前针对肽可裂解单元的任一实施方案所定义；且其余的可变基团如针对式H-AF的疏水性AF药物的任一实施方案所述。
在其他优选实施方案中，前述任一药物连接体部分中AF药物单元的内部缬氨酸残基被以下结构之一替换：
Figure BDA0002722770120000931
和/或C端组分被具有以下之一的结构的另一C端组分替换：
Figure BDA0002722770120000932
或其盐，尤其药学上可接受的盐。
在更优选的实施方案中，具有杂环环状碱性单元或非环状碱性单元的配体药物缀合物内的含LSS的药物连接体部分分别由以下表示：
Figure BDA0002722770120000933
或其盐，尤其药学上可接受的盐，且来自以上药物连接体部分的受控水解的更优选的含LS的药物连接体部分由以下表示：
Figure BDA0002722770120000941
其中每一含LSS或LS的药物连接体部分中的可变基团如先前针对具有非环状或杂环环状碱性单元的药物连接体部分所述，且其中例如当Ra3不同于氮保护基时，Ra3所键合的氮原子任选被质子化且因此呈盐形式，优选呈药学上可接受的盐形式；R34和R35如先前针对肽可裂解单元的任一实施方案所定义；且其余的可变基团如针对式H-AF的疏水性AF药物的任一实施方案所述。
具有带有环状碱性单元的主要连接体的特别优选的药物连接体部分由以下结构表示：
Figure BDA0002722770120000942
和其盐，尤其药学上可接受的盐；
其中AO为A的任选的子单元，如果存在该子单元，则其表示为A2；Ra3为氢、-CH3或-CH2CH3，其中如此限定的碱性仲胺或叔胺任选被质子化或呈盐形式，优选药学上可接受的盐形式；且其余的可变基团如针对式H-AF的疏水性AF药物的任一实施方案所述。
且具有带有非环状碱性单元的主要连接体的特别优选的药物连接体部分由以下结构表示：
Figure BDA0002722770120000951
和其盐，尤其药学上可接受的盐；
其中AO为A的任选的子单元，如果存在该子单元，则其表示为A2；Ra3为氢、-CH3或-CH2CH3，其中如此限定的碱性伯胺或仲叔胺任选被质子化或呈盐形式，优选药学上可接受的盐形式；且其余的可变基团如针对式H-AF的疏水性AF药物的任一实施方案所述。
且具有无碱性单元的主要连接体的特别优选的药物连接体部分由以下结构表示：
Figure BDA0002722770120000952
和其盐，尤其药学上可接受的盐，
其中AO为A的任选的子单元，如果存在该子单元，则其表示为A2；且其余的可变基团如针对式H-AF的疏水性AF药物的任一实施方案所述。
在那些特别优选的实施例中，W为共价连接至以赖氨酸残基存在的第二个任选的拉伸单元(A’)的谷氨酸残基，其中A’-W部分与疏水性AF药物单元的C端组分的组合由用于裂解谷氨酸残基与C端组分之间的酰胺键的胞内蛋白酶识别，以释放游离疏水性AF药物。
在药物连接体部分的前述任一实施方案中，其中R1优选为-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、CH2CH2CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2N(CH3)-C(＝O)-O-t-Bu、-CH2CH2CH2CH2N(CH3)-C(＝O)-t-Bu、-CH2CH2CH2N(CH3)-C(＝O)-O-t-Bu、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)-O-t-Bu，或具有以下结构：
Figure BDA0002722770120000961
在特别优选的实施方案中，具有疏水性AF药物单元的药物连接体部分具有以下结构：
Figure BDA0002722770120000962
Figure BDA0002722770120000971
或其盐，尤其药学上可接受的盐。
2.2.6药物连接体化合物
药物连接体化合物由式I的结构表示：
LU’-(D’) (I)
或其盐，其中LU’为LU前体；且D'表示1至4个疏水性AF药物单元，其优选彼此相同，各自为尤其通过其羧酸官能基缀合至其C端组分的式H-AF的疏水性AF药物，其中药物连接体化合物由式IA的结构进一步限定：
Figure BDA0002722770120000972
其中LB’为配体共价结合部分前体；A为第一任选的拉伸单元；下标a为0或1，其指示不存在A或存在A，B为任选的支链单元；下标b为0或1，其分别指示不存在B或存在B，其条件为当下标q在2至4范围内时，下标b为1。药物连接体化合物尤其适用于制备式1的配体药物缀合物，使得LU’为用于配体药物缀合物化合物的药物连接体部分的LU前体。
在一些实施例中，药物连接体化合物的Lb’-A-具有或包括以下结构之一：
Figure BDA0002722770120000973
或其盐，其中LG1为适于由靶向剂亲核试剂亲核置换的离去基团；LG2为适于使酰胺键形成至靶向剂的离去基团，或-OH，以提供适于使酰胺键形成至靶向剂的可活化羧酸；波浪线指示与所述药物连接体化合物结构的其余部分的共价连接的位点。
在其他实施例中，药物连接体化合物的Lb’-A-具有或包括以下结构之一：
Figure BDA0002722770120000981
或其盐，其中与AO相邻的波浪线指示与LO共价连接的位点；且另一波浪线指示与配体单元的硫原子的共价连接的位点；AO为A的任选的第二子单元；[HE]为任选的水解增强单元，其为由A或其第一子单元提供的组分；
BU为碱性单元；Ra2为任选被取代的C1-C12烷基；且虚曲线指示任选的环化，使得在不存在所述环化的情况下，BU为非环状碱性单元，其具有伯胺、仲胺或叔胺官能基作为所述非环状碱性单元的碱性官能基，或在存在所述环化的情况下，BU为环化碱性单元，其中Ra2和BU与二者所连接的碳原子一起限定任选被取代的螺C3-C20杂环，所述任选被取代的螺C3-C20杂环含有仲胺或叔胺官能基的骨架碱性氮原子作为所述环状碱性单元的碱性官能基，
其中所述非环状碱性单元或环状碱性单元的碱性氮原子取决于所述碱性氮原子的取代度而任选由氮保护基适当地保护，或任选被质子化为酸加成盐。
在一些优选的实施例中，药物连接体化合物的Lb’-A-具有或包括以下结构之一：
Figure BDA0002722770120000982
或其盐，尤其呈酸加成盐，其中AO为A的任选的第二子单元。
在其他优选的实施例中，药物连接体化合物的Lb’-A-具有或包括以下结构之一：
Figure BDA0002722770120000991
其中AO为A的任选的第二子单元。
在含LSS的药物连接体化合物的优选实施例中，LSS部分含有杂环环状碱性单元。具有其中肽可裂解单元为二肽的那些主要连接体的示例性药物连接体化合物由以下结构表示：
Figure BDA0002722770120000992
或其盐，尤其药学上可接受的盐，其中HE为任选的水解增强单元；AO为第一拉伸单元的子单元；A’为第二个任选的拉伸单元；下标a’为0或1，其分别指示不存在A’或存在A’；下标P为1或2；下标Q在1至6范围内；且其中Ra3为-H、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1为C1-C4亚烷基，RPEG2为-H或C1-C4亚烷基，其中键合至Ra3的碱性氮任选被质子化或呈盐形式，优选呈药学上可接受的盐形式，或Ra3为氮保护基，诸如适合的酸不稳定性保护基；R34和R35如先前针对肽可裂解单元的任一实施方案所定义；且其余的可变基团如针对式H-AF的疏水性AF药物的任一实施方案所述。
在含LSS的药物连接体化合物的其他优选实施例中，LSS部分含有非环状环状碱性单元。具有其中肽可裂解单元为二肽的主要连接体的示例性药物连接体化合物由以下结构表示：
Figure BDA0002722770120001001
或其盐，尤其药学上可接受的盐，其中HE为任选的水解增强单元，AO为存在的任选的第一拉伸单元的任选的子单元，A’为第二个任选的拉伸单元；下标a’为0或1，其分别指示不存在A’或存在A’；下标x为1或2；Ra2为氢或-CH3或-CH2CH3；在每种情况下，Ra3独立地为氢、-CH3或-CH2CH3，或两个Ra3与其所连接的氮一起限定氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基杂环基，其中如此限定的碱性伯胺、仲胺或叔胺任选被质子化或呈盐形式，优选药学上可接受的盐；R34和R35如先前针对肽可裂解单元的任一实施方案所定义；且其余的可变基团如针对式H-AF的疏水性AF药物的任一实施方案所述。
在其他优选实施例中，药物连接体化合物的主要连接体不具有碱性单元。具有其中肽可裂解单元为二肽的主要连接体的示例性药物连接体化合物由以下结构表示：
Figure BDA0002722770120001002
或其盐，尤其药学上可接受的盐，其中HE为任选的水解增强单元；AO为存在的第一任选的拉伸单元的任选的子单元；A’为第二个任选的拉伸单元；下标a’为0或1，其指示不存在A’或存在A’；R34和R35如先前针对肽可裂解单元的任一实施方案所定义；且其余的可变基团如针对式H-AF的疏水性AF药物的任一实施方案所述。
在其他优选实施例中，前述任一药物连接体化合物中AF药物单元的内部缬氨酸残基被以下结构之一替换：
Figure BDA0002722770120001011
和/或C端组分被具有以下之一的结构的另一C端组分替换：
Figure BDA0002722770120001012
或其盐，尤其药学上可接受的盐。
在更优选的实施例中，具有杂环环状碱性单元或非环状碱性单元的含LSS的药物连接体化合物分别由以下表示：
Figure BDA0002722770120001013
或其盐，尤其药学上可接受的盐，
其中每一含LSS的药物连接体化合物中的可变基团如先前针对具有非环状或杂环环状碱性单元的药物连接体化合物所述，且其中例如当Ra3不同于氮保护基时，Ra3所键合的氮原子任选被质子化且因此呈盐形式，优选呈药学上可接受的盐形式；R34和R35如先前针对肽可裂解单元的任一实施方案所定义；且其余的可变基团如针对式H-AF的疏水性AF药物的任一实施方案所述。
具有带有环状碱性单元的主要连接体的特别优选的药物连接体化合物由以下结构表示：
Figure BDA0002722770120001021
和其盐，尤其药学上可接受的盐；其中AO为A的任选的子单元，如果存在该子单元，则其表示为A2；Ra3为氢、-CH3或-CH2CH3，其中如此限定的碱性仲胺或叔胺任选被质子化或呈盐形式，优选药学上可接受的盐形式；且其余的可变基团如针对式H-AF的疏水性AF药物的任一实施例所述；
且具有带有非环状碱性单元的主要连接体的特别优选的药物连接体化合物由以下结构表示：
Figure BDA0002722770120001022
和其盐，尤其药学上可接受的盐；
其中AO为A的任选的子单元，如果存在该子单元，则其表示为A2；Ra3为氢、-CH3或-CH2CH3，其中如此限定的碱性伯胺或仲叔胺任选被质子化或呈盐形式，优选药学上可接受的盐形式；且其余的可变基团如针对式H-AF的疏水性AF药物的任一实施例所述；
且具有无碱性单元的主要连接体的特别优选的药物连接体化合物由以下结构表示：
Figure BDA0002722770120001031
和其盐，尤其药学上可接受的盐，
其中AO为A的任选的子单元，如果存在该子单元，则其表示为A2；且其余的可变基团如针对式H-AF的疏水性AF药物的任一实施方案所述。
在那些特别优选的实施例中，W为共价连接至以赖氨酸残基存在的第二个任选的拉伸单元(A’)的谷氨酸残基，其中A’-W部分与疏水性AF药物单元的C端组分的组合由用于裂解谷氨酸残基与C端组分之间的酰胺键的胞内蛋白酶识别，以释放游离疏水性AF药物。
在药物连接体化合物的前述任一实施方案中，R1优选为-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、CH2CH2CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2N(CH3)-C(＝O)-O-t-Bu、-CH2CH2CH2N(CH3)-C(＝O)-O-t-Bu、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)-O-t-Bu，或具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001032
具有疏水性AF药物单元的特别优选的药物连接体化合物具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001033
Figure BDA0002722770120001041
或其盐，尤其药学上可接受的盐。
3.编号的实施方案
以下实施方案进一步例示本发明，并不意味着以任何方式限制本发明。
1.一种化合物，其中所述化合物为具有以下结构的式H-AF1的疏水性奥瑞他汀F化合物：
Figure BDA0002722770120001042
或其盐，其中Ar为苯基、噻吩基、1-萘基、2-萘基或苯并[b]噻吩-3-基；R3独立地选自氢和C1-C2烷基；R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，其中X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基；且R2为C1-C2烷基，其条件为R1、R2和R3的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为3至10，且R1、R2和R3不均为甲基，或Ar为苯基；R3为氢；R1为第一非芳族疏水性部分；且R2为第二非芳族疏水性部分，其中所述第一和第二疏水性部分提供特征为clogP值为约4.4至约7.2的疏水性AF化合物。
2.根据实施方案1所述的化合物，其中R2为甲基，且R3为氢。
3.根据实施方案1所述的化合物，其中R3为氢，且Ar为苯基。
4.根据实施方案1所述的化合物，其中R2为甲基；R3为氢；且Ar为苯基。
5.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中R1为饱和C1-C9烷基。
6.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中R1为不饱和C3-C9烷基。
7.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中R1为具有总共至多9个碳原子的碳环基-烷基-。
8.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中R1为任选支链的C3-C9烷基，尤其任选支链的C4-C9烷基。
9.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，其中X为酰胺官能基且R4为叔丁基。
10.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，其中X为氨基甲酸酯官能基且R4为叔丁基或CH2C＝CH2。
11.根据实施方案9所述的化合物，其中R1具有式-(CH2)3-5-N(R7)-C(＝O)-t-Bu，其中R7为氢或-CH3。
12.根据实施方案10所述的化合物，其中R1具有式-(CH2)3-5-N(R7)-C(＝O)-O-t-Bu，其中R7为氢或-CH3。
13.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中R1为支链C4-C9烷基。
14.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中R1具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001051
15.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中R1为-CH2CH2CH(CH3)CH2C(CH3)3。
16.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中R1为-CH2CH2CH2CH2N(CH3)-C(＝O)-O-t-Bu、-CH2CH2CH2N(CH3)-C(＝O)-O-t-Bu或-CH2CH2CH2NH-C(＝O)-O-t-Bu。
17.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中R1为-CH2CH2CH2CH2N(CH3)-C(＝O)-t-Bu。
18.根据实施方案1所述的化合物，其中所述化合物为：
Figure BDA0002722770120001061
或其盐。
19.根据实施方案1所述的化合物，其中所述化合物为：
Figure BDA0002722770120001062
Figure BDA0002722770120001071
或其盐。
20.一种化合物，其中所述化合物为具有以下结构的式H-AF2的疏水性奥瑞他汀F化合物：
Figure BDA0002722770120001072
或其盐，其中Ar为苯基、噻吩基、1-萘基、2-萘基或苯并[b]噻吩-3-基；R3独立地选自氢和C1-C2烷基；R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，其中X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基；且R2为C1-C2烷基，
且AA2为具有以下结构的氨基酸残基：
Figure BDA0002722770120001073
其中波浪线指示所述化合物内共价连接的位点；且其条件为R1和R2不均为甲基，且所述化合物的特征为clogP值为约4.4至约7.2。
21.根据实施方案20所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001081
或其盐。
22.根据实施方案20或21所述的化合物，其中Ar为苯基，且R3为氢。
23.根据实施方案20、21或22所述的化合物，其中-AA2-具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001082
24.一种化合物，其中所述化合物为具有以下结构的式H-AF3的疏水性奥瑞他汀F化合物：
Figure BDA0002722770120001083
或其盐，其中R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，其中X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基；R2为C1-C2烷基；
AA2为具有以下结构的氨基酸残基：
Figure BDA0002722770120001084
AA4具有以下之一的结构：
Figure BDA0002722770120001091
或其盐，其中波浪线指示所述化合物内共价连接的位点；且其条件为R1和R2不为甲基，且所述化合物的特征为clogP值为约4.4至约7.2。
25.一种化合物，其中所述化合物为具有以下结构的式H-AF4的疏水性奥瑞他汀F化合物：
Figure BDA0002722770120001092
或其盐，其中R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，其中X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基；R2为C1-C2烷基；
AA2为具有以下结构的氨基酸残基：
Figure BDA0002722770120001093
AA4具有以下之一的结构：
Figure BDA0002722770120001094
Figure BDA0002722770120001101
R5为C2-C6烷基或具有式-(C2-C6亚烷基)-X’-R6，其中X’为独立选择的酰胺或氨基甲酸酯官能基，且R6为C1-C6烷基，其条件为R1、R2、R3和R5的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为3至10。
26.根据实施方案25所述的化合物，其中R5为-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2NH(C＝O)-O-t-Bu或-CH2CH2NH(C＝O)-CH(CH3)2。
27.根据实施方案25或26所述的化合物，其中AA2为：
Figure BDA0002722770120001102
28.根据实施方案25、26或27所述的化合物，其中AA2为：
Figure BDA0002722770120001103
29.根据实施方案25至28中任一项所述的化合物，其中R2为-CH3，且R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、CH3CH(CH3)CH2-，或具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001104
30.一种由式1表示的配体药物缀合物组合物：
L-[LU-D’]p (1)
或其盐，其中L为配体单元；LU为连接体单元；且D’表示式-LU-D’的每个药物连接体部分中的1至4个疏水性奥瑞他汀F药物单元(D)，其中每个疏水性奥瑞他汀F药物单元为通过其C端组分的羧酸官能基缀合的根据实施方案1至29中任一项所述的疏水性奥瑞他汀F化合物，其中所述配体单元能够选择性结合至靶细胞的靶部分，以随后释放所述疏水性奥瑞他汀F化合物，
其中所述组合物的配体药物缀合物化合物中的每个药物连接体部分具有式1A的结构：
Figure BDA0002722770120001111
或其盐，其中波浪线指示与L的共价连接；D为疏水性AF药物单元；LB为配体共价结合部分；A为第一任选的拉伸单元；下标a为0或1，其分别指示不存在A或存在A；B为任选的支链单元；下标b为0或1，其分别指示不存在B或存在B；LO为任选的次级连接体部分；下标q为在1至4范围内的整数，其中所述配体药物缀合物化合物具有式1的结构，其中下标p由下标p’替换，其中下标p’为在1至24范围内的整数。
31.根据实施方案30所述的配体药物缀合物组合物，其中LO为存在且具有下式的次级连接体：
Figure BDA0002722770120001112
其中与Y相邻的波浪线指示LO与所述疏水性奥瑞他汀药物单元的共价连接的位点，且与A’相邻的波浪线指示LO与所述药物连接体部分的其余部分的共价连接的位点；A’为第二个任选的拉伸单元，下标a’为0或1，其分别指示不存在A’或存在A’，W为肽可裂解单元；Y为肽间隔单元；且下标y为0或1，其分别指示不存在Y或存在Y。
32.根据实施方案31所述的配体药物缀合物组合物，其中多个其药物连接体部分具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001113
或其盐，尤其药学上可接受的盐，其中R2为甲基；且R1为C3-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，其条件为R1的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10。
33.根据实施方案32所述的配体药物缀合物组合物，其中L-Lb-A-具有或包括以下结构之一：
Figure BDA0002722770120001121
其中所指示(#)的氮、碳或硫原子来自所述配体单元；且其中波浪线指示与所述缀合物结构的其余部分的共价连接的位点。
34.根据实施方案32所述的配体药物缀合物组合物，其中多个药物连接体部分中的-Lb-A-具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001122
或其盐，其中与AO相邻的波浪线指示与LO共价连接的位点；且另一波浪线指示与配体单元的硫原子的共价连接的位点；AO为A的任选的第二子单元；[HE]为任选的水解增强单元，其为由A或其第一子单元提供的组分；BU为碱性单元；Ra2为任选被取代的C1-C12烷基；且虚曲线指示任选的环化，使得在不存在所述环化的情况下，
其中BU为非环状碱性单元，其具有伯胺、仲胺或叔胺官能基作为所述非环状碱性单元的碱性官能基，或在存在所述环化的情况下，BU为环化碱性单元，其中Ra2和BU与二者所连接的碳原子一起限定任选被取代的螺C3-C20杂环，所述任选被取代的螺C3-C20杂环含有仲胺或叔胺官能基的骨架碱性氮原子作为所述环状碱性单元的碱性官能基，其中所述非环状碱性单元或环状碱性单元的碱性氮原子取决于所述碱性氮原子的取代度而任选由氮保护基适当地保护，或任选被质子化。
35.根据实施方案34所述的配体药物缀合物组合物，其中多个药物连接体部分中的-Lb-A-具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001131
或其盐。
36.根据实施方案34或35所述的配体药物缀合物组合物，其中AO为存在且其指示为A2的A的第二子单元，其中A2为具有式3a、式4a或式5a的结构的含胺的酸残基：
Figure BDA0002722770120001132
其中与氮原子相邻的波浪线指示与A的第一子单元的[HE]的共价连接的位点，其中[HE]为-C(＝O)-，且与羰基碳原子相邻的波浪线指示与LO的共价连接的位点，其中两种连接均通过酰胺官能基；下标e和f独立地为0或1；且
G为氢、-OH、-ORPR、-CO2H、-CO2RPR或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时选自-OH、-ORPR、-CO2H和-CO2RPR；且其中RPR为适合的保护基，或G为N(RPR)(RPR)或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时为N(RPR)(RPR)，其中RPR独立地为保护基或RPR共同形成适合的保护基，或G为-N(R45)(R46)或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时为-N(R45)(R46)，其中R45、R46中的一者为氢或RPR，其中RPR为适合的保护基，且另一者为氢或任选被取代的C1-C6烷基；
R38为氢或任选被取代的C1-C6烷基；且R39-R44独立地选自氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C6-C20芳基和任选被取代的C5-C20杂芳基，或R39、R40与二者所连接的碳原子一起限定C3-C6碳环，且R41-R44如本文所定义，或R43、R44与二者所连接的碳原子一起限定C3-C6碳环，且R39-R42如本文所定义，或R40和R41，或R40和R43，或R41和R43连同二者所连接的碳原子或杂原子和在所述碳原子和/或杂原子之间插入的原子一起限定C5-C6碳环或C5-C6杂环，且R39、R44以及R40-R43的其余部分如本文所定义，
或AO为α-氨基酸残基或β-氨基酸残基，其中其氨基氮原子共价连接至A的其余部分，且其羧酸羰基碳共价连接至A’，其中两种连接均通过酰胺官能基。
37.根据实施方案34或35所述的配体药物缀合物组合物，其中AO为存在且指示为A2的A的第二子单元，其中A2为具有-NHCH2CH2C(＝O)-结构的β-氨基酸残基，或具有式-LP(PEG)-，其中LP为具有三官能含胺的酸残基结构的平行连接单元，且PEG为PEG单元。
38.根据实施方案37所述的配体药物缀合物组合物，其中A2为具有以下结构的-LP(PEG)-：
Figure BDA0002722770120001141
其中与氮原子相邻的波浪线指示与A的第一子单元的共价连接的位点，且至羰基碳原子或硫原子的波浪线指示与LO的A’的共价连接的位点。
39.根据实施方案31至39中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中A’为具有式3b、式4b或式5b结构的亚烷基二胺残基：
Figure BDA0002722770120001142
其中下标e和f在0至6范围内；下标e’和f’在1至6范围内；紧邻于R38所连接的胺残基的氮原子的波浪线指示与存在的第一任选的拉伸单元或与AO的共价连接的位点，其中AO为当存在时指示为A2的A的任选的第二子单元；且与另一胺残基的氮原子相邻的波浪线指示与W的共价连接的位点，其中两种连接均通过酰胺官能基；
G为氢、-OH、-ORPR、-CO2H、-CO2RPR或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时选自-OH、-ORPR、-CO2H和-CO2RPR；且其中RPR为适合的保护基，或G为N(RPR)(RPR)或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时为N(RPR)(RPR)，其中RPR独立地为保护基或RPR共同形成适合的保护基，或G为-N(R45)(R46)或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时为-N(R45)(R46)，其中R45、R46中的一者为氢或RPR，其中RPR为适合的保护基，且另一者为氢或任选被取代的C1-C6烷基；
R38为氢或任选被取代的C1-C6烷基；且R39-R44独立地选自氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C6-C20芳基和任选被取代的C5-C20杂芳基，或R39、R40与二者所连接的碳原子一起限定C3-C6碳环，且R41-R44如本文所定义，或R43、R44与二者所连接的碳原子一起限定C3-C6碳环，且R39-R42如本文所定义，或R40和R41，或R40和R43，或R41和R43连同二者所连接的碳原子或杂原子和在所述碳原子和/或杂原子之间插入的原子一起限定C5-C6碳环或C5-C6杂环，且R39、R44以及R40-R43的其余部分如本文所定义，
或A’为任选被取代的二胺残基，其中一个氨基氮原子共价连接至A的其余部分，且另一氨基氮原子共价连接至W，其中两种连接均通过酰胺官能基，
40.根据实施方案39所述的配体药物缀合物组合物，其中-A2-A’-具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001151
或其盐，其中至LP(PEG)的氮原子的波浪线指示与A的其余部分的连接位点，且至A’的氮原子的波浪线指示与W的连接位点，其中两种连接均通过酰胺官能基。
41.根据实施方案31至40中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中W为包含提供蛋白酶的识别位点的二肽的氨基酸序列，其中所述二肽具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001161
或其盐，其中所述二肽N端处的波浪线指示通过AF药物单元的C端组分的羧酸残基与所述AF药物单元以酰胺键共价连接的位点，其中所述酰胺键可由所述蛋白酶裂解，以将所述药物单元以游离药物释放；所述二肽C端处的波浪线指示与所述氨基酸序列的其余部分或与A共价连接的位点，或当AO以A2形式存在时，指示其子单元的共价连接的位点；
R34为氢，或除脯氨酸外的天然存在的α-氨基酸的侧链，尤其-CH3、-C(CH3)2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH或-CH2CH2CH2CH2NH2；且R35为氢、甲基、异丙基、仲丁基、苯甲基、对羟基苯甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2C(＝O)NH2、-CH2COOH、-CH2CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2-、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、苯基或环己基，或
R35具有以下之一的结构：
Figure BDA0002722770120001162
其中波浪线指示与所述二肽主链的共价连接的位点。
42.根据实施方案31至40中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中W为谷氨酸残基、天冬氨酸或包含N端谷氨酸或天冬氨酸残基的肽序列，所述N端谷氨酸或天冬氨酸残基通过所述谷氨酸或天冬氨酸α-氨基氮原子共价连接至所述疏水性AF药物单元C端组分的羧酸残基，且通过所述谷氨酸或天冬氨酸α-羧基共价连接至所述肽序列的其余部分或A’，A’为存在的任选的第二拉伸单元，其中两种连接均通过酰胺键，其中与所述C端组分的所述酰胺键可由蛋白酶裂解，以将所述药物单元以游离药物释放，且其中A’为C2-C12亚烷基二胺，尤其具有羧酸侧链的C2-C6或C2-C4亚烷基二胺，使得其胺之一的氮原子以酰胺键共价连接至所述谷氨酸残基，且另一胺的氮原子共价连接至A，或当AO以A2形式存在时，共价连接至其子单元。
43.根据实施方案31至38中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中-A’-W-具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001171
或其盐，其中与谷氨酸α-氨基氮原子相邻的波浪线指示通过所述疏水性AF药物单元的C端组分的羧酸残基与所述疏水性AF药物单元以酰胺键共价连接的位点，其中所述酰胺键可由所述蛋白酶裂解，以将所述药物单元以游离药物释放；且邻近赖氨酸ε胺氮原子的波浪线指示与存在的第一任选的拉伸单元(A)或其子单元的共价连接的位点。
44.根据实施方案30所述的配体药物缀合物组合物，其中其药物连接体部分由以下结构表示：
Figure BDA0002722770120001172
和/或
Figure BDA0002722770120001181
或其盐，其中HE为任选的水解增强单元；AO不存在或为A的第二子单元；A’为第二个任选的拉伸单元；下标a’为0或1，其分别指示不存在A’或存在A’；下标P为1或2；下标Q在1至6范围内；Ra3为-H、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1为C1-C4亚烷基，RPEG2为-H或C1-C4亚烷基，其中键合至Ra3的碱性氮任选被质子化或呈盐形式，
R34为-CH3、-C(CH3)2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH或-CH2CH2CH2CH2NH2；且R35为甲基、异丙基、-CH2C(＝O)NH2、-CH2COOH、-CH2CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2-、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2或-CH2CH2CH(OH)CH2NH2；
R2为甲基；且R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，其条件为R1的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10，且R1不为甲基，或R1为第一非芳族疏水性部分；且R2为第二非芳族疏水性部分，其中所述第一和第二疏水性部分提供特征为clogP值为约4.4至约7.2的疏水性AF化合物。
45.根据实施方案30所述的配体药物缀合物组合物，其中其药物连接体部分由以下结构表示：
Figure BDA0002722770120001191
和/或
Figure BDA0002722770120001192
或其盐，其中HE为任选的水解增强单元；AO不存在或为A的第二子单元；A’为第二个任选的拉伸单元；下标a’为0或1，其分别指示不存在A’或存在A’；下标x为1或2；Ra2为氢或-CH3或-CH2CH3；在每种情况下，Ra3独立地为氢、-CH3或-CH2CH3，或两个Ra3与其所连接的氮一起限定氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基杂环基，其中如此限定的碱性伯胺、仲胺或叔胺任选被质子化为酸加成盐形式；
R34为-CH3、-C(CH3)2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH或-CH2CH2CH2CH2NH2；且R35为甲基、异丙基、-CH2C(＝O)NH2、-CH2COOH、-CH2CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2-、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2或-CH2CH2CH(OH)CH2NH2；
R2为甲基；且R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，其条件为R1的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10，且R1不为甲基，或R1为第一非芳族疏水性部分；且R2为第二非芳族疏水性部分，其中所述第一和第二疏水性部分提供特征为clogP值为约4.4至约7.2的疏水性AF化合物。
46.根据实施方案30所述的配体药物缀合物组合物，其中多个其药物连接体部分由以下结构表示：
Figure BDA0002722770120001201
或其盐，其中HE为任选的水解增强单元；AO不存在或为A的第二子单元；A’为第二个任选的拉伸单元；下标a’为0或1，其指示不存在A’或存在A’；
R34为-CH3、-C(CH3)2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH或-CH2CH2CH2CH2NH2；且R35为甲基、异丙基、-CH2C(＝O)NH2、-CH2COOH、-CH2CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2-、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2或-CH2CH2CH(OH)CH2NH2；
R2为甲基；且R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，其条件为R1的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10，且R1不为甲基，或R1为第一非芳族疏水性部分；且R2为第二非芳族疏水性部分，其中所述第一和第二疏水性部分提供特征为clogP值为约4.4至约7.2的疏水性AF化合物。
47.根据实施方案44所述的配体药物缀合物组合物，其中多个其药物连接体部分由以下结构表示：
Figure BDA0002722770120001211
或其盐，其中Ra3为氢、-CH3或-CH2CH3，其中如此限定的仲胺或叔胺任选被质子化为酸加成盐形式；AO不存在或为具有α-氨基酸或β-氨基酸残基结构的A的第二子单元；A’为具有任选被取代的C2-C6亚烷基二胺残基结构的存在的第二个任选的拉伸单元，其中一个氨基氮原子共价连接至AO，且另一氨基氮原子共价连接至含R34的氨基酸残基，其中两种连接均通过酰胺官能基；R34为-CH2CO2H或-CH2CH2CO2H；
R2为甲基；且R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，其条件为R1的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10，且R1不为甲基，或R1为第一非芳族疏水性部分；且R2为第二非芳族疏水性部分，其中所述第一和第二疏水性部分提供特征为clogP值为约4.4至约7.2的疏水性AF化合物。
48.根据实施方案45所述的配体药物缀合物组合物，其中多个其药物连接体部分由以下结构表示：
Figure BDA0002722770120001212
或其盐，其中Ra3为氢、-CH3或-CH2CH3，其中如此限定的伯胺或仲胺任选被质子化为酸加成盐形式；AO不存在或为具有α-氨基酸或β-氨基酸残基结构的A的第二子单元；A’为具有任选被取代的C2-C6亚烷基二胺残基结构的存在的第二个任选的拉伸单元，其中一个氨基氮原子共价连接至AO，且另一氨基氮原子共价连接至含R34的氨基酸残基，其中两种连接均通过酰胺官能基；R34为-CH2CO2H或-CH2CH2CO2H；
R2为甲基；且R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，其条件为R1的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10，且R1不为甲基，或R1为第一非芳族疏水性部分；且R2为第二非芳族疏水性部分，其中所述第一和第二疏水性部分提供特征为clogP值为约4.4至约7.2的疏水性AF化合物。
49.根据实施方案46所述的配体药物缀合物组合物，其中多个其药物连接体部分由以下结构表示：
Figure BDA0002722770120001221
或其盐，其中AO不存在或为具有α-氨基酸或β-氨基酸残基结构的A的第二子单元；A’为具有任选被取代的C2-C6亚烷基二胺残基结构的存在的第二个任选的拉伸单元，其中一个氨基氮原子共价连接至AO，且另一氨基氮原子共价连接至含R34的氨基酸残基，其中两种连接均通过酰胺官能基；R34为-CH2CO2H或-CH2CH2CO2H；
R2为甲基；且R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，其条件为R1的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10，且R1不为甲基，或R1为第一非芳族疏水性部分；且R2为第二非芳族疏水性部分，其中所述第一和第二疏水性部分提供特征为clogP值为约4.4至约7.2的疏水性AF化合物。
50.根据实施方案47所述的配体药物缀合物组合物，其中多个其药物连接体部分由以下结构表示：
Figure BDA0002722770120001222
或其盐。
51.根据实施方案48所述的配体药物缀合物组合物，其中多个其药物连接体部分由以下结构表示：
Figure BDA0002722770120001231
或其盐。
52.根据实施方案49所述的配体药物缀合物组合物，其中多个其药物连接体部分由以下结构表示：
Figure BDA0002722770120001232
或其盐。
53.根据实施方案45至52中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中R1为-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、CH2CH2CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2N(CH3)-C(＝O)-O-t-Bu、-CH2CH2CH2CH2N(CH3)-C(＝O)-t-Bu、-CH2CH2CH2N(CH3)-C(＝O)-O-t-Bu、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)-O-t-Bu，或具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001233
54.根据实施方案30所述的配体药物缀合物组合物，其中多个其药物连接体部分具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001234
Figure BDA0002722770120001241
或其盐。
55.根据实施方案30至54中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中L为完整抗体或其抗原结合片段的抗体配体单元。
56.根据实施方案55所述的配体药物缀合物组合物，其中所述抗体配体单元具有完整嵌合、人源化或人类抗体。
57.根据实施方案30至56中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中下标p在约2至约12、或约2至约10、或约2至约8范围内。
58.根据实施方案57所述的配体药物缀合物组合物，其中下标p为约2、约4或约8。
59.根据实施方案55中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中所述抗体或其片段能够选择性结合至癌细胞抗原。
60.一种药学上可接受的制剂，其中所述制剂包含有效量的根据实施方案30至59中任一项所述的配体药物缀合物组合物及至少一种药学上可接受的赋形剂。
61.根据实施方案60所述的药学上可接受的制剂，其中所述制剂为适于冻干或向有需要的受试者施用的液体。
62.根据实施方案61所述的药学上可接受的制剂，其中所述制剂为来自冻干所述液体制剂的固体，其中所述固体制剂的所述至少一种赋形剂为冻干保护剂。
63.一种式IA的药物连接体化合物：
Figure BDA0002722770120001251
其中LB’为配体共价结合部分前体；A为第一任选的拉伸单元；下标a为0或1，其分别指示不存在A或存在A；B为任选的支链单元；下标b为0或1，其分别指示不存在B或存在B；LO为任选的次级连接体部分；下标q为在1至4范围内的整数；D为具有通过其C端组分的羧酸官能基缀合的根据实施方案1至29中任一项所述的结构的疏水性AF药物单元。
64.根据实施方案63所述的药物连接体化合物，其中LO为存在且具有下式的次级连接体：
Figure BDA0002722770120001252
其中与Y相邻的波浪线指示LO与所述疏水性奥瑞他汀药物单元的共价连接的位点，且与A’相邻的波浪线指示LO与所述药物连接体部分的其余部分的共价连接的位点；A’为第二个任选的拉伸单元，下标a’为0或1，其分别指示不存在A’或存在A’；W为肽可裂解单元；Y为肽间隔单元；且下标y为0或1，其分别指示不存在Y或存在Y。
65.根据实施方案64所述的药物连接体化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001253
或其盐，尤其药学上可接受的盐，其中R2为甲基；且R1为C3-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，其条件为R1的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10。
66.根据实施方案65所述的药物连接体化合物，其中Lb’-A-具有或包括以下结构之一：
Figure BDA0002722770120001261
或其盐，其中LG1为适于由靶向剂亲核试剂亲核置换的离去基团；LG2为适于使酰胺键形成至靶向剂的离去基团，或-OH，以提供适于使酰胺键形成至靶向剂的可活化羧酸；波浪线指示与所述药物连接体化合物结构的其余部分的共价连接的位点。
67.根据实施方案65所述的药物连接体化合物，其中Lb’-A-具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001262
或其盐，其中与AO相邻的波浪线指示与LO共价连接的位点；且另一波浪线指示与配体单元的硫原子的共价连接的位点；AO为A的任选的第二子单元；[HE]为任选的水解增强单元，其为由A或其第一子单元提供的组分；BU为碱性单元；Ra2为任选被取代的C1-C12烷基；且虚曲线指示任选的环化，使得在不存在所述环化的情况下，
其中BU为非环状碱性单元，其具有伯胺、仲胺或叔胺官能基作为所述非环状碱性单元的碱性官能基，或在存在所述环化的情况下，BU为环化碱性单元，其中Ra2和BU与二者所连接的碳原子一起限定任选被取代的螺C3-C20杂环，所述任选被取代的螺C3-C20杂环含有仲胺或叔胺官能基的骨架碱性氮原子作为所述环状碱性单元的碱性官能基，其中所述非环状碱性单元或环状碱性单元的碱性氮原子取决于所述碱性氮原子的取代度而任选由氮保护基适当地保护，或任选被质子化为酸加成盐。
68.根据实施方案67所述的药物连接体化合物，其中Lb’-A-具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001271
或其盐，尤其呈酸加成盐，或其中Lb’-A-具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001272
69.根据实施方案67或68所述的药物连接体化合物，其中AO为存在且其指示为A2的A的第二子单元，其中A2为具有式3a、式4a或式5a的结构的含胺的酸残基：
Figure BDA0002722770120001273
其中与氮原子相邻的波浪线指示与A的第一子单元的[HE]的共价连接的位点，其中[HE]为-C(＝O)-，且与羰基碳原子相邻的波浪线指示与LO的共价连接的位点，其中两种连接均通过酰胺官能基；下标e和f独立地为0或1；且
G为氢、-OH、-ORPR、-CO2H、-CO2RPR或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时选自-OH、-ORPR、-CO2H和-CO2RPR；且其中RPR为适合的保护基，或G为N(RPR)(RPR)或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时为N(RPR)(RPR)，其中RPR独立地为保护基或RPR共同形成适合的保护基，或G为-N(R45)(R46)或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时为-N(R45)(R46)，其中R45、R46中的一者为氢或RPR，其中RPR为适合的保护基，且另一者为氢或任选被取代的C1-C6烷基；
R38为氢或任选被取代的C1-C6烷基；且R39-R44独立地选自氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C6-C20芳基和任选被取代的C5-C20杂芳基，或R39、R40与二者所连接的碳原子一起限定C3-C6碳环，且R41-R44如本文所定义，或R43、R44与二者所连接的碳原子一起限定C3-C6碳环，且R39-R42如本文所定义，或R40和R41，或R40和R43，或R41和R43连同二者所连接的碳原子或杂原子和在所述碳原子和/或杂原子之间插入的原子一起限定C5-C6碳环或C5-C6杂环，且R39、R44以及R40-R43的其余部分如本文所定义，
或AO为α-氨基酸残基或β-氨基酸残基，其中其氨基氮原子共价连接至A的其余部分，且其羧酸羰基碳共价连接至A’，其中两种连接均通过酰胺官能基。
70.根据实施方案67或68所述的药物连接体化合物，其中AO为存在且指示为A2的A的第二子单元，其中A2为具有-NHCH2CH2C(＝O)-结构的β-氨基酸残基，或具有式-LP(PEG)-，其中LP为具有三官能含胺的酸残基结构的平行连接单元，且PEG为PEG单元。
71.根据实施方案70所述的药物连接体化合物，其中A2为具有以下结构的-LP(PEG)-：
Figure BDA0002722770120001281
其中与氮原子相邻的波浪线指示与A的第一子单元的共价连接的位点，且至羰基碳原子或硫原子的波浪线指示与LO的A’的共价连接的位点。
72.根据实施方案64至71中任一项所述的药物连接体化合物，其中A’为具有式3b、式4b或式5b结构的亚烷基二胺残基：
Figure BDA0002722770120001291
其中下标e和f在0至6范围内；下标e’和f’在1至6范围内；紧邻于R38所连接的胺残基的氮原子的波浪线指示与存在的第一任选的拉伸单元或与AO的共价连接的位点，其中AO为当存在时指示为A2的A的任选的第二子单元；与另一胺残基的氮原子相邻的波浪线指示与W的共价连接的位点，其中两种连接均通过酰胺官能基；
G为氢、-OH、-ORPR、-CO2H、-CO2RPR或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时选自-OH、-ORPR、-CO2H和-CO2RPR；且其中RPR为适合的保护基，或G为N(RPR)(RPR)或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时为N(RPR)(RPR)，其中RPR独立地为保护基或RPR共同形成适合的保护基，或G为-N(R45)(R46)或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时为-N(R45)(R46)，其中R45、R46中的一者为氢或RPR，其中RPR为适合的保护基，且另一者为氢或任选被取代的C1-C6烷基；
R38为氢或任选被取代的C1-C6烷基；且R39-R44独立地选自氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C6-C20芳基和任选被取代的C5-C20杂芳基，或R39、R40与二者所连接的碳原子一起限定C3-C6碳环，且R41-R44如本文所定义，或R43、R44与二者所连接的碳原子一起限定C3-C6碳环，且R39-R42如本文所定义，或R40和R41，或R40和R43，或R41和R43连同二者所连接的碳原子或杂原子和在所述碳原子和/或杂原子之间插入的原子一起限定C5-C6碳环或C5-C6杂环，且R39、R44以及R40-R43的其余部分如本文所定义，
或A’为任选被取代的二胺残基，其中一个氨基氮原子共价连接至A的其余部分，且另一氨基氮原子共价连接至W，其中两种连接均通过酰胺官能基。
73.根据实施方案71所述的药物连接体化合物，其中-A2-A’-具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001301
或其盐，其中至LP(PEG)的氮原子的波浪线指示与A的其余部分的连接位点，且至A’的氮原子的波浪线指示与W的连接位点，其中两种连接均通过酰胺官能基。
74.根据实施方案64至73中任一项所述的药物连接体化合物，其中W为包含提供蛋白酶的识别位点的二肽的氨基酸序列，其中所述二肽具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001302
或其盐，其中所述二肽N端处的波浪线指示通过AF药物单元的C端组分的羧酸残基与所述AF药物单元以酰胺键共价连接的位点，其中所述酰胺键可由所述蛋白酶裂解，以将所述药物单元以游离药物释放；所述二肽C端处的波浪线指示与所述氨基酸序列的其余部分或与A共价连接的位点，或当AO以A2形式存在时，指示其子单元的共价连接的位点；
R34为氢，或除脯氨酸外的天然存在的α-氨基酸的侧链，尤其-CH3、-C(CH3)2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH或-CH2CH2CH2CH2NH2-；且R35为氢、甲基、异丙基、仲丁基、苯甲基、对羟基苯甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2C(＝O)NH2、-CH2COOH、-CH2CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2-、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、苯基或环己基，或R35具有以下结构之一：
Figure BDA0002722770120001311
其中波浪线指示与所述二肽主链的共价连接的位点。
75.根据实施方案64至73中任一项所述的药物连接体化合物，其中W为谷氨酸残基、天冬氨酸或包含N端谷氨酸或天冬氨酸残基的肽序列，所述N端谷氨酸或天冬氨酸残基通过所述谷氨酸或天冬氨酸α-氨基氮原子共价连接至所述疏水性AF药物单元C端组分的羧酸残基，且通过所述谷氨酸或天冬氨酸α-羧基共价连接至所述肽序列的其余部分或A’，A’为存在的任选的第二拉伸单元，其中两种连接均通过酰胺键，其中与所述C端组分的所述酰胺键可由蛋白酶裂解，以将所述药物单元以游离药物释放，且其中A’为具有羧酸侧链的二胺，使得其胺之一的氮原子以酰胺键共价连接至所述谷氨酸残基，且另一胺的氮原子共价连接至A，或当AO以A2形式存在时，共价连接至其子单元。
76.根据实施方案64至70中任一项所述的药物连接体化合物，其中-A’-W-具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001312
或其盐，其中与谷氨酸α-氨基氮原子相邻的波浪线指示通过所述疏水性AF药物单元的C端组分的羧酸残基与所述疏水性AF药物单元以酰胺键共价连接的位点，其中所述酰胺键可由所述蛋白酶裂解，以将所述药物单元以游离药物释放；且邻近赖氨酸ε胺氮原子的波浪线指示与存在的第一任选的拉伸单元(A)或其子单元的共价连接的位点。
77.根据实施方案63所述的药物连接体化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001321
或其盐，其中HE为任选的水解增强单元；AO不存在或为A的第二子单元；A’为第二个任选的拉伸单元；下标a’为0或1，其分别指示不存在A’或存在A’；下标P为1或2；下标Q在1至6范围内；Ra3为-H、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1为C1-C4亚烷基，RPEG2为-H或C1-C4亚烷基，其中键合至Ra3的碱性氮任选被质子化为酸加成盐，或任选由酸不稳定性保护基保护，
R34为-CH3、-C(CH3)2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH或-CH2CH2CH2CH2NH2；且R35为甲基、异丙基、-CH2C(＝O)NH2、-CH2COOH、-CH2CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2-、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2或-CH2CH2CH(OH)CH2NH2；
R2为甲基；且R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，其条件为R1的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10，且R1不为甲基，或R1为第一非芳族疏水性部分；且R2为第二非芳族疏水性部分，其中所述第一和第二疏水性部分提供特征为clogP值为约4.4至约7.2的疏水性AF化合物。
78.根据实施方案63所述的药物连接体化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001331
或其盐，其中HE为任选的水解增强单元；AO不存在或为A的第二子单元；A’为第二个任选的拉伸单元；下标a’为0或1，其分别指示不存在A’或存在A’；下标x为1或2；Ra2为氢或-CH3或-CH2CH3；在每种情况下，Ra3独立地为氢、-CH3或-CH2CH3，或两个Ra3与其所连接的氮一起限定氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基杂环基，其中如此限定的碱性伯胺、仲胺或叔胺任选被质子化为酸加成盐形式，或其中所述碱性伯胺或仲胺任选由酸不稳定性保护基保护；
R34为-CH3、-C(CH3)2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH或-CH2CH2CH2CH2NH2；且R35为甲基、异丙基、-CH2C(＝O)NH2、-CH2COOH、-CH2CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2-、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2或-CH2CH2CH(OH)CH2NH2；
R2为甲基；且R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，其条件为R1的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10，且R1不为甲基，或R1为第一非芳族疏水性部分；且R2为第二非芳族疏水性部分，其中所述第一和第二疏水性部分提供特征为clogP值为约4.4至约7.2的疏水性AF化合物。
79.根据实施方案63所述的药物连接体化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001341
或其盐，其中HE为任选的水解增强单元；AO不存在或为A的第二子单元；A’为第二个任选的拉伸单元；下标a’为0或1，其指示不存在A’或存在A’；
R34为-CH3、-C(CH3)2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH或-CH2CH2CH2CH2NH2；且R35为甲基、异丙基、-CH2C(＝O)NH2、-CH2COOH、-CH2CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2-、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2或-CH2CH2CH(OH)CH2NH2；
R2为甲基；且R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，其条件为R1的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10，且R1不为甲基，或R1为第一非芳族疏水性部分；且R2为第二非芳族疏水性部分，其中所述第一和第二疏水性部分提供特征为clogP值为约4.4至约7.2的疏水性AF化合物。
80.根据实施方案77所述的药物连接体化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001342
或其盐，其中Ra3为氢、-CH3或-CH2CH3，其中如此限定的仲胺或叔胺任选被质子化为酸加成盐形式，或其中如此限定的仲胺任选由酸不稳定性保护基保护；AO不存在或为具有α-氨基酸或β-氨基酸残基结构的A的第二子单元；A’为具有任选被取代的C2-C6亚烷基二胺残基结构的存在的第二个任选的拉伸单元，其中一个氨基氮原子共价连接至AO，且另一氨基氮原子共价连接至含R34的氨基酸残基，其中两种连接均通过酰胺官能基；R34为-CH2CO2H或-CH2CH2CO2H；
R2为甲基；且R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，其条件为R1的(碳环基)-(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10，且R1不为甲基，或R1为第一非芳族疏水性部分；且R2为第二非芳族疏水性部分，其中所述第一和第二疏水性部分提供特征为clogP值为约4.4至约7.2的疏水性AF化合物。
81.根据实施方案78所述的药物连接体化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001351
或其盐，其中Ra3为氢、-CH3或-CH2CH3，其中如此限定的伯胺或仲胺任选被质子化为酸加成盐形式或任选由酸不稳定性保护基保护；AO不存在或为具有α-氨基酸或β-氨基酸残基结构的A的第二子单元；A’为具有任选被取代的C2-C6亚烷基二胺残基结构的存在的第二个任选的拉伸单元，其中一个氨基氮原子共价连接至AO，且另一氨基氮原子共价连接至含R34的氨基酸残基，其中两种连接均通过酰胺官能基；R34为-CH2CO2H或-CH2CH2CO2H；
R2为甲基；且R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或
R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，其中X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，
其条件为R1的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10，且R1不为甲基，或R1为第一非芳族疏水性部分；且R2为第二非芳族疏水性部分，其中所述第一和第二疏水性部分提供特征为clogP值为约4.4至约7.2的疏水性AF化合物。
82.根据实施方案79所述的药物连接体化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001361
或其盐，其中
AO不存在或为具有α-氨基酸或β-氨基酸残基结构的A的第二子单元；A’为具有任选被取代的C2-C6亚烷基二胺残基结构的存在的第二个任选的拉伸单元，其中一个氨基氮原子共价连接至AO，且另一氨基氮原子共价连接至含R34的氨基酸残基，其中两种连接均通过酰胺官能基；R34为-CH2CO2H或-CH2CH2CO2H；R2为甲基；且R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，其条件为R1的(碳环基)-(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10，且R1不为甲基，或
R1为第一非芳族疏水性部分；且R2为第二非芳族疏水性部分，其中所述第一和第二疏水性部分提供特征为clogP值为约4.4至约7.2的疏水性AF化合物。
83.根据实施方案80所述的药物连接体化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001362
Figure BDA0002722770120001371
或其盐。
84.根据实施方案81所述的药物连接体化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001372
或其盐。
85.根据实施方案82所述的药物连接体化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001373
或其盐。
86.根据实施方案63至85中任一项所述的药物连接体化合物，其中R1为-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、CH2CH2CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2N(CH3)-C(＝O)-O-t-Bu、-CH2CH2CH2CH2N(CH3)-C(＝O)-t-Bu、-CH2CH2CH2N(CH3)-C(＝O)-O-t-Bu、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)-O-t-Bu，或具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001381
87.根据实施方案63所述的药物连接体化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001382
或其盐。
88.根据实施方案63所述的药物连接体化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001383
或其盐。
89.根据实施方案63所述的药物连接体化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001384
或其盐。
90.根据实施方案63所述的药物连接体化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0002722770120001391
或其盐。
实施例
一般信息所有市售无水溶剂均未经进一步纯化即使用。市售氯三苯甲基树脂和醛购自MilliporeSigma且未经进一步纯化即使用。D系列SynPhase LanternsTM购自MimotopesTM。4-甲基戊醛由4-甲基戊醇氧化合成(Meyer等人,J.Org.Chem.1994,59,7549-7552)。奥瑞他汀和药物连接体根据我们的先前报道合成(Doronina等人WO2009117531A1；Doronina等人,Bioconjugate Chem.2006,17,114-124和Doronina等人,BioconjugateChem.2008,19,1960-1963)。UPLC-MS系统1由Waters SQ质量检测器连接至配备有AcquityUPLC BEH C18 2.1x50mm，1.7μm反相柱的Acquity超高性能LC组成。酸性移动相(0.1％甲酸)由3％乙腈/97％水至100％乙腈的梯度(流动速率＝0.5mL/min)组成。UPLC-MS系统2由Waters Xevo G2 ToF质谱仪连接至配备有Acquity UPLC BEH C18 2.1x50mm,1.7μm反相柱(柱1)或CORTECS UPLC C18 2.1x50mm,1.6μm反相柱(柱2)的Waters Acquity H-Class超高性能LC组成。制备型HPLC在具有Waters 2998光电二极管阵列检测器的Waters 2545二元梯度模块上进行。在C12 Phenomenex SynergiTM 250x10.0mm,4μm,
Figure BDA0002722770120001394
Figure BDA0002722770120001393
反相柱(柱1)或C12Phenomenex Synergi 250x50mm,10μm,
Figure BDA0002722770120001392
反相柱(柱2)上用在水(溶剂A)中的0.1％三氟乙酸的和在乙腈(溶剂B)中的0.1％三氟乙酸洗脱来纯化产物。纯化方法一般由溶剂A至溶剂B自90％水性溶剂A缓慢变化至10％溶剂A的线性梯度组成。在254nm下监测流动速率为4.6mL/min。在Varian Mercury 400MHz谱仪上收集NMR谱资料。以赫兹为单位报告偶合常数(J)。
采用Promega Corp.Technical Bulletin TB288；Mendoza等人,2002,CancerRes.62:5485-5488)中所描述的方案(其方法以引用的方式具体并入本文中)通过细胞增殖测定测量奥瑞他汀配体药物缀合物或游离奥瑞他汀药物的细胞毒性。简言之，将培养基中含有约104个细胞(例如，HL-60、SK-MEL-5等)的100μl细胞培养物的等分试样置于96孔不透明壁板的每个孔中。制备对照孔，其含有培养基且无细胞。将游离药物或缀合物添加至实验孔中，且温育96小时，且历时大约30分钟平衡至室温，随即添加体积等于存在于每个孔中的细胞培养基的体积的CellTiter-GloTM试剂。将内含物在定轨震荡器(orbital shaker)上混合2分钟以诱导细胞溶解，且将板在室温下温育10分钟以使发光信号稳定以便记录。
A部分.用于制备疏水性AF化合物的通用程序
方案1.疏水性奥瑞他汀F化合物的固相合成
Figure BDA0002722770120001401
实施例1.用于灯状物(lantern)负载的通用程序。
在室温用0.5mL 10％(V/V)乙酰氯于干燥DCM中的溶液处理D系列三苯甲醇灯状物(8μmol/灯状物)3小时。过滤溶液，且将灯状物用干燥DCM(3×3mL)洗涤，且无需干燥而立即使用。
在室温用0.5mL Fmoc-氨基酸(0.14M，70μmol，8.75当量)和DIPEA(0.5M，260μmol，33当量)于DCM中的溶液处理灯状物2小时。过滤溶液，且将灯状物用DCM(3×3min)和DCM(3×3)min洗涤，且在干燥器中真空干燥。
实施例2.用于Fmoc脱保护的通用程序
将灯状物用0.5mL 20％(V/V)哌啶于DMF中的溶液处理，且振荡30分钟。去除溶液且使灯状物经受相同脱保护条件。过滤溶液，且将灯状物用DCM(3×3min)和DCM(3×3)min洗涤，且在干燥器中真空干燥。
实施例3.用于酰胺偶合的通用程序
将Fmoc-氨基酸(128μmol，16当量)溶解于干燥DMF(0.6mL，0.2M最终浓度)和DIPEA(217μmol，27当量)中，且依次添加HATU(124μmol，15.5当量)并将反应搅拌5分钟。将灯状物用活化的Fmoc-氨基酸的溶液处理，且振荡2小时。过滤溶液，将灯状物用DMF(3×3min)和DCM(3×3)min洗涤，且在干燥器中真空干燥。
实施例4.用于还原胺化的通用程序
将醛(40μmol，5当量)溶解于0.6mL 1％(V/V)AcOH于DMF中的溶液中，随后添加NaBH3CN(32μmol，4当量)。将灯状物用溶液处理，且振荡2小时。过滤溶液，且将灯状物用DCM(3×3min)和DCM(3×3min)洗涤，且在干燥器中真空干燥。
实施例5.用于灯状物裂解的通用程序。
将灯状物分别置放于96孔板中且用0.5mL 20％(V/V)HFIP于DCM中的溶液处理1小时。去除灯状物且使用N2流对裂解产物进行浓缩。溶解样品以便进行UPLC分析和制备型HPLC。
根据A部分的通用程序制备以下化合物。
实施例6.乙基-AF
Figure BDA0002722770120001411
乙基-AF(4)通过用乙醛进行还原胺化来制备。产率：3.2mg(52％)；分析型UPLC-MS(UPLC 1):tr＝1.37min,m/z(ES+)计算值760.52(M+H)+，实测值760.47。
实施例7.丙基-AF
Figure BDA0002722770120001412
丙基-AF(5)通过用丙醛进行还原胺化来制备。产率：2.4mg(38％)；分析型UPLC-MS(UPLC 1):tr＝1.38min,m/z(ES+)计算值774.53(M)+，实测值774.54。
实施例8.丁基-AF
Figure BDA0002722770120001413
丁基-AF通过用丁醛进行还原胺化来制备。产率：2.9mg(46％)；分析型UPLC-MS(UPLC 1):tr＝1.43min,m/z(ES+)计算值788.55(M+H)+，实测值788.51。
实施例9.戊基-AF
Figure BDA0002722770120001421
戊基-AF(7)通过用戊醛进行还原胺化来制备。产率：2.2mg(34％)；分析型UPLC-MS(UPLC 1):tr＝1.50min,m/z(ES+)计算值802.56(M+H)+，实测值802.19。
实施例10.己基-AF
Figure BDA0002722770120001422
己基-AF(8)通过用己醛进行还原胺化来制备。产率：3.0mg(46％)；分析型UPLC-MS(UPLC 1):tr＝1.55min,m/z(ES+)计算值816.58(M+H)+，实测值816.45。
实施例11.庚基-AF
Figure BDA0002722770120001423
庚基-AF(9)通过用庚醛进行还原胺化来制备。产率：3.8mg(57％)；分析型UPLC-MS(UPLC 1):tr＝1.65min,m/z(ES+)计算值830.60(M+H)+，实测值830.67。
实施例12.辛基-AF
Figure BDA0002722770120001424
辛基-AF(10)通过用辛醛进行还原胺化来制备。产率：1.2mg(17％)；分析型UPLC-MS(UPLC 1):tr＝1.72min,m/z(ES+)计算值844.61(M+H)+，实测值844.45。
实施例13.壬基-AF
Figure BDA0002722770120001425
壬基-AF(11)通过用壬醛进行还原胺化来制备。产率：1.5mg(22％)；分析型UPLC-MS(UPLC 1):tr＝1.80min,m/z(ES+)计算值858.63(M+H)+，实测值858.35。
实施例14.癸基-AF
Figure BDA0002722770120001431
癸基-AF(12)通过用癸醛进行还原胺化来制备。产率：4.0mg(57％)；分析型UPLC-MS(UPLC 1):tr＝1.87min,m/z(ES+)计算值872.64(M+H)+，实测值872.51。
实施例15.十一基-AF
Figure BDA0002722770120001432
十一基-AF(13)通过用十一醛进行还原胺化来制备。产率：2.7mg(38％)；分析型UPLC-MS(UPLC 1):tr＝1.96min,m/z(ES+)计算值886.66(M+H)+，实测值886.58。
实施例16.十二基-AF
Figure BDA0002722770120001433
十二基-AF(14)通过用十二醛进行还原胺化来制备。产率：2.4mg(33％)；分析型UPLC-MS(UPLC 1):tr＝2.06min,m/z(ES+)计算值900.67(M+H)+，实测值900.65。
实施例17.十五基-AF
Figure BDA0002722770120001434
十五基-AF(15)通过用十五醛进行还原胺化来制备。产率：2.1mg(28％)；分析型UPLC-MS(UPLC 1):tr＝2.27min,m/z(ES+)计算值942.72(M+H)+，实测值942.75。
实施例18. 4-甲基戊基-AF
Figure BDA0002722770120001435
4-甲基戊基-AF(19)通过用4-甲基戊醛进行还原胺化来制备。产率：3.7mg(57％)；分析型UPLC-MS(UPLC 1):tr＝1.55min,m/z(ES+)计算值816.58(M+H)+，实测值816.45。
实施例19. 3-甲基丁基-AF
Figure BDA0002722770120001441
3-甲基丁基-AF(21)通过用3-甲基丁醛进行还原胺化来制备。产率：4.1mg(64％)；分析型UPLC-MS(UPLC 1):tr＝1.48min,m/z(ES+)计算值802.56(M+H)+，实测值802.48。
实施例20.双(乙基)-AF
Figure BDA0002722770120001442
双(乙基)-AF(22)通过用乙醛进行还原胺化来制备。产率：3.5mg(57％)；分析型UPLC-MS(UPLC 1):tr＝1.48min,m/z(ES+)计算值774.53(M+H)+，实测值774.44.
实施例21.双(丙基)-AF
Figure BDA0002722770120001443
双(丙基)-AF通过用丙醛进行还原胺化来制备。产率：2.6mg(41％)；分析型UPLC-MS(UPLC 1):tr＝1.50min,m/z(ES+)计算值802.56(M+H)+，实测值802.80。
实施例22. 3,5,5-三甲基己基-AF
Figure BDA0002722770120001444
3,5,5-三甲基己基-AF(20)通过用3,5,5-三甲基己醛进行还原胺化来制备。产率：2.8mg(41％)；分析型UPLC-MS(UPLC 1):tr＝1.71min,m/z(ES+)计算值858.63(M+H)+，实测值858.64。
实施例23.N-Boc-丙基-AF
Figure BDA0002722770120001445
N-Boc-丙基-AF(18)通过用N-(4-氧代丙基)特戊酰胺进行还原胺化来制备。产率：2.2mg(31％)；分析型UPLC-MS(UPLC 1):tr＝1.47min,m/z(ES+)计算值889.60(M+H)+，实测值889.39。
B部分.用于由单甲基奥瑞他汀F制备疏水性AF化合物的通用程序
方案2.MMAF的固相还原胺化
Figure BDA0002722770120001451
实施例24.用于还原胺化树脂上的MMAF的通用程序。
如先前所描述制备与FMOC-氨基酸和HATU以及在Cl-三苯甲基树脂上的中间体MMAF偶合的一般肽(WO 2009117531A1)。将醛(1.4mmol，2当量)溶解于10mL 1％(V/V)AcOH于DMF中的溶液中，随后添加NaBH3CN(1.2mmol，1.8当量)。将溶液与含PET玻璃料的树脂(1g，0.7mmol/g)一起添加至注射器中，且将混合物搅拌约2小时。将树脂过滤，用DMF、DCM和乙醚洗涤，且在真空干燥器中干燥。
将20％(V/V)HFIP于DCM中的溶液历时1小时添加至树脂中且过滤。将树脂用DCM洗涤，且将合并的有机层在真空中干燥。溶解样品以便进行UPLC分析和制备型HPLC。
根据B部分的通用程序制备以下化合物。
实施例25.(Boc-N-甲基)-丁基-AF
Figure BDA0002722770120001452
(Boc-N-甲基)-丁基-AF(16)通过用N-甲基-N-(4-氧代丁基)特戊酰胺进行还原胺化来制备。产率：17mg(68％)；分析型UPLC-MS(UPLC 2，柱1):tr＝1.21min,m/z(ES+)计算值917.63(M+H)+，实测值917.67。
实施例26.(Boc-N-甲基)-丁基-AF
Figure BDA0002722770120001453
(Boc-N-甲基)-丁基-AF(17)通过用N-甲基-N-(4-氧代丁基)特戊酰胺进行还原胺化来制备。产率：14mg(56％)；分析型UPLC-MS(UPLC 2，柱1):tr＝1.24min,m/z(ES+)计算值903.61(M+H)+，实测值903.65。
实施例27.(Boc-N-甲基-乙基)-AF
Figure BDA0002722770120001461
Boc-(N-甲基-乙基)-AF(24)通过用N-甲基-N-(4-氧代乙基)特戊酰胺进行还原胺化来制备。产率：4mg(32％)；分析型UPLC-MS(UPLC 2，柱1):tr＝1.28min,m/z(ES+)计算值889.60(M+H)+，实测值889.66。
实施例28.(Boc-N-甲基)-丙基-AF
Figure BDA0002722770120001462
(Boc-N-甲基)-丙基-AF(25)通过用N-甲基-N-(4-氧代丙基)特戊酰胺进行还原胺化来制备。产率：7mg(55％)；分析型UPLC-MS(UPLC 2，柱1):tr＝1.23min,m/z(ES+)计算值903.61(M+H)+，实测值903.68。
实施例29.(Boc-N-甲基)-戊基-AF
Figure BDA0002722770120001463
(Boc-N-甲基)-戊基-AF(26)通过用N-甲基-N-(4-氧代戊基)特戊酰胺进行还原胺化来制备。产率：3mg(25％)；分析型UPLC-MS(UPLC 2，柱1):tr＝1.29min,m/z(ES+)计算值931.64(M+H)+，实测值931.71。
实施例30. 4-(N-甲基特戊酰氨基)-丁基-AF
Figure BDA0002722770120001464
向4mL小瓶中装入化合物17(25mg，0.027mmol)和DCM(0.3mL)。将TFA(1mL，20％于DCM中)添加至混合物中且将反应在室温搅拌1小时。在真空中移除溶剂。将残余物溶解于DMSO(3mL)中且通过制备型HPLC纯化，得到(N-甲基)-丁基-AF。产率：17mg(76％)；分析型UPLC-MS(UPLC 2，柱1):tr＝1.23min,m/z(ES+)计算值817.58(M+H)+，实测值817.67。
向4mL小瓶中装入特戊醛(2.7μL，0.025mmol)、DIPEA(11μL，0.066mmol)、HATU(8mg，0.021mmol)和DMF(0.3mL)。将反应在室温搅拌15分钟，且将N-甲基-丁基-AF(11mg，0.016mmol)添加至反应中。将反应在室温搅拌4小时，且在真空中移除溶剂。将残余物溶解于DMSO(3mL)中，且通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(27)。产率：5mg(33％)；分析型UPLC-MS(UPLC 2，柱1):tr＝1.23min,m/z(ES+)计算值901.63(M+H)+，实测值901.69。
C部分.用于制备疏水性AF药物连接体化合物的通用程序
方案3.具有-A’-W-蛋白酶识别位点的药物连接体化合物的合成
Figure BDA0002722770120001471
实施例32.用于还原-A’-W-D药物连接体化合物中间体的通用程序
如先前所描述制备与Fmoc-氨基酸和HATU以及在Cl-三苯甲基树脂上的中间体奥瑞他汀偶合的一般肽(WO 2009117531A1)。
将醛(0.14mmol，2当量)溶解于10mL 1％(V/V)AcOH于DMF中的溶液中，随后添加NaBH3CN(0.12mmol，1.8当量)。将溶液与含PET玻璃料的树脂(0.1g，0.07mmol/g)一起添加至注射器中，且将混合物搅拌约2小时。将树脂过滤，用DMF、DCM和乙醚洗涤，且在真空干燥器中干燥。
实施例33.用于去除烯丙基保护基的通用程序。
将苯基硅烷(0.7mmol，10当量)溶解于1.4mL DCM中，且将溶液与含PET玻璃料的树脂(0.1g，0.07mmol/g)一起添加至注射器中，且将混合物搅拌5分钟。将Pd(PPh)3(14μmol，0.2当量)溶解于0.3mL DCM中，且添加至树脂混合物中。将树脂搅拌2小时，过滤，用DMF、DCM和乙醚洗涤，且在真空干燥器中干燥。
实施例34.用于马来酰亚胺偶合和树脂裂解的通用程序。
将3-(马来酰亚氨基)丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(0.09mmol，1.2当量)和DIPEA(0.14mmol，1.7当量)溶解于1.0mL DMF中，且将溶液与含PET玻璃料的树脂(0.1g，0.07mmol/g)一起添加至注射器中。将混合物搅拌2小时，过滤，用DMF、DCM和乙醚洗涤，且在真空干燥器中干燥。将20％(V/V)HFIP于DCM中的溶液历时1小时添加至树脂中且过滤。将树脂用DCM洗涤，且将合并的有机层在真空中干燥。将样品溶解于ACN中以便进行UPLC分析，且溶解于DMSO中以便进行制备型HPLC。
根据C部分的通用程序制备以下化合物。
实施例35.(Boc-N-甲基)-丁基-AF-谷氨酸-赖氨酸-丙酰基马来酰亚胺
Figure BDA0002722770120001481
标题化合物(35)通过用N-甲基-N-(4-氧代丁基)特戊酰胺进行还原胺化来制备。产率：27mg(29％)；分析型UPLC-MS(UPLC 2，柱1):tr＝1.19min,m/z(ES+)计算值1325.79(M+H)+，实测值1325.87。
实施例36.(3-甲基丁基)-AF-谷氨酸-赖氨酸-丙酰基马来酰亚胺。
Figure BDA0002722770120001482
标题化合物(36)通过用3-甲基丁醛进行还原胺化来制备。产率：11mg(12％)；分析型UPLC-MS(UPLC 1):tr＝1.69min,m/z(ES+)计算值1224.74(M+H)+，实测值1224.55。
实施例37.(3,5,5-三甲基己基)-AF-谷氨酸-赖氨酸-丙酰基马来酰亚胺。
Figure BDA0002722770120001483
标题化合物(37)通过用3,5,5-三甲基己醛进行还原胺化来制备。产率：33mg(79％)；分析型UPLC-MS(UPLC 2，柱1):tr＝1.26min,m/z(ES+)计算值1266.79(M+H)+，实测值1266.96。
实施例38.(Boc-N-甲基)丙基-AF-谷氨酸-赖氨酸-丙酰基马来酰亚胺。
Figure BDA0002722770120001491
标题化合物(38)通过用N-(4-氧代丙基)特戊酰胺进行还原胺化来制备。产率：1.2mg(4％，得自0.024mmol树脂)；分析型UPLC-MS(UPLC 2，柱1):tr＝1.56min,m/z(ES+)计算值1297.76(M+H)+，实测值1297.52。
实施例40. 4-[(Boc-N-甲基)特戊酰氨基]-丁基-AF-谷氨酸-2,3-二氨基丙酸-丙酰基马来酰亚胺。
Figure BDA0002722770120001492
向4mL小瓶中装入Boc-N-甲基-丁基-AF(25mg，0.027mmol)和DCM(0.3mL)。将TFA(1mL，20％于DCM中)添加至混合物中且将反应在室温搅拌1小时。在真空中移除溶剂。向4mL小瓶中装入特戊醛(2.7μL，0.025mmol)、DIPEA(11μL，0.066mmol)、HATU(8mg，0.021mmol)和DMF(0.3mL)。将反应在室温搅拌15分钟，且将N-甲基-丁基-AF(11mg，0.016mmol)添加至奥瑞他汀药物连接体残余物中。将反应在室温搅拌4小时，且在真空中移除溶剂。将残余物溶解于DMSO(3mL)中，且通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(40)。
产率：10mg(11％)；分析型UPLC-MS(UPLC 2，柱1):tr＝1.13min,m/z(ES+)计算值1309.80(M+H)+，实测值1309.88。
实施例41.奥瑞他汀游离药物在基因配对的MDR-和MDR+癌细胞上的活性。
表2.奥瑞他汀游离药物在MDR-HL60和MDR+HL60/RV急性骨髓性白血病细胞系上的体外IC50(nM)值。
Figure BDA0002722770120001501
实施例41.奥瑞他汀游离药物在其他MDR+细胞系上的活性
表3.奥瑞他汀游离药物在黑素瘤和结肠癌细胞系上的体外IC50(nM)值。
Figure BDA0002722770120001502
实施例42.靶向CD70+癌细胞的奥瑞他汀ADC的活性。
在混合Karpas/KarpasBVR(霍奇金淋巴瘤)异种移植物中评估cAC10缀合物的功效。使用每抗体平均4个药物部分的缀合物。将混合肿瘤模型用含有Karpas 299(2.5×106个细胞/小鼠)和KarpasBVR(5×106个细胞/小鼠)的混合物皮下植入至SCID小鼠体内。当平均肿瘤尺寸达到至少100mm3时，开始治疗，以便进行肿瘤功效研究。使用公式(0.5×L×W2)计算肿瘤体积，其中L和W为两个双向测量值中的较长者和较短者。
表4.4-负载奥瑞他汀ADC在肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤细胞系上的体外IC50(ng/mL)值。
Figure BDA0002722770120001511

Claims (31)

1.一种化合物，其中所述化合物为具有以下结构的式H-AF1的疏水性奥瑞他汀F化合物：
Figure FDA0002722770110000011
或其盐，其中
Ar为苯基、噻吩基、1-萘基、2-萘基或苯并[b]噻吩-3-基；
R3独立地选自氢和C1-C2烷基；
R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或
R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，其中X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基；且
R2为C1-C2烷基，
其条件为R1、R2和R3的(碳环基)(亚)烷基部分中的碳原子总数为3至10，且R1、R2和R3不均为甲基，或
Ar为苯基，
R3为氢；
R1为第一非芳族疏水性部分；和
R2为第二非芳族疏水性部分，
其中所述第一和第二疏水性部分提供特征为clogP值为约4.4至约7.2的疏水性AF化合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为甲基且R3为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为氢且Ar为苯基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为甲基；R3为氢；且Ar为苯基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1为饱和C1-C9烷基、不饱和C3-C9烷基或具有总共至多9个碳原子的碳环基-烷基-。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1为支链的C3-C9烷基，尤其支链的C4-C9烷基，或者R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，其中X为氨基甲酸酯官能基，且R4为叔丁基或CH2C＝CH2。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1具有式-(CH2)3-5-N(R7)-C(＝O)-t-Bu，其中R7为氢或-CH3。
8.根据权利要求6中任一项所述的化合物，其中R1为具有以下结构的支链的C4-C9烷基：
Figure FDA0002722770110000021
9.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1为-CH2CH2CH(CH3)CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2N(CH3)-C(＝O)-O-t-Bu、-CH2CH2CH2N(CH3)-C(＝O)-O-t-Bu或-CH2CH2CH2NH-C(＝O)-O-t-Bu。
10.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1为-CH2CH2CH2CH2N(CH3)-C(＝O)-t-Bu。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
Figure FDA0002722770110000022
Figure FDA0002722770110000031
或其盐。
12.一种由式1表示的配体药物缀合物组合物：
L-[LU-D’]p (1)
或其盐，其中
L为配体单元；
LU为连接体单元；且
D’表示式-LU-D’的每个药物连接体部分中的1至4个疏水性奥瑞他汀F药物单元(D)，
其中每个疏水性奥瑞他汀F药物单元为通过其C端组分的羧酸官能基缀合的根据权利要求1至11中任一项所述的疏水性奥瑞他汀F化合物，
其中所述配体单元能够选择性结合至靶细胞的靶部分，以随后释放所述疏水性奥瑞他汀F化合物，
其中所述组合物的配体药物缀合物化合物中的每个药物连接体部分具有式1A的结构：
Figure FDA0002722770110000041
或其盐，
其中波浪线指示与L的共价连接；
D为疏水性AF药物单元；
LB为配体共价结合部分；
A为第一任选的拉伸单元；
下标a为0或1，其分别指示不存在A或存在A；
B为任选的支链单元；
下标b为0或1，其分别指示不存在B或存在B；
LO为任选的次级连接体部分；
下标q为在1至4范围内的整数，
其中所述配体药物缀合物化合物具有式1的结构，其中下标p由下标p'替换，其中下标p'为在1至24范围内的整数。
特别地，LO为存在且具有下式的次级连接体：
Figure FDA0002722770110000042
其中与Y相邻的波浪线指示LO与所述疏水性奥瑞他汀药物单元的共价连接的位点，且与A’相邻的波浪线指示LO与所述药物连接体部分的其余部分的共价连接的位点；
A’为第二个任选的拉伸单元，下标a’为0或1，其分别指示不存在A’或存在A’，
W为肽可裂解单元；
Y为肽间隔单元；且
下标y为0或1，其分别指示不存在Y或存在Y。
13.根据权利要求12所述的配体药物缀合物组合物，其中其药物连接体部分中的每一者具有以下结构：
Figure FDA0002722770110000051
或其盐，尤其药学上可接受的盐，其中
R2为甲基；且
R1为C3-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或
R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，其中X为酰胺或氨基甲酸酯官能基，且R4为C1-C6烷基，其条件为R1的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10。
14.根据权利要求13所述的配体药物缀合物组合物，其中L-LB-A-具有或包括以下结构之一：
Figure FDA0002722770110000052
其中所指示(#)的氮、碳或硫原子来自所述配体单元；且其中波浪线指示与所述缀合物结构的其余部分的共价连接的位点，或者
其中多个药物连接体部分中的-LB-A-具有以下结构：
Figure FDA0002722770110000053
或其盐，其中
与AO相邻的波浪线指示与LO的共价连接的位点；且另一波浪线指示与配体单元的硫原子的共价连接的位点；
AO为A的任选的第二子单元；
[HE]为任选的水解增强单元，其为由A或其第一子单元提供的组分；
BU为碱性单元；Ra2为任选被取代的C1-C12烷基；且虚曲线指示任选的环化，使得在不存在所述环化的情况下，BU为非环状碱性单元，其具有伯胺、仲胺或叔胺官能基作为所述非环状碱性单元的碱性官能基，或在存在所述环化的情况下，BU为环化碱性单元，其中Ra2和BU与二者所连接的碳原子一起限定任选被取代的螺C3-C20杂环，所述任选被取代的螺C3-C20杂环含有仲胺或叔胺官能基的骨架碱性氮原子作为所述环状碱性单元的碱性官能基，
其中所述非环状碱性单元或环状碱性单元的碱性氮原子取决于所述碱性氮原子的取代度而任选由氮保护基适当地保护，或任选被质子化。
特别地，多个药物连接体部分中的-Lb-A-具有以下结构：
Figure FDA0002722770110000061
或其盐。
15.根据权利要求14所述的配体药物缀合物组合物，其中AO为存在且指示为A2的A的第二子单元，其中A2为具有式3a、式4a或式5a的结构的含胺的酸残基：
Figure FDA0002722770110000062
其中与氮原子相邻的波浪线指示与A的第一子单元的[HE]的共价连接的位点，其中[HE]为-C(＝O)-，且与羰基碳原子相邻的波浪线指示与LO的共价连接的位点，其中两种连接均通过酰胺官能基；
下标e和f独立地为0或1；且
G为氢、-OH、-ORPR、-CO2H、-CO2RPR或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时选自-OH、-ORPR、-CO2H和-CO2RPR；且其中RPR为适合的保护基，或
G为N(RPR)(RPR)或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时为N(RPR)(RPR)，其中RPR独立地为保护基或RPR共同形成适合的保护基，或
G为-N(R45)(R46)或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时为-N(R45)(R46)，其中R45、R46中的一者为氢或RPR，其中RPR为适合的保护基，且另一者为氢或任选被取代的C1-C6烷基；
R38为氢或任选被取代的C1-C6烷基；且
R39-R44独立地选自氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C6-C20芳基和任选被取代的C5-C20杂芳基，或
R39、R40与二者所连接的碳原子一起限定C3-C6碳环，且R41-R44如本文所定义，或
R43、R44与二者所连接的碳原子一起限定C3-C6碳环，且R39-R42如本文所定义，或
R40和R41，或R40和R43，或R41和R43连同二者所连接的碳原子或杂原子和在那些碳原子和/或杂原子之间插入的原子一起限定C5-C6碳环或C5-C6杂环，且R39、R44以及R40-R43的其余部分如本文所定义，
或AO为α-氨基酸残基或β-氨基酸残基，其中其氨基氮原子共价连接至A的其余部分，且其羧酸羰基碳共价连接至A’，其中两种连接均通过酰胺官能基，
或AO为存在且指示为A2的A的第二子单元，其中A2为具有-NHCH2CH2C(＝O)-结构的β-氨基酸残基，或具有式-LP(PEG)-，其中LP为具有三官能含胺的酸残基结构的平行连接单元，且PEG为PEG单元，特别地，-LP(PEG)-具有以下结构-：
Figure FDA0002722770110000081
其中与氮原子相邻的波浪线指示与A的第一子单元的共价连接的位点，且至羰基碳原子或硫原子的波浪线指示与LO的A’的共价连接的位点，其中A’优选为具有式3b、式4b或式5b结构的亚烷基二胺残基：
Figure FDA0002722770110000082
其中下标e和f在0至6范围内；
下标e’和f’在1至6范围内；
紧邻于R38所连接的胺残基的氮原子的波浪线指示与存在的第一任选的拉伸单元或与AO的共价连接的位点，其中AO为当存在时指示为A2的A的任选的第二子单元；
与另一胺残基的氮原子相邻的波浪线指示与W的共价连接的位点，
其中两种连接均通过酰胺官能基；
G为氢、-OH、-ORPR、-CO2H、-CO2RPR或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时选自-OH、-ORPR、-CO2H和-CO2RPR；且其中RPR为适合的保护基，或
G为N(RPR)(RPR)或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时为N(RPR)(RPR)，其中RPR独立地为保护基或RPR共同形成适合的保护基，或
G为-N(R45)(R46)或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时为-N(R45)(R46)，其中R45、R46中的一者为氢或RPR，其中RPR为适合的保护基，且另一者为氢或任选被取代的C1-C6烷基；
R38为氢或任选被取代的C1-C6烷基；且
R39-R44独立地选自氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C6-C20芳基和任选被取代的C5-C20杂芳基，或
R39、R40与二者所连接的碳原子一起限定C3-C6碳环，且R41-R44如本文所定义，或
R43、R44与二者所连接的碳原子一起限定C3-C6碳环，且R39-R42如本文所定义，或
R40和R41，或R40和R43，或R41和R43连同二者所连接的碳原子或杂原子和在所述碳原子和/或杂原子之间插入的原子一起限定C5-C6碳环或C5-C6杂环，且R39、R44以及R40-R43的其余部分如本文所定义，
或A’为任选被取代的二胺残基，其中一个氨基氮原子共价连接至A的其余部分，且另一氨基氮原子共价连接至W，其中两种连接均通过酰胺官能基。
16.根据权利要求15所述的配体药物缀合物组合物，其中-A2-A’-具有以下结构：
Figure FDA0002722770110000091
或其盐，其中至LP(PEG)的氮原子的波浪线指示与A的其余部分的连接位点，且至A’的氮原子的波浪线指示与W的连接位点，其中两种连接均通过酰胺官能基。
17.根据权利要求12至16中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中W为包含提供蛋白酶的识别位点的二肽的氨基酸序列，其中所述二肽具有以下结构：
Figure FDA0002722770110000092
或其盐，其中
所述二肽N端处的波浪线指示通过AF药物单元的C端组分的羧酸残基与所述AF药物单元以酰胺键共价连接的位点，其中所述酰胺键可由所述蛋白酶裂解，以将所述药物单元以游离药物释放；
所述二肽C端处的波浪线指示与所述氨基酸序列的其余部分或与A共价连接的位点，或当AO以A2形式存在时，指示其子单元的共价连接的位点；
R34为氢，或除脯氨酸外的天然存在的α-氨基酸的侧链，尤其-CH3、-C(CH3)2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH或-CH2CH2CH2CH2NH2；且
R35为氢、甲基、异丙基、仲丁基、苯甲基、对羟基苯甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2C(＝O)NH2、-CH2COOH、-CH2CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2-、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、苯基或环己基，或
R35具有以下之一的结构：
Figure FDA0002722770110000101
其中波浪线指示与所述二肽主链的共价连接的位点，
W为谷氨酸残基、天冬氨酸或包含N端谷氨酸或天冬氨酸残基的肽序列，所述N端谷氨酸或天冬氨酸残基通过所述谷氨酸或天冬氨酸α-氨基氮原子共价连接至所述疏水性AF药物单元C端组分的羧酸残基，且通过所述谷氨酸或天冬氨酸α-羧基共价连接至所述肽序列的其余部分或A’，A’为存在的任选的第二拉伸单元，其中两种连接均通过酰胺键，
其中与所述C端组分的所述酰胺键可由蛋白酶裂解，以将所述药物单元以游离药物释放，且
其中A’为C2-C12亚烷基二胺，尤其具有羧酸侧链的C2-C6或C2-C4亚烷基二胺，使得其胺之一的氮原子以酰胺键共价连接至所述谷氨酸残基，且另一胺的氮原子共价连接至A，或当AO以A2形式存在时，连接至其子单元，
特别地，-A’-W-具有以下结构：
Figure FDA0002722770110000111
或其盐，其中
与谷氨酸α-氨基氮原子相邻的波浪线指示通过所述疏水性AF药物单元的C端组分的羧酸残基与所述疏水性AF药物单元以酰胺键共价连接的位点，其中所述酰胺键可由所述蛋白酶裂解，以将所述药物单元以游离药物释放；
且邻近赖氨酸ε胺氮原子的波浪线指示与存在的第一任选的拉伸单元(A)或其子单元的共价连接的位点。
18.根据权利要求12所述的配体药物缀合物组合物，其中其药物连接体部分由以下结构表示：
Figure FDA0002722770110000112
和/或
Figure FDA0002722770110000113
或其盐，其中HE为任选的水解增强单元；
AO不存在或为A的第二子单元；
A’为第二个任选的拉伸单元；
下标a’为0或1，其分别指示不存在A’或存在A’；
下标P为1或2；
下标Q在1至6范围内；
Ra3为-H、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1为C1-C4亚烷基，RPEG2为-H或C1-C4亚烷基，
其中键合至Ra3的碱性氮任选被质子化或呈盐形式，
R34为-CH3、-C(CH3)2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH或-CH2CH2CH2CH2NH2；且
R35为甲基、异丙基、-CH2C(＝O)NH2、-CH2COOH、-CH2CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2-、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2或-CH2CH2CH(OH)CH2NH2；
R2为甲基；且
R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或
R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，其中X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，
其条件为R1的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10且R1不为甲基，或
R1为第一非芳族疏水性部分；且
R2为第二非芳族疏水性部分，
其中所述第一和第二疏水性部分提供特征为clogP值为约4.4至约7.2的疏水性AF化合物，
或
其中其药物连接体部分由以下结构表示：
Figure FDA0002722770110000131
和/或
Figure FDA0002722770110000132
或其盐，
其中HE为任选的水解增强单元；
AO不存在或为A的第二子单元；
A’为第二个任选的拉伸单元；
下标a’为0或1，其分别指示不存在A’或存在A’；
下标x为1或2；
Ra2为氢或-CH3或-CH2CH3；
在每种情况下，Ra3独立地为氢、-CH3或-CH2CH3，或两个Ra3与其所连接的氮一起限定氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基杂环基，其中如此限定的碱性伯胺、仲胺或叔胺任选被质子化为酸加成盐形式，
R34为-CH3、-C(CH3)2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH或-CH2CH2CH2CH2NH2；且
R35为甲基、异丙基、-CH2C(＝O)NH2、-CH2COOH、-CH2CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2-、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2或-CH2CH2CH(OH)CH2NH2；
R2为甲基；且
R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或
R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，其中X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，
其条件为R1的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10且R1不为甲基，或
R1为第一非芳族疏水性部分；且
R2为第二非芳族疏水性部分，
其中所述第一和第二疏水性部分提供特征为clogP值为约4.4至约7.2的疏水性AF化合物。
19.根据权利要求12所述的配体药物缀合物组合物，其中多个其药物连接体部分由以下结构表示：
Figure FDA0002722770110000141
或其盐，其中
HE为任选的水解增强单元；
AO不存在或为A的第二子单元；
A’为第二个任选的拉伸单元；
下标a’为0或1，其指示不存在A’或存在A’；
R34为-CH3、-C(CH3)2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH或-CH2CH2CH2CH2NH2；且
R35为甲基、异丙基、-CH2C(＝O)NH2、-CH2COOH、-CH2CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2-、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2或-CH2CH2CH(OH)CH2NH2；
R2为甲基；且
R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或
R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，其中X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，
其条件为R1的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10且R1不为甲基，或
R1为第一非芳族疏水性部分；且
R2为第二非芳族疏水性部分，
其中所述第一和第二疏水性部分提供特征为clogP值为约4.4至约7.2的疏水性AF化合物，
特别地，所述多个其药物连接体部分由以下结构表示：
Figure FDA0002722770110000151
或其盐，其中
AO不存在或为具有α-氨基酸或β-氨基酸残基结构的A的第二子单元；
A’为具有任选被取代的C2-C6亚烷基二胺残基结构的存在的第二个任选的拉伸单元，其中一个氨基氮原子共价连接至AO，且另一氨基氮原子共价连接至含R34的氨基酸残基，其中两种连接均通过酰胺官能基；
R34为-CH2CO2H或-CH2CH2CO2H；
R2为甲基；且
R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或
R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，其中X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，
其条件为R1的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10且R1不为甲基，或
R1为第一非芳族疏水性部分；且
R2为第二非芳族疏水性部分，
更特别地，所述多个其药物连接体部分由以下结构表示：
Figure FDA0002722770110000161
或
其中多个其药物连接体部分由以下结构表示：
Figure FDA0002722770110000162
或其盐，其中
Ra3为氢、-CH3或-CH2CH3，其中如此限定的仲胺或叔胺任选被质子化为酸加成盐形式；
AO不存在或为具有α-氨基酸或β-氨基酸残基结构的A的第二子单元；
A’为具有任选被取代的C2-C6亚烷基二胺残基结构的存在的第二个任选的拉伸单元，其中一个氨基氮原子共价连接至AO，且另一氨基氮原子共价连接至含R34的氨基酸残基，其中两种连接均通过酰胺官能基；
R34为-CH2CO2H或-CH2CH2CO2H；
R2为甲基；且
R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或
R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，其中X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，
其条件为R1的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10且R1不为甲基，或
R1为第一非芳族疏水性部分；且
R2为第二非芳族疏水性部分，
其中所述第一和第二疏水性部分提供特征为clogP值为约4.4至约7.2的疏水性AF化合物，
特别地，所述多个其药物连接体部分由以下结构表示：
Figure FDA0002722770110000171
或其盐，或
其中多个其药物连接体部分由以下结构表示：
Figure FDA0002722770110000172
或其盐，其中
Ra3为氢、-CH3或-CH2CH3，其中如此限定的伯胺或仲胺任选被质子化为酸加成盐形式；
AO不存在或为具有α-氨基酸或β-氨基酸残基结构的A的第二子单元；
A’为具有任选被取代的C2-C6亚烷基二胺残基结构的存在的第二个任选的拉伸单元，其中一个氨基氮原子共价连接至AO，且另一氨基氮原子共价连接至含R34的氨基酸残基，其中两种连接均通过酰胺官能基；
R34为-CH2CO2H或-CH2CH2CO2H；
R2为甲基；且
R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或
R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，其中X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，
其条件为R1的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10且R1不为甲基，或
R1为第一非芳族疏水性部分；且
R2为第二非芳族疏水性部分，
其中所述第一和第二疏水性部分提供特征为clogP值为约4.4至约7.2的疏水性AF化合物，
其中所述第一和第二疏水性部分提供特征为clogP值为约4.4至约7.2的疏水性AF化合物，
特别地，所述多个其药物连接体部分由以下结构表示：
Figure FDA0002722770110000181
或其盐。
20.根据权利要求19所述的配体药物缀合物组合物，其中R1为-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、CH2CH2CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2N(CH3)-C(＝O)-O-t-Bu、-CH2CH2CH2CH2N(CH3)-C(＝O)-t-Bu、-CH2CH2CH2N(CH3)-C(＝O)-O-t-Bu、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)-O-t-Bu，或具有以下结构：
Figure FDA0002722770110000182
21.根据权利要求12所述的配体药物缀合物组合物，其中多个其药物连接体部分具有以下结构：
Figure FDA0002722770110000183
Figure FDA0002722770110000191
或其盐。
22.根据权利要求12或21所述的配体药物缀合物组合物，其中L为完整抗体或其抗原结合片段的抗体配体单元，其能够选择性结合至癌细胞抗原，
特别地，所述抗体配体单元具有完整嵌合、人源化或人类抗体。
23.根据权利要求22所述的配体药物缀合物组合物，其中下标p在约2至约12，或约2至约10，或约2至约8范围内，特别地，下标p为约2、约4或约8。
24.一种式IA的药物连接体化合物：
Figure FDA0002722770110000192
其中LB’为配体共价结合部分前体；
A为第一任选的拉伸单元；
下标a为0或1，其分别指示不存在A或存在A；
B为任选的支链单元；
下标b为0或1，其分别指示不存在B或存在B；
LO为任选的次级连接体部分；
下标q为在1至4范围内的整数，
D为具有通过其C端组分的羧酸官能基缀合的根据权利要求1至29中任一项所述的结构的疏水性AF药物单元，
特别地，LO为存在且具有下式的次级连接体：
Figure FDA0002722770110000193
其中与Y相邻的波浪线指示LO与所述疏水性奥瑞他汀药物单元的共价连接的位点，且与A’相邻的波浪线指示LO与所述药物连接体部分的其余部分的共价连接的位点；
A’为第二个任选的拉伸单元，下标a’为0或1，其分别指示不存在A’或存在A’，
W为肽可裂解单元；
Y为肽间隔单元；且
下标y为0或1，其分别指示不存在Y或存在Y。
25.根据权利要求24所述的药物连接体化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0002722770110000201
或其盐，尤其药学上可接受的盐，其中
R2为甲基；且
R1为C3-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或
R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，其中X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，其条件为R1的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10。
26.根据权利要求25所述的药物连接体化合物，其中Lb’-A-具有或包括以下结构之一：
Figure FDA0002722770110000202
或其盐，其中
LG1为适于由靶向剂亲核试剂亲核置换的离去基团；
LG2为适于使酰胺键形成至靶向剂的离去基团，或-OH，以提供适于使酰胺键形成至靶向剂的可活化羧酸；且
波浪线指示与所述药物连接体化合物结构的其余部分的共价连接的位点，或
其中Lb’-A-具有以下结构：
Figure FDA0002722770110000211
或其盐，其中
与AO相邻的波浪线指示与LO的共价连接的位点；且另一波浪线指示与配体单元的硫原子的共价连接的位点；
AO为A的任选的第二子单元；
[HE]为任选的水解增强单元，其为由A或其第一子单元提供的组分；
BU为碱性单元；Ra2为任选被取代的C1-C12烷基；且虚曲线指示任选的环化，使得在不存在所述环化的情况下，BU为非环状碱性单元，其具有伯胺、仲胺或叔胺官能基作为所述非环状碱性单元的碱性官能基，或在存在所述环化的情况下，BU为环化碱性单元，其中Ra2和BU与二者所连接的碳原子一起限定任选被取代的螺C3-C20杂环，所述任选被取代的螺C3-C20杂环含有仲胺或叔胺官能基的骨架碱性氮原子作为所述环状碱性单元的碱性官能基，
其中所述非环状碱性单元或环状碱性单元的碱性氮原子取决于所述碱性氮原子的取代度而任选由氮保护基适当地保护，或任选被质子化为酸加成盐，
特别地，LB’-A-具有以下结构：
Figure FDA0002722770110000212
或其盐，尤其呈酸加成盐，或LB’-A-具有以下结构：
Figure FDA0002722770110000221
27.根据权利要求26的药物连接体化合物，其中AO为存在且其指示为A2的A的第二子单元，其中A2为具有式3a、式4a或式5a的结构的含胺的酸残基：
Figure FDA0002722770110000222
其中与氮原子相邻的波浪线指示与A的第一子单元的[HE]的共价连接的位点，其中[HE]为-C(＝O)-，且与羰基碳原子相邻的波浪线指示与LO的共价连接的位点，其中两种连接均通过酰胺官能基；
下标e和f独立地为0或1；且
G为氢、-OH、-ORPR、-CO2H、-CO2RPR或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时选自-OH、-ORPR、-CO2H和-CO2RPR；且其中RPR为适合的保护基，或
G为N(RPR)(RPR)或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时为N(RPR)(RPR)，其中RPR独立地为保护基或RPR共同形成适合的保护基，或
G为-N(R45)(R46)或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时为-N(R45)(R46)，其中R45、R46中的一者为氢或RPR，其中RPR为适合的保护基，且另一者为氢或任选被取代的C1-C6烷基；
R38为氢或任选被取代的C1-C6烷基；且
R39-R44独立地选自氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C6-C20芳基和任选被取代的C5-C20杂芳基，或
R39、R40与二者所连接的碳原子一起限定C3-C6碳环，且R41-R44如本文所定义，或
R43、R44与二者所连接的碳原子一起限定C3-C6碳环，且R39-R42如本文所定义，或
R40和R41，或R40和R43，或R41和R43连同二者所连接的碳原子或杂原子和在所述碳原子和/或杂原子之间插入的原子一起限定C5-C6碳环或C5-C6杂环，且R39、R44以及R40-R43的其余部分如本文所定义，
或AO为α-氨基酸残基或β-氨基酸残基，其中其氨基氮原子共价连接至A的其余部分，且其羧酸羰基碳共价连接至A’，其中两种连接均通过酰胺官能基，
其中AO为存在且指示为A2的A的第二子单元，其中A2为具有-NHCH2CH2C(＝O)-结构的β-氨基酸残基，或具有式-LP(PEG)-，其中LP为具有三官能含胺的酸残基结构的平行连接单元，且PEG为PEG单元，特别地，A2为具有以下结构的-LP(PEG)-：
Figure FDA0002722770110000231
其中与氮原子相邻的波浪线指示与A的第一子单元的共价连接的位点，且至羰基碳原子或硫原子的波浪线指示与LO的A’的共价连接的位点，其中A’优选为具有式3b、式4b或式5b结构的亚烷基二胺残基：
Figure FDA0002722770110000232
其中下标e和f在0至6范围内；
下标e’和f’在1至6范围内；
紧邻于R38所连接的胺残基的氮原子的波浪线指示与存在的第一任选的拉伸单元或与AO的共价连接的位点，其中AO为当存在时指示为A2的A的任选的第二子单元；
与另一胺残基的氮原子相邻的波浪线指示与W的共价连接的位点，
其中两种连接均通过酰胺官能基；
G为氢、-OH、-ORPR、-CO2H、-CO2RPR或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时选自-OH、-ORPR、-CO2H和-CO2RPR；且其中RPR为适合的保护基，或
G为N(RPR)(RPR)或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时为N(RPR)(RPR)，其中RPR独立地为保护基或RPR共同形成适合的保护基，或
G为-N(R45)(R46)或任选被取代的C1-C6烷基，其中所述任选的取代基当存在时为-N(R45)(R46)，其中R45、R46中的一者为氢或RPR，其中RPR为适合的保护基，且另一者为氢或任选被取代的C1-C6烷基；
R38为氢或任选被取代的C1-C6烷基；且
R39-R44独立地选自氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C6-C20芳基和任选被取代的C5-C20杂芳基，或
R39、R40与二者所连接的碳原子一起限定C3-C6碳环，且R41-R44如本文所定义，或
R43、R44与二者所连接的碳原子一起限定C3-C6碳环，且R39-R42如本文所定义，或
R40和R41，或R40和R43，或R41和R43连同二者所连接的碳原子或杂原子和在所述碳原子和/或杂原子之间插入的原子一起限定C5-C6碳环或C5-C6杂环，且R39、R44以及R40-R43的其余部分如本文所定义，
或A’为任选被取代的二胺残基，其中一个氨基氮原子共价连接至A的其余部分，且另一氨基氮原子共价连接至W，其中两种连接均通过酰胺官能基，
特别地，-A2-A’-具有以下结构：
Figure FDA0002722770110000251
或其盐，其中至LP(PEG)的氮原子的波浪线指示与A的其余部分的连接位点，且至A’的氮原子的波浪线指示与W的连接位点，其中两种连接均通过酰胺官能基。
28.根据权利要求24至27中任一项所述的药物连接体化合物，其中W为包含提供蛋白酶的识别位点的二肽的氨基酸序列，其中所述二肽具有以下结构：
Figure FDA0002722770110000252
或其盐，其中
所述二肽N端处的波浪线指示通过AF药物单元的C端组分的羧酸残基与所述AF药物单元以酰胺键共价连接的位点，其中所述酰胺键可由所述蛋白酶裂解，以将所述药物单元以游离药物释放；
所述二肽C端处的波浪线指示与所述氨基酸序列的其余部分或与A共价连接的位点，或当AO以A2形式存在时，指示其子单元的共价连接的位点；
R34为氢，或除脯氨酸外的天然存在的α-氨基酸的侧链，尤其-CH3、-C(CH3)2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH或-CH2CH2CH2CH2NH2-；且
R35为氢、甲基、异丙基、仲丁基、苯甲基、对羟基苯甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2C(＝O)NH2、-CH2COOH、-CH2CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2-、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、苯基或环己基，或
R35具有以下之一的结构：
Figure FDA0002722770110000261
其中波浪线指示与所述二肽主链的共价连接的位点，
W为谷氨酸残基、天冬氨酸或包含N端谷氨酸或天冬氨酸残基的肽序列，所述N端谷氨酸或天冬氨酸残基通过所述谷氨酸或天冬氨酸α-氨基氮原子共价连接至所述疏水性AF药物单元C端组分的羧酸残基，且通过所述谷氨酸或天冬氨酸α-羧基共价连接至所述肽序列的其余部分或A’，A’为存在的任选的第二拉伸单元，其中两种连接均通过酰胺键，
其中与所述C端组分的所述酰胺键可由蛋白酶裂解，以将所述药物单元以游离药物释放，且
其中A’为具有羧酸侧链的二胺，使得其胺之一的氮原子以酰胺键共价连接至所述谷氨酸残基，且
另一胺的氮原子共价连接至A，或当AO以A2形式存在时，连接至其子单元，
特别地，-A’-W-具有以下结构：
Figure FDA0002722770110000262
或其盐，其中
与谷氨酸α-氨基氮原子相邻的波浪线指示通过所述疏水性AF药物单元的C端组分的羧酸残基与所述疏水性AF药物单元以酰胺键共价连接的位点，其中所述酰胺键可由所述蛋白酶裂解，以将所述药物单元以游离药物释放；
且邻近赖氨酸ε胺氮原子的波浪线指示与存在的第一任选的拉伸单元(A)或其子单元的共价连接的位点。
29.根据权利要求24所述的药物连接体化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0002722770110000271
或其盐，其中HE为任选的水解增强单元；
AO不存在或为A的第二子单元；
A’为第二个任选的拉伸单元；
下标a’为0或1，其分别指示不存在A’或存在A’；
下标P为1或2；
下标Q在1至6范围内；
Ra3为-H、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1为C1-C4亚烷基，RPEG2为-H或C1-C4亚烷基，
其中键合至Ra3的碱性氮任选被质子化为酸加成盐，或任选由酸不稳定性保护基保护，
R34为-CH3、-C(CH3)2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH或-CH2CH2CH2CH2NH2；且
R35为甲基、异丙基、-CH2C(＝O)NH2、-CH2COOH、-CH2CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2-、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2或-CH2CH2CH(OH)CH2NH2；
R2为甲基；且
R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或
R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，其中X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，
其条件为R1的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10且R1不为甲基，或
R1为第一非芳族疏水性部分；且
R2为第二非芳族疏水性部分，
其中所述第一和第二疏水性部分提供特征为clogP值为约4.4至约7.2的疏水性AF化合物，或
其中，所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0002722770110000281
或其盐，
其中HE为任选的水解增强单元，
AO不存在或为A的第二子单元；
A’为第二个任选的拉伸单元；
下标a’为0或1，其分别指示不存在A’或存在A’；
下标x为1或2；
Ra2为氢或-CH3或-CH2CH3；
在每种情况下，Ra3独立地为氢、-CH3或-CH2CH3，或两个Ra3与其所连接的氮一起限定氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基杂环基，其中如此限定的碱性伯胺、仲胺或叔胺任选被质子化为酸加成盐形式，或其中所述碱性伯胺或仲胺任选由酸不稳定性保护基保护；
R34为-CH3、-C(CH3)2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH或-CH2CH2CH2CH2NH2；且
R35为甲基、异丙基、-CH2C(＝O)NH2、-CH2COOH、-CH2CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2-、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2或-CH2CH2CH(OH)CH2NH2；
R2为甲基；且
R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或
R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，其中X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，
其条件为R1的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10且R1不为甲基，或
R1为第一非芳族疏水性部分；且
R2为第二非芳族疏水性部分，
其中所述第一和第二疏水性部分提供特征为clogP值为约4.4至约7.2的疏水性AF化合物，或
其中，所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0002722770110000291
或其盐，其中
HE为任选的水解增强单元；
AO不存在或为A的第二子单元；
A’为第二个任选的拉伸单元；
下标a’为0或1，其指示不存在A’或存在A’；
R34为-CH3、-C(CH3)2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH或-CH2CH2CH2CH2NH2；且
R35为甲基、异丙基、-CH2C(＝O)NH2、-CH2COOH、-CH2CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2-、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2CH2NH-C(＝O)H、-CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2、-CH2CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2或-CH2CH2CH(OH)CH2NH2；
R2为甲基；且
R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或
R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，其中X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，
其条件为R1的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10且R1不为甲基，或
R1为第一非芳族疏水性部分；且
R2为第二非芳族疏水性部分，
其中所述第一和第二疏水性部分提供特征为clogP值为约4.4至约7.2的疏水性AF化合物，
特别地，所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0002722770110000301
或其盐，其中
Ra3为氢、-CH3或-CH2CH3，其中如此限定的仲胺或叔胺任选被质子化为酸加成盐形式，或其中如此限定的仲胺任选由酸不稳定性保护基保护；
AO不存在或为具有α-氨基酸或β-氨基酸残基结构的A的第二子单元；
A’为具有任选被取代的C2-C6亚烷基二胺残基结构的存在的第二个任选的拉伸单元，其中一个氨基氮原子共价连接至AO，且另一氨基氮原子共价连接至含R34的氨基酸残基，其中两种连接均通过酰胺官能基；
R34为-CH2CO2H或-CH2CH2CO2H；
R2为甲基；且
R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或
R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，其中X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，
其条件为R1的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10且R1不为甲基，或
R1为第一非芳族疏水性部分；且
R2为第二非芳族疏水性部分，
其中所述第一和第二疏水性部分提供特征为clogP值为约4.4至约7.2的疏水性AF化合物，或
特别地，所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0002722770110000311
或其盐，其中
Ra3为氢、-CH3或-CH2CH3，其中如此限定的伯胺或仲胺任选被质子化为酸加成盐形式或任选由酸不稳定性保护基保护；
AO不存在或为具有α-氨基酸或β-氨基酸残基结构的A的第二子单元；
A’为具有任选被取代的C2-C6亚烷基二胺残基结构的存在的第二个任选的拉伸单元，其中一个氨基氮原子共价连接至AO，且另一氨基氮原子共价连接至含R34的氨基酸残基，其中两种连接均通过酰胺官能基；
R34为-CH2CO2H或-CH2CH2CO2H；
R2为甲基；且
R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或
R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，其中X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，
其条件为R1的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10且R1不为甲基，或
R1为第一非芳族疏水性部分；且
R2为第二非芳族疏水性部分，
其中所述第一和第二疏水性部分提供特征为clogP值为约4.4至约7.2的疏水性AF化合物，或
特别地，所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0002722770110000321
或其盐，其中
AO不存在或为具有α-氨基酸或β-氨基酸残基结构的A的第二子单元；
A’为具有任选被取代的C2-C6亚烷基二胺残基结构的存在的第二个任选的拉伸单元，其中一个氨基氮原子共价连接至AO，且另一氨基氮原子共价连接至含R34的氨基酸残基，其中两种连接均通过酰胺官能基；
R34为-CH2CO2H或-CH2CH2CO2H；
R2为甲基；且
R1为C1-C9烷基，其任选被C3-C6碳环基取代，以提供具有总共至多9个碳原子的(碳环基)-亚烷基-，或
R1为-(C2-C6亚烷基)-X-R4，其中X为酰胺或氨基甲酸酯官能基且R4为C1-C6烷基，
其条件为R1的(碳环基)(亚)烷基部分中碳原子的总数为4至10且R1不为甲基，或
R1为第一非芳族疏水性部分；且
R2为第二非芳族疏水性部分，
其中所述第一和第二疏水性部分提供特征为clogP值为约4.4至约7.2的疏水性AF化合物。
30.根据权利要求29所述的药物连接体化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0002722770110000331
或其盐，特别地，
其中R1为-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、CH2CH2CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2N(CH3)-C(＝O)-O-t-Bu、-CH2CH2CH2CH2N(CH3)-C(＝O)-t-Bu、-CH2CH2CH2N(CH3)-C(＝O)-O-t-Bu、-CH2CH2CH2NH-C(＝O)-O-t-Bu，或具有以下结构：
Figure FDA0002722770110000341
31.根据权利要求30所述的药物连接体化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0002722770110000342
或其盐。
CN201980025734.6A 2018-02-20 2019-02-20 疏水性奥瑞他汀f化合物及其缀合物 Pending CN111989339A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862633059P 2018-02-20 2018-02-20
US62/633,059 2018-02-20
PCT/US2019/018825 WO2019164987A1 (en) 2018-02-20 2019-02-20 Hydrophobic auristatin f compounds and conjugates thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111989339A true CN111989339A (zh) 2020-11-24

Family

ID=65904522

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980025734.6A Pending CN111989339A (zh) 2018-02-20 2019-02-20 疏水性奥瑞他汀f化合物及其缀合物

Country Status (12)

Country Link
US (2) US11857565B2 (zh)
EP (1) EP3755707A1 (zh)
JP (2) JP2021513990A (zh)
KR (1) KR20200122351A (zh)
CN (1) CN111989339A (zh)
AU (1) AU2019225845B2 (zh)
CA (1) CA3090805A1 (zh)
IL (1) IL276546B2 (zh)
MX (1) MX2020008267A (zh)
SG (1) SG11202007540SA (zh)
TW (1) TWI838358B (zh)
WO (1) WO2019164987A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2022238571A1 (en) 2021-03-18 2023-09-14 Seagen Inc. Selective drug release from internalized conjugates of biologically active compounds
AU2022253902A1 (en) 2021-04-10 2023-11-02 Genmab A/S Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
JP7742892B2 (ja) 2021-04-23 2025-09-22 ジェンマブ エー／エス 抗ｃｄ７０抗体、そのコンジュゲートおよびこれを使用する方法
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
US20250281630A1 (en) 2021-09-03 2025-09-11 Toray Industries, Inc. Pharmaceutical composition for cancer treatment and/or prevention
AR133955A1 (es) 2023-09-26 2025-11-19 Profoundbio Us Co Agentes de unión a ptk7, conjugados de éstos y métodos de uso de los mismos
WO2025149661A1 (en) 2024-01-10 2025-07-17 Genmab A/S Slitrk6 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
US20250381289A1 (en) 2024-02-29 2025-12-18 Genmab A/S Egfr and c-met bispecific binding agents, conjugates thereof and methods of using the same

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2842575A1 (en) * 2008-03-18 2015-03-04 Seattle Genetics, Inc. Auristatin drug linker conjugates

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2036891B (en) 1978-12-05 1983-05-05 Windsor Smith C Change speed gear
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
JPS6147500A (ja) 1984-08-15 1986-03-07 Res Dev Corp Of Japan キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
JPS61134325A (ja) 1984-12-04 1986-06-21 Teijin Ltd ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法
WO1987002671A1 (en) 1985-11-01 1987-05-07 International Genetic Engineering, Inc. Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
CA2249195A1 (en) 1996-03-18 1997-09-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobin-like domains with increased half lives
EP0941120A4 (en) 1996-11-05 2004-08-18 Bristol Myers Squibb Co BRANCHED PEPTIDLINKERS
EP2353611B1 (en) 2002-07-31 2015-05-13 Seattle Genetics, Inc. Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease
PT2489364E (pt) 2003-11-06 2015-04-16 Seattle Genetics Inc Compostos de monometilvalina conjugados com anticorpos
EP3498289A1 (en) 2005-07-07 2019-06-19 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain modifications at the c-terminus
WO2007086083A1 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Tecnoimage Srl Supporting frame for covering elements
US8257706B2 (en) 2006-08-25 2012-09-04 Seattle Genetics, Inc. CD30 binding agents and uses thereof
WO2008103693A2 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Medarex, Inc. Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof
SI3461847T1 (sl) 2010-12-06 2021-03-31 Seagen Inc. Humanizirana protitelesa proti LIV-1 in njihova uporaba pri zdravljenju raka
EP2814509B1 (en) 2012-02-17 2018-05-16 Seattle Genetics, Inc. Antibodies to integrin v 6 and use of same to treat cancer
WO2013147153A1 (ja) 2012-03-29 2013-10-03 株式会社未来創薬研究所 抗ｌａｍｐ５抗体およびその利用
CN104662000B (zh) * 2012-05-15 2018-08-17 索伦托医疗有限公司 药物偶联物及其偶联方法和用途
US20130309223A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Seattle Genetics, Inc. CD33 Antibodies And Use Of Same To Treat Cancer
ES2885686T3 (es) 2014-02-17 2021-12-15 Seagen Inc Conjugados anticuerpo-fármaco hidrófilos

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2842575A1 (en) * 2008-03-18 2015-03-04 Seattle Genetics, Inc. Auristatin drug linker conjugates

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SVETLANA O. DORONINA ET AL.: "Novel Peptide Linkers for Highly Potent Antibody-Auristatin Conjugate", BIOCONJUGATE CHEM., vol. 19, pages 1960 - 1963, XP008098503, DOI: 10.1021/bc800289a *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019164987A1 (en) 2019-08-29
AU2019225845A1 (en) 2020-09-24
JP2021513990A (ja) 2021-06-03
US20210008099A1 (en) 2021-01-14
US20240216420A1 (en) 2024-07-04
IL276546A (en) 2020-09-30
SG11202007540SA (en) 2020-09-29
US11857565B2 (en) 2024-01-02
TWI838358B (zh) 2024-04-11
AU2019225845B2 (en) 2024-06-20
IL276546B2 (en) 2024-08-01
JP2023129495A (ja) 2023-09-14
KR20200122351A (ko) 2020-10-27
MX2020008267A (es) 2020-09-21
IL276546B1 (en) 2024-04-01
EP3755707A1 (en) 2020-12-30
TW202000237A (zh) 2020-01-01
CA3090805A1 (en) 2019-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7241811B2 (ja) 四級化チューブリシン化合物の複合体
CN109562152B (zh) 含有具有改善的生理化学性质的自稳定性接头的药物缀合物
TWI900494B (zh) 從生物活性化合物的內化共軛物選擇性釋出藥物
CN111989339A (zh) 疏水性奥瑞他汀f化合物及其缀合物
TWI839287B (zh) 自行穩定之接合劑共軛物
KR20210006362A (ko) 캄토테신 펩타이드 접합체들
KR20220079606A (ko) 캄프토테신 펩티드 접합체
TW202417050A (zh) 改良配體-藥物結合物之藥物動力學之聚乙二醇化藥物連接子
HK40043154A (zh) 疏水性奥瑞他汀f化合物及其缀合物
HK40076663A (zh) 药物从生物活性化合物的内化缀合物的选择性释放
HK40076663B (zh) 药物从生物活性化合物的内化缀合物的选择性释放
EA046150B1 (ru) Конъюгаты кватернизированных тубулизиновых соединений

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40043154

Country of ref document: HK

CB02 Change of applicant information

Address after: Washington State

Applicant after: Sijin Co.,Ltd.

Address before: Washington State

Applicant before: SEATTLE GENETICS, Inc.

CB02 Change of applicant information