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CN111971288A - 蛋白质精氨酸甲基转移酶5(prmt5)的选择性抑制剂 - Google Patents

蛋白质精氨酸甲基转移酶5(prmt5)的选择性抑制剂 Download PDF

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CN111971288A
CN111971288A CN201980025875.8A CN201980025875A CN111971288A CN 111971288 A CN111971288 A CN 111971288A CN 201980025875 A CN201980025875 A CN 201980025875A CN 111971288 A CN111971288 A CN 111971288A
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鲁帕·谢蒂
菲利普·皮蒂斯
吉塞拉·萨博里特维拉罗亚
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Abstract

本公开涉及式I化合物，所述化合物是蛋白质甲基转移酶5(PRMT5)的抑制剂。还描述了包括式I化合物的药物组合物以及其使用和制备方法。

Description

蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)的选择性抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年10月5日提交的美国临时专利申请第62/742,048号；于2018年5月4日提交的美国临时专利申请第62/666,726号；以及于2018年3月14日提交的美国临时专利申请第62/642,727号的优先权权益。这些申请中的每个申请均通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开涉及PRMT5抑制剂和其使用方法。
背景技术
蛋白质精氨酸甲基化是一种调节许多细胞过程的常见转译后修饰，所述细胞过程包含基因转录、mRNA剪接、DNA修复、蛋白质细胞定位、细胞命运决定和信号传导。存在三种类型的甲基精氨酸物种：ωNG单甲基精氨酸(MMA)、ωNG、NG非对称性二甲基精氨酸(ADMA)和ωNG、N'G对称性二甲基精氨酸(SDMA)。甲基化精氨酸的形成是由甲基转移酶的蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)家族催化的。目前，人类基因组中标注了九种PRMT。这些酶中的大多数是能够以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)作为甲基供体对精氨酸进行单甲基化和不对称二甲基化的I型酶(PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT4、PRMT6、PRMT8)。PRMT5、PRMT7和PRMT9被认为是催化精氨酸的对称二甲基化的II型酶。每个PRMT物种含有七种β链甲基转移酶的特有基序(Katz等人，2003)以及PRMT亚家族特有的额外的“双E”和“THW”序列基序。
PRMT5是一种普通的转录阻遏物，其与包含BRG1和hBRM、Blimp1和Snail的许多转录因子和阻遏物复合物一起起作用。这种酶一旦募集到启动子，就使H3R8和H4R3发生对称二甲基化。重要的是，H4R3位点是PRMT1甲基化(ADMA)的主要靶标并且通常被认为是转录激活标志物。因此，H4R3me2s(阻遏性；me2s指示SDMA修饰)和H4R3me2a(激活性；me2a指示ADMA修饰)标志物均在体内产生。PRMT5对H3R8和H4R3的特异性可以通过其与COPR5的相互作用来改变，并且这可能在测定PRMT5辅阻遏物状态中起重要作用。
PRMT在癌症中的作用
已经在人类癌症中鉴定了PRMT的异常表达，并且PRMT被认为是治疗性靶标。对前列腺癌中的组蛋白修饰的整体分析表明，组蛋白H4R3的二甲基化与级别的增加呈正相关，并且这些变化预示临床结果。
已经显示，在一组淋巴癌细胞系以及套细胞淋巴瘤临床样品中，PRMT5水平有所升高。PRMT5与参与各种细胞过程的多种底物相互作用，所述细胞过程包含RNA加工、信号转导和转录调节。PRMT5可以直接修饰组蛋白H3和H4，从而引起对基因表达的阻遏。PRMT5过表达可以刺激细胞生长并且通过直接阻遏肿瘤抑制基因来诱导转化。Pal等人,《分子细胞生物学(Mol.Cell.Biol.)》2003,7475；Pal等人《分子细胞生物学》2004,9630；Wang等人《分子细胞生物学》2008,6262；Chung等人《生物化学杂志(J Biol Chem)》2013,5534。除了在转录和转译中的大量记载的致癌功能外，转录因子MYC还保护作为淋巴瘤生成中的必要步骤的适当前信使RNA剪接。Koh等人《自然(Nature)》2015,523 7558；Hsu等人,《自然》2015 525,384。
癌症依赖性的发现有可能提供治疗策略并鉴定推定的药物靶标。通过整合由对癌细胞系的全面基因组剖析和对癌细胞依赖性的功能表征产生的数据，最近已发现，酶——甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)的丧失赋予了对蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)和其结合配偶体WDR77的选择性依赖性。由于MTAP接近通常缺失的肿瘤抑制基因CDKN2A，因此MTAP经常丧失。在含有MTAP缺失的细胞中，甲硫腺苷(MTA，由MTAP切割的代谢物)的细胞内浓度增加。此外，MTA特异性地抑制PRMT5酶活性。MTA或小分子PRMT5抑制剂的施用显示，与同基因MTAP表达性对应物相比，MTAP无效癌细胞系的细胞活力优先受损。总之，这些发现显示，跨通过常见的“乘客(passenger)”基因组改变增强的多种癌症谱系，PRMT5是一个潜在的弱点。
PRMT5在血红蛋白病中的作用
从胎儿到成人，在出生时就开始的人珠蛋白基因亚型的发育转变预示血红蛋白病、β地中海贫血和镰状细胞疾病(SCD)的开始。成人珠蛋白基因表达的增加(在遗传性持续性胎儿血红蛋白增高症[hereditary persistence of fetal hemoglobin，HPFH]突变的背景下)显著改善了地中海贫血和SCD的临床严重性，这一发现已经促进了对用于逆转γ珠蛋白基因沉默的治疗策略的探索。γ基因沉默的中心点是DNA甲基化，其标志着关键CpG二核苷酸位于成人骨髓红系细胞中的基因转录起始位点的侧翼。已经表明，这些标志物建立的原因是蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT5将DNA甲基转移酶DNMT3A募集到γ启动子。Zhao等人《自然-结构与分子生物学(Nat Struct Mol Biol.)》2009 16,304。组蛋白H4R3的PRMT5介导的甲基化募集DNMT3A，从而在基因沉默中使组蛋白和DNA甲基化关联。
PRMT5诱导充当DNMT3A的直接结合的模板的阻遏性组蛋白标志物H4R3me2s和随后的DNA甲基化。PRMT5结合或其酶活性的丧失引起CpG二核苷酸的去甲基化和基因激活。除了H4R3me2s标志物和DNA甲基化之外，PRMT5与γ启动子的结合以及其酶活性对于γ启动子上的多蛋白质复合物的组装来说也是必不可少的，所述组装引起一系列协同阻遏性表观遗传标志物。这种复合物的破坏导致γ基因表达的重新激活。这些研究为开发作为地中海贫血和SCD的靶向疗法的PRMT5抑制剂提供了基础。
发明内容
本公开涉及式I化合物：
Figure BDA0002723953840000041
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中
A是N或C-R3；
R1是H、卤基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C4卤代烷基、-C3-C6环烷基、-C3-C6卤代环烷基、-C1-C6alk-O-C1-C6烷基、-C1-C6alk-S(O)-C1-C6烷基、-C1-C6alk-S(O)2-C1-C6烷基、-CR6R6'CN、-NR6R6'、-NHCR6R6'CN、-NHCONR6R6'、-NHC(O)OR7、NHC(O)-C1-C6烷基、NHC(O)-C1-C6卤代烷基、-NH-C1-C6alk-C(O)-C1-C6烷基、-NHC(S)NR6R6'、-NH-O-R6或-NH-NR6R6'；
R2是H、卤基、-C1-C6烷基或NH2；
R3是H、卤基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基；
R4是H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基；
R5是H或-C1-C6烷基；
R6和R6'各自独立地是H、C1-C6烷基或-C1-C6alk-OC1-C6烷基；
或者R6和R6'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基环或C3-C6环烷基环；
R7是-C1-C6烷基或-C0-C6alk-C3-C6环烷基；
X是O、S、NH或N(C1-C6烷基)，并且Y是-(CR9R9')n-、-CR9＝CR9'-、C(＝O)、-C(＝O)-(CR9R9')n-、-C(＝O)-O-(CR9R9')n-、-CR9R9'-O-、-(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-、-(CR9R9')n-NR10、C(＝O)NR10或CH-C1-C4alk-NH2；或
X是-SO2-，并且Y是-(CR9R9')n-、-CR9＝CR9'-、-CR9R9'-O-、-(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-、-(CR9R9')n-NR10或CH-C1-C4alk-NH2；
其中n＝1、2或3；m＝1或2；
R9或R9'的每个实例独立地是H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤基、-C1-C6烷氧基或羟基；
R10是H或C1-C6烷基；
Z是O、CH2或CF2；并且
Ar是经任选取代的6元芳基环、经任选取代的6元杂芳基环或经任选取代的5元杂芳基环。
本文还设想、描述并涵盖了式I化合物的立体异构体和其药用盐和溶剂化物。描述了使用式I化合物的方法以及包含式I化合物的药物组合物。
具体实施方式
通过参考以下描述，包含以下定义和实例，可以更全面地理解本公开。本文中在单独方面的上下文中描述的所公开组合物和方法的某些特征还可以在单个方面中组合提供。可替代地，为了简洁起见而在单个方面的上下文中描述的所公开组合物和方法的各种特征还可以单独提供或以任何子组合提供。
当单独使用或作为取代基的一部分使用时，术语“烷基”是指基团中具有1到12个碳原子(“C1-C12”)，优选地1到6个碳原子(“C1-C6”)的直链或支链烃基。烷基的实例包含甲基(Me，C1烷基)、乙基(Et，C2烷基)、正丙基(C3烷基)、异丙基(C3烷基)、丁基(C4烷基)、异丁基(C4烷基)、仲丁基(C4烷基)、叔丁基(C4烷基)、戊基(C5烷基)、异戊基(C5烷基)、叔戊基(C5烷基)、己基(C6烷基)、异己基(C6烷基)等。
当单独使用或作为取代基的一部分使用时，术语“烷氧基”是指连接有烷基的氧自由基(即，-O-烷基)。烷氧基的实例包含甲氧基(-OMe，C1烷氧基)、乙氧基(-OEt，C2烷氧基)、正丙氧基(C3烷氧基)、异丙氧基(C3烷氧基)等。
当单独使用或作为取代基的一部分使用时，术语“卤基”是指氯基、氟基、溴基或碘基。
当单独使用或作为取代基的一部分使用时，术语“卤代烷基”是指其中的氢原子中的一个或多个氢原子已被一个或多个卤素原子替代的烷基。卤素原子包含氯、氟、溴和碘。本公开的卤代烷基的实例包含例如三氟甲基(-CF3)、氯甲基(-CH2Cl)等。
当单独使用或作为取代基的一部分使用时，术语“卤代烷氧基”是指连接有卤代烷基的氧自由基(即，-O-卤代烷基)。卤代烷氧基的实例包含三氟甲氧基(-OCF3，C1卤代烷氧基)、二氟甲氧基(-OCHF2，C1卤代烷氧基)、氟甲氧基(-OCH2F，C1卤代烷氧基)、三氟乙氧基(-OCH2CF3，C2卤代烷氧基)等。
当单独使用或作为取代基的一部分使用时，术语“环烷基”是指具有3到10个碳原子(“C3-C10”)，优选地3到6个碳原子(“C3-C6”)的含环非芳香族烃基。环烷基的实例包含例如环丙基(C3)、环丁基(C4)、环丙甲基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)、1-甲基环丙基(C4)、2-甲基环戊基(C4)、金刚烷基(C10)等。
当单独使用或作为取代基的一部分使用时，术语“卤代环烷基”是指其中的氢原子中的一个或多个氢原子已被一个或多个卤素原子替代的具有3到10个碳原子(“C3-C10”)，优选地3到6个碳原子(“C3-C6”)的含环非芳香族烃基。卤素原子包含氯、氟、溴和碘。卤代环烷基的实例包含例如卤代环丙基(C3)、卤代环丁基(C4)、卤代环丙甲基(C4)、卤代环戊基(C5)、卤代环己基(C6)等。
当单独使用或作为取代基的一部分使用时，术语“杂环烷基”是指含有至少一个选自由O、N和S组成的组的杂原子的任何三到十元单环或双环饱和环结构。杂环烷基可以连接在环的任何杂原子或碳原子处，使得产生稳定结构。适当杂环烷基的实例包含但不限于氮杂环庚基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、氧氮杂环庚烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基等。
当单独使用或作为取代基的一部分使用时，术语“烯基”是指基团中具有2到12个碳原子(“C2-C12”)，优选地2到4个碳原子(“C2-C4”)的直链或支链基团，其中所述基团包含至少一个碳-碳双键。烯基的实例包含乙烯基(-CH＝CH2；C2烯基)、烯丙基(-CH2-CH＝CH2；C3烯基)、丙烯基(-CH＝CHCH3；C3烯基)；异丙烯基(-C(CH3)＝CH2；C3烯基)、丁烯基(-CH＝CHCH2CH3；C4烯基)、仲丁烯基(-C(CH3)＝CHCH3；C4烯基)、异丁烯基(-CH＝C(CH3)2；C4烯基)、2-丁烯基(-CH2CH＝CHCH3；C4烯基)、戊烯基(CH＝CHCH2CH2CH3；C5烯基)等。
当单独使用或作为取代基的一部分使用时，术语“炔基”是指基团中具有1到12个碳原子(“C1-C12”)，优选地1到4个碳原子(“C2-C4”)的直链或支链基团，并且其中所述基团包含至少一个碳-碳三键。炔基的实例包含乙炔基(-C≡CH；C2炔基)；炔丙基(-CH2-C≡CH；C3炔基)、丙炔基(-C≡CCH3；C3炔基)；丁炔基(-C≡CCH2CH3；C4炔基)、戊炔基(C≡CCH2CH2CH3；C5炔基)等。
当单独使用或作为取代基的一部分使用时，术语“芳基”是指环中具有6或10个碳原子的单环或双环芳香族烃环，其中环中的碳原子中的一个或多个碳原子被任选取代。示例性取代基包含卤素原子、-C1-C3烷基和-C1-C3卤代烷基。卤素原子包含氯、氟、溴和碘。C1-C3卤代烷基包含例如-CF3、-CH2CF3等。
当单独使用或作为取代基的一部分使用时，术语“杂芳基”是指包含碳原子和至多四个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或双环芳香环结构。杂芳基环可以包含总共5、6、9或10个环原子。环烷基部分可以被任选取代。示例性取代基包含卤素原子、-C1-C3烷基和-C1-C3卤代烷基。卤素原子包含氯、氟、溴和碘。
当在本文中使用碳原子范围，例如C1-C6时，涵盖了所有范围以及单独的碳原子数。例如，“C1-C3”包含C1-C3、C1-C2、C2-C3、C1、C2和C3。
当单独使用或作为取代基的一部分使用时，术语“C1-C6alk”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的脂肪族接头并且包含例如-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-和-C(CH3)2-。术语“-C0alk-”是指键。在一些方面中，C1-C6alk可以被一个或多个-OH、-NH2或卤基(例如，-F、-Cl、-Br，其中-F是优选的)取代基取代。
“药学上可接受的”意指经过联邦政府或州政府的监管机构或除了美国之外的国家中的对应机构批准的或可由所述机构批准的，或者在美国药典(U.S.Pharmacopoeia)或其它公认药典中列出的供动物中(例如，人中)使用的。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的期望药理活性的本公开化合物的盐。具体地，此类盐是无毒的，可以是无机或有机酸加成盐和碱加成盐。具体地，此类盐包含：(1)酸加成盐，其由如以下等无机酸形成：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或由如以下等有机酸形成：乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟乙基磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯丙酸、三甲基乙酸、特丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)在母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土离子或铝离子)替代时形成的盐；或与如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等有机碱形成的配位化合物。仅举例来说，盐进一步包含钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当化合物含有碱性官能度时，包含无毒有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
“药学上可接受的赋形剂”是指添加到药理组合物中或在其它方面用作媒剂、载剂或稀释剂以促进药剂的施用并且与其相容的无毒的、生物学上可耐受的并且在其它方面在生物学上适合于向患者施用的物质，如惰性物质。赋形剂的实例包含碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油以及聚乙二醇。
“溶剂化物”是指式I化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。
“受试者”包含人。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
“治疗(treating或treatment)”任何疾病或病症在一个实施例中是指改善疾病或病症(即，阻止或减少疾病或其临床症状中的至少一种临床症状的发展)。在另一个实施例中，“治疗”是指改善受试者可能无法辨别的至少一个物理参数。在又另一个实施例中，“治疗”是指物理上(例如，使不可辨别的症状稳定)、生理上(例如，使物理参数稳定)或两者上调节疾病或病症。在又另一个实施例中，“治疗”是指延迟疾病或病症的发作。在一些实施例中，“治疗”是指预防性治疗，即，防止疾病或病症的发作。
在上下文允许的情况下，“本公开的化合物”以及等效表达意在涵盖本文所述的式I化合物和其亚类，所述表达包含式I化合物的立体异构体(例如，对映异构体、非对映异构体)和构造异构体(例如，互变异构体)以及药学上可接受的盐。
如本文所用的，术语“同位素变体”是指这样的化合物，所述化合物在构成此类化合物的原子中的一个或多个原子处含有的同位素的比例大于天然丰度。例如，可以对化合物的“同位素变体”进行放射性标记，即，化合物的同位素变体可以含有一种或多种放射性同位素或可以用非放射性同位素，例如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)等对其进行标记。应理解的是，在进行了此类同位素取代的化合物中，如果存在的话，则以下原子可以发生变化，使得例如任何氢都可以是2H/D，任何碳都可以是13C或任何氮都可以是15N，并且使得可以在本领域的技术内测定此类原子的存在和放置。
还应理解的是，具有同一分子式但其原子的键合性质或顺序或其原子的空间布置有所不同的化合物被称为“同分异构体”。原子的空间布置有所不同的同分异构体被称为“立体异构体”，例如，非对映异构体、对映异构体和阻转异构体。本公开的化合物可以具有一个或多个非对称中心；因此，此类化合物可以以每个非对称中心处的单独的(R)或(S)立体异构体的形式产生或以其混合物的形式产生。除非另外指明，否则说明书和权利要求书中对特定化合物的描述或命名旨在包含所有立体异构体或其外消旋混合物或其它混合物。在结构中存在一个手性中心，但未显示所述中心的具体立体化学的情况下，所述结构以单独的对映异构体的形式或以对映异构体的混合物的形式涵盖两种对映异构体。在结构中存在多于一个手性中心，但未显示所述中心的具体立体化学的情况下，所述结构以单独的对映异构体和非对映异构体的形式或以混合物的形式涵盖所有对映异构体和非对映异构体。用于测定立体化学和立体异构体的分离的方法在本领域中是已知的。
在一些方面中，本公开涉及式I化合物：
Figure BDA0002723953840000111
根据本公开，式I中的R1是H、卤基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C4卤代烷基、-C3-C6环烷基、-C3-C6卤代环烷基、-C1-C6alk-O-C1-C6烷基、-C1-C6alk-S(O)-C1-C6烷基、-C1-C6alk-S(O)2-C1-C6烷基、-CR6R6'CN、-NR6R6'、-NHCR6R6'CN、-NHCONR6R6'、-NHC(O)OR7、NHC(O)-C1-C6烷基、NHC(O)-C1-C6卤代烷基、-NH-C1-C6alk-C(O)-C1-C6烷基、-NHC(S)NR6R6'、-NH-O-R6或-NH-NR6R6'。
在一些实施例中，式I中的R1是H。
在一些实施例中，R1是卤基(例如，-F、-Cl、-Br或-I)，优选地-F。
在其它实施例中，R1是-C1-C6烷基，例如，-C1烷基、-C2烷基、-C3烷基、-C4烷基、-C5烷基、-C6烷基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。在一些实施例中，R1是甲基。
在一些实施例中，当R1是-C1烷基时，R1是-CD3。
在又其它实施例中，R1是-C1-C6烷氧基，例如，-C1烷氧基、-C2烷氧基、-C3烷氧基、-C4烷氧基、-C5烷氧基、-C6烷氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。
在其它实施例中，R1是-C1-C4卤代烷基，例如，-CF3或-CHF2、-CH2CH2Cl、-CH2CH2F或-CH2CHF2。在一些实施例中，R1是-CH2CH2Cl。在其它实施例中，R1是-CH2CH2F。在又其它实施例中，R1是-CH2CHF2。
在其它实施例中，R1是-C3-C6环烷基，例如例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施例中，R1是环丙基。
在其它实施例中，R1是-C3-C6卤代环烷基，例如，氯环丙基、氟环丁基、溴环戊基、碘环己基等。
在其它实施例中，R1是-C1-C6alk-O-C1-C6烷基，例如，-C1alk-O-C1烷基、-C2alk-O-C1烷基、-C3alk-O-C1烷基、-C4alk-O-C1烷基、-C5alk-O-C1烷基、-C6alk-O-C1烷基、-C1alk-O-C2烷基、-C2alk-O-C2烷基、-C3alk-O-C2烷基、-C4alk-O-C2烷基、-C5alk-O-C2烷基、-C6alk-O-C2烷基、-C1alk-O-C3烷基、-C2alk-O-C3烷基、-C3alk-O-C3烷基、-C4alk-O-C3烷基、-C5alk-O-C3烷基、-C6alk-O-C3烷基、-C1alk-O-C4烷基、-C2alk-O-C4烷基、-C3alk-O-C4烷基、-C4alk-O-C4烷基、-C5alk-O-C4烷基、-C6alk-O-C4烷基、-C1alk-O-C5烷基、-C2alk-O-C5烷基、-C3alk-O-C5烷基、-C4alk-O-C5烷基、-C5alk-O-C5烷基、-C6alk-O-C5烷基、-C1alk-O-C6烷基、-C2alk-O-C6烷基、-C3alk-O-C6烷基、-C4alk-O-C6烷基、-C5alk-O-C6烷基、-C6alk-O-C6烷基、-CH2CH2OMe、-CH2OMe、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH3等。
在其它实施例中，R1是-C1-C6alk-S(O)-C1-C6烷基，例如，-C1alk-S(O)-C1烷基、-C2alk-S(O)-C1烷基、-C3alk-S(O)-C1烷基、-C4alk-S(O)-C1烷基、-C5alk-S(O)-C1烷基、-C6alk-S(O)-C1烷基、-C1alk-S(O)-C2烷基、-C2alk-S(O)-C2烷基、-C3alk-S(O)-C2烷基、-C4alk-S(O)-C2烷基、-C5alk-S(O)-C2烷基、-C6alk-S(O)-C2烷基、-C1alk-S(O)-C3烷基、-C2alk-S(O)-C3烷基、-C3alk-S(O)-C3烷基、-C4alk-S(O)-C3烷基、-C5alk-S(O)-C3烷基、-C6alk-S(O)-C3烷基、-C1alk-S(O)-C4烷基、-C2alk-S(O)-C4烷基、-C3alk-S(O)-C4烷基、-C4alk-S(O)-C4烷基、-C5alk-S(O)-C4烷基、-C6alk-S(O)-C4烷基、-C1alk-S(O)-C5烷基、-C2alk-S(O)-C5烷基、-C3alk-S(O)-C5烷基、-C4alk-S(O)-C5烷基、-C5alk-S(O)-C5烷基、-C6alk-S(O)-C5烷基、-C1alk-S(O)-C6烷基、-C2alk-S(O)-C6烷基、-C3alk-S(O)-C6烷基、-C4alk-S(O)-C6烷基、-C5alk-S(O)-C6烷基、-C6alk-S(O)-C6烷基、-CH2CH2S(O)Me等。
在其它实施例中，R1是-C1-C6alk-S(O)2-C1-C6烷基，例如，-C1alk-S(O)2-C1烷基、-C2alk-S(O)2-C1烷基、-C3alk-S(O)2-C1烷基、-C4alk-S(O)2-C1烷基、-C5alk-S(O)2-C1烷基、-C6alk-S(O)2-C1烷基、-C1alk-S(O)2-C2烷基、-C2alk-S(O)2-C2烷基、-C3alk-S(O)2-C2烷基、-C4alk-S(O)2-C2烷基、-C5alk-S(O)2-C2烷基、-C6alk-S(O)2-C2烷基、-C1alk-S(O)2-C3烷基、-C2alk-S(O)2-C3烷基、-C3alk-S(O)2-C3烷基、-C4alk-S(O)2-C3烷基、-C5alk-S(O)2-C3烷基、-C6alk-S(O)2-C3烷基、-C1alk-S(O)2-C4烷基、-C2alk-S(O)2-C4烷基、-C3alk-S(O)2-C4烷基、-C4alk-S(O)2-C4烷基、-C5alk-S(O)2-C4烷基、-C6alk-S(O)2-C4烷基、-C1alk-S(O)2-C5烷基、-C2alk-S(O)2-C5烷基、-C3alk-S(O)2-C5烷基、-C4alk-S(O)2-C5烷基、-C5alk-S(O)2-C5烷基、-C6alk-S(O)2-C5烷基、-C1alk-S(O)2-C6烷基、-C2alk-S(O)2-C6烷基、-C3alk-S(O)2-C6烷基、-C4alk-S(O)2-C6烷基、-C5alk-S(O)2-C6烷基、-C6alk-S(O)2-C6烷基、-CH2CH2SO2Me等。
在一些实施例中，R1是-CR6R6'CN。因此，在R6和R6'均是H的一些实施例中，R1是氰甲基(即，-CH2CN)。
在一些实施例中，R1是-NR6R6'。因此，在R6和R6'均是H的一些实施例中，R1是-NH2。在R6和R6'均是甲基的一些实施例中，R1是-N(CH3)2。在R6是H并且R6'是甲基的一些实施例中，R1是-NH(CH3)。
在一些实施例中，R1是-NHCR6R6'CN。因此，在R6和R6'均是H的一些实施例中，R1是-NHCH2CN。
在一些实施例中，R1是-NHCONR6R6'。因此，在R6和R6'均是H的一些实施例中，R1是-NHCONH2。在R6和R6'均是甲基的一些实施例中，R1是-NHCON(CH3)2。在R6是H并且R6'是甲基的一些实施例中，R1是-NHCONHCH3。
在一些实施例中，R1是或-NHC(O)OR7。因此，在R7是甲基的一些实施例中，R1是或-NHC(O)OCH3。
在一些方面中，R1是-NHC(O)-C1-C6烷基，例如，-NHC(O)-C1烷基、NHC(O)-C2烷基、NHC(O)-C3烷基、NHC(O)-C4烷基、NHC(O)-C5烷基、NHC(O)-C6烷基、NHC(O)-甲基、NHC(O)-乙基等。
在一些方面中，R1是NHC(O)-C1-C6卤代烷基，例如，-NHC(O)-C1卤代烷基、NHC(O)-C2卤代烷基、NHC(O)-C3卤代烷基、NHC(O)-C4卤代烷基、NHC(O)-C5卤代烷基、-NHC(O)-C6卤代烷基、-NHC(O)-氯甲基、-NHC(O)-氯乙基、-NHC(O)-氟甲基、-NHC(O)-氟乙基等。
在一些方面中，R1是-NH-C1-C6alk-C(O)-C1-C6烷基，例如，-NH-C1alk-C(O)-C1-C6烷基、-NH-C2alk-C(O)-C1-C6烷基、-NH-C3alk-C(O)-C1-C6烷基、-NH-C4alk-C(O)-C1-C6烷基、-NH-C5alk-C(O)-C1-C6烷基、-NH-C6alk-C(O)-C1-C6烷基、-NH-C1-C6alk-C(O)-C1烷基、-NH-C1-C6alk-C(O)-C2烷基、-NH-C1-C6alk-C(O)-C3烷基、-NH-C1-C6alk-C(O)-C4烷基、-NH-C1-C6alk-C(O)-C5烷基、-NH-C1-C6alk-C(O)-C6烷基等。在一些方面中，R1是-NH-CH2-C(O)-CH3。
在一些方面中，R1是NHC(S)NR6R6'。因此，在R6和R6'均是H的一些实施例中，R1是-NHC(S)NH2。在R6和R6'均是甲基的一些实施例中，R1是-NHC(S)N(CH3)2。在R6是H并且R6'是甲基的一些实施例中，R1是-NHC(S)NHCH3。
在一些方面中，R1是-NH-O-R6。在R6是C1-C6烷基(例如，甲基)的一些实施例中，R1是-NH-OCH3。在R6是H的一些实施例中，R1是-NH-OH。
在一些方面中，R1是-NH-NR6R6'。在R6和R6'均是H的一些实施例中，R1是-NH-NH2。在R6和R6'均是C1-C6烷基(例如，甲基)的一些实施例中，R1是-NH-N(CH3)2。在R6是H并且R6'是C1-C6烷基(例如，甲基)的一些实施例中，R1是-NH-NHCH3。
将显而易见的是，当R1是-NH-O-R6或-NH-NR6R6'时，式I化合物可以以在环外碳-氮双键处具有(E)几何结构或(Z)几何结构的互变异构体的形式存在。本文描述和要求保护的式I化合物意在涵盖所有此类互变异构体和几何异构体。对特定互变异构体或几何异构体的描绘不旨在是限制性的。
在本公开的实施例中，式I中的R6和R6'各自独立地是H、C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等)或-C0-C6alk-OC1-C6烷基(例如，-C0alk-OC1-C6烷基、-C1-C6alk-OC1-C6烷基、-C1-C5alk-OC1-C6烷基、-C1-C4alk-OC1-C6烷基、-C1-C3alk-OC1-C6烷基、-C1-C2alk-OC1-C6烷基、-C1alk-OC1-C6烷基、-C0-C6alk-OC1-C5烷基、-C0-C6alk-OC1-C4烷基、-C0-C6alk-OC1-C3烷基、-C0-C6alk-OC1-C2烷基或-C0-C6alk-OC1烷基)。
在一些实施例中，R6是H或C1-C6烷基。在一些实施例中，R6'是H或C1-C6烷基。
在一些实施例中，R6和R6'各自是H。
在一些实施例中，R6和R6'各自独立地是C1-C6烷基。因此，在一些实施例中，R6是甲基，并且R6'是甲基。
在一些方面中，R6是C1-C6烷基，并且R6'是H。因此，在一些实施例中，R6是甲基，并且R6'是H。
在一些方面中，R6和R6'各自独立地是-C0-C6alk-OC1-C6烷基。
在其它方面中，R6是-C0-C6alk-OC1-C6烷基，并且R6'是H。
在本公开的实施例中，R6和R6'连同与其连接的原子可以形成C3-C6环烷基环，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在本公开的其它实施例中，R6和R6'连同与其连接的原子形成C2-C6杂环烷基，例如，氮杂环庚基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、氧氮杂环庚烷基、哌嗪基等。
在本公开的实施例中，R7是-C1-C6烷基或-C0-C6alk-C3-C6环烷基。在一些实施例中，R7是C1-C6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。因此，在一些实施例中，R7是甲基。
在其它实施例中，R7是-C0-C6alk-C3-C6环烷基，例如，-C0alk-C3环烷基、-C1alk-C3环烷基、-C2alk-C3环烷基、-C3alk-C3环烷基、-C4alk-C3环烷基、-C5alk-C3环烷基、-C6alk-C3环烷基、-C0alk-C4环烷基、-C1alk-C4环烷基、-C2alk-C4环烷基、-C3alk-C4环烷基、-C4alk-C4环烷基、-C5alk-C4环烷基、-C6alk-C4环烷基、-C0alk-C5环烷基、-C1alk-C5环烷基、-C2alk-C5环烷基、-C3alk-C5环烷基、-C4alk-C5环烷基、-C5alk-C5环烷基、-C6alk-C5环烷基、-C0alk-C6环烷基、-C1alk-C6环烷基、-C2alk-C6环烷基、-C3alk-C6环烷基、-C4alk-C6环烷基、-C5alk-C6环烷基、-C6alk-C6环烷基。
根据本公开，式I中的R2是H、卤基、-C1-C6烷基或NH2。因此，在一些实施例中，R2是H。在其它实施例中，R2是卤基，例如，F、Cl、Br或I。在其它实施例中，R2是-C1-C6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。因此，在一些实施例中，R2是甲基(Me)。在又其它实施例中，R2是NH2。在最优选的实施例中，R2是H。
根据本公开，式I中的R4是H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基。因此，在一些实施例中，R4是H。
在其它实施例中，R4是C1-C6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。因此，在一些实施例中，R4是甲基(Me)。
在一些方面中，R4是-C1-C6卤代烷基，例如，-CF3或-CHF2。在一些实施例中，R4是-CF3。
在一些方面中，R4是-C2-C6烯基，优选地-C2-C4烯基，例如，乙烯基、烯丙基等。
在其它方面中，R4是-C2-C6炔基，优选地-C2-C4炔基，例如，乙炔基、炔丙基等。
根据本公开，式I中的R5是H或-C1-C6烷基。因此，在一些实施例中，R5是H。在其它实施例中，R5是-C1-C6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。因此，在一些实施例中，R5是甲基(Me)。
在本公开的一些方面中，式I中的X是O、S、NH或N(C1-C6烷基)；并且式I中的Y是-(CR9R9')n-、-CR9＝CR9'-、C(＝O)、-C(＝O)-(CR9R9')n-、-C(＝O)-O-(CR9R9')n-、-CR9R9'-O-、-(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-、-(CR9R9')n-NR10、C(＝O)NR10或CH-C1-C4alk-NH2，其中n＝1或2，m＝1或2，并且其中R9或R9'的每个实例独立地是H、D(即，氘)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤基、-C1-C6烷氧基或羟基，并且其中R10是H或C1-C6烷基。
在本公开的其它方面中，式I中的X是-SO2-，并且式I中的Y是-(CR9R9')n-、-CR9＝CR9'-、-CR9R9'-O-、-(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-、-(CR9R9')n-NR10或CH-C1-C4alk-NH2，其中n＝1或2，m＝1或2，并且其中R9或R9'的每个实例独立地是H、D(即，氘)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤基、-C1-C6烷氧基或羟基，并且其中R10是H或C1-C6烷基。
在一些实施例中，X是O。在其它实施例中，X是S。在其它实施例中，X是SO2。在又其它实施例中，X是NH。在一些实施例中，X是N(C1-C6烷基)，例如，N(C1烷基)、N(C2烷基)、N(C3烷基)、N(C4烷基)、N(C5烷基)、N(C6烷基)、N(CH3)、N(CH2CH3)等。
在一些方面中，Y是-(CR9R9')n-。在一些实施例中，n＝1，并且Y是-CR9R9'-。在一些实施例中，n＝1，R9和R9'各自是H，并且Y是-CH2-。
在Y是-(CR9R9')n-，n＝1，R9和R9'各自是F的其它实施例中，并且Y是-CF2-。
在Y是-(CR9R9')n-，n＝1，R9和R9'各自是C1-C6烷基的一些实施例中，并且Y是-C(C1-C6烷基)2-。在一些实施例中，C1-C6烷基是-CH3，并且Y是-C(CH3)2-。
在Y是-(CR9R9')n-，n＝2的一些实施例中，并且Y是-CR9R9'-CR9R9'-。在Y是-(CR9R9')n-，并且n＝2，每个R9和每个R9'是H的一些实施例中，并且Y是-CH2CH2-。
在Y是-(CR9R9')n-，并且n＝2，一个R9是-C1-C6烷氧基，另一个R9是H，并且每个R9'是H的一些实施例中，并且Y是-CH2CH(C1-C6烷氧基)-。在一些实施例中，C1-C6烷氧基是-OCH3，并且Y是-CH2CH(OCH3)-。
在Y是-(CR9R9')n-，并且n＝2，一个R9是-羟基，另一个R9是H，并且每个R9是H的一些实施例中，并且Y是-CH2CH(OH)-。
在Y是-(CR9R9')n-，并且n＝2，一个R9是-C1-C6烷基，另一个R9是H，并且每个R9'是H的一些实施例中，并且Y是-CH2CH(C1-C6烷基)。在一些实施例中，C1-C6烷基是-CH3，并且Y是-CH2CH(CH3)-。
在Y是-(CR9R9')n-，并且n＝2，一个R9是-C1-C6烷基，一个R9是H，一个R9'是-C1-C6烷基，一个R9'是H的一些实施例中，并且Y是-CH2C(C1-C6烷基)2-。在一些实施例中，C1-C6烷基是-CH3，并且Y是-CH2C(CH3)2-。
在Y是-(CR9R9')n-，并且n＝2，一个R9是-C1-C6卤代烷基，另一个R9是H，并且每个R9'是H的一些实施例中，并且Y是-CH2CH(C1-C6卤代烷基)-。在一些实施例中，C1-C6卤代烷基是-CF3，并且Y是-CH2CH(CF3)-。
在Y是-(CR9R9')n-，并且n＝2，一个R9是-F，另一个R9是H，并且每个R9是H的一些实施例中，并且Y是-CH2CHF-。
在Y是-(CR9R9')n-，并且n＝2，一个R9是F，另一个R9是H，一个R9'是F，并且另一个R9'是H的一些实施例中，并且Y是-CH2CF2-。
在Y是-(CR9R9')n-，并且n＝2，一个R9是D，另一个R9是H，一个R9'是D，并且另一个R9'是H的一些实施例中，并且Y是-CH2CD2-。
在Y是-(CR9R9')n-，并且n＝1，R9和R9'各自是C1-C6烷基的一些实施例中，并且Y是-C(C1-C6烷基)2-。在一些实施例中，C1-C6烷基是-CH3，并且Y是-C(CH3)2-。
在一些实施例中，Y是-(CR9R9')n-，并且n＝3。在一些实施例中，n＝3，R9和R9'各自是H，并且Y是-CH2CH2CH2-。
在一些方面中，Y是-CR9＝CR9'-。在Y是-CR9＝CR9'-，R9和R9'各自是H的一些实施例中，并且Y是-CH＝CH-。
在其它方面中，Y是C(＝O)。
在一些方面中，Y是-C(＝O)-(CR9R9')n-。在一些实施例中，n＝1，R9和R9'均是H，并且Y是-C(＝O)-CH2-。
在一些方面中，Y是-C(＝O)-O-(CR9R9')n-。在一些实施例中，n＝1，R9和R9'均是H，并且Y是-C(＝O)-O-CH2-。在其它实施例中，n＝2，R9和R9'均是H，并且Y是-C(＝O)-O-CH2CH2-。
在一些方面中，Y是-CR9R9'-O-。在一些实施例中，R9和R9'均是H，并且Y是-CH2-O-。在其它实施例中，R9和R9'均是F，并且Y是-CF2-O-。
在一些方面中，Y是-(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-。在一些实施例中，n＝m＝1，并且每个R9和每个R9'是H，并且Y是-CH2-O-CH2-。在其它实施例中，n＝m＝1，并且一个R9是H，并且一个R9是F，并且一个R9'是H，并且一个R9'是F，并且Y是-CF2-O-CH2-。在其它实施例中，n＝1，m＝2，每个R9和每个R9'是H，并且Y是-CH2-O-CH2CH2-。在其它实施例中，n＝1，m＝2，一个R9是F，并且另一个R9是H，并且一个R9'是F，并且另一个R9'是H，并且Y是-CF2-O-CH2CH2-。
在一些方面中，Y是-(CR9R9')n-NR10-。在一些实施例中，n＝1，R9、R9'和R10是H，并且Y是-CH2-NH-。在其它实施例中，n＝1，R9和R9'均是H，R10是C1-C6烷基，并且Y是-CH2-N(C1-C6烷基)-。
在一些方面中，Y是-C(＝O)NR10。在一些实施例中，R10是H，并且Y是-C(＝O)NH-。在一些实施例中，R10是C1-C6烷基，并且Y是-C(＝O)N(C1-C6烷基)-。
对于本领域的技术人员而言将显而易见的是，元素Y的一些实施例通过一个原子与式I的元素X连接并且通过不同的原子与Ar基团连接(即，当Y是-(CR9R9')n-(其中n＝2)、-CR9＝CR9'-、-C(＝O)-(CR9R9')n-、-C(＝O)-O-(CR9R9')n-、-CR9R9'-O-、-(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-、-(CR9R9')n-NR10和-C(＝O)NR10时)。当Y的此类实施例仅通过非羰基碳原子与X和Ar连接时(即，当Y是-(CR9R9')n-(其中n＝2)、-CR9＝CR9'-或-(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-时)，则Y可以通过任一碳原子与X或Ar连接。例如，当Y是-CR9＝CR9'-时，Y可以以Ar-CR9＝CR9'-X或X-CR9＝CR9'-Ar的形式连接。类似地，当Y是-(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-，Y可以以Ar-(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-X或X-(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-Ar的形式连接。
当Y的此类实施例通过非羰基碳原子和羰基碳原子连接时(即，当Y是-C(＝O)-(CR9R9')n-或-C(＝O)-O-(CR9R9')n-时)，则Y的羰基碳原子与X连接，并且Y的非羰基碳原子与Ar连接。以下实例说明了这一点。当Y是-C(＝O)-(CR9R9')n-时，则Y以
Figure BDA0002723953840000221
的形式，而不是以
Figure BDA0002723953840000222
的形式连接。
类似地，当Y是-C(＝O)-O-(CR9R9')n-时，则Y以
Figure BDA0002723953840000223
的形式，而不是以
Figure BDA0002723953840000224
的形式连接。
当Y的实施例通过Y的碳原子和Y的氧或氮原子与X和Ar连接时(即，当Y是-CR9R9'-O-、-(CR9R9')n-NR10-或-C(＝O)NR10-时)，则Y仅通过氧或氮原子与Ar连接，并且Y仅通过碳原子与X连接。也就是说，Y以X-CR9R9'-O-Ar、X-(CR9R9')n-NR10-Ar或X-C(＝O)NR10-Ar的形式连接。以下实例说明了这一点。当Y是-CR9R9'-O-或-(CR9R9')n-NR10-时，则Y以
Figure BDA0002723953840000231
的形式，而不是以
Figure BDA0002723953840000232
的形式连接。
当Y是-C(＝O)NR10-时，则Y以
Figure BDA0002723953840000233
的形式，而不是以
Figure BDA0002723953840000234
的形式连接。
在其它实施例中，Y是CH-C1-C4alk-NH2，例如，CH-C1alk-NH2、CH-C2alk-NH2、CH-C3alk-NH2、CH-C4alk-NH2、CH-CH2-NH2、CH-CH2CH2-NH2等。
根据本公开，式I中的Ar是经任选取代的6元芳基环、经任选取代的6元杂芳基环或经任选取代的5元杂芳基环。在一些实施例中，Ar是经任选取代的6元芳基环。在一些实施例中，所述6元芳基环是未经取代的。在其它实施例中，所述6元芳基环被独立地选自卤基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的一个或多个取代基取代。在一些优选实施例中，所述6元芳基环被一个或多个-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCF3取代基取代。
在一些实施例中，Ar是经任选取代的6元杂芳基环。在一些实施例中，所述6元杂芳基环是未经取代的。在其它实施例中，所述6元杂芳基环被独立地选自卤基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的一个或多个取代基取代。在一些优选实施例中，所述6元杂芳基环被一个或多个-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCF3取代基取代。
在一些实施例中，Ar是经任选取代的5元杂芳基环。在一些实施例中，所述5元杂芳基环是未经取代的。在其它实施例中，所述5元杂芳基环被独立地选自卤基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的一个或多个取代基取代。在一些优选实施例中，所述5元杂芳基环被一个或多个-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCF3取代基取代。
根据本公开，式I中的A是N或C-R3。在一些实施例中，A是N，并且式I化合物是式I-B化合物：
Figure BDA0002723953840000251
在其它实施例中，A是C-R3，并且式I化合物是式I-C化合物：
Figure BDA0002723953840000252
在本公开的作为式I-C化合物的实施例中，R3是H、卤基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基。
在式I-C化合物的一些实施例中，R3是H。在式I-C化合物的其它实施例中，R3是卤基(即，-F、-Cl、-Br或-I)，优选地F。在式I-C化合物的其它实施例中，R3是-C1-C6烷基，例如，-C1烷基、-C2烷基、-C3烷基、-C4烷基、-C5烷基、-C6烷基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。在式I-C化合物的又其它实施例中，R3是-C1-C6烷氧基，例如，-C1烷氧基、-C2烷氧基、-C3烷氧基、-C4烷氧基、-C5烷氧基、-C6烷氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。在一些其它实施例中，R3是-C2-C6烯基，优选地-C2-C4烯基，例如，乙烯基、烯丙基等。在又其它实施例中，R3是-C2-C6炔基，优选地-C2-C4炔基，例如，乙炔基、炔丙基等。
根据本公开，式I中的Z是O、CH2或CF2。在一些实施例中，Z是O，并且式I化合物是式I-D化合物：
Figure BDA0002723953840000261
在其它实施例中，Z是CH2，并且式I化合物是式I-E化合物：
Figure BDA0002723953840000262
在又其它实施例中，Z是CF2，并且式I化合物是式I-F化合物：
Figure BDA0002723953840000271
在一些实施例中，式I化合物中的Ar是经任选取代的6元芳基环或经任选取代的6元杂芳基环，并且式I化合物是式I-G化合物：
Figure BDA0002723953840000272
其中Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自CH、C-R8或N；并且R8是卤基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
因此，在式I-G化合物的一些实施例中，R8是卤基(例如，-F、-Cl、-Br、-I)，优选地-F或-Cl。在式I-G化合物的其它实施例中，R8是C1-C6烷基，例如，-C1烷基、-C2烷基、-C3烷基、-C4烷基、-C5烷基、-C6烷基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。
在式I-G化合物的其它实施例中，R8是C1-C6卤代烷基，例如，-C1卤代烷基、-C2卤代烷基、-C3卤代烷基、-C4卤代烷基、-C5卤代烷基、-C6卤代烷基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟丁基、氟戊基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯丁基、氯戊基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、溴丁基、溴戊基、碘甲基、碘乙基、碘丙基、碘丁基、碘戊基等。
在式I-G化合物的其它实施例中，R8是-C1-C6烷氧基，例如，-C1烷氧基、-C2烷氧基、-C3烷氧基、-C4烷氧基、-C5烷氧基、-C6烷氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。
在式I-G化合物的其它实施例中，R8是-C1-C6卤代烷氧基，例如，-C1卤代烷氧基、-C2卤代烷氧基、-C3卤代烷氧基、-C4卤代烷氧基、-C5卤代烷氧基、-C6卤代烷氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基、卤代丙氧基、卤代异丙氧基、卤代丁氧基、卤代异丁氧基、卤代仲丁氧基、卤代叔丁氧基、卤代戊氧基等。
在其它实施例中，Ar是5元杂芳基，并且式I化合物是式I-H化合物：
Figure BDA0002723953840000291
其中Q5和Q6是CH、C-R8或N，并且Q7是NH、N(C1-C6烷基)、S、O，或当Q5和Q6中的至少一个是N时，Q7可以是CH2或CH-R8；并且其中并且R8是卤基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
将显而易见的是，当Q7是NH、CH2或CH-R8时，则式I-H化合物中的5元杂芳基可以以互变异构形式存在。本公开涵盖所有此类互变异构形式。
因此，在式I-H化合物的一些实施例中，R8是卤基(例如，-F、-Cl、-Br、-I)，优选地-F或-Cl。在式I-H化合物的其它实施例中，R8是C1-C6烷基，例如，-C1烷基、-C2烷基、-C3烷基、-C4烷基、-C5烷基、-C6烷基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。
在式I-H化合物的其它实施例中，R8是C1-C6卤代烷基，例如，-C1卤代烷基、-C2卤代烷基、-C3卤代烷基、-C4卤代烷基、-C5卤代烷基、-C6卤代烷基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟丁基、氟戊基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯丁基、氯戊基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、溴丁基、溴戊基、碘甲基、碘乙基、碘丙基、碘丁基、碘戊基等。
在式I-H化合物的其它实施例中，R8是-C1-C6烷氧基，例如，-C1烷氧基、-C2烷氧基、-C3烷氧基、-C4烷氧基、-C5烷氧基、-C6烷氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。
在式I-H化合物的其它实施例中，R8是-C1-C6卤代烷氧基，例如，-C1卤代烷氧基、-C2卤代烷氧基、-C3卤代烷氧基、-C4卤代烷氧基、-C5卤代烷氧基、-C6卤代烷氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基、卤代丙氧基、卤代异丙氧基、卤代丁氧基、卤代异丁氧基、卤代仲丁氧基、卤代叔丁氧基、卤代戊氧基等。
在其它实施例中，Ar是5元杂芳基，并且式I化合物是式I-I化合物：
Figure BDA0002723953840000301
其中Q8和Q10是CH、C-R8或N，并且Q9是NH、N(C1-C6烷基)、S、O，或当Q8和Q10中的至少一个是N时，Q9可以是CH2或CH-R8；并且其中R8是卤基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
将显而易见的是，当Q9是NH、CH2或CH-R8时，则式I-I化合物中的5元杂芳基可以以互变异构形式存在。本公开涵盖所有此类互变异构形式。
因此，在式I-I化合物的一些实施例中，R8是卤基(例如，-F、-Cl、-Br、-I)，优选地-F或-Cl。在式I-I化合物的其它实施例中，R8是C1-C6烷基，例如，-C1烷基、-C2烷基、-C3烷基、-C4烷基、-C5烷基、-C6烷基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。
在式I-I化合物的其它实施例中，R8是C1-C6卤代烷基，例如，-C1卤代烷基、-C2卤代烷基、-C3卤代烷基、-C4卤代烷基、-C5卤代烷基、-C6卤代烷基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟丁基、氟戊基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯丁基、氯戊基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、溴丁基、溴戊基、碘甲基、碘乙基、碘丙基、碘丁基、碘戊基等。
在式I-I化合物的其它实施例中，R8是-C1-C6烷氧基，例如，-C1烷氧基、-C2烷氧基、-C3烷氧基、-C4烷氧基、-C5烷氧基、-C6烷氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。
在式I-I化合物的其它实施例中，R8是-C1-C6卤代烷氧基，例如，-C1卤代烷氧基、-C2卤代烷氧基、-C3卤代烷氧基、-C4卤代烷氧基、-C5卤代烷氧基、-C6卤代烷氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基、卤代丙氧基、卤代异丙氧基、卤代丁氧基、卤代异丁氧基、卤代仲丁氧基、卤代叔丁氧基、卤代戊氧基等。
在其它实施例中，Ar是5元杂芳基，并且式I化合物是式I-J化合物：
Figure BDA0002723953840000321
其中Q12和Q13是CH、C-R8或N，并且Q11是NH、N(C1-C6烷基)、S、O，或当Q12和Q13中的至少一个是N时，Q11可以是CH2或CH-R8；并且其中R8是卤基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
将显而易见的是，当Q11是NH、CH2或CH-R8时，则式I-J化合物中的5元杂芳基可以以互变异构形式存在。本公开涵盖所有此类互变异构形式。
因此，在式I-J化合物的一些实施例中，R8是卤基(例如，-F、-Cl、-Br、-I)，优选地-F或-Cl。在式I-J化合物的其它实施例中，R8是C1-C6烷基，例如，-C1烷基、-C2烷基、-C3烷基、-C4烷基、-C5烷基、-C6烷基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。
在式I-J化合物的其它实施例中，R8是C1-C6卤代烷基，例如，-C1卤代烷基、-C2卤代烷基、-C3卤代烷基、-C4卤代烷基、-C5卤代烷基、-C6卤代烷基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟丁基、氟戊基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯丁基、氯戊基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、溴丁基、溴戊基、碘甲基、碘乙基、碘丙基、碘丁基、碘戊基等。
在式I-J化合物的其它实施例中，R8是-C1-C6烷氧基，例如，-C1烷氧基、-C2烷氧基、-C3烷氧基、-C4烷氧基、-C5烷氧基、-C6烷氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。
在式I-J化合物的其它实施例中，R8是-C1-C6卤代烷氧基，例如，-C1卤代烷氧基、-C2卤代烷氧基、-C3卤代烷氧基、-C4卤代烷氧基、-C5卤代烷氧基、-C6卤代烷氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基、卤代丙氧基、卤代异丙氧基、卤代丁氧基、卤代异丁氧基、卤代仲丁氧基、卤代叔丁氧基、卤代戊氧基等。
在一些实施例中，式I-J化合物是满足以下的化合物：A是C-H；R2是H，R3是-NH2或-CH3；R4＝R5＝H；X＝Z＝O；Y＝-CH2CH2-；Q11是S，Q13是CH，并且Q12是C-R8，其中R8是卤素。
式I化合物的一些优选实施例是式I-A化合物：
Figure BDA0002723953840000331
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中
A是N或C-R3；
R1是卤基、NH2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或-C1-C6alk-O-C1-C6烷基；
R2是H、卤基、-C1-C6烷基或NH2；
R3是H、卤基、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基；
R4是H或-C1-C6烷基；
R5是H或-C1-C6烷基；
X是O、S、NH或N(C1-C6烷基)；并且Y是CH2、-CH2CH2-、C(CH3)2、CF2、C(＝O)或CH-C1-C4alk-NH2；或
X是SO2；并且Y是CH2、-CH2CH2-、C(CH3)2、CF2或CH-C1-C4alk-NH2；
Z是O、CH2或CF2；并且
Ar是经任选取代的6元芳基环、经任选取代的6元杂芳基环或经任选取代的5元杂芳基环。
式I化合物的其它优选实施例是式I-A化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中
A是N或C-R3；
R1是卤基、NH2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或-C1-C6alk-O-C1-C6烷基；
R2是H、卤基、-C1-C6烷基或NH2；
R3是H、卤基、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基；
R4是H或-C1-C6烷基；
R5是H或-C1-C6烷基；
X是O、S、NH或N(C1-C6烷基)；
Y是-C(＝O)-(CR9R9')n-，其中n＝1或2，每个R9和R9'是H；
Z是O、CH2或CF2；并且
Ar是经任选取代的6元芳基环、经任选取代的6元杂芳基环或经任选取代的5元杂芳基环。
式I化合物的其它优选实施例是式I-A化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中
A是N或C-R3；
R1是卤基、NH2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或-C1-C6alk-O-C1-C6烷基；
R2是H、卤基、-C1-C6烷基或NH2；
R3是H、卤基、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基；
R4是H或-C1-C6烷基；
R5是H或-C1-C6烷基；
X是O、S、SO2、NH或N(C1-C6烷基)；
Y是-CR9＝CR9'-，每个R9和R9'是H；
Z是O、CH2或CF2；并且
Ar是经任选取代的6元芳基环、经任选取代的6元杂芳基环或经任选取代的5元杂芳基环。
式I化合物的其它优选实施例是式I-A化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中
A是N或C-R3；
R1是卤基、NH2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或-C1-C6alk-O-C1-C6烷基；
R2是H、卤基、-C1-C6烷基或NH2；
R3是H、卤基、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基；
R4是H或-C1-C6烷基；
R5是H或-C1-C6烷基；
X是O、S、NH或N(C1-C6烷基)；
Y是-C(＝O)-O-(CR9R9')n-，其中n＝1或2，并且每个R9和R9'是H；
Z是O、CH2或CF2；并且
Ar是经任选取代的6元芳基环、经任选取代的6元杂芳基环或经任选取代的5元杂芳基环。
式I化合物的其它优选实施例是式I-A-1化合物：
Figure BDA0002723953840000361
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中
A是N或C-R3；
R1是卤基、NH2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或-C1-C6alk-O-C1-C6烷基；
R2是H、卤基、-C1-C6烷基或NH2；
R3是H、卤基、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基；
R4是H或-C1-C6烷基；
R5是H或-C1-C6烷基；
X是O、S、SO2、NH或N(C1-C6烷基)；
每个R9独立地选自H、D、F、OH、OCH3、CH3或CF3；每个R9'独立地选自H、D、F、OH、OCH3、CH3或CF3；
Z是O、CH2或CF2；并且
Ar是经任选取代的6元芳基环、经任选取代的6元杂芳基环或经任选取代的5元杂芳基环。
式I化合物的其它优选实施例是式I-A-2化合物：
Figure BDA0002723953840000371
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中
A是N或C-R3；
R1是卤基、NH2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或-C1-C6alk-O-C1-C6烷基；
R2是H、卤基、-C1-C6烷基或NH2；
R3是H、卤基、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基；
R4是H或-C1-C6烷基；
R5是H或-C1-C6烷基；
X是O、S、SO2、NH或N(C1-C6烷基)；
每个R9独立地选自H、D或F；每个R9'独立地选自H、D或F；
Z是O、CH2或CF2；并且
Ar是经任选取代的6元芳基环、经任选取代的6元杂芳基环或经任选取代的5元杂芳基环。
在一些优选实施例中，式I-A-2化合物是满足以下的化合物：A是C-R3；R1是-NH2或-CH3；R2＝R3＝R4＝R5＝R9＝R9'＝H；Z是O；X是O；并且Ar是被1-2卤素原子取代的苯基环。
式I化合物的其它优选实施例是式I-A-3化合物：
Figure BDA0002723953840000381
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中
A是N或C-R3；
R1是卤基、NH2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或-C1-C6alk-O-C1-C6烷基；
R2是H、卤基、-C1-C6烷基或NH2；
R3是H、卤基、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基；
R4是H或-C1-C6烷基；
R5是H或-C1-C6烷基；
X是O、S、SO2、NH或N(C1-C6烷基)；
R9选自H、D或F；R9'选自H、D或F；
Z是O、CH2或CF2；并且
Ar是经任选取代的6元芳基环、经任选取代的6元杂芳基环或经任选取代的5元杂芳基环。
在一些优选实施例中，式I-A-3化合物是满足以下的化合物：A是C-R3；R1是-NH2或-CH3；R2＝R3＝R4＝R5＝R9＝R9'＝H；Z是O；X是O；并且Ar是被1-2卤素原子取代的苯基环。
式I化合物的其它优选实施例是式I-A-4化合物：
Figure BDA0002723953840000391
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中
A是N或C-R3；
R1是卤基、NH2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或-C1-C6alk-O-C1-C6烷基；
R2是H、卤基、-C1-C6烷基或NH2；
R3是H、卤基、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基；
R4是H或-C1-C6烷基；
R5是H或-C1-C6烷基；
X是O、S、SO2、NH或N(C1-C6烷基)；
R9选自H、D或F；R9'选自H、D或F；
Z是O、CH2或CF2；并且
Ar是经任选取代的6元芳基环、经任选取代的6元杂芳基环或经任选取代的5元杂芳基环。
在其它优选实施例中，本公开的化合物是式I-G-1化合物
Figure BDA0002723953840000401
其中R1是NH2、-C1-C6烷基或-C1-C6alk-O-C1-C6烷基；R3是H或卤基；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是卤基、-C1卤代烷基或C1卤代烷氧基。
在一些优选实施例中，式I-G-1化合物是满足以下的化合物：R1是NH2、-CH3或-CH2-O-CH2CH3；R3是H或F；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。
在其它优选实施例中，式I-G-1化合物是满足以下的化合物：R1是NH2；R3是H；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。在一些优选实施例中，式I-G-1化合物是满足以下的化合物：R1是NH2；R3是H；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中Q1、Q2、Q3和Q4中的至少一个是C-R8，并且其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。
在其它优选实施例中，式I-G-1化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3；R3是H；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。在一些优选实施例中，式I-G-1化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3；R3是H；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中Q1、Q2、Q3和Q4中的至少一个是C-R8，并且其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。
在其它优选实施例中，式I-G-1化合物是满足以下的化合物：R1是NH2；R3是H；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。在其它优选实施例中，式I-G-1化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3；R3是H；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。
在其它优选实施例中，式I-G-1化合物是满足以下的化合物：R1是NH2；R3是H；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。在一些优选实施例中，式I-G-1化合物是满足以下的化合物：R1是NH2；R3是H；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中Q1、Q2、Q3和Q4中的至少一个是C-R8，并且其中R8是-F或-Cl。
在其它优选实施例中，式I-G-1化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3；R3是H；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。在一些优选实施例中，式I-G-1化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3；R3是H；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中Q1、Q2、Q3和Q4中的至少一个是C-R8，并且其中R8是-F或-Cl。
在其它优选实施例中，式I-G-1化合物是满足以下的化合物：R1是NH2；R3是H；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。在其它优选实施例中，式I-G-1化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3；R3是H；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。
在其它优选实施例中，本公开的化合物是式I-G-2化合物：
Figure BDA0002723953840000421
其中R1是NH2或-C1-C6烷基；R3是H或卤基；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自CH或C-R8，其中R8是卤基、-C1卤代烷基或C1卤代烷氧基。
在一些优选实施例中，式I-G-2化合物是满足以下的化合物：R1是NH2或-CH3；R3是H或F；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。
在其它优选实施例中，式I-G-2化合物是满足以下的化合物：R1是NH2；R3是H；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。在一些优选实施例中，式I-G-2化合物是满足以下的化合物：R1是NH2；R3是H；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中Q1、Q2、Q3和Q4中的至少一个是C-R8，并且其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。
在其它优选实施例中，式I-G-2化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3；R3是H；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。在一些优选实施例中，式I-G-2化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3；R3是H；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中Q1、Q2、Q3和Q4中的至少一个是C-R8，并且其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。
在其它优选实施例中，式I-G-2化合物是满足以下的化合物：R1是NH2；R3是H；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。在其它优选实施例中，式I-G-2化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3；R3是H；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。
在其它优选实施例中，式I-G-2化合物是满足以下的化合物：R1是NH2；R3是H；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。在一些优选实施例中，式I-G-2化合物是满足以下的化合物：R1是NH2；R3是H；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中Q1、Q2、Q3和Q4中的至少一个是C-R8，并且其中R8是-F或-Cl。
在其它优选实施例中，式I-G-2化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3；R3是H；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。在一些优选实施例中，式I-G-2化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3；R3是H；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中Q1、Q2、Q3和Q4中的至少一个是C-R8，并且其中R8是-F或-Cl。
在其它优选实施例中，式I-G-2化合物是满足以下的化合物：R1是NH2；R3是H；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。在其它优选实施例中，式I-G-2化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3；R3是H；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。
在其它优选实施例中，式I-G-2化合物是满足以下的化合物：其中R1是NH2、-C1-C6烷基或-C1-C6alk-O-C1-C6烷基；R3是H或卤基；Y是-(CR9R9')n-、-CR9＝CR9'-、C(＝O)、-C(＝O)-(CR9R9')n-、-C(＝O)-O-(CR9R9')n-、-CR9R9'-O、-(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-、-(CR9R9')n-NR10-、-C(＝O)NR10-；n＝1或2；m＝1或2；R9和R9'各自独立地是H、D、CH3、CF3、OH、OCH3或F；R10是H或C1-C6烷基；每个并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是卤基、-C1卤代烷基或C1卤代烷氧基。
在一些优选实施例中，式I-G-2化合物是满足以下的化合物：R1是NH2或-CH3；R3是H或F；Y是-CH2CH2-、-CH2CH(C1-C6烷氧基)-、-CH2CH(OCH3)-、-CH(OH)CH2-、-CH(C1-C6烷基)CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2C(C1-C6烷基)2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(C1-C6卤代烷基)CH2-、-CH2CH(CF3)-、-CH2CHF-、-CH2CF2-、-CH2CD2、-CH＝CH-、-C(＝O)-CH2-、-C(＝O)-O-CH2-、-C(＝O)-O-CH2CH2-、-CH2-O-、-CF2-O-、-CH2-O-CH2-、-CF2-O-CH2-、-CH2-O-CH2CH2-、-CF2-O-CH2CH2-；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。
在其它优选实施例中，式I-G-2化合物是满足以下的化合物：R1是NH2或-CH3；R3是H；Y是-CH2CH2-、-CH(OCH3)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(C1-C6烷基)2-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH(CF3)-、-CH2CHF-、-CH2CF2-、-CH2CD2-、-CH＝CH-、-C(＝O)CH2-、-C(＝O)-O-CH2-、-C(＝O)-O-CH2CH2-、-CH2-O-、-CF2-O-、-CH2-O-CH2-、-CF2-O-CH2-、-CH2-O-CH2CH2-、-CF2-O-CH2CH2-；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。
在一些优选实施例中，本公开的化合物是式I-G-3化合物：
Figure BDA0002723953840000451
其中R1是NH2、-C1-C6烷基或-C1-C6alk-O-C1-C6烷基；R3是H或卤基；Y是-CH2CH2-、C(CH3)2、CF2或C(＝O)；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是卤基、-C1卤代烷基或C1卤代烷氧基。
在一些优选实施例中，式I-G-3化合物是满足以下的化合物：R1是NH2、–CH3或-CH2-O-CH2CH3；R3是H或F；Y是-CH2CH2-、C(CH3)2、CF2或C(＝O)；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。
在其它优选实施例中，式I-G-3化合物是满足以下的化合物：R1是NH2；R3是H；Y是-CH2CH2-、C(CH3)2、CF2或C(＝O)；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。在其它优选实施例中，式I-G-3化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3；R3是H；Y是-CH2CH2-、C(CH3)2、CF2或C(＝O)；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。
在其它优选实施例中，式I-G-3化合物是满足以下的化合物：R1是NH2；R3是H；Y是-CH2CH2-、C(CH3)2、CF2或C(＝O)；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。在其它优选实施例中，式I-G-3化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3；R3是H；Y是-CH2CH2-、C(CH3)2、CF2或C(＝O)；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。
在其它优选实施例中，式I-G-3化合物是满足以下的化合物：R1是NH2；R3是H；Y是-CH2CH2-、C(CH3)2、CF2或C(＝O)；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。在其它优选实施例中，式I-G-3化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3；R3是H；Y是-CH2CH2-、C(CH3)2、CF2或C(＝O)；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。
在其它优选实施例中，式I-G-3化合物是满足以下的化合物：R1是NH2；R3是H；Y是-CH2CH2-、C(CH3)2、CF2或C(＝O)；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。在其它优选实施例中，式I-G-3化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3；R3是H；Y是-CH2CH2-、C(CH3)2、CF2或C(＝O)；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。
在其它优选实施例中，式I-G-3化合物是满足以下的化合物：其中R1是NH2、-C1-C6烷基或-C1-C6alk-O-C1-C6烷基；R3是H或卤基；Y是-(CR9R9')n-、-CR9＝CR9'-、-C(＝O)-(CR9R9')n-、-C(＝O)-O-(CR9R9')n-、-CR9R9'-O、-(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-，n＝1或2，R9和R9'各自独立地是H、D、CH3、CF3、OH、OCH3或F；每个并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是卤基、-C1卤代烷基或C1卤代烷氧基。
在一些优选实施例中，式I-G-3化合物是满足以下的化合物：R1是NH2或–CH3；R3是H或F；Y是-CH2CH2-、-CH2CH(C1-C6烷氧基)-、-CH2CH(OCH3)-、-CH(OH)CH2-、-CH(C1-C6烷基)CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2C(C1-C6烷基)2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(C1-C6卤代烷基)CH2-、-CH2CH(CF3)-、-CH2CHF-、-CH2CF2-、-CH2CD2、-CH＝CH-、-C(＝O)-CH2-、-C(＝O)-O-CH2-、-C(＝O)-O-CH2CH2-、-CH2-O-、-CF2-O-、-CH2-O-CH2-、-CF2-O-CH2-、-CH2-O-CH2CH2-、-CF2-O-CH2CH2-，并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。
在其它优选实施例中，式I-G-3化合物是满足以下的化合物：R1是NH2或-CH3；R3是H；Y是-CH2CH2-、-CH(OCH3)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(C1-C6烷基)2-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH(CF3)-、-CH2CHF-、-CH2CF2-、-CH2CD2-、-CH＝CH-、-C(＝O)CH2-、-C(＝O)-O-CH2-、-C(＝O)-O-CH2CH2-、-CH2-O-、-CF2-O-、-CH2-O-CH2-、-CF2-O-CH2-、-CH2-O-CH2CH2-、-CF2-O-CH2CH2-；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。
在其它优选实施例中，式I-G-3化合物是满足以下的化合物：R1是NH2、-CH3或-CD3；R3是H或F；Y是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(＝O)CH2-或-CH2CHF-；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl或-CH3。
在其它优选实施例中，式I-G-3化合物是满足以下的化合物：R1是NH2、-CH3或-CD3；R3是H或F；Y是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(＝O)CH2-或-CH2CHF-；并且Q1、Q2和Q4各自独立地选自CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl或-CH3；并且Q3是C-R8，其中R8是-Cl。
在其它优选实施例中，式I-G-3化合物是满足以下的化合物：R1是NH2或-CH3；R3是H；Y是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(＝O)CH2-或-CH2CHF-；并且Q1、Q2和Q4各自独立地选自CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl或-CH3；并且Q3是C-R8，其中R8是-Cl。
在其它优选实施例中，式I-G-3化合物是满足以下的化合物：R1是NH2、-CH3或-CD3；R3是H或F；Y是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(＝O)CH2-或-CH2CHF-；并且Q1是CH；Q2和Q4各自独立地选自CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl或-CH3；并且Q3是C-R8，其中R8是-Cl。
在其它优选实施例中，式I-G-3化合物是满足以下的化合物：R1是NH2或-CH3；R3是H；Y是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(＝O)CH2-或-CH2CHF-；并且Q1是CH；Q2和Q4各自独立地选自CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl或-CH3；并且Q3是C-R8，其中R8是-Cl。
在一些优选实施例中，本公开的化合物是式I-G-4化合物：
Figure BDA0002723953840000481
其中R1是NH2、-C1-C6烷基或-C1-C6alk-O-C1-C6烷基；R3是H或卤基；X是S、NH或N(C1-C6烷基)；Y是CH2或C(＝O)；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是卤基、-C1卤代烷基或C1卤代烷氧基。
在一些优选实施例中，式I-G-4化合物是满足以下的化合物：R1是NH2、–CH3或-CH2-O-CH2CH3；R3是H或F；X是S、NH或N(C1-C6烷基)；Y是CH2或C(＝O)；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。
在其它优选实施例中，式I-G-4化合物是满足以下的化合物：R1是NH2；R3是H；X是S、SO2、NH或N(C1-C6烷基)；Y是CH2或C(＝O)；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。在其它优选实施例中，式I-G-4化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3；R3是H；X是S、NH或N(C1-C6烷基)；Y是CH2或C(＝O)；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。
在其它优选实施例中，式I-G-4化合物是满足以下的化合物：R1是NH2；R3是H；X是S、NH或N(C1-C6烷基)；Y是CH2或C(＝O)；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。在其它优选实施例中，式I-G-4化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3；R3是H；X是S、NH或N(C1-C6烷基)；Y是CH2或C(＝O)；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。
在其它优选实施例中，式I-G-4化合物是满足以下的化合物：R1是NH2；R3是H；X是S、NH或N(C1-C6烷基)；Y是CH2或C(＝O)；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。在其它优选实施例中，式I-G-4化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3；R3是H；X是S、NH或N(C1-C6烷基)；Y是CH2或C(＝O)；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。
在其它优选实施例中，式I-G-4化合物是满足以下的化合物：R1是NH2；R3是H；X是S、NH或N(C1-C6烷基)；Y是CH2或C(＝O)；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。在其它优选实施例中，式I-G-4化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3；R3是H；X是S、NH或N(C1-C6烷基)；Y是CH2或C(＝O)；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。
在一些优选实施例中，式I-G-4化合物是满足以下的化合物：R1是NH2或-CH3；R3是H；X是NH；Y是-CH2CH2-；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。
在一些优选实施例中，本公开的化合物是式I-G-5化合物：
Figure BDA0002723953840000501
其中R1是NH2或-C1-C6烷基，Y是-CH2-或C(＝O)；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地是N、CH或C-R8，其中R8是卤基。
在一些优选实施例中，式I-G-5化合物是满足以下的化合物：R1是NH2，Y是-CH2-；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地是CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。在其它优选实施例中，式I-G-5化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3，Y是-CH2-；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地是CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。
在一些优选实施例中，式I-G-5化合物是满足以下的化合物：R1是NH2，Y是C(＝O)；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地是CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。在其它优选实施例中，式I-G-5化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3，Y是C(＝O)；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地是CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。
在一些优选实施例中，本公开的化合物是式I-G-6化合物：
Figure BDA0002723953840000511
其中R1是NH2或-C1-C6烷基；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是卤基、-C1卤代烷基或C1卤代烷氧基。
在一些优选实施例中，式I-G-6化合物是满足以下的化合物：R1是NH2或-CH3，并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。
在其它优选实施例中，式I-G-6化合物是满足以下的化合物：R1是NH2；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。在其它优选实施例中，式I-G-6化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。
在其它优选实施例中，式I-G-6化合物是满足以下的化合物：R1是NH2；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。在其它优选实施例中，式I-G-6化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自CH或C-R8，其中R8是-F、-Cl、-CF3或-OCF3。
在其它优选实施例中，式I-G-6化合物是满足以下的化合物：R1是NH2；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。在其它优选实施例中，式I-G-6化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自N、CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。
在其它优选实施例中，式I-G-6化合物是满足以下的化合物：R1是NH2；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。在其它优选实施例中，式I-G-6化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3；R3是H；并且Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自CH或C-R8，其中R8是-F或-Cl。
在其它方面中，本公开涉及式I-H-1化合物：
Figure BDA0002723953840000521
其中R1是NH2或C1-C6烷基；Q5和Q6独立地是CH、C-R8或N，并且Q7是NH或S，并且R8是卤基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。在优选实施例中，式I-H-1化合物是满足以下的化合物：R1是NH2；Q5和Q6独立地是CH、C-R8或N，Q7是NH或S；并且R8是-F或-Cl。在其它优选实施例中，式I-H-1化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3；Q5和Q6独立地是CH、C-R8或N，Q7是NH或S；并且R8是-F或-Cl。
在其它方面中，本公开涉及化合物式I-I-1：
Figure BDA0002723953840000531
其中R1是NH2或C1-C6烷基；Q8和Q10独立地是CH、C-R8或N，并且Q9是N(C1-C6烷基)，并且R8是卤基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。在优选实施例中，式I-I-1化合物是满足以下的化合物：R1是NH2；Q8和Q10独立地是CH、C-R8或N，并且Q9是N(CH3)，并且R8是-F或-Cl。在其它优选实施例中，式I-I-1化合物是满足以下的化合物：R1是-CH3；Q8和Q10独立地是CH、C-R8或N；Q9是N(CH3)，并且R8是-F或-Cl。
本文中对式I化合物的引用还指代本文描述的所有亚类，包含例如式I-A、I-A-1、I-A-2、I-A-3、I-A-4、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-G-1、I-G-2、I-G-3、I-G-4、I-G-5、I-G-6、I-H、I-H-1、I-I、I-I-1和I-J化合物。
将显而易见的是，式I化合物，包含本文描述的所有亚类，具有多个立体中心。因此，存在式I化合物(本文描述的亚类)的多种立体异构体(对映异构体和非对映异构体)。本公开设想了并且涵盖任何式I化合物(和本文描述的亚类)的每种立体异构体以及所述立体异构体的混合物。
式I化合物(包含本文描述的所有亚类)的药学上可接受的盐和溶剂化物也处于本公开的范围内。
本公开还设想了式I化合物(包含本文描述的所有亚类)的同位素变体。
药物组合物和施用方法
本公开的药物组合物通常被调配成将治疗有效量的本公开的化合物以活性成分或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物的形式提供。在需要时，药物组合物含有其药学上可接受的盐和/或配位复合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载剂(包含惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包含无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。
本公开的药物组合物可以单独施用或与一种或多种其它药剂组合施用，所述其它药剂也通常以药物组合物的形式施用。在需要时，本发明的一种或多种化合物以及一种或多种其它药剂可以混合成制剂，或者两种组分可以调配成单独的制剂以便单独或同时组合使用。
在一些实施例中，本发明的药物组合物中提供的一种或多种化合物的浓度小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％(或通过以上任何两个数字限定的范围内并且包含以上任何两个数字的数字)w/w、w/v或v/v。
在一些实施例中，本发明的一种或多种化合物的浓度大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、1.25％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％(或通过以上任何两个数字限定的范围内并且包含以上任何两个数字的数字)w/w、w/v或v/v。
在一些实施例中，本发明的一种或多种化合物的浓度在约0.0001％到约50％、约0.001％到约40％、约0.01％到约30％、约0.02％到约29％、约0.03％到约28％、约0.04％到约27％、约0.05％到约26％、约0.06％到约25％、约0.07％到约24％、约0.08％到约23％、约0.09％到约22％、约0.1％到约21％、约0.2％到约20％、约0.3％到约19％、约0.4％到约18％、约0.5％到约17％、约0.6％到约16％、约0.7％到约15％、约0.8％到约14％、约0.9％到约12％、约1％到约10％w/w、w/v或v/v的范围内。
在一些实施例中，本发明的一种或多种化合物的浓度在约0.001％到约10％、约0.01％到约5％、约0.02％到约4.5％、约0.03％到约4％、约0.04％到约3.5％、约0.05％到约3％、约0.06％到约2.5％、约0.07％到约2％、约0.08％到约1.5％、约0.09％到约1％、约0.1％到约0.9％w/w、w/v或v/v的范围内。
在一些实施例中，本发明的一种或多种化合物的量等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g(或通过以上任何两个数字限定的范围内并且包含以上任何两个数字的数字)。
在一些实施例中，本发明的一种或多种化合物的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g(或通过以上任何两个数字限定的范围内并且包含以上任何两个数字的数字)。
在一些实施例中，本发明的一种或多种化合物的量在0.0001-10g、0.0005-9g、0.001-8g、0.005-7g、0.01-6g、0.05-5g、0.1-4g、0.5-4g或1-3g的范围内。
根据本发明的化合物在宽剂量范围内有效。例如，在治疗成人时，0.01到1000mg每天、0.5到100mg每天、1到50mg每天以及5到40mg每天的剂量是可以使用的剂量的实例。示例性剂量为10到30mg每天。确切剂量将取决于施用途径、化合物施用形式、要治疗的受试者、要治疗的受试者的体重以及主治医师的偏好和经验。
本发明的药物组合物通常含有本发明的活性成分(即，本公开的化合物)或其药学上可接受的盐和/或配位复合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载剂(包含但不限于惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂、无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。
下文描述了非限制性示例性药物组合物和其制备方法。
用于口服施用的药物组合物
在一些实施例中，本发明提供了一种用于口服施用的药物组合物，其含有本发明的化合物和适于口服施用的药物赋形剂。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于口服施用的固体药物组合物，其含有：(i)有效量的本发明的化合物；任选地(ii)有效量的第二药剂；和(iii)适于口服施用的药物赋形剂。在一些实施例中，所述组合物进一步含有：(iv)有效量的第三药剂。
在一些实施例中，所述药物组合物可以是适于口服消耗的液体药物组合物。适于口服施用的本发明的药物组合物可以离散剂型呈现，如胶囊、扁囊剂或片剂、或各自含有预定量的呈粉剂或颗粒剂形式的活性成分的液体或气溶胶喷雾剂、溶液、或水性或非水性液体中的悬浮液、水包油乳剂或油包水液体乳剂。此类剂型可以通过任何药剂学方法制备，但是所有方法都包含将活性成分与载剂缔合的步骤，所述载剂构成一种或多种必需成分。通常，组合物通过使活性成分与液体载剂或细粉状固体载剂或两者均匀且紧密混合，并且然后在必要时使产品成形为期望的呈现形式来制备。例如，可以通过压缩或模制，任选地用一种或多种辅助成分来制备片剂。可以通过在适合的机器中压缩如粉剂或颗粒剂等任选地与赋形剂(如但不限于粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂)混合的呈自由流动形式的活性成分来制备压缩片剂。可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制造模制片剂。
本发明进一步涵盖包括活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可能促进一些化合物的降解。例如，在药物领域中，可以添加水(例如，5％)，作为模拟长期储存的手段，以测定调配物随时间推移的特性，如存放期或稳定性。本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或水分含量低的成分以及低水分或低湿度条件来制备。如果预期在制造、包装和/或储存期间会与水分和/或潮湿发生实质性接触，则可以使含有乳糖的本发明的药物组合物和剂型不含水。可以以使无水药物组合物的无水性质得以维持的方式来制备和储存无水药物组合物。因此，无水组合物可以使用已知防止暴露于水的材料进行包装，使得所述组合物可以包含在适合的规定试剂盒中。适合包装的实例包含但不限于密封箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和条带包装。
根据常规药物配混技术，可以将活性成分与药物载剂紧密混合。载剂可以取决于对于施用而言所期望的制备形式而采用各种形式。在将组合物制备成用于口服剂型时，可以将任何常用的药物媒剂用作载剂，在口服液体制剂(如悬浮液、溶液和酏剂)或气雾剂的情况下，例如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或在不采用乳糖的一些实施例中，在口服固体制剂的情况下，可以使用如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂等载剂。例如，在固体口服制剂的情况下，适合的载剂包含粉剂、胶囊剂和片剂。如果期望的话，可以通过标准的水性或非水性技术来对片剂进行包衣。
适于在药物组合物和剂型中使用的粘合剂包含但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成胶(如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其它海藻酸盐、粉末状黄芪胶、瓜尔豆胶)、纤维素和其衍生物(例如，乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素以及其混合物。
适于在本文公开的药物组合物和剂型中使用的填充剂的实例包含但不限于滑石、碳酸钙(例如，颗粒剂或粉剂)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝化淀粉以及其混合物。
可以在本发明的组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水性环境时崩解的片剂。崩解剂过多可能产生可能在瓶中崩解的片剂。崩解剂过少可能不足以使崩解发生，并且可能因此改变一种或多种活性成分从剂型中释放的速率和程度。因此，可以使用足够量(不会因过少或过多而不利地改变一种或多种活性成分的释放)的崩解剂以形成本文公开的化合物的剂型。所用崩解剂的量可以基于调配物类型和施用模式而发生变化并且可以容易为本领域的普通技术人员所辨别。药物组合物中可以使用约0.5到约15重量％的崩解剂或约1到约5重量％的崩解剂。可以用于形成本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包含但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾(polacrilinpotassium)、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶凝化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、胶类或其混合物。
可以用于形成本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包含但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或其混合物。另外的润滑剂包含例如合成硅胶、合成二氧化硅的凝结气溶胶或其混合物。任选地，可以以小于药物组合物的约1重量％的量添加润滑剂。
当口服施用需要水性悬浮液和/或酏剂时，可以将其中的活性成分与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料以及(如果需要的话)乳化剂和/或悬浮剂以及此类稀释剂(如水、乙醇、丙二醇、甘油和其各种组合)混合。
片剂可以是未包衣的或者可以通过已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且由此在较长时段内提供持续作用。例如，可以采用如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等时延材料。用于口服使用的调配物还可以以硬明胶胶囊的形式呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者以软明胶胶囊的形式呈现，其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
可以用于形成本发明药物组合物和剂型的表面活性剂包含但不限于亲水性表面活性剂、亲油性表面活性剂和其混合物。也就是说，可以采用亲水性表面活性剂的混合物，可以采用亲油性表面活性剂的混合物，或者可以采用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲油性表面活性剂的混合物。
适合的亲水表面活性剂的HLB值通常可以为至少10，而适合的亲油性表面活性剂的HLB值通常可以为或小于约10。用于表征非离子型两亲性化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水亲油平衡(“HLB”值)。HLB值较低的表面活性剂的亲油性或疏水性更强并且在油中的溶解度更大，而HLB值较高的表面活性剂的亲水性更强并且在水溶液中的溶解度更大。
亲水性表面活性剂通常被认为是HLB值大于约10的那些化合物，以及HLB尺度通常不适用的阴离子型、阳离子型或两性离子型化合物。类似地，亲油性(即，疏水性)表面活性剂是HLB值等于或小于约10的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅仅是通常用于实现工业、药物和化妆品乳剂的调配的粗略指导。
亲水性表面活性剂可以是离子型或非离子型表面活性剂。适合的离子型表面活性剂包含但不限于烷基铵盐；夫西地酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂和其衍生物；溶血磷脂和其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸盐；单酸甘油酯和二酸甘油酯的单乙酰化和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化单酸甘油酯和二酸甘油酯；单酸甘油酯和二酸甘油酯的柠檬酸酯；和其混合物。
在上述组内，举例来说，离子型表面活性剂包含：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂和其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯(acylactylate)；单酸甘油酯和二酸甘油酯的单乙酰化和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化单酸甘油酯和二酸甘油酯；单酸甘油酯和二酸甘油酯的柠檬酸酯；和其混合物。
离子型表面活性剂可以是以下的电离形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰化单酸甘油酯、单酸甘油酯/二酸甘油酯的单乙酰化/二乙酰化酒石酸酯、单酸甘油酯/二酸甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、十二烷基硫酸酯、十四烷基硫酸酯、多库酯、月桂酰肉碱、棕榈酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱以及其盐和混合物。
亲水性非离子型表面活性剂可以包含但不限于烷基葡萄糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡萄糖苷；月桂酸聚乙二醇甘油酯；聚氧化烯烷基醚，如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚，如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，如聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯；具有由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇组成的组中的至少一个成员的多元醇的亲水性酯交换产物；聚氧乙烯甾醇、其衍生物和类似物；聚氧乙烯化维生素和其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；和其混合物；聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯和具有由三酸甘油酯、植物油和氢化植物油组成的组中的至少一个成员的多元醇的亲水性酯交换产物。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖。
其它亲水性非离子型表面活性剂包含但不限于PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-20甘油硬脂酸酯、PEG-20甘油油酸酯、PEG-30甘油油酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40山梨糖醇酐油酸酯、PEG-80山梨糖醇酐月桂酸酯、聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯80、POE-9十二烷基醚、POE-23十二烷基醚、POE-10油烯基醚、POE-20油烯基醚、POE-20硬脂基醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油-10油酸酯、吐温40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG 10-100壬基酚系列、PEG 15-100辛基酚系列和泊洛沙姆。
仅举例来说，适合的亲油性表面活性剂包含：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙烯化甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单酸甘油酯和二酸甘油酯的乳酸衍生物；具有由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇组成的组中的至少一个成员的多元醇的疏水性酯交换产物；油溶性维生素/维生素衍生物；和其混合物。在这一组内，优选的亲油性表面活性剂包含甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和其混合物，或者是具有由植物油、氢化植物油和三酸甘油酯组成的组中的至少一个成员的多元醇的疏水性酯交换产物。
在一个实施例中，组合物可以包含增溶剂，以确保本发明的化合物的良好增溶和/或溶解并使本发明的化合物的沉淀最小化。这对于非口服使用的组合物，例如注射用组合物，来说尤其重要。还可以添加增溶剂以增加亲水性药物和/或如表面活性剂等其它组分的溶解度或使组合物保持作为稳定或均匀的溶液或分散液。
适合的增溶剂的实例包含但不限于以下：醇和多元醇，如乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇和其异构体、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露醇、还氧二元醇(transcutol)、二甲基异山梨糖醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其它纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；平均分子量为约200至约6000的聚乙二醇醚，如四氢糠醇PEG醚(糖原质)或甲氧基PEG；酰胺和其它含氮化合物，如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯，如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三醋精、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯和其异构体、δ-戊内酯和其异构体、β-丁内酯和其异构体；以及本领域中已知的其它增溶剂，如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、N-甲基吡咯烷酮、辛酸单甘油酯、二乙二醇单乙醚和水。
还可以使用增溶剂的混合物。实例包含但不限于三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、糖原质、还氧二元醇、丙二醇和二甲基异山梨醇。特别优选的增溶剂包含山梨醇、甘油、三醋精、乙醇、PEG-400、糖原质和丙二醇。
可以包含的增溶剂的量没有特别限制。给定增溶剂的量可以限于本领域的技术人员可以容易地测定的生物可接受的量。在某些情况下，可能有利的是，包含量远超过生物可接受量的增溶剂，例如以使药物的浓度最大化，其中在向受试者提供组合物之前使用如蒸馏或蒸发等常规技术去除过量的增溶剂。因此，按药物和其它赋形剂的组合重量计，增溶剂(如果存在的话)的重量比可以是10重量％、25重量％、50重量％、100重量％或至多约200重量％。如果需要，也可以使用非常少量的增溶剂，如5％、2％、1％或甚至更少。典型地，增溶剂可以以约1重量％到约100重量％，更典型地约5重量％到约25重量％的量存在。
所述组合物可以进一步包含一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。此类添加剂和赋形剂包含但不限于防粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力调节剂(tonicifier)、香味剂、着色剂、增味剂、遮光剂、悬浮剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂和其混合物。
此外，可将酸或碱掺入组合物中以促进加工、增强稳定性或实现其它目的。药学上可接受的碱的实例包含氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成水方解石(hydrocalcite)、氢氧化镁铝、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)等。同样适合的是作为药学上可接受的酸的盐的碱，所述药学上可接受的酸如乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、甲磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸(hydroquinosulfonic acid)、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、单宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。还可以使用多质子酸的盐，如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱是盐时，阳离子可以是任何方便且药学上可接受的阳离子，如铵、碱金属、碱土金属等。实例可包含但不限于钠、钾、锂、镁、钙和铵。
适合的酸是药学上可接受的有机酸或无机酸。适合的无机酸的实例包含盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。适合的有机酸的实例包含乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、甲磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、单宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。
用于注射的药物组合物
在一些实施例中，本发明提供了一种用于注射的药物组合物，其含有本发明的化合物和适于注射的药物赋形剂。组合物中的药剂的组分和量如本文所述。
可以掺入本发明的新型组合物以通过注射施用的形式包含具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液和类似药物媒剂的水性或油悬浮液或乳剂。
盐水中的水溶液也通常用于注射。还可以采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(和其适合的混合物)、环糊精衍生物和植物油。可以例如通过使用如卵磷脂等包衣，通过在分散剂的情况下保持所需的粒度并且通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。对微生物作用的防止可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)等)来实现。
通过将本发明的化合物以所需的量根据需要与以上枚举的各种其它成分一起掺入适当的溶剂中，然后进行过滤灭茵来制备无菌可注射溶液。通常，通过将各种灭菌的活性成分掺入到无菌媒剂中来制备分散液，所述无菌媒剂含有基础分散介质以及来自以上枚举的成分的所需其它成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉剂的情况下，某些令人期望的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，所述技术产生活性成分的粉剂并且由其先前经过无菌过滤的溶液产生任何另外的期望成分。
用于局部(例如，经皮)递送的药物组合物
在一些实施例中，本发明提供了一种用于经皮递送的药物组合物，其包含本发明的化合物和适于经皮递送的药物赋形剂。
本发明的组合物可以调配成适于局部(local)或局部(topical)施用的呈固体、半固体或液体形式的制剂，如凝胶、水溶性胶状物、霜剂、洗剂、悬浮液、泡沫、粉剂、浆液、软膏剂、溶液、油、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳剂、盐水溶液、二甲亚砜(DMSO)类溶液。通常，密度较高的载剂能够提供长时间暴露于活性成分的区域。相比之下，溶液调配物可以使活性成分更直接地暴露于所选区域。
药物组合物还可以包括适合的固相或凝胶相载剂或赋形剂，所述固相或凝胶相载剂或赋形剂是使治疗性分子跨皮肤的角质层渗透性屏障的渗透增加或帮助跨皮肤的角质层渗透性屏障递送治疗性分子的化合物。对于在局部调配物领域受过训练的技术人员而言，存在许多这些渗透增强性分子。
此类载剂和赋形剂的实例包含但不限于湿润剂(例如，尿素)、二醇(例如，丙二醇)、醇(例如，乙醇)、脂肪酸(例如，油酸)、表面活性剂(例如，肉豆蔻酸异丙酯和十二烷基硫酸钠)、吡咯烷酮、甘油单月桂酸酯、亚砜、萜烯(例如，薄荷醇)、胺、酰胺、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和如聚乙二醇等聚合物。
在本发明的方法中使用的另一种示例性调配物采用经皮递送装置(“贴剂”)。此类经皮贴剂可以用于以受控的量提供本发明化合物的连续或不连续输注，无论是有还是没有另一种药剂。
用于递送药剂的经皮贴剂的构造和用途在本领域中是众所周知的。参见例如美国专利第5,023,252号、第4,992,445号和第5,001,139号。此类贴剂可以被构造成用于药剂的连续、脉冲式或按需递送。
用于吸入的药物组合物
用于吸入或吹入的组合物包含药学上可接受的水性或有机溶剂中的溶液和悬浮液或其混合物以及粉剂。液体或固体组合物可以含有如上所述的适合的药学上可接受的赋形剂。优选地，组合物通过口或鼻呼吸途径施用以产生局部或全身作用。可以通过使用惰性气体来雾化优选地药学上可接受的溶剂中的组合物。可以直接从雾化装置中吸入雾化溶液，或者雾化装置可以附接到面罩塞条或间歇正压呼吸机。可以从以适当方式递送调配物的装置优选地口服或经鼻施用溶液、悬浮液或粉剂组合物。
其它药物组合物
药物组合物还可以由本文所述的组合物和适于舌下、经颊、直肠、骨内、眼内、鼻内、硬膜外或椎管内施用的一种或多种药学上可接受的赋形剂制备。此类药物组合物的制剂在本领域中是众所周知的。参见例如Anderson,Philip O.；Knoben,James E.；Troutman,William G,编辑,《临床药物数据手册(Handbook of Clinical Drug Data)》,第十版，麦格劳-希尔(McGraw-Hill),2002；Pratt和Taylor,编辑,《药物作用原理(Principles of DrugAction)》,第三版,丘吉尔利文斯通(Churchill Livingstone),纽约,1990；Katzung,编辑，《基础与临床药理学(Basic and Clinical Pharmacology)》,第九版,麦格劳-希尔,20037ybg；Goodman和Gilman,编辑,《治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basisof Therapeutics)》,第十版,麦格劳-希尔,2001；《雷明顿药物科学(RemingtonsPharmaceutical Sciences)》,第20版,利平科特·威廉姆斯和威尔金斯(LippincottWilliams&Wilkins),2000；《马丁代尔大药典(Martindale,The Extra Pharmacopoeia)》,第三十二版(医药出版社(The Pharmaceutical Press),伦敦,1999)；这些文献全都通过引用整体并入本文。
本发明的化合物或药物组合物的施用可以通过能够将化合物递送到作用部位的任何方法来实现。这些方法包含口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包含静脉内、动脉内、皮下、肌内、血管内、腹膜内或输注)、局部(例如，经皮应用)、直肠施用、通过导管或支架进行的局部递送或通过吸入。化合物还可以脂肪内或鞘内施用。
所施用的化合物的量将取决于所治疗的受试者、病症或病状的严重程度、施用速率、化合物的处置和处方医师的判断。然而，无论是以单剂量还是以分剂量，有效剂量都在约0.001到约100mg每kg体重每天，优选地约1到约35mg/kg/天的范围内。对于70kg的人，这将相当于约0.05到7g/天，优选地约0.05到约2.5g/天。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能超过足够量，而在其它情况下，可以采用仍更大的剂量，而不会引起任何有害的副作用，例如通过将此类较大剂量分成几个小剂量以供全天施用。
在一些实施例中，本发明的化合物以单剂量施用。
通常，此类施用将通过注射，例如静脉内注射施用，以快速引入药剂。然而，可以视情况使用其它途径。本发明的化合物的单剂量还可以用于治疗急性病状。
在一些实施例中，本发明的化合物以多剂量施用。可以约每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次或每天六次以上进行给药。可以约每月一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次进行给药。在另一个实施例中，本发明的化合物和另一种药剂约每天一次到约每天6次一起施用。在另一个实施例中，本发明的化合物和药剂的施用持续少于约7天。在又另一实施例中，施用持续多于约6天、10天、14天、28天、2个月、6个月或1年。在一些情况下，实现连续给药，并且连续给药持续所需时长。
本发明的化合物的施用可以持续所需时长。在一些实施例中，本发明的化合物的施用持续多于1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天或28天。在一些实施例中，本发明的化合物的施用持续少于28天、14天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天。在一些实施例中，本发明的化合物持续长期施用，例如以治疗慢性效应。
有效量的本发明的化合物可以通过具有类似效用的任何公认的施用模式(包含直肠、经颊、鼻内和经皮途径)，通过动脉内注射、静脉内、腹腔内、肠胃外、肌内、皮下、口服、局部或作为吸入剂以单剂量或多剂量施用。
本发明的组合物还可以通过浸渍或包衣装置(例如，支架)或动脉插入式圆柱形聚合物来递送。此类施用方法可以例如有助于预防或改善如气囊血管成形术等手术后的再狭窄。在不受理论束缚的情况下，本发明的化合物可以减缓或抑制动脉壁中的平滑肌细胞的有助于再狭窄的迁移和增殖。本发明的化合物可以例如通过从支架的支柱、支架移植物、移植物或支架的盖或鞘进行局部递送来施用。在一些实施例中，本发明的化合物与基质混合。此类基质可以是聚合物基质并且可以用于使化合物与支架结合。适用于这种用途的聚合物基质包含例如内酯类聚酯或共聚酯，如聚交酯、聚己内酯乙交酯(polycaprolactonglycolide)、聚原酸酯、聚酸酐、聚氨基酸、多糖、聚磷腈、聚(醚-酯)共聚物(例如,PEO-PLLA)、聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、丙烯酸酯类聚合物或共聚物(例如，聚羟乙基甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯吡咯烷酮)、氟化聚合物(如聚四氟乙烯和纤维素酯)。适合的基质可以是非降解的或者可以随着时间推移而降解，从而释放一种或多种化合物。本发明的化合物可以通过各种方法(如浸涂/旋涂、喷涂、浸涂和/或刷涂)应用于支架的表面。化合物可以在溶剂中应用，并且可以允许溶剂蒸发，从而在支架上形成化合物层。可替代地，化合物可以定位于支架或移植物的主体中，例如微通道或微孔中。当被植入时，化合物从支架的主体扩散出来，以与动脉壁接触。此类支架可以通过将制造成含有此类微孔或微通道的支架浸入本发明的化合物于适合溶剂中的溶液中，然后使溶剂蒸发来制备。支架的表面上的多余的药物可以通过另外的短暂溶剂清洗来去除。在又其它实施例中，本发明的化合物可以共价连接到支架或移植物上。可以使用共价接头，所述共价接头在体内降解，从而释放本发明的化合物。可以将任何生物不稳定的连接，如酯、酰胺或酸酐连接，用于此类目的。另外，本发明的化合物可以从血管成形术期间使用的球囊进行血管内施用。还可以通过本发明的调配物的心包或外膜应用来进行化合物的血管外施用，以减少再狭窄。
例如在以下参考文献中公开了可以如所描述那样使用的各种支架装置，这些参考文献全都据此通过引用并入：美国专利第5451233号；美国专利第5040548号；美国专利第5061273号；美国专利第5496346号；美国专利第5292331号；美国专利第5674278号；美国专利第3657744号；美国专利第4739762号；美国专利第5195984号；美国专利第5292331号；美国专利第5674278号；美国专利第5879382号；美国专利第6344053号。
本发明的化合物可以按剂量施用。本领域中已知的是，由于受试者间化合物药代动力学存在可变性，所以给药方案的个体化对于最佳疗法来说是必要的。可以根据本公开通过常规实验发现本发明的化合物的给药。
当本发明的化合物以包括一种或多种药剂的组合物的形式施用，并且所述药剂的半衰期比本发明的化合物的半衰期短时，可以相应地调整所述药剂和本发明的化合物的单位剂型。
本发明的药物组合物可以是例如呈适于以片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、缓释调配物、溶液、悬浮液的形式口服施用，适于以无菌溶液、悬浮液或乳剂的形式肠胃外施用，适于以软膏剂或霜剂形式局部施用或适于以栓剂形式直肠施用的形式。药物组合物可以呈适于单次施用精确剂量的单位剂型。所述药物组合物将包含常规药物载剂或赋形剂和作为活性成分的本发明的化合物。此外，所述药物组合物可以包含其它药剂(medicinal agent或pharmaceutical agent)、载剂、佐剂等。
示例性肠胃外施用形式包含活性化合物于无菌水溶液，例如丙二醇水溶液或葡萄糖水溶液中的溶液或悬浮液。如果需要，可以适当地缓冲此类剂型。
使用方法
所述方法通常包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。本发明的化合物组合的治疗有效量可以根据预期应用(体外或体内)或本领域的普通技术人员可以容易地测定的被治疗受试者和病状(例如，受试者的体重和年龄、病状的严重程度、施用方式等)而发生变化。所述术语还适用于将在靶细胞中诱导特定反应(例如，靶蛋白质的增殖减少或活性下调)的剂量。具体剂量将根据所选择的具体化合物、所遵循的给药方案、其是否与其它化合物组合施用、施用定时、施用组织以及其被承载的物理递送系统而发生变化。
如本文所用，术语“IC50”是指抑制剂抑制生物或生化功能的半最大抑制浓度。此定量度量指示将给定生物过程(或过程的组成部分，即酶、细胞、细胞受体或微生物)抑制一半需要多少特定抑制剂。换句话说，其是物质的半最大(50％)抑制浓度(IC)(50％IC或IC50)。EC50是指在体内获得50％最大效应所需的血浆浓度。
在一些实施例中，本发明的方法利用如在体外测定中测定的IC50值为约或小于预定值的PRMT5抑制剂。在一些实施例中，PRMT5抑制剂以以下IC50值抑制PRMT5：约1nM或更小、2nM或更小、5nM或更小、7nM或更小、10nM或更小、20nM或更小、30nM或更小、40nM或更小、50nM或更小、60nM或更小、70nM或更小、80nM或更小、90nM或更小、100nM或更小、120nM或更小、140nM或更小、150nM或更小、160nM或更小、170nM或更小、180nM或更小、190nM或更小、200nM或更小、225nM或更小、250nM或更小、275nM或更小、300nM或更小、325nM或更小、350nM或更小、375nM或更小、400nM或更小、425nM或更小、450nM或更小、475nM或更小、500nM或更小、550nM或更小、600nM或更小、650nM或更小、700nM或更小、750nM或更小、800nM或更小、850nM或更小、900nM或更小、950nM或更小、1μΜ或更小、1.1μΜ或更小、1.2μΜ或更小、1.3μΜ或更小、1.4μΜ或更小、1.5μΜ或更小、1.6μΜ或更小、1.7μΜ或更小、1.8μΜ或更小、1.9μΜ或更小、2μΜ或更小、5μΜ或更小、10μΜ或更小、15μΜ或更小、20μΜ或更小、25μΜ或更小、30μΜ或更小、40μΜ或更小、50μΜ、60μΜ、70μΜ、80μΜ、90μΜ、100μΜ、200μΜ、300μΜ、400μΜ或500μΜ或更小(或通过以上任何两个数字限定的范围内并且包含以上任何两个数字的数字)。
在一些实施例中，PRMT5抑制剂以某一IC50值选择性地抑制PRMT5，所述IC50值比其对一种、两种或三种其它PRMT的IC50值低至少2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、100倍或1000倍(或通过以上任何两个数字限定的范围内并且包含以上任何两个数字的数字)。
在一些实施例中，PRMT5抑制剂以某一IC50值选择性地抑制PRMT5，所述IC50值小于约1nM、2nM、5nM、7nM、10nM、20nM、30nM、40nM、50nM、60nM、70nM、80nM、90nM、100nM、120nM、140nM、150nM、160nM、170nM、180nM、190nM、200nM、225nM、250nM、275nM、300nM、325nM、350nM、375nM、400nM、425nM、450nM、475nM、500nM、550nM、600nM、650nM、700nM、750nM、800nM、850nM、900nM、950nM、1μΜ、1.1μΜ、1.2μΜ、1.3μΜ、1.4μΜ、1.5μΜ、1.6μΜ、1.7μΜ、1.8μΜ、1.9μΜ、2μΜ、5μΜ、10μΜ、15μΜ、20μΜ、25μΜ、30μΜ、40μΜ、50μΜ、60μΜ、70μΜ、80μΜ、90μΜ、100μΜ、200μΜ、300μΜ、400μΜ或500μΜ(或通过以上任何两个数字限定的范围内并且包含以上任何两个数字的数字)，并且所述IC50值比其对一种、两种或三种其它PRMT的IC50值小至少2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、100倍或1000倍(或通过以上任何两个数字限定的范围内并且包含以上任何两个数字的数字)。
本发明的方法可用于治疗与PRMT5相关的病状。由PRMT5的异常活性或表达水平直接或间接产生的任何病状都可能是预期的病状。
已经报道了与PRMT5相关的不同病状。PRMT5与例如各种人类癌症以及多种血红蛋白病有关。
此类病状的非限制性实例包含但不限于)棘皮瘤、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端雀斑样黑色素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性淋巴性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞白血病、成熟的急性成髓细胞白血病、急性骨髓性树突状细胞白血病、急性骨髓性白血病、急性髓细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、釉质瘤、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、牙源性腺样瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞白血病、侵袭性NK细胞白血病、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、肺泡状软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、肛门癌、间变性大细胞淋巴瘤、未分化甲状腺癌、血管免疫母细胞性T细胞性淋巴瘤、血管平滑肌脂肪瘤、血管肉瘤、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎横纹肌样瘤、基底细胞癌、基底样癌、B细胞白血病、B细胞淋巴瘤、Bellini管癌、胆道癌、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、骨肿瘤、脑干胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、布伦纳瘤、支气管瘤、细支气管肺泡癌、棕色瘤、伯基特淋巴瘤、原发灶不明的癌症、类癌瘤、癌、原位癌、阴茎癌、原发灶不明的癌、癌肉瘤、Castleman氏病、中枢神经系统胚胎瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、宫颈癌、胆管癌、软骨瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛乳头状瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性单核细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性骨髓增殖性病症、慢性中性粒细胞白血病、透明细胞瘤、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、迪戈斯病、隆突性皮肤纤维肉瘤、皮样囊肿、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、胚胎癌、内胚窦瘤、子宫内膜癌、子宫内膜子宫癌、子宫内膜样瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、表皮样癌、上皮样肉瘤、红白血病、食道癌、嗅神经母细胞瘤、尤文肿瘤家族、尤文家族肉瘤、尤文氏肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、乳腺外佩吉特氏病、输卵管癌、重复畸胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性甲状腺癌、胆囊癌、胆囊癌、神经节胶质瘤、节细胞神经瘤、胃癌、胃淋巴瘤、胃肠癌、胃肠类癌瘤、胃肠道间质瘤、胃肠道间质瘤、生殖细胞瘤、胚组织瘤、妊娠绒毛膜癌、妊娠滋养细胞瘤、骨巨细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、脑胶质瘤病、血管球瘤、胰高血糖素瘤、性腺胚细胞瘤、颗粒细胞瘤、毛细胞白血病、头颈癌、头颈癌、心癌、血红蛋白病如β地中海贫血和镰状细胞疾病(SCD)、成血管细胞瘤、血管周皮细胞瘤、血管肉瘤、血液恶性肿瘤、肝细胞癌、肝脾T细胞淋巴瘤、遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征、霍奇金淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、下丘脑胶质瘤、炎性乳腺癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞癌、胰岛细胞瘤、幼年型粒单核细胞白血病、卡波西肉瘤、卡波西氏肉瘤、肾癌、克拉茨金瘤、卵巢克鲁根勃氏瘤、喉癌、喉癌、恶性雀斑样痣黑素瘤、白血病、唇和口腔癌、脂肪肉瘤、肺癌、黄体瘤、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、恶性纤维组织细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、恶性胶质瘤、恶性间皮瘤、恶性外周神经鞘瘤、恶性横纹肌样瘤、恶性蝾螈瘤、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞增多症、纵隔生殖细胞瘤、纵隔肿瘤、甲状腺髓样癌、髓母细胞瘤、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、间皮瘤、原发不明的转移性鳞状颈癌、转移性尿路上皮癌、苗勒氏混合瘤、单核细胞白血病、口腔癌、粘液性肿瘤、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤、多发性骨髓瘤、蕈样肉芽肿、蕈样肉芽肿、骨髓发育不良疾病、骨髓发育不良综合征、骨髓性白血病、骨髓性肉瘤、骨髓增生性疾病、粘液瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、鼻咽癌、赘生物、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌、非小细胞肺癌、眼部肿瘤、少突星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、嗜酸细胞瘤、视神经鞘脑膜瘤、口腔癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低度恶性潜能肿瘤、乳腺佩吉特氏病、肺上沟瘤、胰腺癌、胰腺癌、甲状腺乳头状癌、乳头状瘤、副神经节瘤、副鼻窦癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、血管周上皮样细胞瘤、咽癌、嗜铬细胞瘤、中分化松果体实质肿瘤、松果体母细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体瘤、浆细胞赘生物、胸膜肺母细胞瘤、多胚瘤、前体T淋巴母细胞性淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、原发性肝癌、原发性腹膜癌、原始神经外胚层肿瘤、前列腺癌、腹膜假粘液瘤、直肠癌、肾细胞癌、涉及15号染色体上的NUT基因的呼吸道癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、里希特氏转化、骶尾部畸胎瘤、唾腺癌、肉瘤、神经鞘瘤病、皮脂腺癌、继发性肿瘤、精原细胞瘤、浆液性肿瘤、支持间质细胞瘤、性索间质肿瘤、塞扎里综合征、印戒细胞癌、皮肤癌、小蓝圆细胞瘤、小细胞癌、小细胞肺癌、小细胞淋巴瘤、小肠癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、煤烟疣、脊髓瘤、脊髓肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、胃癌、浅表扩散性黑色素瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、表面上皮间质肿瘤、滑膜肉瘤、T细胞急性成淋巴细胞白血病、T细胞大颗粒淋巴细胞白血病、T细胞白血病、T细胞淋巴瘤、T细胞幼淋巴细胞白血病、畸胎瘤、晚期淋巴癌、睾丸癌、卵泡膜细胞瘤、喉癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、移行细胞癌、脐尿管癌、尿道癌、泌尿生殖器赘生物、子宫肉瘤、葡萄膜黑色素瘤、阴道癌、弗纳·莫里森综合征、疣状癌、视路胶质瘤、外阴癌、华氏巨球蛋白血症、沃辛氏肿瘤、威尔姆氏肿瘤或其任何组合。
在一些实施例中，所述方法用于治疗选自由以下组成的组的疾病：肿瘤血管生成、慢性炎性疾病(如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、炎性肠病)、皮肤病(如牛皮癣、湿疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、胶质瘤、黑色素瘤、卡波西氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。
在其它实施例中，所述方法用于治疗选自以下的疾病：乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、卵巢癌、子宫癌或宫颈癌。
在其它实施例中，所述方法用于治疗选自以下的疾病：白血病如急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、脊髓发育不良、骨髓增殖性病症、急性髓细胞性白血病(acutemyelogenous leukemia，AML)、慢性髓细胞性白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CLL)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)、表皮样癌或血红蛋白病如β地中海贫血和镰状细胞疾病(sickle cell disease，SCD)。
在又其它实施例中，所述方法用于治疗选自以下的疾病：CDKN2A缺失性癌症；9P缺失性癌症；MTAP缺失性癌症；胶质母细胞瘤、NSCLC、头颈癌、膀胱癌或肝细胞癌。
本公开的化合物以及包括所述化合物的药物组合物可以单独或与医学疗法组合施用以治疗所描述疾病中的任何疾病。医学疗法包含例如外科手术和放射疗法，例如，γ辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离疗法、全身放射性同位素。
在其它方面中，本公开的化合物以及包括所述化合物的药物组合物可以单独或与一种或多种其它药剂组合施用以治疗所描述疾病中的任何疾病。
在其它方法中，本公开的化合物以及包括所述化合物的药物组合物可以与核受体药剂的激动剂组合施用。
在其它方法中，本公开的化合物以及包括所述化合物的药物组合物可以与核受体药剂的拮抗剂组合施用。
在其它方法中，本公开的化合物以及包括所述化合物的药物组合物可以与抗增殖剂组合施用。
在其它方面中，本公开的化合物以及包括所述化合物的药物组合物可以单独或与一种或多种其它化疗剂组合施用以治疗所描述疾病中的任何疾病。其它化疗剂的实例包含例如阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿屈替诺(alitretinoin)、别嘌醇(allopurinol)、全反式维甲酸(all-trans retinoic acid)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、苯达莫司汀(bendamustine)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、博莱霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、静脉用白消安(busulfan intravenous)、口服白消安(busulfan oral)、卡普睾酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素(dactinomycin)、达肝素钠(dalteparinsodium)、达沙替尼(dasatinib)、道诺霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他赛(docetaxel)、阿霉素(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依库丽单抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、厄洛替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、依托泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、柠檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumabozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸组氨瑞林(histrelin acetate)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、干扰素α2a(interferon alfa 2a)、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、盐酸氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法仑(melphalan)、巯嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸诺龙(nandrolone phenpropionate)、奈拉滨(nelarabine)、nofetumomab、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸酯(pamidronate)、帕比司他(panobinostat)、帕尼单抗(panitumumab)、培门冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、喷司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、鲁索替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、链脲佐菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、马来酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、它莫西芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾内酯(testolactone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸(tretinoin)、乌拉莫司汀(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏立诺他(vorinstat)和唑来膦酸酯(zoledronate)以及其任何组合。
在其它方面中，另一种药剂是靶向表观遗传调节剂的治疗剂。表观遗传调节剂的实例包含例如布罗莫结构域抑制剂、组蛋白赖氨酸甲基转移酶、组蛋白精氨酸甲基转移酶、组蛋白脱甲基酶、组蛋白脱乙酰化酶、组蛋白乙酰化酶和DNA甲基转移酶以及其任何组合。组蛋白脱乙酰化酶抑制剂在某些方面是优选的并且包含例如伏立诺他。
在要治疗的疾病是癌症或另一种增殖性疾病的其它方法中，本公开的化合物以及包括所述化合物的药物组合物可以与靶向疗法药剂组合施用。靶向疗法包含例如JAK激酶抑制剂(例如，鲁索替尼)、PI3激酶抑制剂(包含PI3K-δ选择性和广谱PI3K抑制剂)、MEK抑制剂、周期素依赖性激酶抑制剂(例如，CDK4/6抑制剂)、BRAF抑制剂、mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、卡非佐米(Carfilzomib))、HDAC-抑制剂(例如，帕比司他、伏立诺他)、DNA甲基转移酶抑制剂、地塞米松、溴和额外末端家族成员、BTK抑制剂(例如，依鲁替尼(ibrutinib)、阿卡替尼(acalabrutinib))、BCL2抑制剂(例如，维奈托克(venetoclax))、MCL1抑制剂、PARP抑制剂、FLT3抑制剂和LSD1抑制剂以及其任何组合。
在要治疗的疾病是癌症或另一种增殖性疾病的其它方法中，本公开的化合物以及包括所述化合物的药物组合物可以与免疫检查点抑制剂组合施用。免疫检查点抑制剂包含例如PD-1抑制剂，例如，抗PD-1单克隆抗体。抗PD-1单克隆抗体的实例包含例如纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab，也称为MK-3475)、皮地利珠单抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001和AMP-224以及其组合。在一些方面中，抗PD1抗体是纳武单抗。在一些方面中，抗PD1抗体是派姆单抗。在一些方面中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂，例如，抗PD-L1单克隆抗体。在一些方面中，抗PD-L1单克隆抗体是BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(也称为RG7446)或MSB0010718C或其任何组合。在一些方面中，抗PD-L1单克隆抗体是MPDL3280A或MEDI4736。在其它方面中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂，例如，抗CTLA-4抗体。在一些方面中，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗(ipilimumab)。
在要治疗的疾病是癌症或另一种增殖性疾病的其它方法中，本公开的化合物以及包括所述化合物的药物组合物可以与以下组合施用：烷化剂(例如，环磷酰胺(CY))、美法仑(MEL)和苯达莫司汀)、蛋白酶体抑制剂(例如，卡非佐米)、皮质类固醇药剂(例如，地塞米松(DEX))或免疫调节剂(例如，来那度胺(LEN)或泊马度胺(pomalidomide，POM)或其任何组合。
在一些实施例中，要治疗的疾病是自身免疫性病状或炎性病状。在这些方面中，本公开的化合物以及包括所述化合物的药物组合物可以与皮质类固醇药剂(如去炎松(triamcinolone)、地塞米松、氟轻松(fluocinolone)、可的松(cortisone)、泼尼松龙(prednisolone)或氟米松龙(flumetholone)或其任何组合)组合施用。
在要治疗的疾病是自身免疫行病状或炎性病状的其它方法中，本公开的化合物以及包括所述化合物的药物组合物可以与免疫抑制剂(如醋酸氟轻松(fluocinoloneacetonide，RETISERTTM)、利美索龙(rimexolone，AL-2178、VEXOLTM、ALCOTM)或环孢菌素(cyclosporine，RESTASISTM)或其任何组合)组合施用。
在一些实施例中，要治疗的疾病是β地中海贫血或镰状细胞疾病。在这些方面中，本公开的化合物以及包括所述化合物的药物组合物可以与一种或多种药剂(例如，HYDREATM(羟基脲(hydroxyurea)))组合施用。
下面提供的实例和制剂进一步说明和例示了本发明的化合物和制备此类化合物的方法。应当理解的是，本发明的范围不以任何方式受以下实例和制剂的范围的限制。在以下实例中，除非另有说明，否则具有单个手性中心的分子以外消旋混合物的形式存在。除非另有说明，否则具有两个或更多个手性中心的那些分子以非对映异构体的外消旋混合物的形式存在。可以通过本领域的技术人员已知的方法来获得单一对映异构体/非对映异构体。
本公开的化合物包含例如表A中标识的化合物。
表A
Figure BDA0002723953840000821
Figure BDA0002723953840000831
Figure BDA0002723953840000841
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Figure BDA0002723953840001011
Figure BDA0002723953840001021
实验程序
实例1A：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((R)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)四氢呋喃-3,4-二醇(实例1A)
Figure BDA0002723953840001031
步骤1：合成(2-溴-5-氯-苯基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1Ab)
向(2-溴-5-氯-苯基)甲醇(1Aa，5.0g，22.58mmol)于DMF(10mL)中的溶液添加TBSCl(10.21g，67.73mmol)和咪唑(3073.9mg，45.15mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。TLC(PE:EA＝10:1，Rf＝0.8)显示反应完成。将反应混合物用水(100mL)稀释，并且将混合物用EA(50mL×3)萃取，然后将有机层用盐水(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过二氧化硅色谱柱(筛孔尺寸：100-200，PE:EA＝200:1到100:1)纯化以产生呈无色油的(2-溴-5-氯-苯基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(5.0g，14.9mmol，66％产率)。
步骤2：合成[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-氯-苯基]甲酮(1Ae)
在-78℃下在N2下向(2-溴-5-氯-苯基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1Ab，4.3g，12.80mmol)于THF(50mL)中的溶液添加丁基锂(0.6g，9.10mmol)。将混合物在-78℃下搅拌10分钟以产生1Ac。添加(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲氧基-N,2,2-三甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲酰胺(1Ad，1.4g，3.70mmol)于THF(50mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。LCMS显示反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并有机层用盐水(40mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过二氧化硅色谱柱(筛网尺寸：100-200，PE:EA＝20:1到10:1)纯化以产生呈浅黄色油的[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-氯-苯基]甲酮(1Ae，1.3g，2.20mmol，61.4％产率)。LCMS[M+H]:578.2。
步骤3：合成(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-氯-苯基]甲醇(1Af)
向[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-氯-苯基]甲酮(1Ae，50mg，0.11mmol)于甲苯(5mL)中的溶液添加二异丁基氢化铝(24.6mg，0.20mmol)。将反应混合物在-78℃下在N2下搅拌0.5小时。TLC(PE:EA＝3:1，Rf＝0.3)显示反应完成。将反应混合物用水(10mL×3)、盐水(10mL×3)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过二氧化硅色谱柱(筛网尺寸：100-200，PE:EA＝10:1到5:1)纯化以产生呈浅黄色固体的(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-氯-苯基]甲醇(1Af，50mg，0.10mmol，99.7％产率)。
步骤4：合成(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[4-氯-2-(羟甲基)苯基]甲醇(1Ag)
向(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-氯-苯基]甲醇(1Af，50mg，0.10mmol)于DMSO(12mL)和甲醇(0.2mL)中的溶液添加CsF(39.3mg，0.3mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物过滤并通过反相combi-flash纯化，用CH3CN的H2O溶液(中性条件)从10％洗脱到55％以产生呈浅黄色油的(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[4-氯-2-(羟甲基)苯基]甲醇(1Ag，30mg，0.1mmol，71.7％产率)。LCMS[M+H]:466.1。
步骤5：合成7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1Ah)
在25℃下向(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[4-氯-2-(羟甲基)苯基]甲醇(100.0mg，0.21mmol)于THF(20mL)中的溶液添加吡啶(0.02mL，0.21mmol)，在25℃下添加三丁基膦(0.1mL，0.42mmol)，随后添加DIAD(0.1mL，0.52mmol)。将反应在25℃下在N2下搅拌4小时。TLC(PE:EA＝1:1，Rf＝0.4)显示反应完成。将混合物在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过二氧化硅色谱柱(筛网尺寸：100-200，PE:EA＝10:1到1:1)纯化以产生呈浅黄色油的7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1Ah，80.0mg，0.2mmol，83.2％产率)。
步骤6：合成7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1Ai)
将7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1Ah，80.0mg，0.2mmol)于1,4-二噁烷(3mL)和NH3.H2O(3mL，77.9mmol)中的溶液在120℃下在高压釜中搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将混合物在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过反相combi-flash纯化，用CH3CN的H2O溶液(中性条件)从10％洗脱到95％以产生呈浅黄色固体的7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1Ai，45.0mg，0.11mmol，58.8％产率)。LCMS[M+H]:429.1。
步骤7：合成(实例1A)
将7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1Ai，45.0mg，0.10mmol)于水(3mL)和TFA(3mL，33.30mmol)中的溶液在25℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(0.1％NH3.H2O)纯化，用CH3CN的H2O溶液从10％洗脱到95％以产生呈白色固体的(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例1A，6.0mg，0.02mmol，14.5％产率)。LCMS[M+H]:389.1。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6):δ8.06(s,1H),7.42(s,1H),7.34-7.35(d,J＝4.0Hz,1H),7.29-7.32(m,1H),7.22-7.24(m,1H),7.03(s,2H),6.64(d,J＝3.6Hz,1H),6.14-6.16(d,J＝7.6Hz,1H),5.34-5.36(m,1H),5.27-5.28(d,J＝6.4Hz,1H),5.19-5.20(d,J＝4.0Hz,1H),5.04-5.12(m,2H),4.51-4.56(m,1H),4.05-4.06(m,1H),3.93-3.95(m,1H)。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6+D2O):δ8.07(s,1H),7.43(s,1H),7.34-7.35(d,J＝3.6Hz,1H),7.30-7.33(m,1H),7.23-7.25(m,1H),6.65-6.66(d,J＝3.6Hz,1H),6.14-6.16(d,J＝7.6Hz,1H),5.35-5.36(m,1H),5.08-5.10(m,2H),4.51-4.54(m,1H),4.07-4.09(m,1H),3.93-3.94(m,1H)。
实例1B：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((S)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)四氢呋喃-3,4-二醇(实例1B)
Figure BDA0002723953840001071
步骤1：合成(1Ba)
向[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-氯-苯基]甲酮(1Ae，630mg，1.10mmol)于甲醇(5mL)中的溶液添加NaBH4(82.4mg，2.20mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌1小时。TLC(PE:EA＝1:1，Rf＝0.4)显示起始材料被消耗。LCMS显示反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并有机层用盐水(40mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过二氧化硅色谱柱(筛网尺寸：100-200，PE:EA＝10:1到5:1)纯化以产生呈浅黄色油的(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-氯-苯基]甲醇(1Af，10.0mg，0.02mmol，1.6％产率)和(S)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-氯-苯基]甲醇(1Ba，520mg，0.9mmol，82.3％产率)。
步骤2：合成(S)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[4-氯-2-(羟甲基)苯基]甲醇(1Bb)
向(S)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-氯-苯基]甲醇(1Ba，520mg，0.90mmol)于DMSO(5mL)和甲醇(0.1mL)中的溶液添加CsF(408.2mg，2.70mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物过滤并通过反相combi-flash纯化，用CH3CN的H2O溶液(中性条件)从10％洗脱到95％以产生呈白色固体的(S)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[4-氯-2-(羟甲基)苯基]甲醇(1Bb，300mg，0.64mmol，71.8％产率)。LCMS[M+H]:466.1。
步骤3：合成7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1Bc)
向(S)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[4-氯-2-(羟甲基)苯基]甲醇(1Bb，250mg，0.5mmol)于THF(5mL)中的溶液添加吡啶(0.04mL，0.50mmol)、三丁基膦(0.3mL，1.10mmol)和DIAD(0.2mL，1.10mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。TLC(PE:EA＝3:1，Rf＝0.4)显示反应完成。将混合物在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过二氧化硅色谱柱(筛网尺寸：100-200，PE:EA＝50:1到20:1)纯化以产生呈白色固体的7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1Bc，180.0mg，0.4mmol，74.9％产率)。
步骤4：合成7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1Bd)
向7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1Bc，180mg，0.40mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液添加NH3.H2O(5mL，129.81mmol)，并且将反应混合物在25℃下在高压釜中搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将混合物在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过反相combi-flash纯化，用CH3CN的H2O溶液(中性条件)从10％洗脱到90％以产生呈白色固体的7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1Bd，140mg，0.32mmol，81.3％产率)。LCMS[M+H]:429.1。
步骤5：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1S)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇盐酸盐(实例1B)
将7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1Bd，180mg，0.40mmol)于水(5mL)和TFA(5mL，67.31mmol)中的溶液在25℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(0.1％NH3.H2O)纯化，用CH3CN的H2O溶液从10％洗脱到95％，并且添加1mL HCl(1M)并冻干以获得呈浅黄色固体的(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1S)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇盐酸盐(实例1B，45.1mg，0.10mmol，25.1％产率)。LCMS[M+H]:389.1。1HNMR(400M Hz,DMSO-d6):δ13.89(s,1H),9.45(s,1H),8.50(s,1H),8.36(s,1H),7.54-7.55(d,J＝3.6Hz,1H),7.30-7.39(m,3H),7.01-7.02(d,J＝3.6Hz,1H),6.08-6.09(d,J＝4.8Hz,1H),5.39(s,1H),4.97-5.05(m,2H),4.32-4.38(m,3H)。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6+D2O):δ8.37(s,1H),7.55-7.56(d,J＝3.6Hz,1H),7.37-7.39(m,1H),7.30-7.33(m,2H),7.01-7.02(d,J＝3.6Hz,1H),6.08-6.10(d,J＝7.2Hz,1H),5.39(s,1H),5.00-5.05(m,2H),4.32-4.39(m,3H)。
实例2A：合成(1R,2S,3R,5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((R)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)环戊烷-1,2-二醇(实例2A)
Figure BDA0002723953840001101
步骤1：合成[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-氯-苯基]甲醇(2Ab)
在-78℃下向(2-溴-5-氯-苯基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1Ab，1826.0mg，5.44mmol)于THF(20mL)中的溶液添加丁基锂(2.8mL，5.44mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌0.5小时。然后，向混合物添加(3aS,4R,6S,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲醛(2Aa，1750mg，5.44mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将反应用H2O(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(60mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过二氧化硅色谱柱(PE:EA＝3:1)纯化以产生[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-氯-苯基]甲醇(2Ab，360.0mg，0.62mmol，11.4％产率)。LCMS[M+H]:578.2。
步骤2：合成(2Ac)和(2Ad)
在0℃下向[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-氯-苯基]甲醇(2Ab，360mg，0.62mmol)于THF(5mL)中的溶液添加TBAF(0.62mL，1N于THF中，0.62mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。向混合物添加用H2O(20mL×3)和盐水(30mL)洗涤的乙酸乙酯(50mL)。将有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过制备型TLC(PE:EA＝3:1)纯化以产生(S)-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并-[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[4-氯-2-(羟甲基)苯基]甲醇(2Ac，42.0mg，0.09mmol，14.5％产率)和(R)-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[4-氯-2-(羟甲基)苯基]甲醇(2Ad，55.0mg，0.12mmol，19.0％产率)。LCMS[M+H]:464.1。
步骤3：合成7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2Ae)
向(R)-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[4-氯-2-(羟甲基)苯基]甲醇(2Ad，100mg，0.22mmol)于THF(5mL)中的溶液添加PPh3(56.5mg，0.22mmol)，然后添加DIAD(0.04mL，0.22mmol)，将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过制备型TLC(PE:EA＝3:1)纯化以产生7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2Ae，70mg，0.16mmol，72.8％产率)。LCMS[M+H]:446.2。
步骤4：合成7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(2Af)
向7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2Ae，90mg，0.20mmol)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液添加水合氨(3mL，0.60mmol)，然后将混合物密封并在120℃下搅拌16小时。LCMS显示混合物完成。将反应混合物在真空中浓缩，添加乙酸乙酯(100mL)并用盐水(60mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩以产生7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(2Af，90mg，0.18mmol，92.0％产率)。LCMS[M+H]:427.1。
步骤5：合成(1R,2S,3R,5S)-3-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]环戊烷-1,2-二醇(实例2A)
向7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(2Af，70mg，0.16mmol)于水(2mL)中的溶液添加TFA(0.9mL，11.45mmol)，并且将混合物在30℃下搅拌0.5小时。LCMS显示反应完成。将混合物通过制备型HPLC纯化，用CH3CN的H2O溶液(0.1％NH4OH)从5％洗脱到95％以产生呈白色固体的(1R,2S,3R,5S)-3-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]环戊烷-1,2-二醇(实例2A，30mg，0.08mmol，47％产率)。LCMS[M+H]:387.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O):δ8.00(s,1H),7.31-7.37(m,3H),7.15-7.16(m,1H),6.52-6.53(m,1H),5.41-5.42(m,1H),5.10-5.14(m,1H),4.99-5.03(m,1H),4.78-4.85(m,1H),4.18-4.21(m,1H),4.04-4.06(m,1H),2.47-2.50(m,1H),1.71-1.79(m,1H),1.33-1.40(m,1H)。
实例2B：合成(1R,2S,3R,5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((S)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)环戊烷-1,2-二醇(实例2B)
Figure BDA0002723953840001131
步骤1：合成7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2Ba)
向(S)-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[4-氯-2-(羟甲基)苯基]甲醇(2Ac，90mg，0.19mmol)于THF(4mL)中的溶液添加PPh3(101.7mg，0.39mmol)和DIAD(0.11mL，0.39mmol)。将反应混合物在25℃下在N2下搅拌16小时。TLC(PE:EA＝3:1，Rf＝0.4)显示反应完成。将混合物在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过制备型TLC(PE:EA＝3:1)纯化以产生7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2Ba，70mg，0.16mmol，80.9％产率)。LCMS[M+H]:446.2。
步骤2：合成7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(2Bb)
向7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2Ba，70mg，0.16mmol)于1,4-二噁烷(3.5mL)中的溶液添加水合氨(3.5mL，0.47mmol)。将混合物密封并在120℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将混合物在真空中浓缩以产生7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(2Bb，60mg，0.09mmol，59.2％产率)。LCMS[M+H]:427.1。
步骤3：合成(1R,2S,3R,5S)-3-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1S)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]环戊烷-1,2-二醇(实例2B)
向7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1S)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(2Bb，60mg，0.09mmol)于水(2mL)中的溶液添加TFA(1mL，13.0mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌0.5小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物通过制备型HPLC(0.1％NH3.H2O)纯化，用CH3CN的H2O溶液从10％洗脱到95％以产生呈白色固体的(1R,2S,3R,5S)-3-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1S)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]环戊烷-1,2-二醇(实例2B，27mg，0.07mmol，76.1％产率)。LCMS[M+H]:387.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O):δ8.03(s,1H),7.41-7.42(m,1H),7.34-7.36(m,2H),7.21-7.22(m,1H),6.57-6.58(m,1H),5.21-5.22(m,1H),4.97-5.07(m,2H),4.86-4.91(m,1H),4.16-4.191(m,1H),3.65-3.66(m,1H),2.38-2.43(m,1H),2.25-2.32(m,1H),1.75-1.83(m,1H)。
实例3A：合成(S)-3-((1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊基)-6-氯异苯并呋喃-1(3H)-酮(实例3A)
Figure BDA0002723953840001151
步骤1：合成(3R)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-6-氯-3H-异苯并呋喃-1-酮(3Ac)和(3S)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-6-氯-3H-异苯并呋喃-1-酮(3Ad)
在-20℃下向5-氯-2-碘-苯甲酸甲酯(3Ab，829.3mg，2.80mmol)于THF(15mL)中的溶液添加异丙基氯化镁(2.2mL，2.80mmol)，并且将溶液在-20℃下搅拌2小时。向混合物添加含(3aS,4R,6S,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲醛(3Aa，900mg，2.80mmol)的THF(10mL)并在0℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。反应混合物添加H2O(30mL)和乙酸乙酯(60mL)。将有机层用H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过二氧化硅色谱柱(PE:EA＝6:1)纯化以产生(3R)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-6-氯-3H-异苯并呋喃-1-酮(3Ac，330mg，0.72mmol，25.6％产率)和(3S)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-6-氯-3H-异苯并呋喃-1-酮(3Ad，270.0mg，0.59mmol，21.0％产率)。LCMS[M+H]:460.0。
步骤2：合成(3S)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-6-氯-3H-异苯并呋喃-1-酮(3Ae)
向(3S)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-6-氯-3H-异苯并呋喃-1-酮(3Ad，170mg，0.37mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液添加氨基甲酸叔丁酯(86.5mg，0.74mmol)，Xantphos(32.1mg，0.06mmol)和Pd2(dba)3(13.5mg，0.01mmol)。将混合物在80℃下在N2下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物过滤并在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过二氧化硅色谱柱(DCM:CH3OH＝30:1)纯化以产生(3S)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-6-氯-3H-异苯并呋喃-1-酮(3Ae，100mg，0.23mmol，61.4％产率)。LCMS[M+H]:441.2。
步骤3：合成(3S)-3-[(1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基-环戊基]-6-氯-3H-异苯并呋喃-1-酮盐酸盐(实例3A)
向(3S)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-6-氯-3H-异苯并呋喃-1-酮(3Ae，100mg，0.23mmol)于水(3mL)中的溶液添加TFA(1.5mL，19.47mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌0.5小时。LCMS显示反应完成。将混合物通过制备型HPLC纯化，用CH3CN的H2O溶液(0.1％TFA)从5％洗脱到9％，添加HCl(1mL,2N)并冻干以产生呈白色固体的(3S)-3-[(1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基-环戊基]-6-氯-3H-异苯并呋喃-1-酮盐酸盐(实例3A，15mg，0.03mmol，15.1％产率)。LCMS[M+H]:401.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O):δ8.35(s,1H),7.94-7.95(m,1H),7.86-7.88(m,1H),7.74-7.76(m,1H),7.65-7.66(m,1H),6.98-6.99(m,1H),5.78-5.79(m,1H),4.93-5.00(m,1H),4.14-4.18(m,1H),3.54-3.56(m,1H),2.68-2.69(m,1H),2.38-2.46(m,1H),1.95-2.03(m,1H)。
实例3B：合成(R)-3-((1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-6H-7l4-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊基)-6-氯异苯并呋喃-1(3H)-酮(实例3B)
Figure BDA0002723953840001171
步骤1：合成N-[7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-氯-3-氧代-1H-异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(3Ba)
向(3R)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-6-氯-3H-异苯并呋喃-1-酮(3Ac，230mg，0.50mmol)于1,4-二噁烷(6mL)中的溶液添加氨基甲酸叔丁酯(117.1mg，1.00mmol)，Xantphos(43.4mg，0.07mmol)和Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)。将混合物在80℃下在N2下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物过滤并在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过二氧化硅色谱柱(DCM:CH3OH＝30:1)纯化以产生N-[7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-氯-3-氧代-1H-异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(3Ba，100mg，0.18mmol，37％产率)。LCMS[M+H]:541.2。
步骤2：合成(3R)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-6-氯-3H-异苯并呋喃-1-酮(3Bb)
向N-[7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-5-氯-3-氧代-1H-异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(3Ba，100mg，0.18mmol)于DCM(3mL)中的溶液添加TFA(3mL，38.94mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物在真空中浓缩以产生粗产物(3R)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-6-氯-3H-异苯并呋喃-1-酮(3Bb)，将所述粗产物直接用于下一步骤。LCMS[M+H]:441.1。
步骤3：合成(3R)-3-[(1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基-环戊基]-6-氯-3H-异苯并呋喃-1-酮盐酸盐(实例3B)
向(3R)-3-[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-6-氯-3H-异苯并呋喃-1-酮(3Bb，70mg，0.16mmol)于水(3mL)中的溶液添加TFA(1.4mL，18.2mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌0.5小时。LCMS显示反应完成。将混合物通过制备型HPLC纯化，用CH3CN的H2O溶液(0.1％TFA)从5％洗脱到95％，添加HCl(1mL,2N)并冻干以产生呈白色固体的(3R)-3-[(1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基-环戊基]-6-氯-3H-异苯并呋喃-1-酮盐酸盐(实例3B，14.0mg，0.03mmol，19.0％产率)。LCMS[M+H]:401.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O):δ8.30(s,1H),7.80-7.90(m,3H),7.48-7.49(m,1H),6.93-6.94(m,1H),5.94-5.95(m,1H),4.83-4.89(m,1H),4.24-4.27(m,1H),4.15-4.18(m,1H),2.68-2.76(m,1H),1.73-1.80(m,1H),1.18-1.26(m,1H)。
实例5：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((R)-6-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)四氢呋喃-3,4-二醇(实例5)
Figure BDA0002723953840001191
步骤1：合成(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(5b)
在0℃下向(2-溴-4-氯-苯基)甲醇(5a，5.0g，22.58mmol)咪唑(3.07g，45.15mmol)于DMF(10mL)中的混合物添加TBSCl(5.10g，33.86mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。TCL(PE:EA＝10:1，Rf＝0.7显示反应完成。将反应混合物用水(100mL)稀释，并且将混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，然后，将有机层用盐水(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物在二氧化硅色谱柱(筛孔尺寸：100-200，PE:EA＝200:1到100:1)上纯化以产生呈无色油的(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(5b，6.80g，18.23mmol，80.7％产率)。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6):δ7.70(s,1H),7.49(s,2H),4.66(s,2H),0.91(s,9H),0.10(s,6H)。
步骤2：合成[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-氯-苯基]甲酮(5d)
在-78℃下在N2下向(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(5b，6.74g，20.06mmol)于THF(50mL)中的溶液添加丁基锂(8.6mL，13.79mmol)。将5c的所得溶液在-78℃下在N2下搅拌10分钟。添加(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲氧基-N,2,2-三甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲酰胺(1Ad，2.4g，6.27mmol)于THF(50mL)中的溶液，并且将混合物在-78℃下在N2下搅拌30分钟。LCMS显示反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并有机层用盐水(40mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过二氧化硅色谱柱(筛网尺寸：100-200，PE:EA＝20:1到10:1)纯化以产生呈浅黄色油的[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-氯-苯基]甲酮(5d，3.36g，5.81mmol，92.6％产率)。LCMS[M+H]:578.1。
步骤3：合成(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-氯-苯基]甲醇(5e)
在-78℃下在N2下向[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-氯-苯基]甲酮(5d，3.3g，5.71mmol)于甲苯(100mL)中的溶液添加二异丁基氢化铝(9.5mL，14.26mmol)。将反应混合物在-78℃下在N2下搅拌0.5小时。TLC(PE:EA＝3:1，Rf＝0.3)显示反应完成。将反应混合物用水(10mL×3)和盐水(10mL×3)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过二氧化硅色谱柱(筛网尺寸：100-200，PE:EA＝10:1到8:1)纯化以产生呈白色固体的(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-氯-苯基]甲醇(5e，1.8g，2.67mmol，46.7％产率)。LCMS[M+H]:580.2。
步骤4：合成(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[5-氯-2-(羟甲基)苯基]甲醇(5f)
向(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-氯-苯基]甲醇(5e，1.8g，3.10mmol)于DMSO(12mL)和甲醇(0.2mL)中的溶液添加CsF(1.2g，9.3mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌4小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物过滤并通过反相combi-flash纯化，用CH3CN的H2O溶液(中性条件)从10％洗脱到95％以产生呈白色固体的(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[5-氯-2-(羟甲基)苯基]甲醇(5f，560mg，1.19mmol，38.3％产率)。LCMS[M+H]:466.1。
步骤5：合成7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5g)
向(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[5-氯-2-(羟甲基)苯基]甲醇(5f，510mg，1.09mmol)于THF(15.0mL)中的溶液添加吡啶(0.1mL，1.09mmol)、三丁基膦(0.6mL，2.19mmol)和DIAD(0.2mL，2.3mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。TLC(PE:EA＝3:1，Rf＝0.4)显示反应完成。将混合物在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过二氧化硅色谱柱(筛网尺寸：100-200，PE:EA＝20:1到10:1)纯化以产生呈白色固体的7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5g，350mg，0.78mmol，71.4％产率)。LCMS[M+H]:448.1。
步骤6：合成7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5h)
将7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5g，48.1mg，0.11mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和NH3·H2O(0.5mL，12.98mmol)的混合物在120℃下在高压釜中搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将混合物在真空中浓缩以产生呈白色固体的7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5h，50mg，0.10mmol，94.6％产率)。LCMS[M+H]:429.1。
步骤7：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-6-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例5)
将7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(5h，50mg，0.12mmol)、水(0.5mL)和TFA(0.8mL，9.06mmol)的混合物在40℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(0.1％NH3·H2O)纯化，用CH3CN的H2O溶液从10％洗脱到95％以产生呈白色固体的(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-6-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例5，19.5mg，0.05mmol，42.9％产率)。LCMS[M+H]:389.1。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6):δ8.07(s,1H),7.37(s,3H),7.30(s,1H),7.03(br,2H),6.65(d,J＝3.6Hz,1H),6.16(d,J＝7.6Hz,1H),5.36(d,J＝2.0Hz,1H),5.26(d,J＝7.2Hz,1H),5.19(d,J＝4.0Hz,1H),5.04-5.13(m,2H),4.52(dd,J1＝7.2Hz,J2＝5.2Hz,1H),4.11(d,J＝4.8Hz,1H),3.93(t,J＝4.4Hz,1H)。1HNMR(400M Hz,DMSO-d6+D2O):δ8.07(s,1H),7.37(s,3H),7.29(s,1H),6.66(d,J＝3.6Hz,1H),6.15(d,J＝3.6Hz,1H),5.37(br,1H),5.04-5.13(m,2H),4.52(dd,J1＝2.0Hz,J2＝5.2Hz,1H),4.11(d,J＝5.2Hz,1H),3.93(d,J＝4.8Hz,1H)。
实例15：合成(2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇(实例15)
Figure BDA0002723953840001231
步骤1：合成7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-4-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(15a)
在25℃下向将7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5g，200.0mg，0.45mmol)于THF(5mL)中的溶液添加二甲基锌(4.5mL，4.46mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将混合物冷却到室温并用饱和NaHCO3(水溶液)淬灭并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生呈棕色固体的7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-4-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(15a，206mg，0.40mmol，90.6％产率)。LCMS[M+H]:428.1。
步骤2：合成(2S,3S,4R,5R)-2-[(1R)-6-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-5-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇(实例15)
将7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-6-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-4-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(15a，106mg，0.25mmol)、水(0.5mL)和TFA(0.8mL，8.33mmol)的混合物在40℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC(0.1％NH3.H2O)纯化，用CH3CN的H2O溶液从10％洗脱到95％以产生呈白色固体的(2S,3S,4R,5R)-2-[(1R)-6-氯-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-5-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇(实例15，36.6mg，0.09mmol，37.1％产率)。LCMS[M+H]:388.1。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6):δ8.67(s,1H),7.78(d,J＝3.6Hz,1H),7.38(s,2H),7.31(s,1H),6.83(d,J＝3.6Hz,1H),6.29(d,J＝7.2Hz,1H),5.33-5.40(m,3H),5.06-5.15(m,2H),4.55-4.58(m,1H),4.18(d,J＝4.8Hz,1H),3.93(d,J＝4.8Hz,1H),2.68(s,3H)。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6+D2O):δ8.67(s,1H),7.77(d,J＝4.0Hz,1H),7.38(s,2H),7.31(s,1H),6.84(d,J＝4.0Hz,1H),6.29(d,J＝3.2Hz,1H),5.39(br,1H),5.06-5.16(m,2H),4.55-4.58(m,1H),4.18(d,J＝4.0Hz,1H),3.93(d,J＝3.2Hz,1H),2.68(s,3H)。
实例22：合成(2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-氯异色满-1-基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇(实例22)
Figure BDA0002723953840001241
步骤1：合成2-(2-溴-5-氯-苯基)乙醇(22a)
向2-(2-溴-5-氯-苯基)乙酸(20.0g，80.16mmol)于THF(200mL)中的溶液添加含硼烷的THF(240.49mL，240.49mmol)，并且将混合物在40℃下搅拌8小时。将混合物在0℃下用MeOH淬灭，浓缩并用EA(400mL×2)萃取。将合并有机层干燥，浓缩并通过combi flash纯化，用CH3CN/H2O(中性)从5/95洗脱到95/5以产生呈无色油的22b(18.1g，76.854mmol，95.9％产率)。LCMS[M-18]:217.0/219.0。
步骤2：合成2-(2-溴-5-氯-苯基)乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(22b)
向22a(18.1g，76.85mmol)于DMF(200mL)中的溶液添加咪唑(7.85g，115.28mmol)和TBDMSCl(13.9g，92.23mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌8小时。添加EA(800mL)，并且将混合物用盐水(400mL×2)洗涤。将有机层浓缩并通过快速柱(flash column)(PE)纯化以产生呈无色油的22b(26.7g，76.34mmol，99.3％产率)。
步骤3：合成[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-氯-苯基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(22c)
在-78℃下向22b(8.91g，25.6mmol)于干燥THF(50mL)中的溶液添加n-BuLi(12.8mL，20.48mmol)，并且将混合物在氮气下搅拌10分钟。添加1Ad(4.0g，10.24mmol)于干燥THF(20mL)中的溶液，并且将混合物在-78℃下搅拌5分钟。TLC(PE:EA＝8:1)显示反应完成。将反应倒入稀HCl(pH＝6；在淬灭过程期间，pH保持<8)中。将混合物用EA(200mL×2)萃取，将合并有机层干燥，浓缩并通过combi-flash纯化，用CH3CN/H2O(中性)从5/95洗脱到95/5以产生呈黄色固体的22c(5.1g，8.60mmol，84％产率)。
步骤4：合成(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-氯-苯基]甲醇(22d)
在-78℃下向22c(5.0g，8.44mmol)于THF(30mL)中的溶液添加DIBAL-H(16.88mL，25.31mmol)，并且将混合物在-78℃下搅拌30分钟。TLC(PE/EA＝8/1)显示SM Rf＝0.5已经被完全消耗，其中主产物Rf＝0.4。将反应倒入稀HCl(pH＝6，400mL，在淬灭过程期间，使pH保持<8)中。将混合物用EA(300mL×2)萃取，并且将合并有机层干燥和浓缩以产生呈黄色固体的粗产物22d(5.0g)。
步骤5：合成2-[5-氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯基]乙醇(22e)
向22d(3.0g，5.17mmol)于THF(50mL)中的溶液添加四丁基氯化铵(5.17mL，5.17mmol)。将混合物溶液在25℃下搅拌40分钟。将反应混合物倒入NH4Cl水溶液中并用EA(100mL)萃取。将合并有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且将溶剂在减压下浓缩。将粗产物通过快速柱(PE:EA＝15:1到3:1)纯化以产生呈白色固体的22e(2g，4.08mmol，79％产率)。LCMS[M+H]:480.1。
步骤6：合成4-氯-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6-氯异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(22f)
向22e(2.0g，4.16mmol)于THF(100mL)中的溶液添加三丁基膦(2.1mL，8.33mmol)、(NE)-N-异丙氧基羰基亚氨基氨基甲酸异丙酯(1.72mL，8.74mmol)和吡啶(0.34mL，4.16mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌16小时。
TLC(PE/EA＝3/1，Rf＝0.4)显示起始材料被消耗。将溶剂在真空中去除，并且使用石油醚/EtOAc(10:1-5:1)作为洗脱液将粗产物在硅胶上通过柱色谱法纯化以产生呈黄色油的22f(1.7g，3.68mmol，88％产率)。LCMS[M+H]:462.1。
步骤7：合成4-甲基-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6-氯异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(22g)
在5℃下在氮气下向乙酰丙酮铁(0.13g，0.37mmol)和22f(1.7g，3.68mmol)于THF(100mL)中的溶液逐滴添加甲基溴化镁(3.68mL，11.04mmol)。将反应混合物升温到室温并搅拌1小时。TLC(EA:PE＝1:1，Rf＝0.3)显示反应完成。逐滴添加饱和NH4Cl以淬灭反应，将反应混合物用EA(200mL×2)萃取，然后经Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过快速柱(PE:EA＝10:1到1:1)纯化以产生呈白色固体的22g(900mg，1.93mmol，52.6％产率)。
步骤8：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-6-氯异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例22)
向HCl(6.0mL，12mmol)于甲醇(10mL)中的溶液添加22g(900mg，2.04mmol)，并且将反应混合物在40℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并且将残留物与EA(50ml)一起搅拌并过滤。将固体通过制备型HPLC纯化，用CH3CN/H2O(0.1％NH4OH)从5/95洗脱到95/5。将产物级分用EA(100ml×2)萃取，并且将萃取物浓缩以产生呈白色固体的实例22，550mg，1.34mmol，66％产率)。LCMS[M+H]:402.3。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6):δ8.67(s,1H),7.76(d,J＝4.0Hz,1H),7.22-7.31(m,3H),6.81(d,J＝3.6Hz,1H),6.31(d,J＝7.6Hz,1H),5.26(d,J＝7.2Hz,1H),5.13(d,J＝4.0Hz,1H),4.90(d,J＝3.6Hz,1H),4.48-4.54(m,1H),4.42-4.43(m,1H),4.23-4.27(m,1H),3.84-3.86(m,1H),3.66-3.72(m,1H),2.91-2.99(m,1H),2.70-2.74(m,1H),2.67(s,3H)。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6+D2O):δ8.86(s,1H),7.77(d,J＝4Hz,1H),7.22-7.31(m,3H),6.82(d,J＝3.6Hz,1H),6.31(d,J＝7.6Hz,1H),4.90(d,J＝3.6Hz,1H),4.49-4.53(m,1H),4.42-4.43(m,1H),4.24-4.28(m,1H),3.83-3.85(m,1H),3.66-3.72(m,1H),2.91-2.99(m,1H),2.70-2.75(m,1H),2.69(s,3H)。
实例44：合成(2S,3S,4R,5R)-2-((1R)-6-氯-3-甲氧基异色满-1-基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇(实例44)
Figure BDA0002723953840001281
步骤1：合成1-溴-4-氯-2-(2-甲氧基乙烯基)苯(44b)
在-10℃下在N2下向(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(22.96g，66.98mmol)于THF(100mL)中的溶液添加叔丁醇钾(7.16g，63.79mmol)。5分钟之后，添加2-溴-5-氯-苯甲醛(44a；7.0g，31.9mmol)。将溶液在-10℃下搅拌2小时。TLC(PE＝100％，Rf＝0.8)显示反应完成。将反应混合物倒入H2O(200mL)中。将混合物用EA(200mL)萃取，用水(60mL)和盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE(100％)洗脱以产生呈黄色油的44b(7.2g，29.09mmol，91.2％产率，E和Z异构体的混合物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝2.8Hz,1H),7.61–7.56(m,2H),7.43–7.40(m,1H),7.15–7.10(m,2H),6.58(d,J＝6.8Hz,1H),5.93(d,J＝12.8Hz,2H),5.44(d,J＝7.2Hz),3.84(s,3H),3.71(s,3H)。
步骤2：合成1-溴-4-氯-2-(2-甲氧基乙烯基)苯(44c)
向对甲苯磺酸(537mg，2.83mmol)于甲醇(70mL)中的混合物添加44b(7.0g，28.28mmol)。将混合物在66℃下搅拌16小时。TLC(PE＝100％，Rf＝0.4)显示反应完成。将反应混合物倒入H2O(200mL)中。将混合物用EA(200mL)萃取，用水(60mL)和盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE(100％)洗脱以产生呈黄色油的44c(7.2g，25.7mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),4.62(t,J＝5.2Hz,1H),3.26(s,6H),2.99(d,J＝5.6Hz,2H)。
步骤3：合成[4-氯-2-(2,2-二甲氧基乙基)苯基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(44e)
在-78℃下向44c(3.0g，10.73mmol)于THF(30mL)中的混合物添加n-BuLi(2.04g，10.73mmol)。将44d的所得溶液在-78℃下搅拌1分钟，并且在-78℃下添加含1Ad(3.24g，8.46mmol)的THF(20mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。TLC(PE:EA＝5:1，Rf＝0.5)显示反应完成。将反应用NH4Cl(水溶液，100mL)和水(100mL)淬灭。将水层用EA(300mL×3)萃取。将有机层浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EA＝10:1洗脱以产生呈黄色油的44e(3g，5.74mmol，53.5％产率)。LCMS[M+H]:522.3
步骤4：合成(S)-[4-氯-2-(2,2-二甲氧基乙基)苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(44f)
在-78℃下向44e(3.0g，5.74mmol)于甲苯(30mL)中的混合物添加DIBAL-H(1.33mL，11.49mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。LCMS显示反应完成。将反应混合物倒入H2O(100mL)中并用DCM(200mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM:MeOH＝5:1洗脱以产生呈黄色油的44f(3g，5.72mmol，99.6％产率)。LCMS[M+H]:524.4
步骤5：合成4-氯-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6-氯-3-甲氧基-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(44g)
在0℃下向(S)-[4-氯-2-(2,2-二甲氧基乙基)苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(2.0g，3.81mmol)于甲醇(20mL)中的混合物添加TsOH(0.03mL，5.72mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。TLC(PE:EA＝5:1，Rf＝0.5)显示反应完成。将反应混合物倒入H2O(30mL)中并用DCM(50mL×3)萃取。将有机相用饱和NaCl(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EA＝10:1洗脱以产生呈黄色油的44g(1.36g，2.76mmol，72％产率)。LCMS[M+H]:492.2
步骤6：合成4-甲基-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6-氯-3-甲氧基-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(44h)
在-10℃下向44g(200mg，0.41mmol)和乙酰丙酮铁(71.73mg，0.20mmol)于THF(2mL)中的混合物添加MeMgBr(484mg，4.06mmol。将反应混合物升温到0℃并搅拌1小时。TLC(PE:EA＝5:1，Rf＝0.7)显示反应完成。将反应混合物倒入H2O(10mL)中，用DCM(10mL×3)萃取，用饱和NaCl(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EA＝7:1洗脱以产生呈黄色油的44h(110mg，0.23mmol，57.4％产率)。LCMS[M+H]:472.4
步骤7：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-6-氯-3-甲氧基-异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例44)
向44h(110mg，0.23mmol)于甲醇(2mL)中的混合物添加HCl(42mg，1.17mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。TLC(PE:EA＝5:1，Rf＝0.7)和LCMS显示反应完成。将反应混合物倒入H2O(10mL)中，用DCM(10mL×3)萃取，用饱和NaCl(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EA＝7:1洗脱以产生粗产物，将所述粗产物通过制备型HPLC进一步纯化，用CH3CN的H2O溶液(0.1％NH3.H2O)从10％洗脱到95％以产生呈白色固体的实例44，25mg，0.047mmol，20％产率)。LCMS[M+H]:432.41H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),7.79-7.81(d,1H),7.22-7.32(m,3H),6.82-6.84(m,1H),6.31-6.34(m,1H),5.15-5.30(m,3H),4.82(d,1H),4.46-4.58(m,2H),3.89-3.91(t,1H),3.38(s,3H),3.08-3.13(m,1H),2.77(d,1H),2.67(s,3H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.68(s,1H),7.81(d,1H),7.22-7.32(m,3H),6.83(d,1H),6.32(d,1H),5.26(d,1H),4.83(d,1H),4.78-4.57(m,2H),3.89(d,1H),3.08(d,1H),2.77(d,1H),2.67(s,3H)。
实例46：合成(1R)-6-氯-1-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-2-基]异色满-3-酮(实例46)
Figure BDA0002723953840001311
步骤1：合成1-溴-4-氯-2-(2-甲氧基乙烯基)苯(46b)
在-25℃下在N2下向(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(26.24g，76.55mmol)于THF(70mL)中的溶液添加叔丁醇钾(4.65mL，72.91mmol)。几分钟后，添加2-溴-5-氯-苯甲醛(46a，8.0g，36.45mmol)。将溶液在-25℃下搅拌2小时。通过TLC(石油醚＝100％，Rf＝0.8)监测反应。将反应混合物倒入水(200mL)中。添加乙酸乙酯(200mL)，并且分离有机相。将溶液用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物在硅胶上用石油醚(100％)通过柱色谱法纯化以产生呈黄色油的1-溴-4-氯-2-(2-甲氧基乙烯基)苯(46b，8.75g，35.351mmol，97％产率)。LCMS[M+H]:247.1。
步骤2：合成1-溴-4-氯-2-(2,2-二甲氧基乙基)苯(46c)
向TsOH(672mg，3.54mmol)于甲醇(70mL)中的混合物添加1-溴-4-氯-2-(2-甲氧基乙烯基)苯(46b，8.75g，35.35mmol)，并且将混合物在75℃下搅拌16小时。TLC(石油醚＝100％，Rf＝0.4)显示反应完成。将反应混合物倒入水(200mL)中，并且添加乙酸乙酯(200mL)。将有机层用饱和NaCl(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物在硅胶上用石油醚(100％)通过柱色谱法纯化以产生呈黄色油的1-溴-4-氯-2-(2,2-二甲氧基乙基)苯(46c，5.5g，19.674mmol，56％产率)。LCMS[M+H]:279.1。
步骤3：合成[4-氯-2-(2,2-二甲氧基乙基)苯基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(46d)
在-78℃下向1-溴-4-氯-2-(2,2-二甲氧基乙基)苯(46c，5.5g，19.7mmol)于THF(30mL)中的混合物添加BuLi(3.74g，19.7mmol)并搅拌1分钟。在-78℃下添加(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲氧基-N,2,2-三甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲酰胺(1Ad，5.94g，15.52mmol)，并且将反应在-78℃下搅拌30分钟。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.5)显示反应完成。将反应用NH4Cl(100mL)和水(100mL)淬灭。将水层用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物在硅胶上用石油醚:乙酸乙酯(10:1)通过柱色谱法纯化以产生呈黄色油的[4-氯-2-(2,2-二甲氧基乙基)苯基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(46d，2.0g，3.8286mmol，19.5％产率)。LCMS[M+H]:522.3。
步骤4：合成(S)-[4-氯-2-(2,2-二甲氧基乙基)苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并-[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(46e)
在-78℃下向[4-氯-2-(2,2-二甲氧基乙基)苯基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(46d，2.0g，3.83mmol)于甲苯(30mL)中的混合物添加DIBAL-H(0.89mL，7.66mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。将反应倒入水(100mL)中并用DCM(200mL)萃取。将水层用DMC(300mL x 3)萃取，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物在硅胶上用DCM:MeOH＝5:1通过柱色谱法纯化以产生呈黄色油的(S)-[4-氯-2-(2,2-二甲氧基乙基)苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并-[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(46e，2g，3.81mmol，100％产率)。LCMS[M+H]:524.3。
步骤5：合成4-氯-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6-氯-3-甲氧基-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(46f)
在0℃下向(S)-[4-氯-2-(2,2-二甲氧基乙基)苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(46e，2.0g，3.81mmol)于甲醇(20mL)中的混合物添加TsOH(0.03mL，5.72mmol)，然后将混合物在25℃下搅拌2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.5)和LCMS显示显示反应完成。将反应混合物倒入水(30mL)中并用DCM(50mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物在硅胶上用石油醚:乙酸乙酯＝10:1通过柱色谱法纯化以产生呈黄色油的4-氯-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6-氯-3-甲氧基-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(46f，1.6g，3.25mmol，85％产率)。LCMS[M+H]:492.0。
步骤6：合成4-甲基-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6-氯-3-甲氧基-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(46g)
在-10℃下向4-氯-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6-氯-3-甲氧基-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(46f，800mg，1.62mmol)和乙酰丙酮铁(287mg，0.81mmol)于THF(10mL)中的混合物添加甲基溴化镁(1937.48mg，16.25mmol)。将混合物升温到0℃并搅拌1小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.7)显示反应完成。将反应混合物倒入水(30mL)中并用DCM(50mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物在硅胶上用石油醚:乙酸乙酯＝7:1通过柱色谱法纯化以产生呈黄色油的4-甲基-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6-氯-3-甲氧基-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(46g，610mg，1.29mmol，80％产率)。LCMS[M+H]:472.1。
步骤7：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-6-氯-3-羟基-异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(46h)
向4-甲基-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6-氯-3-甲氧基-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(46g，590mg，1.25mmol)于水(6mL)中的混合物添加三氟乙酸(228mg，2mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1，Rf＝0.3)显示反应完成。将反应混合物倒入水(30mL)中并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物在硅胶上用石油醚:乙酸乙酯＝7:1通过柱色谱法纯化以产生呈黄色油的(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-6-氯-3-羟基-异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(46h，280mg，0.54mmol，43％产率)。LCMS[M+H]:418.1。
步骤8：合成(1R)-6-氯-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]异色满-3-醇(46i)
在0℃下向(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-6-氯-3-羟基-异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(46h，50mg，0.12mmol)于丙酮(10mL)中的混合物添加TsOH(8.24mg，0.05mmol)。将混合物在25℃下搅拌3小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.3)显示反应完成。将反应混合物倒入水(30mL)中并用DCM(50mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物在硅胶上用石油醚:乙酸乙酯＝(7:1)通过柱色谱法纯化以产生呈白色固体的(1R)-6-氯-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]异色满-3-醇(46i，76mg，0.13mmol，112％产率)。LCMS[M+H]:458.1。
步骤9：合成6-氯-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]异色满-3-酮(46j)
在0℃下向6-氯-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并-[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]异色满-3-醇(46i，75mg，0.16mmol)于DCM(3mL)中的混合物添加PCC(0.09mL，0.49mmol)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，将反应升温到25℃，直到反应完成。将反应混合物倒入水(30mL)中并用DCM(3×50mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以产生呈白色固体的6-氯-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]异色满-3-酮(46j，79mg，0.172mmol，100％产率)，在不进行进一步纯化的情况下将所述产物用于下一步骤。LCMS[M+H]:456.3。
步骤10：合成(1R)-6-氯-1-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-2-基]异色满-3-酮(实例46)
向(1R)-6-氯-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]异色满-3-酮(46j，78mg，0.17mmol)于水(2mL)中的混合物添加三氟乙酸(31.19mg，0.27mmol)，并将混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将反应用NaHCO3中和并通过制备型HPLC纯化，用CH3CN的水溶液(0.1％TFA)从10％洗脱到95％以产生呈灰白色固体的(1R)-6-氯-1-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-2-基]异色满-3-酮(实例46，3.4mg，0.0078mmol，4.6％产率)。LCMS[M+H]:416.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),7.58(s,1H),7.30(m,3H),6.86(s,1H),6.23(d,J＝5.6Hz,1H),5.73(d,J＝4.8Hz,1H),4.48(m,2H),4.26(s,1H),3.77(d,J＝4.8Hz,2H),2.72(s,3H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.82(s,1H),7.62(d,J＝3.2Hz,1H),7.29(m,3H),6.93(d,J＝3.2Hz,1H),6.24(d,J＝5.6Hz,1H),5.73(d,J＝5.2Hz,1H),4.49(m,2H),4.26(s,1H),3.76(s,2H),2.76(s,3H)。
实例50：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-6-氯-3-羟基-异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例50)
Figure BDA0002723953840001361
向44h(100mg，0.21mmol)于水(2mL)中的混合物添加三氟乙酸(38.63mg，0.34mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。TLC(PE:EA＝5:1，Rf＝0.7)和LCMS显示反应完成。将反应混合物倒入H2O(10mL)中，用DCM(10mL×3)萃取，用饱和NaCl(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EA＝7:1洗脱以产生粗产物，将所述粗产物通过制备型HPLC进一步纯化，用CH3CN的H2O溶液(0.1％NH3.H2O)从10％洗脱到95％以产生呈白色固体的实例50作为非对映异构体的混合物(10mg，0.019mmol，9％产率)。[M+H]:418.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.00(d,1H),7.21-7.35(m,3H),6.75-6.82(m,1H),6.30-6.36(m,1H),5.05-5.25(m,2H),4.98-5.04(m,2H),4.45-4.59(m,2H),3.74-3.87(m,1H),2.91-3.05(m,1H),2.72-2.81(m,1H),2.50-2.51(m,3H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.66(s,1H),7.81-8.00(q,1H),7.22-7.34(m,3H),6.79-6.81(t,1H),6.30-6.34(q,1H),4.98-5.05(q,2H),4.45-4.59(m,2H),3.74-3.87(m,1H),2.79-2.91(m,1H),2.72(s,1H),2.68(s,3H)。
实例55：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-7-氯-1,5-二氢-2,4-苯并二噁庚因-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例55)
Figure BDA0002723953840001371
步骤1：合成(2-溴-5-氯-苯基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(55b)
在室温下向(2-溴-5-氯苯基)甲醇(55a，6.0g，27.09mmol)和咪唑(3.69g，54.18mmol)于DCM(50mL)中的溶液缓慢添加叔丁基二苯基氯硅烷(4.9g，32.51mmol)。将混合物在30℃下搅拌3小时。TLC(石油醚，Rf＝0.4)显示反应完成。将反应混合物在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚)纯化以产生呈无色油的(2-溴-5-氯-苯基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(55b，9.0g，26.81mmol，99％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.51(d,J＝8.4,1H),7.81(d,J＝2.8,1H),7.22-7.19(m,1H),4.57(s,1H),0.83-0.81(m,9H),0.02-0.01(m,6H)。
步骤2：合成[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-氯-苯基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(55c)
将(2-溴-5-氯-苯基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(55b，9g，26.8mmol)于干燥THF(50mL)中的溶液在-78℃下在Ar下搅拌。添加n-BuLi(12.02mL，30.04mmol)并且在-78℃下搅拌10分钟。添加含(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并-[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲氧基-N,2,2-三甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲酰胺(1Ad，4.6g，12.02mmol)的无水THF(50mL)，然后将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)和LCMS显示反应完成。将混合物用HCl(1N)调节到pH＝6。将反应用EtOAc(2×100mL)萃取并且将有机物用水(100mL×2)洗涤，然后用盐水(50mL×2)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1到5:1)纯化以产生[2-[[叔丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基甲基]-4-氯-苯基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(55c，4.03g，6.97mmol，58％产率)。LCMS[M+H]:578.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.67(s,1H),7.68(d,J＝3.6,1H),7.62(d,J＝8.4,1H),7.47-7.46(m,2H),7.35(d,J＝8.0,1H),7.26-7.20(m,2H),6.49(d,J＝3.6,1H),6.42(s,1H),5.53-5.51(m,2H),5.42(d,J＝5.6,1H),5.27-5.25(m,1H),4.54-4.44(m,3H),1.52(s,3H),1.31(s,3H),0.69(s,9H),0.01--0.070(m,6H)。
步骤3：合成(R)-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-氯-苯基]-[(3aR,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-[(7S)-4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(55d)
在-78℃下向[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-氯-苯基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(55c，4.39g，7.59mmol)于甲苯(10mL)中的溶液逐滴添加二异丁基氢化铝(3.23g，22.77mmol，1M，甲苯中)。将反应在-78℃下搅拌30分钟。将混合物用NH4Cl(50mL)淬灭。将反应混合物在真空中浓缩并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并有机层经MgSO4干燥。将溶剂在真空中去除以产生粗产物(R)-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-氯-苯基]-[(3aR,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-[(7S)-4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(55d，4.2g)，在不进行进一步纯化的情况下将所述粗产物用于下一步骤。LCMS[M+H]:580.2。
步骤4：合成(R)-[4-氯-2-(羟甲基)苯基]-[(3aR,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-[(7S)-4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(55e)
向(R)-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-氯-苯基]-[(3aR,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-[(7S)-4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(55d，4.2g，7.23mmol)于THF(5mL)中的溶液添加TBAF(1M)(3.78mL，14.47mmol)。将混合物在25℃下在N2中搅拌2小时。将混合物用NH4Cl(50mL)淬灭。将反应混合物在真空中浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化以产生(R)-[4-氯-2-(羟甲基)苯基]-[(3aR,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-[(7S)-4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(55e，1.8g，3.78mmol，52％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.69(d,J＝3.2,1H),8.03(d,J＝3.6,1H),7.53(d,J＝8,1H),7.39-7.29(m,2H),6.79(d,J＝3.6,1H),6.32(d,J＝3.6,1H),5.96(d,J＝4.4,1H),5.27-5.17(m,3H),4.94-4.91(m,1H),4.46-4.41(m,1H),4.26-4.19(m,1H),1.51(s,3H),1.30(s,3H)。LCMS[M+H]:466.1。
步骤5：合成(R)-[4-氯-2-(羟甲基)苯基]-[(6R)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(55f)
在0℃下在N2下向乙酰丙酮铁(22.72mg，0.06mmol)和(R)-[4-氯-2-(羟甲基)苯基]-[(6R)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(55e，300mg，0.64mmol)于THF(5mL)中的溶液添加甲基溴化镁(721.9mg，6.43mmol)。将反应混合物升温到室温并搅拌1小时。TLC(乙酸乙酯:石油醚＝5:1，Rf＝0.6)显示反应完成。逐滴添加饱和NH4Cl以淬灭反应。将反应混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1到5:1)纯化以产生呈无色油的(R)-[4-氯-2-(羟甲基)苯基]-[(6R)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(55f，105mg，0.23mmol，37％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.74(s,1H),7.82(d,J＝3.6,1H),7.53(d,J＝8,1H),7.39-7.35(m,2H),6.81(d,J＝3.6,1H),6.27(d,J＝4,1H),6.00(d,J＝4.4,1H),5.25-5.15(m,3H),4.92-4.90(m,1H),4.47-4.41(m,1H),4.24-4.19(m,2H),2.68-2.62(m,3H),1.51(s,3H),1.30(s,3H)。LCMS[M+H]:446.1。
步骤6：合成4-甲基-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-7-氯-1,5-二氢-2,4-苯并二噁庚因-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(55g)
向(R)-[4-氯-2-(羟甲基)苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(55f，150mg，0.34mmol)于DCM(1.2mL)和DMF(2.5mL)中的溶液添加氢化钠(80.74mg，3.36mmol)。将混合物溶液在80℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用NH4Cl(50mL)淬灭。将溶剂在真空中去除以产生粗产物，将所述粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝50:1)纯化以产生呈黄色油的4-甲基-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-7-氯-1,5-二氢-2,4-苯并二噁庚因-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(55g，160mg，0.33mmol，97％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.73(s,1H),7.71(d,J＝3.6,1H),7.38(d,J＝1.6,1H),73.31-7.30(m,2H),6.80(d,J＝3.6,1H),6.48(d,J＝4,1H),5.33-5.31(m,1H),5.20-5.14(m,2H),5.05-5.01(m,2H),4.83-4.78(m,3H),2.68-2.62(m,3H),1.60(s,3H),1.34(s,3H)。LCMS[M+H]:458.1。
步骤7：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-7-氯-1,5-二氢-2,4-苯并二噁庚因-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例55)
向4-甲基-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-7-氯-1,5-二氢-2,4-苯并二噁庚因-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(55g，160mg，0.35mmol)于水(1mL)中的溶液添加2,2,2-三氟乙酸(2.0mL，2mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌30分钟。添加NH3水，直到pH＝7，并且将混合物在真空中浓缩。将残留物通过制备型HPLC纯化，用MeCN的水溶液(0.1％NH3水)从10％洗脱到90％以产生呈白色固体的(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-7-氯-1,5-二氢-2,4-苯并二噁庚因-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例55，31mg，0.073mmol，21％产率)。LCMS[M+H]:418.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(s,1H),7.64(d,J＝4,1H),7.41(s,1H),7.32(d,J＝1.2,2H),6.78(d,J＝3.6,1H),6.32(d,J＝8.0,1H),5.51(d,J＝4.4,1H),5.41(d,J＝7.2,1H),5.34-5.31(m,1H),5.09(d,J＝4.8,1H),5.04(d,J＝6.4,1H),4.99-4.95(m,1H),4.85-4.81(m,1H),4.62-4.56(m,2H),4.19-4.17(m,1H),2.66(s,3H)。
实例69：合成(2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-氯异色满-1-基)-5-(4-甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇(实例69)
Figure BDA0002723953840001421
步骤1：合成N-甲基-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6-氯异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(69a)
向22f(100mg，0.22mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液添加甲胺水溶液(2.0mL，0.09mmol)。将混合物在120℃下搅拌16小时。将混合物通过制备型HPLC纯化，用CH3CN/H2O(中性)从5/95洗脱到95/5。将产物级分冻干以产生呈黄色油的69a(75mg，0.16mmol，75％产率)。LCMS[M+H]:457.1。
步骤2：合成(2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-氯异色满-1-基)-5-(4-甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇(实例69)
向69a(75mg，0.16mmol)于MeCN(1mL)中的溶液添加TFA/H2O(0.97mL，0.39mmol)。将混合物在40℃下搅拌2小时。将混合物通过制备型HPLC纯化，用CH3CN/H2O(0.1％NH4OH)从5/95洗脱到95/5并冻干以产生呈白色固体的实例69，36.5mg，0.087mmol，53％产率)。LCMS[M+H]:417.3。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6):δ8.15(s,1H),7.48-7.49(m,1H),7.36-7.37(m,1H),7.28-7.30(m,2H),7.21-7.23(m,1H),6.63(d,J＝3.2Hz,1H),6.18(d,J＝7.6Hz,1H),5.16(d,J＝7.6Hz,1H),5.04(d,J＝4.0Hz,1H),4.86-4.87(m,1H),4.42-4.48(m,1H),4.35-4.36(m,1H),4.20-4.24(m,1H),3.83-3.86(m,1H),3.65-3.71(m,1H),2.96(d,J＝7.6Hz,3H),2.89-2.94(m,1H),2.69-2.74(m,1H)。
实例76：合成(实例76)
Figure BDA0002723953840001431
步骤1：合成2-(2-溴苯基)-2,2-二氟-乙酸乙酯(76a)
向铜(898.6mg，14.14mmol)于DMSO(10mL)中的溶液添加2-溴-2,2-二氟-乙酸乙酯(5739.98mg，28.28mmol)并将混合物在室温下在氮气下搅拌。1小时后向混合物添加1-溴-2-碘-苯(2000mg，7.07mmol)。16小时后，向混合物添加NH4Cl水溶液(50mL)并用EA(50.0mL×3)萃取。将有机层合并，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残留物通过快速柱(PE:EA＝40:1)纯化以产生76a(750mg，2.66mmol，38％产率)。1H NMR(400M Hz,CDCl3):δ7.75–7.73(m,1H),7.65–7.62(m,1H),7.46–7.42(m,1H),7.38–7.34(m,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：合成2-(2-溴苯基)-2,2-二氟-乙醇(76b)
在0℃下向76a(5.8g，20.78mmol)于甲醇(50mL)中的溶液添加NaBH4(1.57g，41.57mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌30分钟。TLC(PE:EA＝10:1，Rf＝0.1)显示反应完成。将反应混合物浓缩，并且添加HCl(1M)。将混合物用EA(30.0mL×3)萃取。将有机层合并，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过快速柱(PE:EA＝10:1)纯化以产生油状的76b(5.1g，19.36mmol，93％产率)。1H NMR(400M Hz,CDCl3):δ7.67–7.633(m,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.33–7.26(m,1H),4.21(t,J＝13.8Hz,2H)。
步骤3：合成[2-(2-溴甲基)-2,2-二氟-乙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(76c)
向76b(5.1g，21.52mmol)和咪唑(2.93g，43.03mmol)于DCM(20mL)中的溶液缓慢添加叔丁基二苯基氯硅烷(4.86g，32.27mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。TLC(PE，Rf＝0.7)显示新的点，并且SM被消耗。将溶剂在真空中去除，并且将粗产物在硅胶(PE)上通过柱色谱法纯化以产生呈灰白色油的76c(6.2g，15.88mmol，74％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67–7.633(m,2H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.32–7.29(m,1H),4.23(t,J＝13.0Hz,2H),0.82(s,9H),0.0(s,6H)。
步骤4：合成[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1,1-二氟-乙基]苯基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(76d)
在-78℃下向76b(1.03g，2.95mmol)于干燥THF(10mL)中的溶液添加n-BuLi(1.5mL，2.4mmol)，并且将混合物在氮气下搅拌10分钟。添加含1Ad(720mg，1.84mmol)的干燥THF(5mL)，并且将混合物在-78℃下搅拌30分钟。TLC(PE:EA＝10:1，起始材料Rf＝0.3，产物Rf＝0.4)显示反应完成。将反应倒入稀HCl(0.05M)中，在淬灭过程期间，使pH保持<8。将混合物用EA(200mL×2)萃取，将合并有机层干燥，浓缩并通过硅胶柱(PE:EA＝100到10:1)纯化以产生呈黄色油的76d(610mg，1.02mmol，55％产率)。LCMS[M+H]:594.3。
步骤5：合成(R)-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1,1-二氟-乙基]苯基]-[(3aR,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-[(7S)-4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(76e)
在-78℃下在氮气下向76d(610mg，1.03mmol)于甲苯(20mL)中的溶液添加二异丁基氢化铝(2.05mL，3.08mmol)，并且将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和NH4Cl(水溶液)稀释，并且将混合物用EA萃取并用盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，并且将溶剂在真空中去除以产生76e(600mg，0.93622mmol，91％产率)作为粗产物，在不进行进一步纯化的情况下使用所述粗产物。
步骤6：合成2,2-二氟-2-[2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯基]乙醇(76f)
向76e(270mg，0.45mmol)于THF(0.03mL)中的溶液添加TBAF(0.24mL，0.91mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(100mL)稀释，将混合物用EA(50mL×3)萃取，并且将合并有机物用饱和NaCl(100mL)洗涤。将有机物用无水Na2SO4干燥，并且将溶剂在真空中去除。将残留物通过硅胶色谱法(PE:EA＝50:1到10:1)纯化以产生呈固体的76f(120mg，0.2291mmol，51％产率)。LCMS[M+H]:482.3。
步骤7：合成4-氯-7-[(3aR,4R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-4,4-二氟异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(76g)
向76f(100mg，0.21mmol)于THF(4mL)中的溶液添加NaH(33.2mg，0.83mmol)并且搅拌10分钟。添加TSCl(39.56mg，0.21mmol)，并且将反应搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中，用EA萃取，将有机物用饱和NaCl洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，并且将溶剂在减压下浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过制备型TLC(PE:EA＝5:1，Rf＝0.3)纯化以产生呈白色固体的76g(50mg，0.10mmol，48％产率)。LCMS[M+H]:464.2。
步骤8：合成4-甲基-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-4,4-二氟异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(76h)
在0℃下在氮气下向76g(50mg，0.11mmol)和乙酰丙酮铁(3.81mg，0.01mmol)于THF(6mL)中的溶液添加含甲基溴化镁(3.2M)的MeTHF(0.36mL，1.08mmol)。将反应在室温下搅拌1小时。将混合物倒入NH4Cl水溶液(30mL)中并用EA(30.0mL×3)萃取。将有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残留物通过快速柱(PE:EA＝8:1--PE:EA＝3:1)纯化以产生76h(45mg，0.10148mmol，94％产率)。LCMS[M+H]:444.3。
步骤9：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-4,4-二氟异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例76)
向76h(45mg，0.10mmol)于水(1mL)中的溶液添加TFA(0.5mL，6.49mmol)，并且将混合物在室温下搅拌30分钟。将残留物通过制备型HPLC纯化，用CH3CN的H2O溶液(0.1％NH4OH)从5.0％洗脱到95.0％以产生呈白色固体的实例76，8.58mg，0.021mmol，20.5％产率)。LCMS[M+H]:404.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),7.75-7.72(m,2H),7.57-7.48(m,3H),6.81(d,J＝3.6Hz,1H),6.34(d,J＝8Hz,1H),5.35(d,J＝6.8Hz,1H),5.20(d,J＝4Hz,1H),5.09(m,1H),4.61(d,J＝3.2Hz,1H),4.56-4.46(m,2H),4.16-4.07(m,1H),3.82(t,J＝4.4Hz,1H),2.68(s,3H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.66(s,1H),7.74-7.71(m,2H),7.55-7.46(m,3H),6.81(d,J＝3.6Hz,1H),6.32(d,J＝8Hz,1H),5.08(m,1H),4.60(d,J＝3.2Hz,1H),4.55-4.46(m,2H),4.14-4.04(m,1H),3.80(d,J＝5.2Hz,1H),2.66(s,3H)。
实例81：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-7-氯-1,5-二氢-2,4-苯并二噁庚因-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例81)
Figure BDA0002723953840001471
步骤1：合成(R)-[4-氯-2-(羟甲基)苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-[4-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(81a)
在95℃下在N2下搅拌K2CO3(292.98mg，2.12mmol)、(R)-[4-氯-2-(羟甲基)苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(55e，300mg，0.64mmol)和双-(4-甲氧基苄基)胺(331mg，1.29mmol)于叔丁醇(5mL)中的混合物，持续2小时。LCMS显示反应完成。将反应在真空中浓缩至干燥，并且将残留物用EtOAc(2×50mL)萃取，并且将有机层用水(2×10mL)洗涤，然后用盐水(2×10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化以产生呈白色固体的(R)-[4-氯-2-(羟甲基)苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-[4-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(81a，80mg，0.10mmol，16％产率)。LCMS[M+H]:687.2。
步骤2：合成N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-7-氯-1,5-二氢-2,4-苯并二噁庚因-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(81b)
向(R)-[4-氯-2-(羟甲基)苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-[4-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(81a，80mg，0.12mmol)于DCM(1.2mL)和DMF(2.5mL)中的溶液添加氢化钠(28mg，1.16mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物用NH4Cl(50mL)淬灭。将溶剂在真空中去除以产生呈黄色油的N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-7-氯-1,5-二氢-2,4-苯并二噁庚因-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(81b，90mg，0.10mmol，87％产率)。LCMS[M+H]:699.3。
步骤3：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-7-氯-1,5-二氢-2,4-苯并二噁庚因-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例81)
向N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-7-氯-1,5-二氢-2,4-苯并二噁庚因-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(81b，90mg，0.13mmol)于水(1mL)中的溶液添加2,2,2-三氟乙酸(0.74mL，0.74mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌30分钟。添加NH3水，直到pH＝7，并且将混合物在真空中浓缩。将残留物通过制备型HPLC纯化，用MeCN的水溶液(0.1％NH3水)从10％洗脱到90％以产生粗产物。将粗产物通过制备型HPLC进一步纯化，用MeCN的水溶液(0.1％TFA)从10％洗脱到90％以产生呈白色固体的(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-7-氯-1,5-二氢-2,4-苯并二噁庚因-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例81，2.7mg，0.0063mmol，5％产率)。LCMS[M+H]:419.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.33(s,1H),7.51(d,J＝3.6,1H),7.45(s,1H),7.42(d,J＝1.6,2H),6.94(d,J＝3.2,1H),6.32(d,J＝8.0,1H),5.33(d,J＝6,1H),5.07-5.03(m,2H),4.97(d,J＝1.2,1H),4.83(d,J＝14.4,1H),4.61(d,J＝4.8,1H),4.54-4.51(m,1H),4.17(d,J＝4.8,1H)。
实例82：合成(1R)-6-氯-1-[(2S,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]异色满-3-酮；2,2,2-三氟乙酸(实例82)
Figure BDA0002723953840001491
步骤1：合成7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6-氯-3-甲氧基-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(82a)
向4-氯-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6-氯-3-甲氧基-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(46f，700mg，1.42mmol)于1,4-二噁烷(8mL)中的混合物添加氢氧化铵(0.03mL，14.22mmol)。将混合物在120℃下搅拌过夜。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.5)和LCMS显示反应完成。将反应混合物倒入水(30mL)中并用DCM(50mL×3)萃取。将有机层用饱和NaCl(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物在硅胶上用石油醚:乙酸乙酯＝7:1通过柱色谱法纯化以产生呈黄色固体的7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6-氯-3-甲氧基-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(82a，460mg，0.97mmol，68％产率)。LCMS[M+H]:458.1。
步骤2：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-6-氯-3-羟基-异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(82b)
向7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6-氯-3-甲氧基-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(82a，460mg，0.97mmol)于水(5mL)中的混合物添加三氟乙酸(177mg，1.56mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.3)和LCMS显示反应完成。将反应用NaHCO3中和并在硅胶上用石油醚:乙酸乙酯＝7:1通过柱色谱法纯化以产生粗产物，将所述粗产物通过制备型HPLC进一步纯化，用CH3CN的水溶液(0.1％NH3/水)从10％洗脱到95％以产生呈灰白色固体的(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-6-氯-3-羟基-异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(82b，50mg，0.11mmol，12％产率)。LCMS[M+H]:419.1。
步骤3：合成(1R)-6-氯-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]异色满-3-醇(82c)
在0℃下向(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-6-氯-3-羟基-异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(82b，230.5mg，0.55mmol)于丙酮(10mL)中的混合物添加TsOH(38mg，0.22mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.3)和LCMS显示反应完成。将反应混合物倒入水(10mL)中并用DCM(10mL×3)萃取。将有机层用饱和NaCl(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物在硅胶上用石油醚:乙酸乙酯＝7:1通过柱色谱法纯化以产生呈白色固体的(1R)-6-氯-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]异色满-3-醇(82c，180mg，0.32mmol，58％产率)。LCMS[M+H]:458.1。
步骤4：合成6-氯-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]异色满-3-酮(82d)
在0℃下向6-氯-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]异色满-3-醇(82c，44mg，0.10mmol)于DCM(10mL)中的混合物添加PCC(0.05mL，0.29mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后升温到25℃，直到反应完成。将反应混合物倒入水(10mL)中并用DCM(2×10mL)萃取。将有机物在真空中浓缩以产生呈白色固体的6-氯-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并-[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]异色满-3-酮(82d，35mg，0.076mmol，79.5％产率)。在不进行进一步纯化的情况下将粗产物用于下一步骤。LCMS[M+H]:457.1。
步骤5：合成(1R)-6-氯-1-[(2S,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]异色满-3-酮；2,2,2-三氟乙酸(实例82)
向(1R)-6-氯-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并-[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]异色满-3-酮(82d，35mg，0.08mmol)于水(2mL)中的混合物添加三氟乙酸(14mg，0.12mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌1小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.3)和LCMS显示反应完成。将反应用NaHCO3中和并用DCM(3×3mL)萃取，将有机物用饱和NaCl(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。将粗产物在硅胶上用石油醚:乙酸乙酯＝7:1通过柱色谱法纯化并通过制备型HPLC进一步纯化，用CH3CN的水溶液(0.1％TFA)从10％洗脱到95％以产生呈白色固体的(1R)-6-氯-1-[(2S,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]异色满-3-酮；2,2,2-三氟乙酸(实例82，3mg，0.0052mmol，7％产率)。LCMS[M+H]:417.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.50-8.64(m,2H),8.30(s,1H),7.30-7.44(m,4H),6.91(s,1H),6.10(s,1H),5.83(s,1H),5.55-5.67(m,2H),4.37-4.41(m,3H),3.74(m,2H)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.30(s,1H),7.31-7.42(m,4H),6.93(s,1H),6.10(d,J＝4Hz,1H),5.83(s,1H),4.38-4.43(m,3H),3.74(m,2H)。
实例83：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-6-氯-5-氟-异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例83)
Figure BDA0002723953840001521
步骤1：合成6-溴-3-氯-2-氟苯甲醛(83b)
在-78℃下向4-溴-1-氯-2-氟-苯(83a，10g，47.75mmol)于THF(60mL)中的溶液添加LDA(30mL，57.3mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后向混合物添加DMF(7.4mL，95.5mmol)，并且将反应在-78℃下搅拌1小时。将反应用NH4Cl(水溶液，100mL)和水(100mL)淬灭。将水层用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将有机层在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚:乙酸乙酯＝10:1洗脱以产生呈黄色油的6-溴-3-氯-2-氟苯甲醛(83b，6.1g，25.69mmol，54％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)10.39(s,1H),7.86(s,1H),7.56(dd,J＝8Hz,1H)。
步骤2：合成1-溴-4-氯-3-氟-2-[(E)-2-甲氧基乙烯基]苯(83c)
在-10℃下向(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(83b，18.2g，53.06mmol)于THF(60mL)中的溶液添加含1.0M叔丁醇钾的THF(5.67g，50.54mmol)。将反应在-10℃下搅拌10分钟。将反应用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(150mL)萃取。将有机层在真空中浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚:乙酸乙酯＝10:1洗脱以产生呈白色固体的1-溴-4-氯-3-氟-2-[(E)-2-甲氧基乙烯基]苯(83c，4.50g，16.1mmol，64％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.64(s,1H),7.51(dd,J＝10.8Hz,1H),7.24(dd,J＝13.2Hz,1H),5.73(d,J＝13.2Hz,1H),3.71(s,3H)。
步骤3：合成2-(6-溴-3-氯-2-氟-苯基)乙醛(83d)
向1-溴-4-氯-3-氟-2-[(E)-2-甲氧基乙烯基]苯(83c，4.5g，16.95mmol)于丙酮(45mL)中的溶液添加HCl(1.86g，50.85mmol)，并且将混合物在60℃下搅拌过夜。TLC(石油醚)显示反应完成。将反应混合物在真空中浓缩并用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层在真空中浓缩以产生呈黄色固体的2-(6-溴-3-氯-2-氟-苯基)乙醛(83d，4.0g，14.32mmol，84.5％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.72(s,1H),7.71(s,1H),7.58(d,J＝11.2Hz,1H),4.02(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤4：合成2-(6-溴-3-氯-2-氟-苯基)乙醛(83e)
在0℃下向2-(6-溴-3-氯-2-氟-苯基)乙醛(83d，3.3g，13.12mmol)于甲醇(30mL)中的溶液添加硼氢化钠(1.5g，39.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。TLC(石油醚)显示反应完成。将混合物在真空中浓缩，并且将残留物用乙酸乙酯(50mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，并且将有机层在真空中浓缩以获得呈黄色油的2-(6-溴-3-氯-2-氟-苯基)乙醇(83e，3.20g，11.99mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.62(s,1H),7.48(dd,J＝9.2Hz,1H),4.85(t,J＝5.6Hz,1H),7.52(dd,J＝12.8Hz,2H),2.88(dd,J＝7.2Hz,2H)。
步骤5：合成叔丁基-[2-(3-氯-2,6-二氟-苯基)乙氧基]-二甲基-硅烷(83f)
向2-(3-氯-2,6-二氟-苯基)乙醇(83e，3.20g，16.62mmol)于DCM(30mL)中的溶液添加叔丁基二甲基氯硅烷(3.01g，19.94mmol)和咪唑(2.26g，33.23mmol)。将反应在25℃下搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残留物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取并用盐水(3×50mL)洗涤。将有机层在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过硅胶柱色谱法纯化以产生呈无色油的叔丁基-[2-(3-氯-2,6-二氟-苯基)乙氧基]-二甲基-硅烷(83f，3.9g，12.07mmol，73％产率)。LCMS[M+H]:306.8。
步骤6：合成[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-氯-3-氟-苯基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(83g)
在-78℃下向2-(6-溴-3-氯-2-氟-苯基)乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(83f，3074mg，8.36mmol)于THF(20mL)中的溶液添加n-BuLi(535.5mg，8.36mmol)。将混合物在N2下搅拌10分钟。添加含(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲氧基-N,2,2-三甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲酰胺(1Ad，1.6g，4.18mmol)的THF(10mL)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)显示反应完成。将反应添加到稀HCl(0.05mol/L)中并且在淬灭过程期间，使pH保持<8。将混合物用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，将合并有机层干燥，在真空中浓缩并且通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100％到10:1)纯化以产生呈黄色油的[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-氯-3-氟-苯基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(83g，1.2g，1.87mmol，45％产率)。LCMS[M+H]:610.1。
步骤7：合成(R)-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-氯-3-氟-苯基]-[(3aR,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-[(7S)-4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(83h)
在-78℃下在N2下向[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-氯-3-氟-苯基]-[(3aR,6S,6aS)-2,2-二甲基-4-[(7S)-4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(83g，1.1g，1.8mmol)于甲苯(15mL)中的溶液添加二异丁基氢化铝(3.6mL，5.4mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。添加水(50mL)，并且将混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取并用饱和NaCl(2×50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，并且将溶剂在真空中去除以产生(R)-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-氯-3-氟-苯基]-[(3aR,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-[(7S)-4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(83h，1.0g，1.55mmol，86％产率)，将所述产物直接用于下一步骤。LCMS[M+H]:612.2。
步骤8：合成2-[3-氯-2-氟-6-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯基]乙醇(83i)
向(R)-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-氯-3-氟-苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(83h，1.0g，1.63mmol)于THF(3mL)中的溶液添加TBAF(0.85mL，3.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)显示反应完成。将混合物在真空中浓缩并且通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝50:1到10:1)纯化以产生呈白色固体的2-[3-氯-2-氟-6-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯基]乙醇(83i，670mg，1.30mmol，80％产率)。LCMS[M+H]:498.1。
步骤9：合成4-氯-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6-氯-5-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(83j)
在Ar下向2-[3-氯-2-氟-6-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯基]乙醇(83i，500mg，1mmol)于THF(5mL)中的溶液添加PPh3(526mg，2.01mmol)、DIAD(0.56mL，2.01mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱法纯化以产生4-氯-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6-氯-5-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(83j，390mg，0.77mmol，77％产率)。LCMS[M+H]:480.1。
步骤10：合成4-甲基-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6-氯-5-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(83k)
在N2下向4-氯-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6-氯-5-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(83j，100mg，0.21mmol)于THF(2mL)中的溶液逐滴添加乙酰丙酮铁(7.35mg，0.02mmol)和甲基溴化镁(0.21mL，0.63mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取并用水(2×10mL)洗涤。将有机层在真空中浓缩以产生呈黄色油的4-甲基-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6-氯-5-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(83k，90mg，0.19mmol，89％产率)。LCMS[M+H]:460.2。
步骤11：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-6-氯-5-氟-异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例83)
向4-甲基-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6-氯-5-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(83k，100mg，0.22mmol)于水(2mL)中的溶液添加TFA(1.1mL，12.34mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将残留物通过制备型HPLC纯化，用CH3CN的水溶液(0.1％NH4OH)从5％洗脱到95％以产生呈白色固体的(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-6-氯-5-氟-异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例83，18mg，0.042mmol，19％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.67(s,1H),7.78(d,J＝4Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),6.82(d,J＝4Hz,1H),6.31(d,J＝7.6Hz,1H),5.31(d,J＝6.8Hz,1H),5.20(d,J＝4Hz,1H),4.91(d,J＝7.2Hz,1H),4.52-4.46(m,2H),4.32(s,1H),3.88(t,J＝4Hz,1H),3.69(s,1H),2.73(s,2H),2.67(d,J＝8Hz,3H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)8.67(s,1H),7.78(d,J＝4Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),6.82(d,J＝4Hz,1H),6.31(d,J＝7.6Hz,1H),4.91(d,J＝7.2Hz,1H),4.52-4.46(m,2H),4.32(s,1H),3.88(t,J＝4Hz,1H),3.69(s,1H),2.73(s,2H),2.67(d,J＝8Hz,3H)。
实例86：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基-5-氟-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-6-氯异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例86)
Figure BDA0002723953840001571
步骤1：合成(R)-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-氯-苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-甲氧基-2,2-二甲基-3a,4,6,6a四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(86b)
在-78℃下向2-(2-溴-5-氯-苯基)乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(22b，23.6g，68mmol)于干燥THF(50mL)中的溶液添加n-BuLi(34mL，54.4mmol)。将反应混合物在-78℃下在N2下搅拌10分钟。向混合物添加含(3aR,4R,6S,6aR)-4-甲氧基-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲醛(86a，5.5g，27.2mmol)的干燥THF(10mL)。将混合物在-78℃下搅拌5分钟。将反应添加到稀HCl(300mL，0.6M)中，并维持pH＝6。将混合物在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过硅胶柱色谱法纯化纯化，用石油醚:乙酸乙酯＝5:1洗脱以产生呈黄色油的(R)-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-氯-苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-甲氧基-2,2-二甲基-3a,4,6,6a四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(86b，5.8g，11.6mmol，43％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.22-7.29(m,2H),5.36(s,2H),4.95(d,J＝6.0Hz,1H),4.68(d,J＝5.6Hz,1H),4.50(s,1H),4.31(s,1H),3.83-3.90(m,2H),3.43(s,3H),2.78-2.99(m,2H),1.47(s,3H),1.30(s,3H),0.87(s,9H),0.02(s,6H)。
步骤2：合成2-[5-氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-甲氧基-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯基]乙醇(86c)
在室温下向(R)-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-氯-苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-甲氧基-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(86b，4.8g，10.1mmol)于THF(10mL)中的溶液添加四丁基氟化铵(10.1mL，10.1mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物倒入50ml NH4Cl(水溶液)中并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚:石油醚:乙酸乙酯＝5:1洗脱以产生成无色油的2-[5-氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-甲氧基-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯基]乙醇(86c，3.8g，9.5mmol，94％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.22-7.29(m,2H),5.01(s,2H),4.95(d,J＝6.0Hz,1H),4.65(d,J＝6.0Hz,1H),4.55(s,1H),4.33(br,1H),3.85-3.96(m,2H),3.41(s,3H),2.78-3.06(m,2H),1.47(s,3H),1.30(s,3H)。
步骤3：合成(1R)-6-氯-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-甲氧基-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]异色满(86d)
向2-[5-氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-甲氧基-2,2-二甲基-3a,4,6,6a四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯基]乙醇(86c，2.3g，6.4mmol)于THF(50mL)中的溶液添加(NE)-N-异丙氧基羰基亚氨基氨基甲酸异丙酯(2.5mL，12.8mmol)和三苯基膦(3.3g，12.8mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚:乙酸乙酯＝20:1到5:1洗脱以产生呈白色固体的(1R)-6-氯-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-甲氧基-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]异色满(86d，2.1g，6.1mmol，96％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.12-7.17(m,2H),5.09(s,2H),4.56-4.62(m,2H),4.14-4.28(m,2H),3.71-3.77(m,1H),3.70(s,3H),2.65-3.01(m,2H),1.47(s,3H),1.25(s,3H)。
步骤4：合成(3R,4S,5S)-5-[(1R)-6-氯异色满-1-基]四氢呋喃-2,3,4-三醇(86e)
在室温下向(1R)-6-氯-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-甲氧基-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]异色满(86d，1.6g，4.7mmol)于三氟乙酸(16mL，215.4mmol)中的溶液添加水(10mL)。将混合物在40℃下搅拌24小时。将反应混合物在真空中浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚:乙酸乙酯＝5:1到1:1洗脱以产生呈无色油的(3R,4S,5S)-5-[(1R)-6-氯异色满-1-基]四氢呋喃-2,3,4-三醇(86e，700mg，2.4mmol，42％产率)。LCMS[M+H]:286.1。
步骤5：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氯-5-氟-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-6-氯异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(86g)
在N2下向4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(86f，461mg，2.7mmol)和吡啶(0.8mL，9.8mmol)于干燥THF(10mL)中的溶液添加三丁基膦(1.2mL，4.9mmol)和DIAD(1.0mL，5.1mmol)。一次性添加(3R,4S,5S)-5-[(1R)-6-氯异色满-1-基]四氢呋喃-2,3,4-三醇(86e，700mg，2.4mmol)和吡啶(0.8mL，9.8mmol)。将反应混合物在30℃下在N2下搅拌1.5小时。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚:乙酸乙酯＝5:1到1:1洗脱以产生呈黄色油的(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氯-5-氟-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-6-氯异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(86g，160mg，0.4mmol，15％产率)。LCMS[M+H]:440.1。
步骤6：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基-5-氟-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-6-氯异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例86)
将(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氯-5-氟-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-6-氯异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(86g，156mg，0.35mmol)于氢氧化铵(10mL，260mmol)和1,4-二噁烷(10mL)中的混合物溶液在105℃下在密封管中搅拌过夜。将混合物溶液在真空中浓缩，并且将残留物通过制备型HPLC纯化，用CH3CN的水溶液从5％洗脱到95％。将产物级分用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，并在真空中浓缩以产生黄色固体，将所述黄色固体用石油醚:乙酸乙酯＝100:1(50ml)磨碎，过滤并在真空中干燥以产生呈白色固体的(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基-5-氟-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-6-氯异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例86，74mg，0.17mmol，49％产率)。LCMS[M+H]:421.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.23-7.31(m,4H),7.01(s,2H),6.23(d,J＝7.6Hz,1H),5.23(d,J＝6.8Hz,1H),5.08(s,1H),4.87(s,1H),4.35-4.39(m,2H),4.23-4.26(m,1H),3.79-3.82(m,1H),3.66-3.71(m,1H),2.89-2.96(m,1H),2.70-2.74(m,1H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.08(s,1H),7.23-7.30(m,4H),6.23(d,J＝6.0Hz,1H),4.87(s,1H),4.35-4.39(m,2H),4.23-4.26(m,1H),3.79-3.81(m,1H),3.65-3.71(m,1H),2.89-2.96(m,1H),2.70-2.74(m,1H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-166.8。
实例88：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-6,7-二氯异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例88)
Figure BDA0002723953840001601
步骤1：合成1-溴-4,5-二氯-2-碘-苯(88b)
将4-溴-1,2-二氯苯(88a，25g，110.67mmol)、I2(42.13g，166mmol)于H2SO4(353.95mL，6640.1mmol)中的溶液在140℃下在Ar下搅拌72小时。将反应用水(5000mL)稀释，用EtOAc(1500ml)萃取，用Na2SO3(水溶液，2×100mL)和饱和盐水(800ml×1)洗涤。将粗产物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生粗产物，然后将所述粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用含2％EtOAc的石油醚洗脱以产生呈白色固体的1-溴-4,5-二氯-2-碘-苯(88b，40g，113.7mmol，100％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.62(s,1H)。
步骤2：合成2-溴-4,5-二氯-苯甲醛(88c)
将1-溴-4,5-二氯-2-碘-苯(88b，5g，14.21mmol)于THF(20mL)中的溶液在-78℃下在Ar搅拌15分钟。缓慢添加异丙基溴化镁[THF中的1M溶液](15.6mL，15.63mmol)并搅拌15分钟。添加DMF(1.2mL，15.63mmol)并在室温下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(80mL)萃取，用Na2SO3(水溶液，2×30mL)和饱和盐水(2×30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。然后将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用含0.1％EtOAc的石油醚洗脱以产生呈白色固体的2-溴-4,5-二氯-苯甲醛(88c，2.7g，10.6mmol，75％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.16(d,J＝4.0Hz,1H),7.89(d,J＝4.0Hz,1H),7.10(d,J＝4.0Hz,1H)。
步骤3：合成1-溴-4,5-二氯-2-[(E)-2-甲氧基乙烯基]苯(88d)
将(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(7.29g，21.27mmol)和t-BuOK(2.39g，21.27mmol)于THF(10mL)中的溶液在-25℃下在Ar下搅拌15分钟。添加含2-溴-4,5-二氯-苯甲醛(88c，2.7g，10.63mmol)的THF并在-25℃下搅拌1.5小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)萃取，用水(2×30mL)洗涤，然后用饱和盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用含0.1％EtOAc的石油醚洗脱以产生呈白色固体的1-溴-4,5-二氯-2-[(E)-2-甲氧基乙烯基]苯(88d，1.1g，0.0039mmol，75％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.53(d,J＝4.0Hz,1H),7.37-7.35(d,J＝8.0Hz,1H),6.94-6.89(m,1H),5.88-5.85(d,J＝12.0Hz,1H),3.66(s,3H)。
步骤4：合成2-(2-溴-4,5-二氯-苯基)乙醛(88e)
将1-溴-4,5-二氯-2-[(E)-2-甲氧基乙烯基]苯(88d，1.1g，3.9mmol)和盐酸2N(水溶液)(0.7g，19.51mmol)于丙酮(5mL)中的溶液在70℃下在Ar下搅拌2小时。将反应在真空中浓缩以产生呈无色油的2-(2-溴-4,5-二氯-苯基)乙醛(88e，830mg，3.09mmol，79％产率)。LCMS[M+H]:267.1。
步骤5：合成2-(2-溴-4,5-二氯-苯基)乙醇(88f)
将2-(2-溴-4,5-二氯-苯基)乙醛(88e，830mg，3.1mmol)于甲醇(5mL)中的溶液在0℃下在Ar下搅拌15分钟。添加NaBH4(352mg，9.29mmol)并且在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)萃取，用水(2×20mL)和饱和盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以产生呈无色油的2-(2-溴-4,5-二氯-苯基)乙醇(88f，800mg，3.0mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.39(s,1H),3.90-3.86(m,2H),2.99-2.95(m,2H),1.46-1.43(m,1H)。
步骤6：合成2-(2-溴-4,5-二氯-苯基)乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(88g)
向2-(2-溴-4,5-二氯-苯基)乙醇(88f，810mg，3mmol)于DCM(10mL)中的溶液添加咪唑(409mg，6.0mmol)，随后添加叔丁基二苯基氯硅烷(678mg，4.5mmol)，并且将反应在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×20mL)和饱和盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法纯化，用含10％EtOAc的PE洗脱以产生呈无色油的2-(2-溴-4,5-二氯-苯基)乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(88g，910mg，2.37mmol，79％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.40(s,1H),3.83(m,2H),2.93(t,2H),7.40(s,9H),0.00(s,6H)。
步骤7：合成[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4,5-二氯-苯基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(88h)
将[2-(2-溴-4,5-二氯-苯基)-2,2-二氟-乙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(88g，713.49mg，1.7mmol)于THF(6.5mL)中的溶液在-78℃下在Ar下搅拌20分钟。添加n-BuLi(83.67mg，1.31mmol)并且在-78℃下搅拌5分钟。添加含(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲氧基-N,2,2-三甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲酰胺(1Ad，250mg，0.65mmol)的THF(3mL)并搅拌5分钟。TLC显示反应完成。将反应用乙酸乙酯(25mL)淬灭。将反应混合物用EtOAc(25mL)萃取，用水(2×10mL)和饱和盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。然后将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用含20％EtOAc的石油醚洗脱以产生呈黄色油的[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4,5-二氯-苯基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(88h，210mg，0.33mmol，51％产率)。LCMS[M+H]:626.2。
步骤8：合成(R)-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4,5-二氯-苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡啶[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(88i)
将[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4,5-二氯-苯基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(88h，250mg，0.39mmol)于甲苯(5mL)中的溶液在-78℃下在Ar下搅拌5分钟。添加DIBAL-H(0.13mL，1.1mmol)并搅拌2.5小时。将混合物通过制备型HPLC纯化以产生呈白色固体的(R)-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4,5-二氯-苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(88i，195mg，0.31mmol，80％产率)。LCMS[M+H]:628.2。
步骤9：合成2-[4,5-二氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯基]乙醇(88j)
将(R)-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1,1-二氟-乙基]-4,5-二氯-苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(88i，205mg，0.31mmol)于THF(8mL)中的溶液在25℃下在Ar下搅拌5分钟。添加四丁基氯化铵(0.17mL，0.62mmol)并搅拌2.5小时。将混合物通过制备型HPLC(MeCN的水溶液，从10％到90％)纯化以产生呈白色固体的2-[4,5-二氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯基]乙醇(88j，100mg，0.19mmol，63％产率)。LCMS[M+H]:514.2。
步骤10：合成4-氯-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6,7-二氯异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(88k)
将2-[4,5-二氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并-[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯基]乙醇(88j，100mg，0.19mmol)和PPh3(101.9mg，0.39mmol)于THF(3mL)中的溶液在25℃下在Ar下搅拌5分钟。添加DIAD(0.11mL，0.39mmol)并搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(200mL)萃取，用水(2×100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。然后将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用含50％EtOAc的石油醚洗脱以产生呈白色固体的4-氯-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6,7-二氯异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(88k，70mg，0.14mmol，72.5％产率)。LCMS[M+H]:496.1。
步骤11：合成7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6,7-二氯异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(88l)
将4-氯-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6,7-二氯异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(88k，70mg，0.14mmol)和NH3水(0.54mL，14.09mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液在120℃下搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩以产生呈白色固体的7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6,7-二氯异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(88l，65mg，0.14mmol，97％产率)。LCMS[M+H]:477.2。
步骤12：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-6,7-二氯异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例88)
将7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-6,7-二氯异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(88l，70mg，0.15mmol)和TFA(502mg，4.4mmol)于水(2mL)中的溶液在25℃下搅拌1.5小时。LCMS显示反应完成。将混合物在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过制备型HPLC纯化，用水:CH3CN(0.1％NH4OH，90:10到5:95)洗脱以产生呈白色固体的(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-6,7-二氯异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例88，5.1mg，0.011mmol，8％产率)。LCMS[M+H]:437.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.97-8.07(m,1.4H),7.58(m,2H),7.52(s,1H),6.85(s,1H),6.18-6.20(d,J＝8Hz,1H),5.17-5.30(m,2H),4.88-4.89(d,J＝2.8Hz,1H),4.43-4.47(m,2H),4.23-4.24(m,1H),3.84-3.85(d,J＝4Hz,1H),3.64-3.65(m,1H),2.88-2.95(m,1H),2.67-2.75(m,1H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.25(s,1H),7.59-7.60(d,J＝6.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.51(s,1H),6.87-6.88(d,J＝3.2Hz,1H),6.19-6.20(d,J＝7.6Hz,1H),4.90(s,1H),4.47-4.50(m,1H),4.42-4.43(d,J＝4Hz,1H),4.22-4.26(m,1H),3.86-3.87(d,J＝5.2Hz,2H),2.93-2.90(m,1H),2.70-2.75(m,1H)。
实例89：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(7S)-2-氯-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基]四氢呋喃-3,4-二醇；2,2,2-三氟乙酸(实例89)
Figure BDA0002723953840001661
步骤1：合成吗啉代-[(3aR,4R,6S,6aS)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(89b)
在冰浴下向(3aR,4R,6S,6aS)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-羧酸(89a，9.0g，28.19mmol)于乙酸乙酯(100mL)中的溶液添加吗啉(2.46g，28.19mmol)和T3P(35mL，28.19mmol)。然后将反应在室温下搅拌3小时。向溶液添加NaHCO3(水溶液)，将pH调节为8。将混合物用EA(200mL×3)萃取。将合并有机物浓缩，并且将残留物通过快速柱色谱法(PE:EA＝5:1到1:1)纯化以产生呈黄色油的吗啉代-[(3aR,4R,6S,6aS)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(89b，9.5g，24.2mmol，86％产率)。LCMS[M+H]:389.3。
步骤2：合成3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-氯-2-噻吩基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(89d)
将20mL小瓶中的镁(123mg，5.06mmol)用抹刀蚀刻并剧烈搅拌，然后在真空下进行热风枪干燥，并且在冷却时用氮气回填。添加2-(2-溴-5-氯-3-噻吩基)乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(89c，1.5g，4.22mmol)于THF(1mL)中的溶液，随后添加含1M二异丁基氢化铝的甲苯(0.05mL，0.05mmol)。4小时后，溶液为深色，并且大部分镁被消耗，并且用作溴-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-氯-2-噻吩基]镁的0.82M溶液。向干燥烧瓶中放入已经在真空下干燥的吗啉代-[(3aR,4R,6S,6aS)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(89b，578.37mg，1.49mmol)和3mL THF。将溶液在冰浴中冷却，并且通过注射器逐滴添加溴-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-氯-2-噻吩基]镁(2.72mL，2.23mmol)。将冰浴去除，并且将反应搅拌1小时。添加另外一部分溴-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-氯-2-噻吩基]镁(0.91mL，0.75mmol)并且在用EtOAc淬灭之前搅拌1小时。将反应倒入NH4Cl中，将有机物分离，并且将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用水洗涤，随后用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将溶剂在真空中蒸发，并且将残留物通过快速柱色谱法纯化以产生[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-氯-2-噻吩基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(89d，320mg，0.553mmol，37％产率)。
步骤3：合成(R)-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-氯-2-噻吩基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(89e)
将含[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-氯-2-噻吩基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(89d，328mg，0.57mmol)于甲苯(6mL)中的溶液的50mL圆底烧瓶用氮气喷洒5分钟，然后冷却到-78℃并且经5分钟用含1M二异丁基氢化铝的甲苯(1.18mL，1.42mmol)逐滴充填。将黄色溶液在-78℃下搅拌75分钟。将反应混合物升温到0℃，用水(80μL)、15％氢氧化钠(80μL)和水(200μL)缓慢充填，并且在室温下搅拌15分钟。然后将混合物用乙醚稀释，用MgSO4干燥，搅拌15分钟并过滤。将滤液在减压下浓缩并通过快速柱色谱法(含0到45％EtOAc的己烷，湿载于DCM/己烷中)纯化以产生呈蓬松白色固体的(S)-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-氯-2-噻吩基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(61mg，0.105mmol，18.5％产率)和(R)-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-氯-2-噻吩基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(89e，120mg，0.207mmol，36.5％产率)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.59(d,J＝5.0Hz,1H),7.92(d,J＝3.8Hz,1H),6.83(d,J＝0.8Hz,1H),6.70(dd,J＝3.8,6.2Hz,1H),6.50–6.25(m,1H),5.26–5.11(m,1H),5.09–5.02(m,1H),4.45(ddd,J＝2.5,4.5,15.6Hz,1H),3.75(q,J＝6.6Hz,2H),2.72(dt,J＝6.5,19.3Hz,2H),2.01(s,2H),1.61(d,J＝4.9Hz,3H),1.35(d,J＝7.4Hz,3H),0.83(d,J＝9.7Hz,8H),-0.06(d,J＝4.5Hz,5H)。
步骤4：合成2-[5-氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]-3-噻吩基]乙醇(89f)
将(R)-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-氯-2-噻吩基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(89e，123mg，0.21mmol)、DMSO(5mL)和氟化铯(98mg，0.64mmol)放入圆底烧瓶中。将混合物搅拌1小时，然后通过反相色谱法(10％-70％MeCN/水/0.1％TFA)直接纯化。将产物级分冻干以产生2-[5-氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]-3-噻吩基]乙醇；2,2,2-三氟乙酸(89f，70mg，0.120mmol，56％产率)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.96(d,J＝9.5Hz,1H),8.33(dd,J＝3.9,28.5Hz,1H),7.15(dd,J＝3.9,8.6Hz,1H),6.61(dd,J＝3.7,18.7Hz,1H),5.27(d,J＝3.4Hz,1H),5.18(ddd,J＝3.0,5.9,8.5Hz,1H),5.12(dd,J＝1.9,5.9Hz,1H),4.58–4.44(m,1H),3.79–3.63(m,2H),2.96(d,J＝4.9Hz,3H),2.86–2.66(m,2H),1.63(s,3H),1.39(s,3H)。LCMS:LCMS[M+H]:466.0。
步骤5：合成4-甲基-7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-[(7S)-2-氯-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(89g)
将含2-[5-氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]-3-噻吩基]乙醇(89f，110mg，0.19mmol)的THF(2mL)放入小瓶中。添加吡啶(0.03mL，0.38mmol)，并且将混合物搅拌20分钟，然后添加三苯基膦(99.5mg，0.38mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.07mL，0.38mmol)并搅拌2.5小时。添加另外的偶氮二甲酸二异丙酯(0.07mL，0.38mmol)和三苯基膦(99.5mg，0.38mmol)。1小时后，将溶剂蒸发，并且将残留物通过快速柱色谱法(0-60％EtOAc/己烷)纯化以产生4-甲基-7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-[(7S)-2-氯-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(89g，94.5mg，0.21mmol，111％产率)。LCMS[M+H]:448.1。
步骤6：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(7S)-2-氯-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基]四氢呋喃-3,4-二醇；2,2,2-三氟乙酸(实例89)
将含4-甲基-7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-[(7S)-2-氯-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(89g，94.5mg，0.21mmol)的水(0.50mL)和2,2,2-三氟乙酸(0.16mL，2.11mmol)放入小瓶中。将反应搅拌3小时，然后用EtOAc和NaHCO3稀释。将有机物分离并用水和盐水洗涤。将溶剂在真空中蒸发，并且将残留物通过反相色谱法(0-70％MeCN/水/0.1％TFA)纯化以产生(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(7S)-2-氯-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基]四氢呋喃-3,4-二醇；2,2,2-三氟乙酸(实例89，2.3mg，0.0042mmol，2％产率)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.78(s,1H),7.92(s,1H),6.97(s,1H),6.76(s,1H),6.46(d,J＝7.5Hz,1H),4.22(dd,J＝5.4,12.1Hz,2H),3.98–3.76(m,1H),2.84(s,5H)。LCMS[M+H]:408.0。
实例90：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(7S)-2-氯-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基]四氢呋喃-3,4-二醇；2,2,2-三氟乙酸(实例90)
Figure BDA0002723953840001711
步骤1：合成[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-氯-2-噻吩基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(90a)
将含有镁(43.52mg，1.79mmol)和搅拌棒的20mL小瓶在真空下热风枪干燥并在冷却时用氮气回填。添加2-(2-溴-5-氯-3-噻吩基)乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(89c，0.07mL，1.79mmol)于2mL THF中的溶液，随后添加二异丁基氢化铝(0.02mL，0.02mmol)。将反应在室温下搅拌5小时，直到大部分镁被消耗。将溶液冷却到-78℃，并且添加含(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲氧基-N,2,2-三甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲酰胺(1Ad，527mg，1.38mmol)的THF(3mL)并且冷搅拌30分钟，然后升温到室温。将反应在室温下搅拌3小时，然后冷却回到-78℃并用EtOAc淬灭，随后用NH4Cl淬灭。将混合物升温到室温。将有机物分离，用水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将残留物通过快速柱色谱法(0-70％EtOAc/己烷)纯化两次以产生[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-氯-2-噻吩基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(90a，104mg，0.17mmol，13％产率)。LCMS[M+H]:599.8。
步骤2：合成(R)-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-氯-2-噻吩基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(90b)
将[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-氯-2-噻吩基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(90a，104mg，0.17mmol)于甲苯(2mL)中的溶液用Ar喷洒5分钟，冷却到-78℃并且然后经5分钟用含1M二异丁基氢化铝的甲苯(0.36mL，0.44mmol)逐滴充填。将黄色溶液在-78℃下搅拌75分钟。将反应混合物升温，直到0℃，用水(80μL)、15％氢氧化钠(80μL)和水(200μL)缓慢充填，并且在室温下搅拌15分钟。然后将混合物用EtOAc稀释，将有机物分离并且将水相用EtOAc再次萃取。将有机物合并，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并通过快速柱色谱法(0-45％EtOAc/己烷，湿载于DCM+己烷中)纯化以产生呈蓬松白色固体的(R)-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-氯-2-噻吩基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(90b，97mg，0.162mmol，93％产率)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.59(d,J＝5.0Hz,1H),7.92(d,J＝3.8Hz,1H),6.83(d,J＝0.8Hz,1H),6.70(dd,J＝3.8,6.2Hz,1H),6.50–6.25(m,1H),5.26–5.11(m,1H),5.09–5.02(m,1H),4.45(ddd,J＝2.5,4.5,15.6Hz,1H),3.75(q,J＝6.6Hz,2H),2.72(dt,J＝6.5,19.3Hz,2H),1.61(d,J＝4.9Hz,3H),1.35(d,J＝7.4Hz,3H),0.83(d,J＝9.7Hz,9H),-0.06(d,J＝4.5Hz,6H)。
步骤3：合成2-[5-氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]-3-噻吩基]乙醇(90c)
向(R)-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-氯-2-噻吩基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(90b，202mg，0.34mmol)于DMSO(5mL)中的溶液添加氟化铯(154mg，1.01mmol)，并且将反应搅拌1小时。将混合物通过反相色谱法(10％-70％MeCN/水/0.1％TFA)直接纯化以产生2-[5-氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]-3-噻吩基]乙醇；2,2,2-三氟乙酸(90c，62mg，0.103mmol，31％产率)。LCMS[M+H]:487.5。
步骤4：合成4-氯-7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-[(7R)-2-氯-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(90d1)和(90d2)
向2-[5-氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]-3-噻吩基]乙醇(90c，58mg，0.12mmol)于THF(2mL)中的溶液添加三苯基膦(61.86mg，0.24mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.05mL，0.24mmol)。2.5小时后，添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.05mL，0.24mmol)和三苯基膦(61.86mg，0.24mmol)。1小时后，将反应冷却到室温并在EtOAc与水之间分配。将层分离，并且将水层用EtOAc再次萃取，并且将有机物合并，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过快速柱色谱法(0-80％EtOAc/DCM)纯化。将含产物的级分收集，并且还分别收集含有伯醇的三氟甲酯的第二组。将含有酯的级分合并并且吸收在THF中，添加NaHCO3并且搅拌2小时，在这之后，将其用EtOAc稀释，将有机物用水、盐水洗涤，并且将溶剂蒸发以产生90c，即2-[5-氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]-3-噻吩基]乙醇。然后使产物经历原始反应条件，持续3小时，如上所述那样处理和纯化，并且与之前获得的产物组合以产生4-氯-7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-[(7S)-2-氯-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(90d1，15mg，0.032mmol，27％产率)；(LCMS(M+H)：468.1)和4-氯-7-((3aR,4R,6S,6aR)-6-((7R)-2-氯-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(90d2，6mg，12％)。
步骤5：合成7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-[(7S)-2-氯-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(90e)
向4-甲基-7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-[(7S)-2-氯-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(90d1，15mg，0.03mmol)于1,4-二噁烷(1mL)中的溶液添加氢氧化铵(0.1mL，2.4mmol)，将小瓶盖住并放入微波中，在120℃下持续14小时。将溶剂在真空中蒸发，添加EtOAc(1mL)，并且将混合物在真空中蒸发两次以产生7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-[(7S)-2-氯-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(90e，14mg，0.031mmol，97％产率)。LCMS[M+H]:449.0/450.9。
步骤6：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(7S)-2-氯-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基]四氢呋喃-3,4-二醇；2,2,2-三氟乙酸(实例90)
将7-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-[(7S)-2-氯-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(90e，6.0mg，0.01mmol)于水(1mL)和2,2,2-三氟乙酸；TFA(0.0mL，0.01mmol)中的溶液搅拌2小时并通过反相HPLC纯化以产生(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(7S)-2-氯-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基]四氢呋喃-3,4-二醇；2,2,2-三氟乙酸(实例90，1.1mg，0.0021mmol，16％产率)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.26(s,1H),7.80–7.56(m,1H),6.96(d,J＝3.7Hz,1H),6.77(s,1H),6.37(d,J＝7.6Hz,1H),4.65(dd,J＝5.1,7.5Hz,1H),4.31(dd,J＝5.9,11.1Hz,1H),4.25–4.17(m,2H),3.83(td,J＝3.6,11.1Hz,1H),2.91–2.75(m,1H),2.59(d,J＝16.2Hz,1H)。5ppm下的水峰值使多重态模糊。LCMS[M+H]:409.1。
实例91：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(7R)-2-氯-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基]四氢呋喃-3,4-二醇；2,2,2-三氟乙酸(实例91)
Figure BDA0002723953840001751
从4-氯-7-((3aR,4R,6S,6aR)-6-((7R)-2-氯-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(90d2)开始并且遵循用于实例90的相同程序，获得(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((S)-2-氯-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇(实例91，1.1mg，7％产率)。LCMS[M+H]:409.0。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.22(s,1H),7.70(d,J＝3.8Hz,1H),6.90(d,J＝3.8Hz,1H),6.71(s,1H),6.31(d,J＝6.1Hz,1H),4.98(d,J＝2.4Hz,1H),4.50(t,J＝5.7Hz,1H),4.41(dd,J＝3.1,5.2Hz,1H),4.39–4.28(m,2H),3.85(td,J＝3.5,11.2Hz,1H),2.78(d,J＝17.0Hz,1H),2.55(d,J＝16.1Hz,1H)。
实例94：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R,4R)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇；2,2,2-三氟乙酸(实例94)
Figure BDA0002723953840001761
步骤1：合成2-(2-溴-5-氯-苯基)-2-氟-乙腈(94a)
在0℃下向2-溴-5-氯-苯甲醛(44a，8000mg，31.9mmol)和碘化锌(21mg，0.07mmol)于DCM(100mL)中的溶液添加三甲基氰硅烷(3360mg，33.9mmol)。将混合物在25℃下搅拌18小时。然后添加含DAST(5600mg，34.7mmol)的DCM(80mL)，并且将混合物冷却到0℃。将混合物在25℃下搅拌18小时。将混合物用HCl(50mL，1M)、H2O(50mL)和NaHCO3(50mL，水溶液)洗涤。将反应混合物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化以产生2-(2-溴-5-氯-苯基)-2-氟-乙腈(94a，4670mg，16.10mmol，50.5％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.87-7.84(m,1H),7.81(s,1H),7.63-7.61(m,1H),6.55(d,J＝43.6,1H)。
步骤2：合成2-(2-溴-5-氯-苯基)-2-氟-乙酸酯(94b)
在75℃下向2-(2-溴-5-氯-苯基)-2-氟-乙腈(94a，4.47g，17.99mmol)于甲醇(50mL)中的溶液逐滴添加硫酸(10mL，187.6mmol)。将反应在75℃下搅拌18小时。TLC(PE，Rf＝0.3)显示反应完成。将混合物用NaHCO3(水溶液)淬灭。将混合物在真空中浓缩并用EA(2×100mL)萃取。将合并有机层经MgSO4干燥。将溶剂在真空中去除以产生2-(2-溴-5-氯-苯基)-2-氟-乙酸甲酯(94b，4.8g，14.7mmol，73％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.67(d,J＝8.8,1H),7.60(d,J＝2,1H),7.53-7.50(m,1H),6.36(d,J＝45,1H),3.752(s,3H)。
步骤3：合成2-(2-溴-5-氯-苯基)-2-氟-乙醇(94c)
向2-(2-溴-5-氯-苯基)-2-氟-乙酸甲酯(94b，4.8g，17.05mmol)于甲醇(40mL)中的溶液添加NaBH4(1.29g，34.1mmol)。将反应在25℃下搅拌2小时。TLC(PE:EA＝4:1，Rf＝0.5)显示反应完成。将混合物用HCl(1N)淬灭。然后将混合物在真空中浓缩并用EA(2×100mL)萃取。将合并有机层经MgSO4干燥。将溶剂在真空中去除以产生2-(2-溴-5-氯-苯基)-2-氟-乙醇(94c，3.8g，15mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.69(d,J＝8.4,1H),7.60(d,J＝2.8,1H),7.43-7.40(m,1H),5.78-5.76(m,1H),5.40-5.37(m,1H),3.83-3.65(m,2H)。
步骤4：合成[2-(2-溴-5-氯-苯基)-2-氟-乙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(94d)
向2-(2-溴-5-氯-苯基)-2-氟-甲醇(94c，3.8g，14.99mmol)和咪唑(2.04g，29.98mmol)于DCM(50mL)中的溶液缓慢添加叔丁基二苯基氯硅烷(2.71g，17.99mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌2小时。TLC(PE，Rf＝0.4)显示反应完成。将溶剂在真空中去除，并且将粗产物通过硅胶柱色谱法(PE)纯化以产生呈浅黄色油的[2-(2-溴-5-氯-苯基)-2-氟-乙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(94d，5g，13.6mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.69(d,J＝8.4,1H),7.48-7.41(m,2H),5.82-5.71(m,1H),4.05-3.85(m,2H),0.82(s,9H),0.00-0.06(m,6H)。
步骤5：合成[4-氯-2-[(1R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-氟-乙基]-苯基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(94e1)和[4-氯-2-[(1S)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-氟-乙基]苯基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(94e2)
将[2-(2-溴-5-氯-苯基)-2-氟-乙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(3.63g，9.87mmol)于干燥THF(8mL)中的溶液在-78℃下在Ar下搅拌。添加n-BuLi(4.7mL，11.76mmol)，并且将反应混合物搅拌10分钟。然后添加含(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲氧基-N,2,2-三甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲酰胺(1Ad，1.8g，4.7mmol)的无水THF(2.00mL)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。TLC(PE:EA＝5:1，Rf＝0.5)显示反应完成。将反应用CH3COOH淬灭。将混合物与另一混合料组合以进行处理。将反应在EtOAc(100mL×3)中萃取并且将有机物用水(50mL×3)洗涤，然后用饱和盐水(50mL×3)洗涤。将有机物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过SFC进一步纯化以产生[4-氯-2-[(1S)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-氟-乙基]苯基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(94e2，300mg，0.49mmol，10.5％产率)。LCMS[M+H]:610.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59(s,1H),8.09-8.02(m,2H),7.85-7.75(m,2H),6.84(d,J＝3.6,1H),6.69(s,1H),5.62-5.54(m,2H),5.50-5.37(m,1H),3.97-3.74(m,2H),1.74(s,3H),1.46(s,3H),0.90(s,9H),-0.02(d,J＝13.6,6H)和[4-氯-2-[(1R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-氟-乙基]-苯基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(94e1，800mg，1.31mmol，28％产率)。LCMS[M+H]:610.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.52(s,1H),7.77(d,J＝9.2,1H),7.69(d,J＝3.6,1H),7.28-7.26(m,1H),6.48-6.46(m,2H),5.77(s,1H),5.71-5.51(m,2H),5.44-5.31(m,1H),3.97-3.33(m,2H),1.59(s,3H),1.42(s,3H),0.83(s,9H),0.01-0.01(m,6H)。
步骤6：合成(R)-[4-氯-2-[(1S)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-氟-乙基]苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(94f)
向[4-氯-2-[(1S)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-氟-乙基]苯基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(94e2，300mg，0.49mmol)于甲苯(7mL)中的溶液添加DIBAL-H(0.17mL，1.47mmol)。将混合物在-78℃下在N2下搅拌30分钟。将溶液用CH3COOH淬灭。将混合物与另一混合料组合以进行处理。将混合物用EtOAc(15mL×3)萃取并且将有机层用水(20mL×3)洗涤，然后用盐水(20mL×3)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物在硅胶(PE:EA＝5:1)上通过快速柱色谱法纯化以产生(R)-[4-氯-2-[(1S)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-氟-乙基]苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(94f，300mg，0.49mmol)。LCMS[M+H]:612.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.75(s,1H),7.70(d,J＝12.8,1H),7.49(s,1H),7.73-7.41(m,1H),7.35-7.32(m,1H),6.67-6.66(m,1H),6.63(d,J＝1.6,1H),5.87-5.72(s,1H),5.29-5.19(m,2H),5.12-5.11(m,1H),4.65(s,1H),3.97-3.81(m,2H),1.59(s,3H),1.24(s,3H),0.87(s,9H),0.02-0.00(m,6H)。
步骤7：合成(2S)-2-[5-氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯基]-2-氟-乙醇(94g)
向(R)-[4-氯-2-[(1S)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-氟-乙基]苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(94f，300mg，0.49mmol)于THF(5mL)中的溶液添加TBAF(1M)(0.26mL，0.98mmol)。将混合物在25℃下在N2下搅拌30分钟。将混合物与另一混合料组合以进行处理。将反应用NH4Cl淬灭，用EA(10mL×3)萃取。将合并有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩并且通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1)纯化以产生(2S)-2-[5-氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯基]-2-氟-乙醇(94g，200mg，0.40mmol，82％产率)。LCMS[M+H]:498.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.67(s,1H),7.65(d,J＝8,1H),7.52-7.50(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.35-7.31(m,1H),6.79(s,1H),6.68(d,J＝3.6,1H),5.31-5.14(m,4H),4.69(s,1H),4.15-3.85(m,2H),1.62(s,3H),1.33(s,3H)。
步骤8：合成(7S)-4-氯-7-[(3aR,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R,4R)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(94h1)和(7S)-4-氯-7-[(3aR,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1S,4R)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-二氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(94h2)
在25℃下向2-[5-氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-[(7S)-4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯基]-2-氟-乙醇(94g，200mg，0.40mmol)于THF(mL)中的溶液添加NaH(19.26mg，0.80mmol)并且搅拌10分钟。添加对甲苯磺酰氯(76.52mg，0.40mmol)并搅拌1小时。将反应混合物与另一混合料组合以进行处理。将混合物用H2O淬灭并用EA(10mL×3)萃取。将合并有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，用CH3CN的H2O溶液(0.1％NH4OH)从5％洗脱到95％以产生(7S)-4-氯-7-[(3aR,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1S,4R)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(94h2，15mg，0.031mmol，8％产率)；LCMS[M+H]:480.1和(7S)-4-氯-7-[(3aR,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R,4R)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(94h1，34mg，0.071mmol，17.6％产率)。LCMS[M+H]:480.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.60(s,1H),7.60(d,J＝4,1H),7.43-7.42(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.15(d,J＝8.4,1H),6.60(d,J＝3.6,1H),6.55(d,J＝3.6,1H),5.25(d,J＝50.8,1H),4.99-4.97(m,1H),4.86-4.84(m,1H),4.78-4.74(m,2H),4.43-4.36(m,1H),3.83-3.71(m,1H),1.55(s,3H),1.19(s,3H)。
步骤9：合成4-甲基-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R,4R)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(94i)
向四(三苯基膦)钯金(2.4mg)和4-氯-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R,4R)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(94h1，10mg，0.02mmol)于THF(4mL)中的溶液添加二甲基锌(20mg，0.21mmol)。将混合物在70℃下搅拌3小时。LCMS显示出20％的期望产物。将另一混合料与此反应组合并在真空中浓缩以产生粗产物4-甲基-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R,4R)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(94i)，将所述粗产物直接用于下一步骤。LCMS[M+H]:460.3。
步骤10：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R,4R)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇；2,2,2-三氟乙酸(实例94)
向4-甲基-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R,4R)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(94i，30mg，0.07mmol)于水(1mL)中的溶液添加TFA(1.13mL，7.77mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将残留物通过制备型HPLC纯化，用CH3CN的H2O溶液(0.1％TFA)从5％洗脱到95％以产生粗产物，将所述粗产物通过制备型HPLC进一步纯化，用CH3CN的H2O溶液(0.1％NH3/H2O)从5％洗脱到95％以产生呈白色固体的(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R,4R)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇；2,2,2-三氟乙酸(实例94，3.5mg，0.0065mmol，10％产率)。LCMS[M+H]:420.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O):δ8.83(s,1H),7.87(d,J＝3.2,1H),7.67(s,1H),7.55-7.49(m,2H),6.96(s,1H),6.35(d,J＝8,1H),5.52(d,J＝50.4,1H),5.02-5.00(m,1H),4.94-4.91(m,1H),4.61(d,J＝2.8,1H),4.53-4.46(m,2H),3.99-3.82(m,2H),2.67(s,3H)。
实例95：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R,4R)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例95)
Figure BDA0002723953840001821
步骤1：合成7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R,4R)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(95a)
向4-氯-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R,4R)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(94h1，35mg，0.07mmol)于1,4-二噁烷(2.5mL)中的溶液添加氨(2.5mL，0.07mmol)。将混合物密封并在120℃下搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩以产生粗产物7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R,4R)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(95a)，将所述粗产物直接用于下一步骤。LCMS[M+H]:461.2。
步骤2：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R,4R)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例95)
向7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R,4R)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(95a，25mg，0.05mmol)于水(1mL)中的溶液添加2,2,2-三氟乙酸(1.0mL，12.98mmol)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。将残留物通过制备型HPLC纯化，用CH3CN的H2O溶液(0.1％NH4OH)从5％洗脱到95％以产生呈白色固体的(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R,4R)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例95，6mg，0.014mmol，25％产率)。LCMS[M+H]:421.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O):δ8.07(s,1H),7.65(s,1H),7.51(s,2H),7.38(d,J＝4,1H),6.67(d,J＝4.4,1H),6.21(d,J＝8,1H),5.59-5.46(d,J＝50,1H),4.88(d,J＝2.8,1H),4.52(d,J＝2.8,1H),4.46-4.34(m,2H),3.96-3.87(m,1H),3.81(d,J＝4.8,1H)。
实例92：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R,4S)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例92)
Figure BDA0002723953840001831
步骤1：合成(R)-[4-氯-2-[(1R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-氟-乙基]苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(92a)
向[4-氯-2-[(1R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-氟-乙基]苯基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(94e1，800mg，1.31mmol)于甲苯(7mL)中的溶液添加DIBAL(0.45mL，3.93mmol)。将混合物在-78℃下在N2下搅拌30分钟。将溶液用NH4Cl淬灭。将混合物与另一混合料组合以进行处理。将混合物用EtOAc(15mL×3)萃取并且将有机层用水(20mL×3)洗涤，然后用盐水(20mL×3)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。将粗产物在硅胶(PE:EA＝5:1)上通过快速柱色谱法纯化以产生(R)-[4-氯-2-[(1R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-氟-乙基]苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(92a，520mg，0.85mmol，65％产率)。LCMS[M+H]:612.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(s,1H),7.69(d,J＝8,1H),7.40(s,1H),7.34(d,J＝3.6,1H),6.67(d,J＝3.6,1H),6.46(d,J＝1.2,1H),5.86(d,J＝4.8,1H),5.83-5.68(m,1H),5.34(s,1H),5.27-5.16(m,1H),5.16-5.16(m,1H),4.52(s,1H),4.02-3.78(m,2H),1.58(s,3H),1.26(s,3H),0.83(s,9H),0.02-0.00(m,6H)。
步骤2：合成(2R)-2-[5-氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯基]-2-氟-乙醇(92b)
向(R)-[4-氯-2-[(1R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-氟-乙基]苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(92a，520mg，0.85mmol)于THF(5mL)中的溶液添加TBAF(1M)(0.44mL，1.7mmol)。将混合物在25℃下在N2下搅拌30分钟。将混合物与另一混合料组合以进行处理。将溶液用NH4Cl淬灭并用EA洗涤，并且将溶剂在真空中去除。将粗产物通过快速柱色谱法(PE:EA＝3:1)纯化以产生(2R)-2-[5-氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯基]-2-氟-乙醇(92b，330mg，0.66mmol，78％产率)。LCMS[M+H]:498.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(s,1H),7.73(d,J＝8.4,1H),7.45-7.40(m,2H),7.33(d,J＝4,1H),6.67(d,J＝4,1H),6.39(d,J＝1.6,1H),5.88-5.73(m,2H),5.33(s,1H),5.28-5.25(m,1H),5.17-5.15(m,1H),4.48(s,1H),3.99-3.67(m,2H),1.59(s,3H),1.32(s,3H)。
步骤3：合成4-氯-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R,4S)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(92c)
在0℃下向(2R)-2-[5-氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯基]-2-氟-乙醇(92b，300mg，0.60mmol)于THF(mL)中的溶液添加NaH(28.9mg，1.2mmol)并且搅拌10分钟。向混合物添加对甲苯磺酰氯(115mg，0.60mmol)并搅拌1小时。将混合物与另一混合料组合以进行处理。将混合物用H2O淬灭并用EA(10mL×3)萃取。将合并有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝5:1)纯化以产生4-氯-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R,4S)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(92c，90mg，0.192mmol)。LCMS[M+H]:480.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.61(d,J＝6,1H),7.46-7.43(m,2H),7.19(d,J＝8,1H),6.98(d,J＝8.4,1H),6.62(d,J＝3.6,1H),6.37(d,J＝3.2,1H),5.57-5.41(m,1H),5.08-5.05(m,1H),4.89-4.85(m,2H),4.53-4.51(m,1H),4.33-4.27(m,1H),3.79-3.72(m,1H),1.54(s,3H),1.25(s,3H)。
步骤4：合成4-甲基-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R,4S)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(92d)
在-30℃下向4-氯-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R,4S)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(92c，10mg，0.02mmol)和乙酰丙酮铁(0.74mg，0.002mmol)于THF(4mL)中的溶液缓慢添加甲基溴化镁(23mg，0.21mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩以产生粗产物4-甲基-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R,4S)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(92d)，将所述粗产物直接用于下一步骤。LCMS[M+H]:460.2。
步骤5：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R,4S)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例92)
向4-甲基-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R,4S)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(92d，10mg，0.02mmol)于水(1mL)中的溶液添加TFA(1.0mL，6.86mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物通过制备型HPLC纯化，用CH3CN的H2O溶液(0.1％NH4OH)从5％洗脱到95％以产生呈白色固体的(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R,4S)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例92，7mg，0.016mmol，75％产率)。LCMS[M+H]:420.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O):δ8.67(s,1H),7.75(d,J＝3.6,1H),7.55(d,J＝1.6,1H),7.36(d,J＝8.8,1H),7.25(d,J＝8.4,1H),6.82(d,J＝4,1H),6.25(d,J＝7.2,1H),5.67-5.52(m,1H)。
实例93：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R,4S)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例93)
Figure BDA0002723953840001861
步骤1：合成7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R,4S)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(93a)
向4-氯-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R,4S)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(92c，10mg，0.02mmol)于1,4-二噁烷(2.5mL)中的溶液添加氨(2.5mL，0.02mmol)。将混合物密封并在120℃下搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩以产生粗产物7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R,4S)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(93a)，将所述粗产物直接用于下一步骤。LCMS[M+H]:461.2。
步骤2：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R,4S)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例93)
向7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R,4S)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(93a，10mg，0.02mmol)于水(2mL)中的溶液添加2,2,2-三氟乙酸(1mL，13mmol)。将混合物在25℃下搅拌60分钟。将残留物通过制备型HPLC纯化，用CH3CN的H2O溶液(0.1％NH4OH)从5％洗脱到95％以产生呈白色固体的(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R,4S)-6-氯-4-氟-异色满-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(5mg，0.011mmol，53％产率)。LCMS[M+H]:421.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O):δ8.06(s,1H),7.55(s,1H),7.39-7.32(m,1H),7.28(d,J＝19.2,1H),7.25(d,J＝8,1H),6.65(d,J＝3.6,1H),6.11(d,J＝7.2,1H),5.64-5.51(m,1H),4.99-4.98(m,1H),4.53-4.50(m,1H),4.40-4.33(m,1H),4.31-4.25(m,1H),4.12-3.98(m,1H),3.95-3.91(m,1H)。
实例97：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(4R)-7,8-二氟-4H-1,3-苯并二噁英-4-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例97)
Figure BDA0002723953840001881
步骤1：合成1,2-二氟-3-(甲氧基甲氧基)苯(97b)
在冰浴中在0℃下在氮气下向2,3-二氟苯酚(97a，3.08g，23.68mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.95mL，28.41mmol)的透明无色溶液逐滴添加氯甲基甲醚(2.16mL，28.41mmol)。将冰浴去除，并且将透明橙色反应在室温下搅拌。35分钟后，TLC(2％EtOAc/己烷)显示出没有剩余苯酚的干净产物点(rf＝0.23)。将反应浓缩并通过快速柱色谱法(0-3％EtOAc/己烷，斜升到30％以冲掉由于峰拖尾产生的产物)纯化。将产物级分浓缩为呈透明浅黄色油的1,2-二氟-3-(甲氧基甲氧基)苯(97b，2.79g，16.022mmol，68％产率)。LCMS显示出良好的电离。
步骤2：合成[3,4-二氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(97c)
将1,2-二氟-3-(甲氧基甲氧基)苯(97b，181.96mg，1.04mmol)于二乙醚(2mL)中的溶液在冰浴中冷却。逐滴添加n-BuLi(0.67mL，1.07mmol)，并且将溶液冷搅拌3分钟(从而产生乳白色混合物)，并且将冰浴去除。反应变成浅黄色悬浮液。2小时后，将反应返回到冰浴，并且添加(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲氧基-N,2,2-三甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲酰胺(1Ad，150mg，0.39mmol)于乙酸乙酯(1mL)中的溶液。将浴去除，并且将反应在室温下搅拌以产生橙红色不透明混合物。2小时后，LCMS显示反应完成。将反应在冰浴上冷却并添加NH4Cl，随后添加EtOAc。将层分离，并且将水溶液用2×EtOAc萃取。将合并有机层用盐水洗涤，通过棉花过滤并浓缩成橙色油，将所述橙色油通过快速柱色谱法(5％-40％EtOAc/己烷)纯化以产生[3,4-二氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(97c，77mg，0.15529mmol，40％产率)。LCMS[M+H]:496.0。
步骤3：合成(R)-[3,4-二氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(97d)
将[3,4-二氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(97c，163mg，0.33mmol)于甲苯(5mL)中的琥珀色溶液在N2下冷却到-78℃并且用二异丁基氢化铝(1M于甲苯中；0.66mL，0.66mmol)缓慢逐滴充填。将所得透明黄色溶液在-78℃下搅拌1小时。LCMS显示剩下了一些起始材料。添加另外一部分二异丁基氢化铝(1M于甲苯中；0.2mL，0.2mmol)。30分钟后，将反应转移到冰浴并使其升温到0℃并且通过缓慢添加若干mLEtOAc，随后若干次添加洛瑟尔氏盐的饱和水溶液来淬灭。将冰浴去除，添加另外的EtOAc和饱和洛瑟尔氏盐，并且将混合物剧烈搅拌。将层分离，并且将水溶液用EtOAc萃取。将合并有机层用盐水洗涤，通过棉花过滤并浓缩以产生(R)-[3,4-二氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(97d，170mg，0.34145mmol，104％产率)，在不进行进一步纯化的情况下将所述产物用于下一步骤。LCMS[M+H]:498.0。
步骤4：合成(R)-[3,4-二氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(97e)
向封盖的2mL微波小瓶中处于氮气下的(R)-[3,4-二氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(97d，170mg，0.34mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(19.73mg，0.02mmol)添加THF(10mL)。将混合物用氮气喷洒10分钟。通过注射器(气体逸出)小心添加二甲基锌(2M于己烷中；0.75mL，1.5mmol)以产生浅黄色溶液，将所述浅黄色溶液加热到70℃。反应逐渐变成深橙色。2小时后，LCMS显示反应完成。将反应冷却到室温并用饱和NaHCO3淬灭并用2×EtOAc萃取。将合并有机物用盐水洗涤，通过棉花过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(14％-100％EtOAc/己烷)纯化以产生(R)-[3,4-二氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(97e，111mg，0.23248mmol，68％产率)。LCMS[M+H]:478.1。
步骤5：合成2,3-二氟-6-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯酚(97f)
向(R)-[3,4-二氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并-[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(97e，85mg，0.18mmol)和四乙基溴化铵(112.24mg，0.53mmol)的混合物添加DCM(4mL)，并且将所得黄色溶液在冰浴上冷却。添加三甲基氯硅烷(0.07mL，0.53mmol)，并且将反应在冰浴中升温到室温并在室温下搅拌过夜。添加另外的四乙基溴化铵(112.24mg，0.53mmol)和三甲基氯硅烷(0.07mL，0.53mmol)。4小时后，将反应浓缩并通过快速柱色谱法(100％DCM-8％MeOH/DCM)纯化以产生2,3-二氟-6-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯酚(97f，43mg，0.01mmol，56％产率)。LCMS[M+H]:434.1。
步骤6：合成4-甲基-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(4R)-7,8-二氟-4H-1,3-苯并二噁英-4-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(97g)
向氮气下的2,3-二氟-6-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯酚(97f，56mg，0.13mmol)于DMF(5mL)和DCM(2.5mL)中的溶液添加氢化钠(51.68mg，1.29mmol)，并且将反应加热到80℃。5小时后，将反应在冰浴上冷却并用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用盐水稀释并用3×EtOAc萃取。将合并有机物用3×盐水洗涤，通过棉花过滤，浓缩并在高真空下干燥。将粗产物通过快速柱色谱法(13％-100％EtOAc/己烷)纯化以产生4-甲基-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(4R)-7,8-二氟-4H-1,3-苯并二噁英-4-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(97g，31mg，0.0696mmol，54％产率)。LCMS[M+H]:446.0。
步骤7：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(4R)-7,8-二氟-4H-1,3-苯并二噁英-4-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例97)
将4-甲基-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(4R)-7,8-二氟-4H-1,3-苯并二噁英-4-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(97g，29mg，0.07mmol)于甲醇(2mL)中的透明溶液在冰浴上短暂冷却，然后添加盐酸(2mL，4mmol)，并且将所得模糊溶液在室温下搅拌。5小时后，将反应在冰浴上冷却并用1NNaOH小心碱化到pH～8，然后用3×EtOAc萃取。将合并萃取物用盐水洗涤，通过棉花过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化以产生(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(4R)-7,8-二氟-4H-1,3-苯并二噁英-4-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例97，20mg，0.0449mmol，69％产率)。LCMS[M+H]:406.1。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),7.76(d,J＝3.8Hz,1H),7.15–7.07(m,1H),7.00(q,J＝9.3Hz,1H),6.80(d,J＝3.7Hz,1H),6.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.62(d,J＝5.7Hz,1H),5.35(d,J＝6.9Hz,1H),5.31(d,J＝5.7Hz,1H),5.26–5.22(m,2H),4.56(td,J＝5.1,7.3Hz,1H),4.41(dd,J＝1.4,4.5Hz,1H),3.94(t,J＝4.9Hz,1H),2.66(s,3H)。D2O交换：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),7.75(d,J＝3.8Hz,1H),7.13–7.07(m,1H),6.99(td,J＝7.2,9.2,9.6Hz,1H),6.80(d,J＝3.8Hz,1H),6.30(d,J＝7.7Hz,1H),5.61(d,J＝5.7Hz,1H),5.30(d,J＝5.8Hz,1H),5.23(d,J＝4.4Hz,1H),4.55(dd,J＝5.1,7.7Hz,1H),4.40(dd,J＝1.4,4.5Hz,1H),3.93(dd,J＝1.4,5.1Hz,1H),2.66(s,3H)。
实例98：合成(2R,3S,4R,5R)-2-[(1R)-6-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇；2,2,2-三氟乙酸(实例98)
Figure BDA0002723953840001921
步骤1：(S)-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-氯-苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(98a)
在0℃下将含3.2M甲基溴化镁的MeTHF(0.09mL，0.30mmol)逐滴添加到(S)-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-氯-苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(22d，80mg，0.13mmol)和乙酰丙酮铁(III)(5mg，0.01mmol)于THF(0.50mL)中的悬浮液中。将反应混合物在0℃下搅拌40分钟，然后在室温下搅拌过夜。将反应用EtOAc淬灭，随后通过饱和NH4Cl水溶液淬灭，并且将混合物用EtOAc稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化以产生呈黄色油的(S)-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-氯-苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(98a，35mg，0.049mmol，36％产率)。LCMS[M+H]:574.16。
步骤2：2-[(R)-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-氯-苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]异吲哚啉-1,3-二酮(98b)
将偶氮二甲酸二异丙酯(0.02mL，0.12mmol)逐滴添加到(S)-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-氯-苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(98a，35mg，0.06mmol)、三苯基膦(24mg，0.09mmol)和邻苯二甲酰亚胺(13.45mg，0.09mmol)于THF(0.50mL)中的溶液中。30分钟内，TLC(2:1己烷/EA)显示反应完成。将反应混合物浓缩，并且将粗产物通过快速柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化以产生呈黄色泡沫状固体的2-[(R)-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-氯-苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]异吲哚啉-1,3-二酮(98b，37mg，0.042mmol，69％产率)。LCMS[M+H]:703.2/705.2。
步骤3：(R)-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-氯-苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲胺(98c)
向2-[(R)-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-氯-苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]异吲哚啉-1,3-二酮(98b，37mg，0.04mmol)于EtOH(0.50mL)中的悬浮液添加一水合肼(2.7mg，0.08mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后在80℃下搅拌6小时。将反应混合物浓缩以产生粗产物(R)-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-氯-苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲胺(98c，40mg，0.042mmol，99.5％产率)，在不进行纯化的情况下将所述粗产物用于下一步骤。LCMS[M+H]:574.2/576.1。
步骤4：N-[(R)-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-氯-苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(98d)
在室温下向(R)-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-氯-苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲胺(98c，40mg，0.04mmol)和二碳酸二叔丁酯(18mg，0.08mmol)于干燥DCM(0.50mL)中的悬浮液逐滴添加三乙胺(0.01mL，0.08mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应浓缩，并且将残留物通过快速柱色谱法(0-8％MeOH/DCM)纯化以产生N-[(R)-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-氯-苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(98d，30mg，0.036mmol，85％产率)。
LCMS[M+H]:673.1/675.3。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.71(s,1H),7.50(d,J＝3.7Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.19–7.01(m,2H),6.73(d,J＝3.7Hz,1H),6.19(d,J＝2.5Hz,1H),5.33(dd,J＝2.4,6.6Hz,1H),5.24(dd,J＝4.4,6.6Hz,1H),5.16(d,J＝8.9Hz,1H),4.32(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),3.62–3.52(m,1H),3.46(dt,J＝5.6,10.6Hz,1H),2.72(s,3H),2.50(t,J＝12.1Hz,2H),1.63(s,2H),1.60(s,3H),1.45(d,J＝10.3Hz,9H),1.36(s,3H),0.77(s,9H),-0.25(d,J＝15.6Hz,6H)。
步骤5：N-[(R)-[4-氯-2-(2-羟乙基)苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(98e)
将N-[(R)-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-氯-苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(98d，20mg，0.02mmol)、氟化铯(5.5mg，0.04mmol)于DMSO(0.40mL)中的悬浮液在室温下搅拌2小时。将反应混合物过滤并通过反相色谱法(10％-100％MeCN/水)直接纯化以产生N-[(R)-[4-氯-2-(2-羟乙基)苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(98e，10mg，0.018mmol，75％产率)。LCMS[M+H]:559.2/561.1。
步骤6：(1R)-6-氯-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(98f)
向三苯基膦(9.38mg，0.04mmol)和N-[(S)-[4-氯-2-(2-羟乙基)苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(98e，10mg，0.02mmol)于干燥THF(0.50mL)中的溶液添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.01mL，0.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.01mL，0.04mmol)和三苯基膦(9.38mg，0.04mmol)，并且将反应搅拌另外1小时。将反应混合物浓缩并通过快速柱色谱法(含0-12％MeOH的DCM)纯化以产生(1R)-6-氯-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(98f，10mg，0.009mmol，52％产率)。LCMS[M+H]:541.1/543.3。
步骤7：(2R,3S,4R,5R)-2-[(1R)-6-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇；2,2,2-三氟乙酸(实例98)
将(1R)-6-氯-1-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(98f，10mg，0.02mmol)、HCl(0.67mg，0.02mmol)和甲醇(0.50mL)的混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示缩丙酮化合物被切割但Boc未被切割。将反应混合物浓缩并冻干成白色固体，将所述白色固体溶解于DCM(0.50mL)和TFA(0.26mL，2.89mmol)中并在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，并且将残留物通过反相色谱法(0-70％MeCN/水/0.1％TFA)纯化以产生呈白色固体的(2R,3S,4R,5R)-2-[(1R)-6-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇；2,2,2-三氟乙酸(实例98，3mg，0.006mmol，30％产率)。LCMS[M+H]:401.1。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),7.37–7.15(m,3H),7.00(d,J＝3.8Hz,1H),6.75(d,J＝3.8Hz,1H),6.08(d,J＝4.0Hz,1H),4.83(d,J＝3.2Hz,1H),4.50(dd,J＝3.3,5.5Hz,1H),4.39–4.26(m,2H),3.49(dd,J＝6.8,13.3Hz,1H),3.33(dt,J＝6.0,12.3Hz,1H),3.00–2.82(m,2H),2.69(s,3H)。
实例102：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-7-氯-1,3,4,5-四氢-2-苯并噁庚因-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇；盐酸盐(实例102)
Figure BDA0002723953840001971
步骤1：合成3-(2-溴-5-氯-苯基)-2-丙烯酸乙酯(102b)
在0℃下向NaH(0.01mL，54.68mmol)于干燥THF(50mL)中的溶液缓慢添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(102a，12.258g，54.68mmol)并搅拌10分钟。向反应混合物添加2-溴-5-氯-苯甲醛(46a，10g，45.57mmol)并在室温下搅拌1小时。TLC(石油醚，Rf＝0.2)和LCMS显示反应完成。将反应混合物倒入冰水(100mL)中，并用乙酸乙酯(200mL)萃取并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100:1到50:1)纯化以产生呈灰白色油的3-(2-溴-5-氯-苯基)-2-丙烯酸乙酯(102b，11.6g，36.58mmol，80％产率)。LCMS[M+H]:291.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.97(m,1H),7.53-7.57(m,2H),7.19-7.21(m,1H),6.37-6.40(m,1H),4.26-4.31(m,2H),1.33-1.37(m,3H)。
步骤2：合成3-(2-溴-5-氯-苯基)丙酸乙酯(102c)
将3-(2-溴-5-氯-苯基)-2-丙烯酸乙酯(102b，5.0g，17.27mmol)、对甲苯磺酰肼(32.15g，172.68mmol)和三水乙酸钠(35.24g，259.02mmol)于THF(58mL)/水(58mL)中的混合物搅拌并回流20小时。添加水(50mL)，然后用乙酸酯(100mL)萃取，用水(2×300mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100:1到20:1)纯化以产生呈灰白色油的3-(2-溴-5-氯-苯基)丙酸乙酯(102c，4.6g，13.8mmol，80％产率)。LCMS[M+H]:293.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.46(m,1H),7.25-7.26(m,1H),7.05-7.08(m,1H),4.12-4.18(m,H),3.01-3.05(m,2H),2.61-2.65(m,2H)。
步骤3：合成3-(2-溴-5-氯-苯基)丙-1-醇(102d)
在-78℃下在N2下向3-(2-溴-5-氯-苯基)丙酸乙酯(102c，4.6g，15.78mmol)于甲苯(50mL)中的溶液添加二异丁基氢化铝(31.55mL，47.33mmol)，并且将反应混合物在-78℃下搅拌60分钟。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝40:1，Rf＝0.1，石油醚:乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.3)显示反应完成。向混合物添加饱和NH4Cl溶液(100mL)，并且将混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取并用盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，并且将溶剂在真空中去除以产生粗产物3-(2-溴-5-氯-苯基)丙-1-醇(102d)，在不进行进一步纯化的情况下将所述粗产物用于下一步骤。
步骤4：合成3-(2-溴-5-氯-苯基)丙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(102e)
向3-(2-溴-5-氯-苯基)丙-1-醇(102d，5.1g，20.44mmol)和咪唑(2.78g，40.88mmol)于DCM(20mL)中的溶液缓慢添加叔丁基二苯基氯硅烷(3.7g，24.53mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。TLC(石油醚，Rf＝0.7)显示反应完成。将溶剂在真空中去除以产生粗产物，将所述粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚)纯化以产生呈灰白色油的3-(2-溴-5-氯-苯基)丙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(102e，1.7g，4.67mmol，23％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(d,0.83(s,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝2.8Hz,1H),7.20(d,J＝2.8Hz,1H),3.56-3.59(m,2H),2.68-2.71(m,2H),1.69-1.72(m,2H),0.83(s,9H),0.00(s,6H)。
步骤5：合成[2-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙基]-4-氯-苯基]-[4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(102f)
在-78℃下向3-(2-溴-5-氯-苯基)丙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(102e，1130.9mg，3.11mmol)于THF(15mL)中的溶液添加正丁基锂(175.71mg，2.74mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟。添加4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲氧基-N,2,2-三甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲酰胺(1Ad，700mg，1.83mmol)，并且将反应在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:7)纯化以产生呈黄色油的[2-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙基]-4-氯-苯基]-[4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(102f，600mg，0.99mmol，54％产率)。LCMS[M+H]:606.2。
步骤6：合成(R)-[2-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙基]-4-氯-苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(102g)
在-78℃下向[2-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙基]-4-氯-苯基]-[(3aR,4R,6S,6aS)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲酮(102f，600mg，1.02mmol)于甲苯(3mL)中的混合物添加DIBAL-H(0.24mL，2.05mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。将反应混合物倒入乙酸乙酯(50mL)中，在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)纯化以产生呈黄色油的(R)-[2-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙基]-4-氯-苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(102g，320mg，0.54mmol，53％产率)。LCMS[M+H]:608.2。
步骤7：合成3-[5-氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯基]丙-1-醇(102h)
在25℃下向(S)-[2-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙基]-4-氯-苯基]-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(102g，550mg，0.90mmol)于THF(3mL)中的混合物添加四丁基氟化铵(0.03mL，1.08mmol)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。将反应混合物倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化以产生呈黄色油的3-[5-氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯基]丙-1-醇(102h，410mg，0.83mmol，91.8％产率)。LCMS[M+H]:494.2。
步骤8：合成4-氯-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-7-氯-1,3,4,5-四氢-2-苯并噁庚因-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(102i)
在-5℃下向3-[5-氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯基]丙-1-醇(102h，100mg，0.20mmol)于THF(4mL)中的混合物添加氢化钠(0.06mL，0.40mmol)。将反应在-5℃下搅拌10分钟。在-5℃下添加对甲苯磺酰氯(38.56mg，0.20mmol)，然后在-5℃下搅拌30分钟。将反应混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生粗产物102i，在不进行进一步纯化的情况下将所述粗产物用于下一步骤。LCMS[M+H]:476.3。
步骤9：合成7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-7-氯-1,3,4,5-四氢-2-苯并噁庚因-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(102j)
向4-氯-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-7-氯-1,3,4,5-四氢-2-苯并噁庚因-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(102i，84mg，0.18mmol)于1,4-二噁烷(3mL)中的混合物添加氢氧化铵(61.81mg，1.76mmol)。将混合物在110℃下搅拌16小时。LCMS显示检测到10％产物。将反应倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过制备型HPLC纯化，用MeCN的水溶液(0.1％NH3水)从10％洗脱到95％以产生7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-7-氯-1,3,4,5-四氢-2-苯并噁庚因-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(102j，10mg，0.022mmol，12％产率)。LCMS[M+H]:457.3。
步骤10：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-7-氯-1,3,4,5-四氢-2-苯并噁庚因-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇；盐酸盐(实例102)
向7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-7-氯-1,3,4,5-四氢-2-苯并噁庚因-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(102j，10mg，0.02mmol)于甲醇(2mL)中的混合物添加HCl(1.6mg，0.04mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物通过制备型HPLC纯化，用MeCN的水溶液:CH3CN(0.1％HCl)从10％洗脱到95％以产生呈白色固体的(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-7-氯-1,3,4,5-四氢-2-苯并噁庚因-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇；盐酸盐(实例102，1.46mg，0.0031mmol，14％产率)。LCMS[M+H]:417.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.44-8.45(m,1H),8.20(d,J＝5.6Hz,1H),7.08-7.10(m,3H),6.82(d,J＝4Hz,1H),6.66-6.69(m,1H),6.22(d,J＝3.6Hz,1H),5.69(m,2H),5.26(d,J＝2Hz 1H),5.16(d,J＝4Hz 2H),3.94-3.97(m,1H),3.45-3.59(m,1H),2.73-2.77(m,2H),1.96-2.03(m,2H),1.58-1.62(m,2H)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.42-8.43(m,1H),8.20-8.22(m,1H),7.07-7.11(m,3H),6.83(d,J＝4Hz,1H),6.24(d,J＝3.6Hz,1H),5.67-5.71(m,2H),4.84-4.87(m,1H),3.95-3.98(m,1H),2.74-2.77(m,2H),1.98-2.01(m,2H),1.54-1.60(m,2H)。
实例101：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-7-氯-1,3,4,5-四氢-2-苯并噁庚因-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例101)
Figure BDA0002723953840002021
步骤1：合成3-[5-氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯基]丙-1-醇(101a)
在-10℃下向3-[5-氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯基]丙-1-醇(102i，20mg，0.04mmol)和乙酰丙酮铁(7.14mg，0.02mmol)于THF(2mL)中的混合物添加甲基溴化镁(48.24mg，0.40mmol)。将混合物升温到0℃并搅拌1小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.7)显示反应完成。将反应混合物倒入水(5mL)中，用DCM(3×5mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)纯化以产生呈黄色油的3-[5-氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯基]丙-1-醇(101a，10mg，0.0211mmol，52％产率)。LCMS[M+H]:474.2。
步骤2：合成4-甲基-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-7-氯-1,3,4,5-四氢-2-苯并噁庚因-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(101b)
在-5℃下向3-[5-氯-2-[(R)-羟基-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基]苯基]丙-1-醇(101a，20mg，0.04mmol)于THF(2mL)中的混合物添加氢化钠(0.06mL，0.08mmol)，并且将反应在-5℃下搅拌10分钟。添加对甲苯磺酰氯(8.05mg，0.04mmol)，并且将混合物在-5℃下搅拌30分钟。LCMS显示反应完成。将反应混合物倒入NH4Cl(10mL)中并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)纯化以产生呈白色固体的4-甲基-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-7-氯-1,3,4,5-四氢-2-苯并噁庚因-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(101b，4mg，0.0088mmol，21％产率)。LCMS[M+H]:456.3。
步骤3：合成(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-7-氯-1,3,4,5-四氢-2-苯并噁庚因-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例101)
向4-甲基-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(1R)-7-氯-1,3,4,5-四氢-2-苯并噁庚因-1-基]-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(101b，4mg，0.01mmol)于甲醇(2mL)中的混合物添加HCl(0.64mg，0.02mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物通过制备型HPLC纯化，用MeCN的水溶液(0.1％TFA)从10％洗脱到95％以产生呈白色固体的(2R,3R,4S,5S)-2-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-7-氯-1,3,4,5-四氢-2-苯并噁庚因-1-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实例101，1mg，0.0024mmol，27％产率)。LCMS[M+H]:416.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.66(s,1H),8.44(s,2H),7.62(d,J＝3.6Hz,1H),7.30(d,J＝1.6Hz,1H),7.18-7.25(m,2H),6.77(d,J＝3.6Hz,1H),6.29(d,J＝7.6Hz,1H),5.44-5.53(m,1H),4.78(d,J＝4.2Hz,1H),4.61-4.64(m,1H),4.39(d,J＝4.8Hz,1H),4.25-4.30(m,2H),3.10-3.16(m,1H),2.89-2.94(m,1H),2.65-2.67(m,3H),1.68-1.77(m,2H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.67(s,1H),8.43(s,4H),7.62(d,J＝4Hz,1H),7.30(d,J＝1.6Hz,1H),7.18-7.25(m,2H),6.78(d,J＝3.6Hz,1H),6.29(d,J＝8Hz,1H),4.7 8(d,J＝4.2Hz,1H),4.62-4.65(m,1H),4.39(d,J＝4.2Hz,1H),4.25-4.30(m,2H),3.10-3.12(m,1H),2.89-2.94(m,1H),2.65-2.69(m,3H),1.68-1.81(m,2H)。
表1：根据以上程序制备的实例。
Figure BDA0002723953840002041
Figure BDA0002723953840002051
Figure BDA0002723953840002061
Figure BDA0002723953840002071
Figure BDA0002723953840002081
Figure BDA0002723953840002091
Figure BDA0002723953840002101
Figure BDA0002723953840002111
Figure BDA0002723953840002121
Figure BDA0002723953840002131
Figure BDA0002723953840002141
Figure BDA0002723953840002151
Figure BDA0002723953840002161
Figure BDA0002723953840002171
生物化学测定方案
使化合物增溶并且在100％DMSO中稀释3倍。将这些经稀释化合物在测定缓冲液(20mM Tris-HCl，pH 8.0，50mM NaCl，0.002％吐温20、1mM TCEP，1％DMSO)中以10倍于期望测定浓度的浓度进一步稀释，以实现10剂量IC50模式。在测定缓冲液中以30μl的总体积进行标准反应，其中以300nM组蛋白H4基AcH4-23(Anaspec公司(Anaspec)：AS-65002)作为底物。向其中添加被稀释以提供2.5nM的最终测定浓度的PRMT5/MEP50复合物，并且将化合物在37℃下预温育20分钟。通过添加S-[3H-甲基]-腺苷-L-甲硫氨酸(珀金埃尔默公司(PerkinElmer)：NET155001MC)，直到最终浓度为1μM来引发反应。在37℃下温育30分钟后，通过添加25μL 8M盐酸胍来终止反应。在测定缓冲液中以0.3mg/mL制备链亲和素YSI SPA珠粒(珀金埃尔默公司：RPNQ0012)。向每个反应中添加150μL SPA珠粒悬浮液，并且在室温下摇动温育30分钟。在闪烁计数器上读数之前，将板以100×g离心30秒。通过使用GraphPadPrism软件用Hill斜率(Hill Slope)相对于标准的4个参数拟合数据来测定IC50值。参见下表2(PRMT5IC50)。
细胞测定方案
细胞处理和用于检测对称性二甲基精氨酸(sDMA)标志物的蛋白质印迹法
化合物滴定和细胞培养：将化合物溶解在DMSO中以制成10mM储备液，并且进一步进行3倍系列稀释，以使工作储备液高达1mM。将Granta-519细胞保持在补充有10％v/v FBS(GE医疗公司(GE Healthcare)，目录号：SH30910.03)的PRMI 1640(康宁Cellgro(CorningCellgro)，目录号：10-040-CV)中，并且将U-87 MG细胞保持在具有10％FBS和2mM谷氨酰胺(康宁Cellgro，目录号：25005CV)的DMEM(康宁Cellgro，目录号：10-013-CV)中。
使用蛋白质印记分析测定Granta-519和U-87 MG细胞中的酶抑制IC50值。实验前一天，将Granta-519细胞传代至0.5×106个细胞/ml的密度。将U-87 MG细胞胰蛋白酶化，并且将4×105个细胞接种到6孔板中并使其生长过夜。第二天，将Granta-519细胞以1,500rpm离心4分钟，以0.5×106个细胞/ml重悬于新鲜培养基中，并且将3mL培养物(1.5×106个细胞)接种到6孔板中。将化合物工作储备液的八点3倍连续稀释液添加到细胞(3ul，1:1,000稀释，DMSO浓度为0.1％；最终最高浓度为1uM)中并且温育3天。将用DMSO温育的细胞用作媒剂对照物。
3天后收获细胞，将细胞重悬于15uL PBS中，在4％SDS中裂解，并且通过传递穿过均质器柱(Omega Biotek公司(Omega Biotek)，目录号：HCR003)进行均质化。通过BCA测定(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific)，目录号：23225)测定总蛋白质浓度。将裂解液与5x Laemmli缓冲液混合，并且煮沸5分钟。将40ug总蛋白质在SDS-PAGE凝胶(伯乐公司(Bio-Rad)，目录号：4568083、4568043)上分离，转移到PVDF膜上，在室温(RT)下用含5％干奶(Bio-Rad，目录号：1706404)的具有0.1％v/v吐温20的TBS(TBST)封闭1小时，并且在4℃下在含5％干奶的TBST中与一级抗体(sDMA：细胞信号转导公司(Cell signaling)，目录号：13222、1:3,000；β-肌动蛋白：西格玛公司(sigma)，目录号：1:5,000)温育过夜。第二天，将膜用TBST洗涤5×5分钟，并且与HRP缀合的二级抗体(GE医疗公司，目录号：NA934-1ML、NA931-1ML；1:5,000)在室温下温育2小时，随后用TBST洗涤5×5分钟并且与ECL底物一起温育(伯乐公司，目录号：1705061、1705062)。用Fluochem HD2成像仪(Proteinsimple公司(Proteinsimple))捕获化学发光信号。将SmD3me2s带通过ImageJ量化。将信号相对于β-肌动蛋白和DMSO对照物归一化。使用Graphpad Prism([抑制剂]对归一化应答-可变斜率)计算IC50值。参见下表2(sDMA IC50)。
用于测定Granta-519和U-87 MG细胞中的IC50值的细胞增殖测定
实验前一天，将Granta-519细胞传代至0.5×106个细胞/ml的密度。将U-87 MG细胞胰蛋白酶化，并且将2,000个细胞接种到96孔板中并使其生长过夜。在实验当天(第0天)，将Granta-519细胞以1,500rpm离心4分钟，重悬于新鲜培养基中，直到0.5×106个细胞/ml，并且将190ul细胞添加到96孔板中。对于U-87 MG细胞，去除旧培养基并且用190uL新鲜培养基代替。首先将化合物工作储备液在96孔板中用新鲜培养基以1:50稀释，并且将10μL经稀释药物添加到含有细胞的96孔板中，并且温育3天。将DMSO用作媒剂对照物。
第3天，将50uL Granta-519细胞转移到新的96孔板中，并且添加140uL新鲜培养基。对于U-87 MG细胞，去除旧培养基并且用190uL新鲜培养基代替。将化合物工作储备液用培养基以1:50新鲜稀释，并且将10μL经稀释药物添加到细胞中并且生长另外3天。在第6天重复相同的过程。使细胞生长另外4天。
第10天，将100uL Granta-519细胞转移到新的96孔板中，并且添加10μL CellCounting Kit-8(CCK-8，Jojindo公司(Jojindo)，CK04-13)溶液。对于U-87 MG细胞，去除旧培养基并且用100uL新鲜培养基代替，并且添加10uL CCK-8溶液。将板在CO2温育箱中温育2小时(Granta-519细胞)或30分钟(U-87 MG细胞)，并且用微孔板读板仪(iMark微孔板读板仪，伯乐公司)测量OD450值。计算相对于DMSO媒剂对照物的活细胞百分比，并且在GraphpadPrism([抑制剂]对归一化应答-可变斜率)中标绘，以测定第10天的增殖IC50值。参见下表2(增殖IC50)。
表2：U-87 MG细胞系[Granta-519细胞系]中的生物化学和细胞效力
Figure BDA0002723953840002201
Figure BDA0002723953840002211
另外的数据
细胞培养和化合物处理
将化合物在DMSO中溶解以制成10mM储备溶液并且进一步稀释以制成1mM和0.1mM储备液。
从ATCC购买K562，并且将其保持在37℃的CO2温育箱(5％CO2)中的补充有10％v/vFBS(GE医疗公司，目录号：SH30910.03)的Iscove DMEM(康宁Cellgro，目录号：15-016-CVR)中。将细胞以5×105个细胞/ml的密度铺板并且用化合物以0.1和1μM的最终浓度处理。培养3天后更新培养基和化合物，并且在处理6天后收集细胞用于RNA分离。
由来自购自澳赛尔斯公司(AllCells)的动员外周血的经纯化CD34+细胞产生人红系祖细胞。将CD34+细胞在补充有100ng/ml FLT3配体(R&D系统公司(R&D systems)，目录号：308-FK)、100ng/ml SCF(R&D系统公司，目录号：255-SC)、20ng/ml IL-3(R&D系统公司，目录号：203-IL)、20ng/ml IL-6(R&D系统公司，目录号：206-IL)的StemSpan SFEM II(干细胞技术公司(StemCell Technologies)，目录号：09605)中培养6天，然后重新接种到补充有20ng/ml SCF、5ng/ml IL-3、1U/ml EPO(R&D系统公司，目录号：287-TC)、2μM地塞米松(西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，目录号：D4902)、1μMβ-雌二醇(西格玛奥德里奇公司，目录号：E2758)的相同培养基中。将细胞从分化的第8天起用0.1和1μM化合物处理。每3天更新培养基和化合物，并且处理9天后收集细胞用于RNA分离。
评估通过定量PCR进行的γ球蛋白诱导
使用Quick-RNA Microprep试剂盒(Zymo研究公司(Zymo Research)，目录号：Z1050)分离RNA，使用qScript cDNA SuperMix(Quantabio公司(Quantabio)，目录号：95048)合成cDNA。使用PerfeCTa SYBR Green FastMix(Quantabio公司，目录号：95071)在伯乐公司CFX Connect实时PCR检测系统上进行γ球蛋白的定量PCR。使用CFX Manager软件进行基因表达分析。
用0.1和1μM实例5处理K562细胞引起γ球蛋白表达的剂量依赖性增加(分别为3倍和8倍，N＝1)。
用0.1和1μM实例5处理红系祖细胞引起γ球蛋白表达的剂量依赖性增加(分别为1.5倍和2倍，N＝1)。
通过流式细胞术评估F细胞％
在用化合物处理的第7天收集人红系细胞。将细胞固定在0.05％戊二醛(电子显微镜科学公司(Electron Microscopy Sciences)，目录号：16019)中，用0.1％Triton-X渗透，并且用针对胎儿血红蛋白的FITC缀合的抗体染色(赛默飞世尔公司，目录号：MHFH01)。在Attune Nxt流式细胞仪(赛默飞世尔公司)上对胎儿血红蛋白表达性红系细胞进行分析(F细胞％)。
与DMSO处理的对照物相比，用0.1和1μM实例5处理红系祖细胞引起F细胞％的剂量依赖性增加(分别为1.3倍和3倍，N＝1)。
评估K562细胞中通过定量PCR进行的γ球蛋白诱导
将化合物在DMSO中溶解以制成10mM储备溶液并且进一步稀释以制成1mM和0.1mM储备液。从ATCC购买K562，并且将其保持在37℃的CO2温育箱(5％CO2)中的补充有10％v/vFBS(GE医疗公司，目录号：SH30910.03)的Iscove DMEM(康宁Cellgro，目录号：15-016-CVR)中。将细胞以5×105个细胞/ml的密度铺板并且用化合物以0.1和1μM的最终浓度处理。培养3天后更新培养基和化合物，并且在处理6天后收集细胞用于RNA分离。
用0.1和1μM实例5处理K562细胞引起γ球蛋白表达的剂量依赖性增加(分别为3倍和8倍，N＝1)。
化合物滴定和细胞培养：将化合物溶解在DMSO中以制成10mM储备溶液。从澳赛尔斯公司(加利福尼亚州埃默里维尔市)购买健康供体的人外周血单核细胞(PBMC)，将其保持在37℃的CO2温育箱(5％CO2)中的补充有10％v/v热灭活FBS(GE医疗公司，目录号：SH30910.03)、2mM L-谷氨酰胺(康宁Cellgro，目录号：25005CV)和1X青霉素-链霉素(西格玛奥德里奇公司，目录号：P4333)的RPMI 1640(康宁Cellgro，目录号：10-040-CV)中。
测定人PBMC中的酶抑制IC50值：将新鲜融化的细胞以25×105个细胞/ml的密度接种在12孔板中的2ml培养基中。将细胞通过添加5μg/ml PHA-L(西格玛奥德里奇公司，目录号：L4144)来活化，持续3天。使用TECAN数字分配器(D300e)，将化合物的一系列8点3倍稀释液从1mM储备溶液分配到孔中，并且将DMSO的浓度相对于0.1％归一化。将仅用0.1％DMSO温育的细胞用作对照物。
3天后收获细胞，将细胞重悬于15μL PBS中，在4％SDS中裂解，并且通过传递穿过均质器柱(Omega Biotek公司，目录号：HCR003)进行均质化。通过BCA测定(赛默飞世尔科技公司，目录号：23225)测定总蛋白质浓度。将裂解液与5x Laemmli缓冲液混合，并且煮沸5分钟。将30μg总蛋白质在SDS-PAGE凝胶(伯乐公司(Bio-Rad)，目录号：4568083、4568043)上分离，转移到PVDF膜上，在室温(RT)下用含5％干奶(Bio-Rad，目录号：1706404)的具有0.1％v/v吐温20的TBS(TBST)封闭1小时，并且在4℃下在含5％干奶的TBST中与一级抗体(sDMA：细胞信号转导公司(Cell signaling)，目录号：13222、1:2,000；β-肌动蛋白：西格玛公司(sigma)，目录号：1:5,000)温育过夜。第二天，将膜用TBST洗涤5×5分钟，并且与HRP缀合的二级抗体(GE医疗公司，目录号：NA934-1ML、NA931-1ML、1:5,000)在室温下温育2小时，随后用TBST洗涤5×5分钟并且与ECL底物一起温育(伯乐公司，目录号：1705061、1705062)。用Fluochem HD2成像仪(Proteinsimple公司(Proteinsimple))捕获化学发光信号。将SmD3me2s带通过ImageJ量化。将信号相对于β-肌动蛋白和DMSO对照物归一化。使用Graphpad Prism([抑制剂]对归一化应答-可变斜率)计算IC50值。参见下表3。
表3：人PBMC中的细胞效力
实例编号 sDMA IC<sub>50</sub>μM sDMA IC<sub>50</sub>_N
5 0.016 3
本公开还涉及以下方面：
方面1.一种式I化合物：
Figure BDA0002723953840002251
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中
A是N或C-R3；
R1是H、卤基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C4卤代烷基、-C3-C6环烷基、-C3-C6卤代环烷基、-C1-C6alk-O-C1-C6烷基、-C1-C6alk-S(O)-C1-C6烷基、-C1-C6alk-S(O)2-C1-C6烷基、-CR6R6'CN、-NR6R6'、-NHCR6R6'CN、-NHCONR6R6'、-NHC(O)OR7、NHC(O)-C1-C6烷基、NHC(O)-C1-C6卤代烷基、-NH-C1-C6alk-C(O)-C1-C6烷基、-NHC(S)NR6R6'、-NH-O-R6或-NH-NR6R6'；
R2是H、卤基、-C1-C6烷基或NH2；
R3是H、卤基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基；
R4是H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基；
R5是H或-C1-C6烷基；
R6和R6'各自独立地是H、C1-C6烷基或-C1-C6alk-OC1-C6烷基；
或者R6和R6'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基环或C3-C6环烷基环；
R7是-C1-C6烷基或-C0-C6alk-C3-C6环烷基；
X是O、S、SO2、NH或N(C1-C6烷基)；
Y是CH2、-CH2CH2-、C(CH3)2、CF2、C(＝O)或CH-C1-C4alk-NH2；
Z是O、CH2或CF2；并且
Ar是经任选取代的6元芳基环、经任选取代的6元杂芳基环或经任选取代的5元杂芳基环。
方面2.根据方面1所述的化合物，其中R1是卤基、-NR6R6'、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或-C1-C6alk-O-C1-C6烷基。
方面3.根据方面2所述的化合物，其中R1是卤基，优选地-F或-Cl。
方面4.根据方面2所述的化合物，其中R1是-NR6R6'，优选地-NH2。
方面5.根据方面2所述的化合物，其中R1是-C1-C6烷基，优选地-CH3。
方面6.根据方面2所述的化合物，其中R1是-C1-C6alk-O-C1-C6烷基，优选地-CH2-O-CH2CH3。
方面7.根据方面1到6中任一项所述的化合物，其中R2是H。
方面8.根据方面1到7中任一项所述的化合物，其中R4是H或-C1-C6烷基。
方面9.根据方面8所述的化合物，其中R4是H。
方面10.根据方面8所述的化合物，其中R4是-C1-C6烷基，优选地甲基。
方面11.根据方面1到10中任一项所述的化合物，其中R5是H。
方面12.根据方面1到10中任一项所述的化合物，其中R5是-C1-C6烷基，优选地-CH3。
方面13.根据方面1到12中任一项所述的化合物，其中Ar是经任选取代的6元芳基环。
方面14.根据方面13所述的化合物，其中所述6元芳基环被一个或多个卤素原子，优选地-F或-Cl取代。
方面15.根据方面13或14所述的化合物，其中所述6元芳基环被一个或多个-CH3、CF3或-OCF3基团取代。
方面16.根据方面1到12中任一项所述的化合物，其中Ar是经任选取代的6元杂芳基环。
方面17.根据方面16所述的化合物，其中所述6元杂芳基环被一个或多个卤素原子，优选地-F或-Cl取代。
方面18.根据方面16或17所述的化合物，其中所述6元杂芳基环被一个或多个-CH3、CF3或-OCF3基团取代。
方面19.根据方面1到12中任一项所述的化合物，其中Ar是经任选取代的5元杂芳基环。
方面20.根据方面19所述的化合物，其中所述5元杂芳基环被一个或多个卤素原子，优选地-F或-Cl取代。
方面21.根据方面19或20所述的化合物，其中所述5元杂芳基环被一个或多个-CH3、CF3或-OCF3基团取代。
方面22.根据方面1到21中任一项所述的化合物，其中X是O。
方面23.根据方面1到21中任一项所述的化合物，其中X是S。
方面24.根据方面1到21中任一项所述的化合物，其中X是SO2。
方面25.根据方面1到21中任一项所述的化合物，其中X是NH。
方面26.根据方面1到21中任一项所述的化合物，其中X是N(C1-C6烷基)，优选地N(CH3)。
方面27.根据方面1到26中任一项所述的化合物，其中Y是CH2。
方面28.根据方面1到26中任一项所述的化合物，其中Y是-CH2CH2-。
方面29.根据方面1到26中任一项所述的化合物，其中Y是C(CH3)2。
方面30.根据方面1到26中任一项所述的化合物，其中Y是或CF2。
方面31.根据方面1到26中任一项所述的化合物，其中Y是C(＝O)。
方面32.根据方面1到26中任一项所述的化合物，其中Y是CH-C1-C4alk-NH2。
方面33.根据方面1到32中任一项所述的化合物，其中Z是O。
方面34.根据方面1到32中任一项所述的化合物，其中Z是CH2。
方面35.根据方面1到32中任一项所述的化合物，其中Z是CF2。
方面36.根据方面1到35中任一项所述的化合物，其中A是N。
方面37.根据方面1到35中任一项所述的化合物，其中A是C-R3。
方面38.根据方面37所述的化合物，其中R3是H。
方面39.根据方面37所述的化合物，其中R3是卤基，优选地-F。
方面40.一种药物组合物，其包括根据方面1到39中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
方面41.一种抑制蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)酶的方法，所述方法包括：使所述PRMT5酶与有效量的根据方面1到39中任一项中任一项所述的化合物接触。
方面42.一种治疗受试者的与异常PRMT5活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据方面1到39中任一项所述的化合物。
方面43.根据方面42所述的方法，其中所述与异常PRMT5活性相关的疾病或病症是乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、白血病如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、脊髓发育不良、骨髓增殖性病症、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、表皮样癌、血红蛋白病如β地中海贫血和镰状细胞疾病(SCD)、CDKN2A缺失性癌症；9P缺失性癌症；MTAP缺失性癌症；胶质母细胞瘤、NSCLC、头颈癌、膀胱癌或肝细胞癌。
方面44.一种式I化合物：
Figure BDA0002723953840002301
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中
A是N或C-R3；
R1是H、卤基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C4卤代烷基、-C3-C6环烷基、-C3-C6卤代环烷基、-C1-C6alk-O-C1-C6烷基、-C1-C6alk-S(O)-C1-C6烷基、-C1-C6alk-S(O)2-C1-C6烷基、-CR6R6'CN、-NR6R6'、-NHCR6R6'CN、-NHCONR6R6'、-NHC(O)OR7、NHC(O)-C1-C6烷基、NHC(O)-C1-C6卤代烷基、-NH-C1-C6alk-C(O)-C1-C6烷基、-NHC(S)NR6R6'、-NH-O-R6或-NH-NR6R6'；
R2是H、卤基、-C1-C6烷基或NH2；
R3是H、卤基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基；
R4是H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基；
R5是H或-C1-C6烷基；
R6和R6'各自独立地是H、C1-C6烷基或-C1-C6alk-OC1-C6烷基；
或者R6和R6'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基环或C3-C6环烷基环；
R7是-C1-C6烷基或-C0-C6alk-C3-C6环烷基；
X是O、S、NH或N(C1-C6烷基)，并且Y是-(CR9R9')n-、-CR9＝CR9'-、C(＝O)、-C(＝O)-(CR9R9')n-、-C(＝O)-O-(CR9R9')n-、-CR9R9'-O-、-(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-、-(CR9R9')n-NR10、C(＝O)NR10或CH-C1-C4alk-NH2；或
X是-SO2-，并且Y是-(CR9R9')n-、-CR9＝CR9'-、-CR9R9'-O-、-(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-、-(CR9R9')n-NR10或CH-C1-C4alk-NH2；
其中n＝1或2；m＝1或2；
R9或R9'的每个实例独立地是H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤基、-C1-C6烷氧基或羟基；
R10是H或C1-C6烷基；
Z是O、CH2或CF2；并且
Ar是经任选取代的6元芳基环、经任选取代的6元杂芳基环或经任选取代的5元杂芳基环。
方面45.根据方面44所述的化合物，其中R1是卤基、-NR6R6'、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或-C1-C6alk-O-C1-C6烷基。
方面46.根据方面45所述的化合物，其中R1是卤基，优选地-F或-Cl。
方面47.根据方面45所述的化合物，其中R1是-NR6R6'，优选地-NH2。
方面48.根据方面45所述的化合物，其中R1是-C1-C6烷基，优选地-CH3。
方面49.根据方面45所述的化合物，其中R1是-C1-C6alk-O-C1-C6烷基，优选地-CH2-O-CH2CH3。
方面50.根据方面44到49中任一项所述的化合物，其中R2是H。
方面51.根据方面44到50中任一项所述的化合物，其中R4是H或-C1-C6烷基。
方面52.根据方面51所述的化合物，其中R4是H。
方面53.根据方面51所述的化合物，其中R4是-C1–C6烷基，优选地甲基。
方面54.根据方面44到53中任一项所述的化合物，其中R5是H。
方面55.根据方面44到53中任一项所述的化合物，其中R5是-C1-C6烷基，优选地-CH3。
方面56.根据方面44到55中任一项所述的化合物，其中Ar是经任选取代的6元芳基环。
方面57.根据方面56所述的化合物，其中所述6元芳基环被一个或多个卤素原子，优选地-F或-Cl取代。
方面58.根据方面56或57所述的化合物，其中所述6元芳基环被一个或多个-CH3、CF3或-OCF3基团取代。
方面59.根据方面44到55中任一项所述的化合物，其中Ar是经任选取代的6元杂芳基环。
方面60.根据方面59所述的化合物，其中所述6元杂芳基环被一个或多个卤素原子，优选地-F或-Cl取代。
方面61.根据方面59或60所述的化合物，其中所述6元杂芳基环被一个或多个-CH3、CF3或-OCF3基团取代。
方面62.根据方面44到55中任一项所述的化合物，其中Ar是经任选取代的5元杂芳基环。
方面63.根据方面62所述的化合物，其中所述5元杂芳基环被一个或多个卤素原子，优选地-F或-Cl取代。
方面64.根据方面62或63所述的化合物，其中所述5元杂芳基环被一个或多个-CH3、CF3或-OCF3基团取代。
方面65.根据方面44到64中任一项所述的化合物，其中X是O。
方面66.根据方面44到64中任一项所述的化合物，其中X是S。
方面67.根据方面44到64中任一项所述的化合物，其中X是SO2。
方面68.根据方面44到64中任一项所述的化合物，其中X是NH。
方面69.根据方面44到64中任一项所述的化合物，其中X是N(C1-C6烷基)，优选地N(CH3)。
方面70.根据方面44到69中任一项所述的化合物，其中Y是-(CR9R9')n。
方面71.根据方面70所述的化合物，其中-(CR9R9')n是-CH2-、-CH2CH2-、-C(CH3)2-或-CF2-。
方面72.根据方面44到69中任一项所述的化合物，其中Y是-CR9＝CR9'-。
方面73.根据方面44到66和68到69中任一项所述的化合物，其中Y是-C(＝O)-(CR9R9')n-。
方面74.根据方面44到66和68到69中任一项所述的化合物，其中Y是-C(＝O)-O-(CR9R9')n-。
方面75.根据方面44到69中任一项所述的化合物，其中Y是-CR9R9'-O。
方面76.根据方面44到69中任一项所述的化合物，其中Y是-(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-。
方面77.根据方面44到66和68到69中任一项所述的化合物，其中Y是C(＝O)。
方面78.根据方面44到69中任一项所述的化合物，其中Y是CH-C1-C4alk-NH2。
方面79.根据方面44到69中任一项所述的化合物，其中Y是-(CR9R9')n-NR10。
方面80.根据方面44到66和68到69中任一项所述的化合物，其中Y是-C(＝O)NR10。
方面81.根据方面70、72到76或79中任一项所述的化合物，其中每个R9和每个R9'独立地是H、D、-CH3、OH、-OCH3、F或CF3。
方面82.根据方面70、73、74、76、79或81中任一项所述的化合物，其中n＝1。
方面83.根据方面70、73、74、76、79或81中任一项所述的化合物，其中n＝2。
方面84.根据方面76所述的化合物，其中m＝1。
方面85.根据方面76所述的化合物，其中m＝2。
方面86.根据方面44到85中任一项所述的化合物，其中Z是O。
方面87.根据方面44到85中任一项所述的化合物，其中Z是CH2。
方面88.根据方面44到85中任一项所述的化合物，其中Z是CF2。
方面89.根据方面44到88中任一项所述的化合物，其中A是N。
方面90.根据方面44到88中任一项所述的化合物，其中A是C-R3。
方面91.根据方面90所述的化合物，其中R3是H。
方面92.根据方面90所述的化合物，其中R3是卤基，优选地-F。
方面93.一种药物组合物，其包括根据方面44到92中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
方面94.一种抑制蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)酶的方法，所述方法包括：使所述PRMT5酶与有效量的根据方面44到92中任一项中任一项所述的化合物接触。
方面95.一种治疗受试者的与异常PRMT5活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据方面44到92中任一项所述的化合物。
方面96.根据方面95所述的方法，其中所述与异常PRMT5活性相关的疾病或病症是乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、白血病如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、脊髓发育不良、骨髓增殖性病症、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、表皮样癌、血红蛋白病如β地中海贫血和镰状细胞疾病(SCD)、CDKN2A缺失性癌症；9P缺失性癌症；MTAP缺失性癌症；胶质母细胞瘤、NSCLC、头颈癌、膀胱癌或肝细胞癌。

Claims (54)

1.一种式I化合物：
Figure FDA0002723953830000011
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中
A是N或C-R3；
R1是H、卤基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C4卤代烷基、-C3-C6环烷基、-C3-C6卤代环烷基、-C1-C6alk-O-C1-C6烷基、-C1-C6alk-S(O)-C1-C6烷基、-C1-C6alk-S(O)2-C1-C6烷基、-CR6R6'CN、-NR6R6'、-NHCR6R6'CN、-NHCONR6R6'、-NHC(O)OR7、NHC(O)-C1-C6烷基、NHC(O)-C1-C6卤代烷基、-NH-C1-C6alk-C(O)-C1-C6烷基、-NHC(S)NR6R6'、-NH-O-R6或-NH-NR6R6'；
R2是H、卤基、-C1-C6烷基或NH2；
R3是H、卤基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基；
R4是H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基；
R5是H或-C1-C6烷基；
R6和R6'各自独立地是H、C1-C6烷基或-C1-C6alk-OC1-C6烷基；
或者R6和R6'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基环或C3-C6环烷基环；
R7是-C1-C6烷基或-C0-C6alk-C3-C6环烷基；
X是O、S、NH或N(C1-C6烷基)，并且Y是-(CR9R9')n-、-CR9＝CR9'-、C(＝O)、-C(＝O)-(CR9R9')n-、-C(＝O)-O-(CR9R9')n-、-CR9R9'-O-、-(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-、-(CR9R9')n-NR10、C(＝O)NR10或CH-C1-C4alk-NH2；或
X是-SO2-，并且Y是-(CR9R9')n-、-CR9＝CR9'-、-CR9R9'-O-、-(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-、-(CR9R9')n-NR10或CH-C1-C4alk-NH2；
其中n＝1、2或3；m＝1或2；
R9或R9'的每个实例独立地是H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤基、-C1-C6烷氧基或羟基；
R10是H或C1-C6烷基；
Z是O、CH2或CF2；并且
Ar是经任选取代的6元芳基环、经任选取代的6元杂芳基环或经任选取代的5元杂芳基环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是卤基、-NR6R6'、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或-C1-C6alk-O-C1-C6烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是卤基，优选地-F或-Cl。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是-NR6R6'，优选地-NH2。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是-C1-C6烷基，优选地-CH3。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是-C1-C6alk-O-C1-C6烷基，优选地-CH2-O-CH2CH3。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物，其中R2是H。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的化合物，其中R4是H或-C1-C6烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R4是H。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中R4是-C1-C6烷基，优选地甲基。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的化合物，其中R5是H。
12.根据权利要求1到10中任一项所述的化合物，其中R5是-C1-C6烷基，优选地-CH3。
13.根据权利要求1到12中任一项所述的化合物，其中Ar是经任选取代的6元芳基环。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述6元芳基环被一个或多个卤素原子，优选地-F或-Cl取代。
15.根据权利要求13或14所述的化合物，其中所述6元芳基环被一个或多个-CH3、CF3或-OCF3基团取代。
16.根据权利要求1到12中任一项所述的化合物，其中Ar是经任选取代的6元杂芳基环。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述6元杂芳基环被一个或多个卤素原子，优选地-F或-Cl取代。
18.根据权利要求16或17所述的化合物，其中所述6元杂芳基环被一个或多个-CH3、CF3或-OCF3基团取代。
19.根据权利要求1到12中任一项所述的化合物，其中Ar是经任选取代的5元杂芳基环。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中所述5元杂芳基环被一个或多个卤素原子，优选地-F或-Cl取代。
21.根据权利要求19或20所述的化合物，其中所述5元杂芳基环被一个或多个-CH3、CF3或-OCF3基团取代。
22.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物，其中X是O。
23.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物，其中X是S。
24.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物，其中X是SO2。
25.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物，其中X是NH。
26.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物，其中X是N(C1-C6烷基)，优选地N(CH3)。
27.根据权利要求1到26中任一项所述的化合物，其中Y是-(CR9R9')n。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中-(CR9R9')n是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(CH3)2-或-CF2-。
29.根据权利要求1到26中任一项所述的化合物，其中Y是-CR9＝CR9'-。
30.根据权利要求1到23和25到26中任一项所述的化合物，其中Y是-C(＝O)-(CR9R9')n-。
31.根据权利要求1到23和25到26中任一项所述的化合物，其中Y是-C(＝O)-O-(CR9R9')n-。
32.根据权利要求1到26中任一项所述的化合物，其中Y是-CR9R9'-O。
33.根据权利要求1到26中任一项所述的化合物，其中Y是-(CR9R9')n-O-(CR9R9')m-。
34.根据权利要求1到23和25到26中任一项所述的化合物，其中Y是C(＝O)。
35.根据权利要求1到26中任一项所述的化合物，其中Y是CH-C1-C4alk-NH2。
36.根据权利要求1到26中任一项所述的化合物，其中Y是-(CR9R9')n-NR10。
37.根据权利要求1到23和25到26中任一项所述的化合物，其中Y是-C(＝O)NR10。
38.根据权利要求27、29到33或36中任一项所述的化合物，其中每个R9和每个R9'独立地是H、D、-CH3、OH、-OCH3、F或CF3。
39.根据权利要求27、30、31、33、36或38中任一项所述的化合物，其中n＝1。
40.根据权利要求27、30、31、33、36或38中任一项所述的化合物，其中n＝2。
41.根据权利要求27、30、31、33、36或38中任一项所述的化合物，其中n＝3。
42.根据权利要求33所述的化合物，其中m＝1。
43.根据权利要求33所述的化合物，其中m＝2。
44.根据权利要求1到43中任一项所述的化合物，其中Z是O。
45.根据权利要求1到43中任一项所述的化合物，其中Z是CH2。
46.根据权利要求1到43中任一项所述的化合物，其中Z是CF2。
47.根据权利要求1到46中任一项所述的化合物，其中A是N。
48.根据权利要求1到46中任一项所述的化合物，其中A是C-R3。
49.根据权利要求48所述的化合物，其中R3是H。
50.根据权利要求48所述的化合物，其中R3是卤基，优选地-F。
51.一种药物组合物，其包括根据权利要求1到50中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
52.一种抑制蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)酶的方法，所述方法包括：使所述PRMT5酶与有效量的根据权利要求1到50中任一项中任一项所述的化合物接触。
53.一种治疗受试者的与异常PRMT5活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1到50中任一项所述的化合物。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述与异常PRMT5活性相关的疾病或病症是乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、白血病如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、脊髓发育不良、骨髓增殖性病症、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、表皮样癌、血红蛋白病如β地中海贫血和镰状细胞疾病(SCD)、CDKN2A缺失性癌症；9P缺失性癌症；MTAP缺失性癌症；胶质母细胞瘤、NSCLC、头颈癌、膀胱癌或肝细胞癌。
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