CN111971044A

CN111971044A - 米加司他用于治疗妊娠患者的法布里病的用途

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Publication number: CN111971044A
Application number: CN201980024425.7A
Authority: CN
Inventors: 杰伊·巴斯
Original assignee: Amicus Therapeutics Inc
Current assignee: Amicus Therapeutics Inc
Priority date: 2018-02-06
Filing date: 2019-02-06
Publication date: 2020-11-20
Also published as: JP2021512906A; AU2024278298A1; CA3090496A1; CA3090496C; EP3749307B1; JP2024161361A; JP7555818B2; WO2019157047A1; US20210038624A1; AU2019217868A1; KR20200128676A; US20220387462A1; US11357784B2; EP3749307A1

Abstract

提供治疗被诊断患有法布里病的患者的方法。某些方法用治疗有效剂量的米加司他或其盐治疗妊娠患者。其他方法用治疗有效剂量的米加司他或其盐治疗有生育能力的患者。还描述了妊娠的成功结果，在所述妊娠期间用米加司他治疗妊娠患者。

Description

米加司他用于治疗妊娠患者的法布里病的用途

技术领域

本发明的原理和实施例总体上涉及药理学伴侣用于(特别是在孕妇或有生育能力的患者中)治疗法布里病的用途。

参考序列表

随本文提交的序列表文本文件被标识为“00790785.TXT”(22Kb，于2019年2月6日创建)，通过引用并入本文。

背景技术

许多人类疾病由导致蛋白质氨基酸序列变化的突变引起，所述变化降低蛋白质稳定性并且可能阻止其正确折叠。蛋白质通常在称为内质网或ER的细胞的特定区域折叠。细胞具有质量控制机制，其确保蛋白质在它们可以从ER移动到细胞中的适当目的地(一个通常称为蛋白质运输的过程)之前被折叠成它们正确的三维形状。错误折叠的蛋白质通常在最初保留在ER中后通过质量控制机制消除。在某些情况下，错误折叠的蛋白质可以在被消除之前积累在ER中。错误折叠的蛋白质在ER中的保留打断了它们的正确运输，并且所得的降低的生物活性可能导致细胞功能受损并最终导致疾病。另外，错误折叠的蛋白质在ER中的积累可能导致对细胞的各种类型的压力，这也可能促成细胞的功能障碍和疾病。

溶酶体贮积病(LSD)特征在于由于编码溶酶体酶的基因突变导致的溶酶体酶的缺陷。这导致那些酶的底物的病理积累，这些底物包括脂质、碳水化合物和多糖。

法布里病是一种进行性的X-连锁的先天性鞘糖脂代谢缺陷，是由作为α-Gal A基因(GLA)突变的结果的在溶酶体酶α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)方面的缺乏造成的。尽管是X-连锁障碍，女性可能表现出不同程度的临床表现。法布里病是一种罕见的疾病，发生率估计在40,000分之一的男性发病至117,000分之一的一般人群发病。此外，存在着可能在诊断标准以下的法布里病的迟发表型的变体，因为它们没有呈现出典型的体征和症状。这种情况以及法布里病的新生儿筛查，表明法布里病的实际发病率可能高于目前的估计。

如果不治疗，法布里患者的预期寿命减少，通常在四十岁或五十岁左右由于影响肾脏、心脏和/或中枢神经系统的血管疾病而死亡。酶缺乏导致底物球形三酰神经酰胺(GL-3)在全身血管内皮和内脏组织中的细胞内积累。由于鞘糖脂沉积，肾功能逐步衰退和氮质血症的发展通常在生命的三十岁至五十岁时发生，但是也可能早在二十岁就发生。肾损伤在半合子(男性)和杂合子(女性)患者中都有发现。

法布里病引起的心脏病发生在大多数男性和许多女性中。早期的心脏所见包括左心室增大、心瓣膜受累以及传导异常。二尖瓣关闭不全是典型存在于儿童或青少年中的最常见的瓣膜损伤。脑血管表现主要来自多病灶小血管受累并且可能包括血栓、短暂脑缺血发作、基底动脉缺血和动脉瘤、癫痫发作、偏瘫、偏身麻木、失语症、迷路病症或脑出血。脑血管表现的平均发作年龄为33.8岁。可能随着年龄增长而表现出人格改变和精神病行为。

法布里病常常伴随皮肤症状出现，最常见的是血管角质瘤(可以存在于身体任何区域的小丘疹)。血管角质瘤表现为暗红色或紫色皮肤损伤，尺寸范围上至几厘米直径。损伤通常出现在青春期或成年早期，并可随年龄增加。其他皮肤和软组织相关症状包括肢端感觉异常、流汗异常(少汗和多汗)和淋巴水肿。皮肤血管损伤的出现和程度可能与全身性疾病的严重性相关。

除皮肤症状以外，患者常常经历神经病变，诸如四肢灼痛(肢端感觉异常–常常是手和脚)。患者也可能经历疼痛危象，始于四肢疼痛，并向内辐射，这可能持续几天。神经性疼痛是由躯体感觉神经系统损伤造成的疼痛。许多类型的感觉感受器受到影响，包括皮肤、上皮组织、骨骼肌、骨和关节、内脏器官和心血管系统中的感觉感受器。

目前认可的法布里病的治疗为酶替代疗法(“ERT”)。两种α-Gal A产品目前可用于治疗法布里病：α-半乳糖苷酶(

希雷人基因治疗公司(Shire Human GeneticTherapies))和β-半乳糖苷酶(

赛诺菲健赞公司(Sanofi GenzymeCorporation))。这两种形式的ERT旨在用于静脉施用重组酶形式来补偿患者不足的α-GalA活性。虽然ERT在许多情况下是有效的，这种治疗还是有限制的。例如，没有证实这两种α-Gal A产物能充分降低中风的风险，心肌对治疗反应缓慢，并且GL-3从肾脏的一些细胞类型中的消除受到限制。

治疗法布里病的另一种方法是用所谓的药理学伴侣(PC)进行治疗。此类PC包括α-Gal A的小分子抑制剂，其可以与α-Gal A结合以增加突变酶和相应的野生型的稳定性。然而，PC疗法的成功候选者应该具有导致产生如下酶的突变，该酶有潜力被稳定并且折叠成允许运输出ER的构象。严格地截断酶的突变，如无义突变，或阻止伴侣分子结合的催化结构域中的突变，将不太可能是使用PC疗法“可挽救的”或“可增强的”，即响应PC疗法。

米加司他，也称为1-脱氧半乳糖野尻霉素通过选择性地与酶结合作为突变体α-Gal A的药物分子伴侣，因此增加其稳定性并且帮助酶折叠成正确的三维形状。α-Gal A的这种稳定作用使细胞的质量控制机制能够识别酶，所述酶正确折叠使得酶向溶酶体的运输增加，从而使其能够发挥其预期的生物学功能，即GL-3的代谢。作为恢复从ER到溶酶体的α-Gal A的适当运输的结果，米加司他盐酸盐也减少了ER中错误折叠的蛋白质的积累，这可以减轻细胞的压力和某些可能是法布里病促发因素的炎症样应答。据估计，全球约35％-50％的法布里患者具有顺从用米加司他治疗的突变。

已经进行了米加司他及其盐米加司他盐酸盐的多个体外和体内临床前研究以及临床研究。米加司他已经显示出增加细胞内α-Gal A蛋白的量并且增强突变体酶向溶酶体的转运。它通常也被很好地耐受。然而，当在妊娠兔子中测试升高的剂量时，观察到发育毒性。尽管这些剂量也具有母体毒性，但目前不建议在妊娠期间使用米加司他。

因此，仍然需要用于治疗妊娠患者的法布里病的疗法。

发明内容

本发明的一个方面涉及一种在有需要的妊娠患者中治疗法布里病的方法。在该方面的不同实施例中，该方法包括以每隔一天一次的频率给患者施用包含治疗有效剂量的约100mg至约150mg游离碱当量(FBE)的米加司他或其盐的配制品。

在一或多个实施例中，患者在开始治疗后妊娠。在一些实施例中，患者在开始治疗之前未被指导在治疗期间使用有效的生育控制。在一些实施例中，患者在治疗期间不使用有效的生育控制。

在一或多个实施例中，患者在开始治疗之前妊娠。在一些实施例中，在开始治疗之前已知患者妊娠。在一些实施例中，在开始治疗之前未知患者是妊娠。

在一些实施例中，一旦确定患者妊娠就中止治疗。

在一个或多个实施例中，患者的妊娠导致胎龄为至少37周的孩子的出生。在一些实施例中，患者的妊娠导致具有正常体重的孩子的出生，所述正常体重取决于该孩子的胎龄。在一些实施例中，患者的妊娠导致没有出生缺陷的孩子。

在一个或多个实施例中，治疗有效剂量为约123mg的FBE米加司他或其盐。在一些实施例中，治疗有效剂量为约123mg的米加司他游离碱。在一些实施例中，治疗有效剂量为约150mg的米加司他盐酸盐。

在一个或多个实施例中，米加司他的盐是米加司他盐酸盐。

在一个或多个实施例中，配制品施用至少2周。在一些实施例中，配制品施用至少6周。在一些实施例中，配制品施用至少12周。

在一个或多个实施例中，配制品在患者的妊娠期间施用至少2周。在一些实施例中，配制品在患者的妊娠期间施用至少6周。在一些实施例中，配制品在患者的妊娠期间施用至少12周。

在一个或多个实施例中，配制品在患者的妊娠初期期间施用。在一些实施例中，配制品在患者的妊娠中期期间施用。在一些实施例中，配制品在患者的妊娠的前16周期间施用。

在一个或多个实施例中，配制品包含固体剂型。在一些实施例中，配制品包含口服剂型。在一些实施例中，口服剂型包含片剂、胶囊或溶液。

本发明的另一方面涉及一种在具有生育能力的女性患者中治疗法布里病的方法。在该方面的不同实施例中，该方法包括以每隔一天一次的频率给患者施用包含治疗有效剂量的约100mg至约150mg FBE的米加司他或其盐的配制品，并且其中在开始治疗之前未指示患者在治疗期间使用有效的生育控制。

在一或多个实施例中，患者在开始治疗后妊娠。在一些实施例中，患者在治疗期间不使用有效的生育控制。

在一些实施例中，一旦确定患者妊娠就中止治疗。

在一个或多个实施例中，米加司他的盐是米加司他盐酸盐。

下面列出了不同实施例。应当理解，下面列出的实施例可以不仅如下所列进行组合，而且可以根据本发明的范围以其他合适的组合进行组合。

附图说明

从以下书面描述和附图中，本发明的其他特征将变得明显，其中：

图1A-1E显示了人野生型GLA基因的完整DNA序列(SEQ ID NO:1)；

图2显示了野生型α-Gal A蛋白(SEQ ID NO:2)；

图3显示了编码野生型α-Gal A蛋白的核酸序列(SEQ ID NO:3)；并且

图4显示了患者妊娠期间冠状面的胎儿磁共振成像(MRI)图像。

具体实施方式

在描述本发明的若干示例性实施例之前，应当理解，本发明不限于以下描述中列出的构建或方法步骤的细节。本发明能够有其他的实施例，并且能够以不同的方式实施或进行。

本发明的不同方面涉及在妊娠患者中治疗法布里病的方法。本发明的另一方面涉及在具有生育能力的女性患者中治疗法布里病的方法。出人意料地发现，在妊娠的前16周接受米加司他治疗的患者生下了“正常”孩子，没有缺陷或其他异常。通过扩展，认为可以使用米加司他在妊娠患者中成功治疗法布里病，而不会对该患者或发育中的孩子造成不良影响。

定义

在本说明书中使用的术语在本发明的上下文中以及在使用每个术语的特定上下文中通常具有其在本领域中的普通含义。某些术语在下文或在本说明书的其他地方讨论，以向从业者提供描述本发明的配制品和方法以及如何制备、使用和执行它们的另外指导。

术语“法布里病”是指由于缺乏溶酶体α-半乳糖苷酶A活性而导致的鞘糖脂分解代谢的X连锁先天错误。该缺陷导致球形三酰神经酰胺(“GL-3”，也称为Gb3或神经酰胺三己糖苷(ceramide trihexoside))和相关的鞘糖脂在心脏、肾脏、皮肤和其他组织的血管内皮溶酶体中的积累。

“携带者”是一名女性，其具有一个有缺陷型α-Gal A基因的X染色体和一个有正常基因的X染色体，并且其中一种或多种细胞类型中存在正常等位基因的X染色体失活。携带者通常被诊断为患有法布里病。

“患者”或“受试者”是指女性。

“法布里患者”是指已经被诊断为患有或疑似患有法布里病并且具有如下进一步定义的突变的α-Gal A的个体。法布里病的特征标记能以相同的发生率出现在男性半合子和女性携带者中，但是女性受到的影响通常不太严重。

人α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)是指由人GLA基因编码的酶。包括内含子和外显子的α-Gal A的完整DNA序列可在GenBank登录号X14448.1中获得，并显示于SEQ ID NO:1和图1A-E中。人α-Gal A酶由429个氨基酸组成，并且可在GenBank登录号X14448.1和U78027.1中获得，并显示于SEQ ID NO:2和图2中。图3显示了仅包含SEQ ID NO:1的编码区(即外显子)的核酸序列(SEQ ID NO:3)。

术语“突变蛋白质”包括在编码所述蛋白质的基因中具有突变的蛋白质，所述突变导致所述蛋白质在通常存在于ER中的条件下不能达到稳定构象。不能达到稳定构象导致大量的酶被降解，而不是被转运到溶酶体。这样一种突变有时称为“构象突变体”。此类突变包括但不限于错义突变以及框内小缺失和插入。

如本文在一个实施例中所用，术语“突变α-Gal A”包括在编码α-Gal A的基因中具有突变的α-Gal A，所述突变导致所述酶在通常存在于ER中的条件下不能达到稳定构象。不能达到稳定构象导致大量的酶被降解，而不是被转运到溶酶体。

如本文所用，术语“药理学伴侣”(“PC”)是指特异性结合蛋白质并具有一种或多种以下效应的任何分子，包括小分子、蛋白质、肽、核酸、碳水化合物等：(i)增强所述蛋白质的稳定分子构象的形成；(ii)诱导所述蛋白质从ER运输到另一个细胞位置(优选地天然细胞位置)，即防止所述蛋白质的ER相关的降解；(iii)防止错误折叠的蛋白质的聚集；和/或(iv)恢复或增强所述蛋白质的至少部分野生型功能和/或活性。特异性地结合例如α-Gal A的化合物意味着它与酶结合并对酶而不是相关或不相关的酶的群组施加伴侣效应。更具体地，这个术语不是指代内源伴侣例如BiP，或指代对不同蛋白质表现非特异性伴侣活性的非特异性试剂例如甘油、DMSO或氘化水，即化学伴侣。在本发明中，该SPC可以是可逆的竞争性抑制剂。

酶的“竞争性抑制剂”可以指代在结构上类似于酶底物的化学结构和分子几何形状以在与底物大致相同的位置结合酶的化合物。因此，抑制剂与底物分子竞争相同的活性位点，从而增加Km。如果足够的底物分子可用于取代抑制剂，竞争性抑制通常是可逆的，即竞争性抑制剂可以可逆地结合。因此，酶抑制的量取决于抑制剂浓度、底物浓度以及抑制剂和底物对活性位点的相对亲和力。

如本文所用，术语“特异性地结合”是指药理学伴侣与蛋白质例如α-Gal A的相互作用，特别是与所述蛋白质的氨基酸残基的相互作用，所述氨基酸残基直接参与接触药理学伴侣。药理学伴侣特异性地结合靶蛋白(例如，α-Gal A)，以对所述蛋白质而不是相关或不相关的蛋白质的群组施加伴侣效应。与任何给定的药理学伴侣相互作用的蛋白质的氨基酸残基可以在或可以不在蛋白质的“活性位点”内。可以通过常规结合测定或通过结构研究(例如，共结晶、NMR等)评估特异性结合。α-Gal A的活性位点是底物结合位点。

“缺陷型α-Gal A活性”是指来自患者的细胞中的α-Gal A活性，与(使用相同的方法)不患有或没有疑似患有法布里或任何其他疾病(尤其是血液病)的正常个体中的活性相比，其低于正常范围。

如本文所用，术语“增强α-Gal A活性”或“增加α-Gal A活性”是指相对于在不与对α-Gal A具有特异性的药理学伴侣接触的细胞(优选是相同细胞类型或相同细胞，例如，在较早的时间)中的量，在与对α-Gal A具有特异性的药理学伴侣接触的细胞中增加采用稳定构象的α-Gal A的量。这个术语还指代相对于在不与对蛋白质具有特异性的药理学伴侣接触的情况下的α-Gal A的运输，增加α-Gal A向与对α-Gal A具有特异性的药理学伴侣接触的细胞中的溶酶体中的运输。这些术语同时指代野生型和突变α-Gal A。在一个实施例中，细胞中α-Gal A的量的增加是通过测量来自已经用SPC处理的细胞的裂解物中人工底物的水解来测量。水解的增加表明α-Gal A活性增加。

术语“α-Gal A活性”是指细胞中野生型α-Gal A的正常生理功能。例如，α-Gal A活性包括GL-3的水解。

“响应者”是诊断患有或疑似患有溶酶体贮积病例如法布里病的个体，响应于接触SPC，其细胞分别展现出足够增加的α-Gal A活性、和/或症状的减轻或替代标记物的改善。法布里替代标记物的改善的非限制性实例是溶血GB3和美国专利申请公开号US 2010-0113517中披露的那些。

在US 2010/0113517中披露的法布里病的替代标记的改善的非限制性实例包括细胞(例如，成纤维细胞)和组织中α-Gal A水平或活性的增加；GL-3积累的减少；高半胱氨酸和血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)的血浆浓度降低；心肌细胞和瓣膜纤维细胞内GL-3积累减少；心脏肥大(尤其是左心室肥大)的减少，瓣膜功能不全和心律失常改善；蛋白尿改善；脂质(如CTH、乳糖神经酰胺、神经酰胺)的尿浓度降低，并且葡糖神经酰胺和鞘磷脂的尿浓度增加；肾小球上皮细胞中无层状包涵体(斑马体)；肾功能改善；少汗症的减轻；无血管角质瘤；以及听力异常(如高频感觉神经性听力损失、进行性听力损失、突发性耳聋或耳鸣)的改善。神经症状的改善包括短暂性脑缺血发作(TIA)或中风的预防；以及自身表现为肢端感觉异常(四肢灼痛或刺痛)的神经性疼痛的改善。可以针对法布里病进行评估的另一种类型的临床标记是有害的心血管表现的发生率。法布里病常见的心脏相关征象和症状包括左心室肥大、瓣膜疾病(尤其是二尖瓣脱垂和/或反流)、早发性冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞、传导异常、心律失常、充血性心力衰竭。

实现一个或多个上述反应的剂量是“治疗有效剂量”。

短语“药学上可接受的”是指分子实体和组合物是生理上可耐受的并且当施用人时通常不会产生不良反应。在一些实施例中，如本文所用，术语“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构批准的或者在美国药典或其他普遍认可的药典中列出的用于在动物体内、更特别是在人体内使用。就药物载体而论的术语“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、辅助剂、赋形剂或媒介物。此类药物载体可以是无菌液体，例如水和油类。优选地应用水或水溶液盐溶液以及右旋糖和甘油水溶液作为载体，特别是用于可注射溶液。合适的药物载体描述于由E.W.Martin编辑的“Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]”,第18版或其他版本中。

术语“约”和“大约”通常意指在给定测量的性质或精度的情况下测量的量的可接受的误差程度。典型的示例性误差程度在给定值或值范围的20％以内、优选地在10％以内、更优选地在5％以内。可替代地，特别是在生物系统中，术语“约”和“大约”可以意指在给定值的一个数量级内、优选地在10倍或5倍内、更优选地在2倍内的值。除非另有说明，本文给出的数字量是近似的，意味着当没有明确说明时，可以推断出术语“约”或“大约”。

术语“酶替代疗法”或“ERT”是指将非天然的经纯化的酶引入缺乏这种酶的个体。施用的蛋白质可以从自然来源或通过重组表达而获得(如下文更详细描述的)。所述术语也指代将经纯化的酶引入个体，所述个体原本需要或受益于施用经纯化的酶，例如所述个体遭受酶不足。所引入的酶可以是在体外产生的经纯化的重组酶，或从离体组织或体液(例如像胎盘或动物奶)或从植物纯化的蛋白质。

术语“妊娠”是指其体内有孩子或其他幼儿正在发育的女性患者。患者妊娠期间可以称为患者妊娠期。如下所述，患者的妊娠开始与孩子的胎龄不一致。因此，患者的妊娠时间和由此导致的孩子的胎龄将有所不同。

术语“妊娠”是指怀上孩子或其他幼儿。在人中，这是卵母细胞(卵子)和精子结合形成胚胎的时刻。如本文所述，患者可能知道或可能不知道他们已经妊娠。

术语“有生育能力的患者”是指已妊娠或能够妊娠的女性患者。利用有效的生育控制但以其他方式又有能力妊娠患者仍被称为有生育能力的患者。

术语“已知妊娠”是指被测试为妊娠阳性的患者。合适的妊娠测试包括但不限于尿液分析、血液测试或超声检查。

术语“有效的生育控制”是指预防妊娠的方法，其依靠身体或生理上的障碍来防止患者妊娠(“生育控制”)，并且在按照说明使用时大于或等于90％的时间有效。合适的有效生育控制方法包括但不限于激素避孕药(丸剂、栓剂(shots)、贴剂等)、手术方法(输精管结扎术或输卵管结扎术)、宫内节育器(IUD)和物理屏障(避孕套、隔膜、宫颈帽等)。

术语“胎龄”是指出生前妊娠期间孩子或幼儿的年龄的普遍度量。胎龄通常从患者的最后一个月经周期开始测量。因此，妊娠开始时的孩子可以被认为已经具有大约2周的胎龄。

术语“妊娠期”是指妊娠的时期。妊娠通常分为三个大致时间相等的三个妊娠期。在人中，平均胎龄为280天或40周。术语“妊娠初期”是指从妊娠开始到约13周的胎龄的时期。术语“妊娠中期”是指从约14周的胎龄到约27周的胎龄的时期。“妊娠晚期”是指从约28周的胎龄到孩子出生的时期。

术语“正常体重”是指出生体重在基于孩子的性别和出生时的胎龄的第10百分位数到第90百分位数之间的出生体重。出生体重百分位图在本领域中通常称为Fenton生长图。例如，在33周胎龄时出生体重为2000g的男婴被认为具有正常体重(第50百分位数)，而不考虑WHO标准会认为该婴儿体重较轻。

术语“出生缺陷”是指由于使用米加司他引起的生理或生化异常。换句话说，“出生缺陷”应理解为是由于服用米加司他导致的致畸性出生缺陷。“出生缺陷”不应该理解为是指由妊娠期间其他环境影响引起的异常或任何可能遗传的基因异常(例如α-gal A突变)。

如本文所用，术语“游离碱当量”或“FBE”是指米加司他或其盐中存在的米加司他的量。换句话说，术语“FBE”意指一个量的米加司他游离碱，抑或由米加司他的盐提供的当量的量的米加司他游离碱。例如，由于盐酸盐的重量，150mg的米加司他盐酸盐仅提供和123mg的游离碱形式的米加司他所提供的同样多的米加司他。预期其他盐具有不同的转换因子，这取决于盐的分子量。

除另外确切说明，术语“米加司他”涵盖米加司他游离碱或其药学上可接受的盐(例如，米加司他HCl)。

药理学伴侣

与LSD相关的酶的小分子抑制剂的结合可以增加突变酶和相应的野生型酶的稳定性(参见美国专利号6,274,597；6,583,158；6,589,964；6,599,919；6,916,829和7,141,582，全部通过引用并入本文)。特别地，葡萄糖和半乳糖的小分子衍生物(其是若干靶溶酶体酶的特异性的选择性竞争性抑制剂)的施用有效地增加了体外细胞中酶的稳定性，并且因此增加了酶到溶酶体的运输。因此，通过增加溶酶体中酶的量，酶底物的水解预期会增加。这种策略背后的原有理论如下：因为突变酶蛋白在ER中不稳定(Ishii等人,Biochem.Biophys.Res.Comm.[生物化学与生物物理学研究通讯]1996；220:812-815)，酶蛋白在正常转运途径(ER→高尔基体→内体→溶酶体)中受阻并过早降解。因此，结合突变酶并增加其稳定性的化合物可以充当酶的“伴侣”，并且增加可以离开ER并移动到溶酶体的量。另外，由于一些野生型蛋白质的折叠和运输是不完全的，并且在一些情况下，一些野生型蛋白质的多达70％在达到其最终细胞位置之前被降解，伴侣可以用于稳定野生型酶，并且增加可以离开ER并被运输到溶酶体的酶的量。这种策略已经显示在体外和体内增加几种溶酶体酶，包括β-葡糖脑苷脂酶和α-葡糖苷酶，其缺陷分别与戈谢病和庞贝病有关。

在一个或多个实施例中，所述药理学伴侣包含米加司他或其盐。化合物米加司他(也称为1-脱氧半乳糖野尻霉素(1-DGJ)或(2R,3S,4R,5S)-2-(羟甲基)哌啶-3,4,5-三醇)是具有以下化学式的化合物：

如本文所讨论，米加司他的药学上可接受的盐也可以用于本发明。当使用米加司他的盐时，调整所述盐的剂量，这样使得由患者接受的米加司他的剂量与使用米加司他游离碱时接受的量是相当的。米加司他的药学上可接受的盐的一个实例是盐酸米加司他：

米加司他是一种低分子量亚氨基糖，并且是GL-3末端半乳糖的类似物。体外和体内药理学研究已经证明，米加司他充当药理学伴侣，以高亲和力选择性地且可逆地结合野生型α-Gal A和特定突变形式的α-Gal A的活性位点，这些特定突变形式的基因型被称为HEK测定顺从性突变。米加司他结合稳定了内质网中这些突变形式的α-Gal A，从而有助于其正确地运输到溶酶体上，在溶酶体上米加司他的解离允许α-Gal A降低GL-3和其他底物的水平。大约30％-50％的法布里病患者具有HEK测定顺从性突变；其中大多数与疾病的经典型表型相关。

HEK测定顺从性突变至少包括药理学参考表中列出的那些突变(例如，美国或国际产品标签中针对米加司他产品例如

所述的那些突变)。如本文所用，“药理学参考表”是指任何可公开访问的书面或电子记录，包括在米加司他产品(例如，

)包装内的产品标签中或在医疗保健提供者可访问的网站中，其传达特定突变或变体是否对米加司他(例如，

)PC疗法有应答，并且不一定限于以表格形式呈现的书面记录。在本发明的一个实施例中，“药理学参考表”因此是指包括一种或多种顺从性突变或变体的任何信息仓库。用于HEK测定顺从性突变的示例性药理学参考表可以在

批准使用的各个国家的

的产品特征和/或处方信息的总结中找到，或者在例如www.galafoldamenabilitytable.com或者www.fabrygenevariantsearch.com等网站上找到，其各自通过引用以其全文特此结合。

用于HEK测定顺从性突变的示例性药理学参考表提供于下表1中。在一个或多个实施例中，如果双重突变存在于同一染色体(男性和女性)上，则如果该双重突变存在于表1中的一个条目中(例如，D55V/Q57L)，该患者被认为是HEK测定顺从性的。在一些实施例中，如果双重突变存在于不同染色体(仅在女性中)上，则如果个体突变中的任一个存在于表1中，则所述患者被认为是HEK测定顺从性的。

表1

核苷酸变化	核苷酸变化	蛋白质序列变化
			c.7C>G	c.C7G	L3V
c.8T>C	c.T8C	L3P
			c.[11G>T；620A>C]	c.G11T/A620C	R4M/Y207S
c.37G>A	c.G37A	A13T
			c.37G>C	c.G37C	A13P
c.43G>A	c.G43A	A15T
			c.44C>G	c.C44G	A15G
c.53T>G	c.T53G	F18C
			c.58G>C	c.G58C	A20P
c.59C>A	c.C59A	A20D
			c.65T>G	c.T65G	V22G
c.70T>C或c.70T>A	c.T70C或c.T70A	W24R
			c.70T>G	c.T70G	W24G
c.72G>C或c.72G>T	c.G72C或c.G72T	W24C
			c.95T>C	c.T95C	L32P
c.97G>C	c.G97C	D33H
			c.97G>T	c.G97T	D33Y
c.98A>G	c.A98G	D33G
			c.100A>G	c.A100G	N34D
c.100A>C	c.A100C	N34H
			c.101A>C	c.A101C	N34T

表1

表1

表1

核苷酸变化	核苷酸变化	蛋白质序列变化
			c.383G>A	c.G383A	G128E
c.399T>G	c.T399G	I133M
			c.404C>T	c.C404T	A135V
c.408T>A或c.408T>G	c.T408A或c.T408G	D136E
			c.416A>G	c.A416G	N139S
c.419A>C	c.A419C	K140T
			c.427G>A	c.G427A	A143T
c.431G>A	c.G431A	G144D
			c.431G>T	c.G431T	G144V
c.434T>C	c.T434C	F145S
			c.436C>T	c.C436T	P146S
c.437C>G	c.C437G	P146R
			c.454T>G	c.T454G	Y152D
c.454T>C	c.T454C	Y152H
			c.455A>G	c.A455G	Y152C
c.465T>A或c.465T>G	c.T465A或c.T465G	D155E
			c.466G>T	c.G466T	A156S
c.466G>A	c.G466A	A156T
			c.467C>T	c.C467T	A156V
c.471G>C或c.471G>T	c.G471C或c.G471T	Q157H
			c.484T>G	c.T484G	W162G
c.493G>C	c.G493C	D165H
			c.494A>G	c.A494G	D165G
c.[496C>G；497T>G]	c.C496G/T497G	L166G
			c.496C>G	c.C496G	L166V
c.496_497delinsTC	c.496_497delinsTC	L166S
			c.499C>G	c.C499G	L167V
c.506T>C	c.T506C	F169S
			c.511G>A	c.G511A	G171S
c.520T>C	c.T520C	C174R
			c.520T>G	c.T520G	C174G
c.525C>G或c.525C>A	c.C525G或c.C525A	D175E
			c.539T>G	c.T539G	L180W
c.540G>C	c.G540C	L180F
			c.548G>C	c.G548C	G183A
c.548G>A	c.G548A	G183D
			c.550T>A	c.T550A	Y184N
c.551A>G	c.A551G	Y184C
			c.553A>G	c.A553G	K185E
c.559A>G	c.A559G	M187V
			c.559_564dup	c.559_564dup	p.M187_S188dup
c.560T>C	c.T560C	M187T

表1

表1

核苷酸变化	核苷酸变化	蛋白质序列变化
			c.659G>C	c.G659C	R220P
c.662A>C	c.A662C	Q221P
			c.671A>C	c.A671C	N224T
c.671A>G	c.A671G	N224S
			c.673C>G	c.C673G	H225D
c.682A>G	c.A682G	N228D
			c.683A>G	c.A683G	N228S
c.687T>A或c.687T>G	c.T687A或c.T687G	F229L
			c.695T>C	c.T695C	I232T
c.712A>G	c.A712G	S238G
			c.713G>A	c.G713A	S238N
c.716T>C	c.T716C	I239T
			c.717A>G	c.A717G	I239M
c.720G>C或c.720G>T	c.G720C或c.G720T	K240N
			c.724A>G	c.A724G	I242V
c.724A>T	c.A724T	I242F
			c.725T>A	c.T725A	I242N
c.725T>C	c.T725C	I242T
			c.728T>G	c.T728G	L243W
c.729G>C或c.729G>T	c.G729C或c.G729T	L243F
			c.730G>A	c.G730A	D244N
c.730G>C	c.G730C	D244H
			c.733T>G	c.T733G	W245G
c.740C>G	c.C740G	S247C
			c.747C>G或c.747C>A	c.C747G或c.C747A	N249K
c.748C>A	c.C748A	Q250K
			c.749A>C	c.A749C	Q250P
c.749A>G	c.A749G	Q250R
			c.750G>C	c.G750C	Q250H
c.758T>C	c.T758C	I253T
			c.758T>G	c.T758G	I253S
c.760-762delGTT	c.760_762delGTT	p.V254del
			c.769G>C	c.G769C	A257P
c.770C>T	c.C770T	A257V
			c.770C>G	c.C770G	A257G
c.772G>C或c.772G>A	c.G772C或c.G772A	G258R
			c.773G>T	c.G773T	G258V
c.776C>A	c.C776A	P259Q
			c.776C>G	c.C776G	P259R
c.776C>T	c.C776T	P259L
			c.779G>A	c.G779A	G260E
c.779G>C	c.G779C	G260A

表1

表1

核苷酸变化	核苷酸变化	蛋白质序列变化
			c.893A>G	c.A893G	N298S
c.897C>G或c.897C>A	c.C897G或c.C897A	D299E
			c.898C>T	c.C898T	L300F
c.899T>C	c.T899C	L300P
			c.901C>G	c.C901G	R301G
c.902G>C	c.G902C	R301P
			c.902G>A	c.G902A	R301Q
c.902G>T	c.G902T	R301L
			c.907A>T	c.A907T	I303F
c.908T>A	c.T908A	I303N
			c.911G>A	c.G911A	S304N
c.911G>C	c.G911C	S304T
			c.919G>A	c.G919A	A307T
c.922A>G	c.A922G	K308E
			c.924A>T或c.924A>C	c.A924T或c.A924C	K308N
c.925G>C	c.G925C	A309P
			c.926C>T	c.C926T	A309V
c.928C>T	c.C928T	L310F
			c.931C>G	c.C931G	L311V
c.935A>G	c.A935G	Q312R
			c.936G>T或c.936G>C	c.G936T或c.G936C	Q312H
c.937G>T	c.G937T	D313Y
			c.[937G>T；1232G>A]	c.G937T/G1232A	D313Y/G411D
c.938A>G	c.A938G	D313G
			c.946G>A	c.G946A	V316I
c.947T>G	c.T947G	V316G
			c.950T>C	c.T950C	I317T
c.955A>T	c.A955T	I319F
			c.956T>C	c.T956C	I319T
c.958A>C	c.A958C	N320H
			c.959A>T	c.A959T	N320I
c.962A>G	c.A962G	Q321R
			c.962A>T	c.A962T	Q321L
c.963G>C或c.963G>T	c.G963C或c.G963T	Q321H
			c.964G>A	c.G964A	D322N
c.964G>C	c.G964C	D322H
			c.966C>A或c.966C>G	c.C966A或c.C966G	D322E
c.967C>A	c.C967A	P323T
			c.968C>G	c.C968G	P323R
c.973G>A	c.G973A	G325S
			c.973G>C	c.G973C	G325R
c.978G>C或c.978G>T	c.G978C或c.G978T	K326N

表1

核苷酸变化	核苷酸变化	蛋白质序列变化
			c.979C>G	c.C979G	Q327E
c.980A>T	c.A980T	Q327L
			c.983G>C	c.G983C	G328A
c.989A>C	c.A989C	Q330P
			c.989A>G	c.A989G	Q330R
c.1001G>A	c.G1001A	G334E
			c.1010T>C	c.T1010C	F337S
c.1012G>A	c.G1012A	E338K
			c.1013A>T	c.A1013T	E338V
c.1016T>C	c.T1016C	V339A
			c.1016T>A	c.T1016A	V339E
c.1027C>A	c.C1027A	P343T
			c.1028C>T	c.C1028T	P343L
c.1033T>C	c.T1033C	S345P
			c.1046G>C	c.G1046C	W349S
c.1055C>G	c.C1055G	A352G
			c.1055C>T	c.C1055T	A352V
c.1061T>A	c.T1061A	I354K
			c.1066C>G	c.C1066G	R356G
c.1066C>T	c.C1066T	R356W
			c.1067G>A	c.G1067A	R356Q
c.1067G>C	c.G1067C	R356P
			c.1072G>C	c.G1072C	E358Q
c.1073A>C	c.A1073C	E358A
			c.1073A>G	c.A1073G	E358G
c.1074G>T或c.1074G>C	c.G1074T或c.G1074C	E358D
			c.1076T>C	c.T1076C	I359T
c.1078G>A	c.G1078A	G360S
			c.1078G>T	c.G1078T	G360C
c.1079G>A	c.G1079A	G360D
			c.1082G>A	c.G1082A	G361E
c.1082G>C	c.G1082C	G361A
			c.1084C>A	c.C1084A	P362T
c.1085C>T	c.C1085T	P362L
			c.1087C>T	c.C1087T	R363C
c.1088G>A	c.G1088A	R363H
			c.1102G>A	c.G1102A	A368T
c.1117G>A	c.G1117A	G373S
			c.1124G>A	c.G1124A	G375E
c.1139C>T	c.C1139T	P380L
			c.1153A>G	c.A1153G	T385A
c.1168G>A	c.G1168A	V390M

表1

核苷酸变化	核苷酸变化	蛋白质序列变化
			c.1171A>G	c.A1171G	K391E
c.1172A>C	c.A1172C	K391T
			c.1175G>C	c.G1175C	R392T
c.1184G>A	c.G1184A	G395E
			c.1184G>C	c.G1184C	G395A
c.1192G>A	c.G1192A	E398K
			c.1202_1203insGACTTC	c.1202_1203insGACTTC	p.T400_S401dup
c.1208T>C	c.T1208C	L403S
			c.1222A>T	c.A1222T	N408Y
c.1225C>G	c.C1225G	P409A
			c.1225C>T	c.C1225T	P409S
c.1225C>A	c.C1225A	P409T
			c.1228A>G	c.A1228G	T410A
c.1229C>T	c.C1229T	T410I
			c.1232G>A	c.G1232A	G411D
c.1234A>C	c.A1234C	T412P
			c.1235C>A	c.C1235A	T412N
c.1253A>G	c.A1253G	E418G
			c.1261A>G	c.A1261G	M421V

α-Gal A的任何PC都可以与本发明的任何其他实施例组合使用，例如涉及治疗患有法布里病的患者的方法、在诊断患有或疑似患有法布里病的患者中增强α-半乳糖苷酶A的方法、α-半乳糖苷酶A的药理学伴侣用来制造用于治疗被诊断患有法布里病的患者的药剂的用途或用于治疗被诊断患有法布里病的患者的α-半乳糖苷酶A的药理学伴侣的实施例，连同涉及PC的合适剂量以及具有生育能力妊娠的法布里患者的治疗的实施例。

配制与施用

在一个或多个实施例中，以每隔一天一次(也称为“QOD”)的频率向法布里患者施用米加司他或其盐。在不同实施例中，本文所述的剂量涉及米加司他盐酸盐或当量剂量的米加司他或其不是盐酸盐的盐。在一些实施例中，这些剂量涉及米加司他的游离碱。在替代性实施例中，这些剂量涉及米加司他的盐。在另外的实施例中，米加司他的所述盐是米加司他盐酸盐。

米加司他或米加司他的盐的施用在本文中被称为“米加司他疗法”。

米加司他或其盐的有效量可以在约100mg FBE至约150mg FBE的范围内。示例性剂量包括约100mg FBE、约105mg FBE、约110mg FBE、约115mg FBE、约120mg FBE、约123mgFBE、约125mg FBE、约130mg FBE、约135mg FBE、约140mg FBE、约145mg FBE或约150mg FBE。

再次，应当注意，150mg的米加司他盐酸盐相当于123mg的游离碱形式的米加司他。因此，在一个或多个实施例中，所述剂量是以每隔一天一次的频率施用的150mg的米加司他盐酸盐或当量剂量的米加司他或其不是盐酸盐的盐。如上所述，这个剂量被称为123mg FBE的米加司他。在另外的实施例中，所述剂量是以每隔一天的频率施用的150mg的米加司他盐酸盐。在其他实施例中，所述剂量是以每隔一天一次的频率施用的123mg的米加司他游离碱。

在不同实施例中，该有效量为约122mg、约128mg、约134mg、约140mg、约146mg、约150mg、约152mg、约159mg、约165mg、约171mg、约177mg或约183mg的米加司他盐酸盐。

因此，在不同实施例中，米加司他疗法包括以每隔一天一次的频率施用123mgFBE，例如每隔一天施用150mg的米加司他盐酸盐。

米加司他或其盐的施用可以持续某一段时间。在一个或多个实施例中，米加司他或其盐施用至少2周，例如至少6、12或16周，或至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16周。在一个或多个实施例中，将米加司他施用至少28天，例如至少30、60或90天，或至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、20、24、30或36个月，或者至少1、2、3、4或5年。在不同实施例中，米加司他疗法是至少6个月(例如至少6、7、8、9、10、11、12、16、20、24、30或36个月，或至少1、2、3、4或5年)的长期米加司他疗法。

根据本发明的米加司他或其盐的施用可以是以适合于任何施用途径的配制品形式，但是优选地以口服剂型(例如片剂、胶囊剂或溶液剂)施用。作为一个实例，向患者口服施用胶囊剂，每个胶囊剂含有150mg米加司他盐酸盐或当量剂量的米加司他或其不是盐酸盐的盐。

在一些实施例中，口服施用PC(例如，米加司他或其盐)。在一个或多个实施例中，通过注射施用PC(例如，米加司他或其盐)。PC可以伴有药学上可接受的载体，这可以取决于施用方法。

在本发明的一个实施例中，PC(例如，米加司他或其盐)作为单一疗法被施用，并且可以是以适合任何施用途径的形式，包括例如以片剂或胶囊或液体的形式口服、以用于注射的无菌水溶液形式，或以干燥的冻干粉末(在重建期间或之后立即添加到替代酶的配制品中，以防止在施用前在体外进行酶聚集)形式。

当该伴侣化合物被配制来供口服施用时，可以通过常规手段与以下项一起来制备片剂或胶囊：药学上可接受的赋形剂，诸如粘合剂(例如预胶凝化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；或湿润剂(例如，十二烷基硫酸钠)。片剂可以通过本领域公知的方法包衣。用于口服施用的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者它们可以作为干燥的产品(在使用前用水或其他合适的媒介物构建)而存在。此类液体制剂可以通过常规方法用药学上可接受的添加剂来制备，这些添加剂为诸如助悬剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性载体(例如杏仁油、油状酯、乙醇或分馏的植物油)；以及防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。适当时，制剂还可以含有缓冲盐、调味剂、着色剂和甜味剂。可以适当地配制用于口服施用的制剂以使活性伴侣化合物可控制地释放。

适合于肠胃外/注射使用的PC(例如，米加司他或其盐)的药物配制品通常包括无菌水溶液(在水溶性的情况下)、或者分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的且必须具有达到容易注射的程度的流动性。它在生产和储存条件下必须是稳定的并且必须抗微生物(例如细菌和真菌)的污染作用而保存。载体可以是含有例如以下的溶剂或分散介质：水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和聚乙二醇等)、其合适的混合物以及植物油。可以例如通过使用包衣(例如卵磷脂)、在分散体的情况下通过维持所需颗粒大小以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。防止微生物的作用可以通过不同的抗细菌剂以及抗真菌剂(例如，对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、苄醇、山梨酸等)来实现。在许多情况下，包括等渗剂(例如，糖类或氯化钠)将是合理的。可以通过在组合物中使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，使可注射组合物的吸收延长。

按照需要，可以通过将经纯化的酶(若有的话)和PC(例如，米加司他或其盐)以需要的量掺入具有以上列举的各种其他成分的适当溶剂中，随后进行过滤或最终灭菌来制备无菌可注射溶液。通常，通过将各种灭菌的活性成分掺入无菌媒介物中来制备分散体，该无菌媒介物含有基础分散介质以及来自以上列举的那些的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这从其之前的无菌过滤溶液产生活性成分加上任何另外的所需成分的粉末。

所述配制品可以含有赋形剂。在配制品中包括的药学上可接受的赋形剂是缓冲液，如柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、和碳酸氢盐缓冲液、氨基酸、尿素、醇、抗坏血酸、磷脂；蛋白质，例如血清白蛋白、胶原和明胶；盐，例如EDTA或EGTA和氯化钠；脂质体；聚乙烯吡咯烷酮；糖，例如右旋糖酐、甘露糖醇、山梨糖醇和甘油；丙二醇以及聚乙二醇(例如，PEG-4000、PEG-6000)；甘油；甘氨酸或其他氨基酸；以及脂质。与配制品一起使用的缓冲剂体系包括柠檬酸盐；乙酸盐；碳酸氢盐；以及磷酸盐缓冲剂。磷酸盐缓冲剂是一个优选的实施例。

伴侣化合物的施用途径可以是口服的或肠胃外的，包括静脉内、皮下、动脉内、腹膜内、眼内、肌内、经颊、经直肠、经阴道、眼眶内、脑内、真皮内、颅内、脊柱内、心室内、鞘内、脑池内、囊内、肺内、鼻内、经粘膜、经皮或经由吸入。

伴侣化合物的上述肠胃外配制品的施用可以是通过周期性注射制剂的推注，或者可以从储库通过静脉内或腹膜内施用来施用，该储库可以是外部的(例如，静脉注射袋)或内部的(例如，生物可蚀性植入物)。

涉及药物配制品和施用的实施例可以与本发明的任何其他实施例组合，例如涉及治疗法布里病患者的方法、在诊断患有或疑似患有法布里病的患者中增强α-Gal A的方法、α-Gal A的药理学伴侣用于制造用于治疗被诊断患有法布里病的患者的药剂的用途或用于治疗被诊断患有法布里病的患者的α-Gal A的药理学伴侣的实施例，连同涉及顺从性突变、PC及其适合的剂量的实施例。

在一个或多个实施例中，PC(例如，米加司他或其盐)与ERT组合施用。通过输注的方式，通过外源地引入野生型或具有生物学功能的酶，ERT增加了蛋白质的量。已经针对许多遗传疾病开发了这种疗法，包括如上引用的溶酶体贮积失调(例如法布里病)。输注后，预期外源酶通过非特异性或受体特异性机制被组织吸收。通常，吸收效率不高，并且外源蛋白质的循环时间短。另外，外源蛋白质是不稳定的，并且经受快速的细胞内降解，而且在随后治疗的情况下具有不利免疫反应的可能。在一个或多个实施例中，将伴侣与替代酶(例如，替代α-Gal A)同时施用。在一些实施例中，将伴侣与替代酶(例如，替代α-Gal A)共配制。

在一个或多个实施例中，将患者从ERT转换至米加司他疗法。在一些实施例中，鉴定了接受ERT的患者，中断了患者的ERT，并且该患者开始接受米加司他疗法。可以根据本文所述的任何方法进行米加司他疗法。

在整个说明书中对“一个实施例”、“某些实施例”、“不同实施例”、“一个或多个实施例”或“实施例”的引用意味着与所述实施例相联系地描述的具体的特征、结构、材料或特性被包括在本发明的至少一个实施例中。因此，在整个说明书的多个位置中出现的短语如“在一个或多个实施例中”、“在某些实施例中”、“在不同实施例中”、“在一个实施例中”或“在实施例中”不一定是指本发明的同一实施例。此外，在一个或多个实施例中，具体的特征、结构、材料或特性能以任何合适的方式进行组合。

尽管已经参照具体实施例描述了本文的发明，但是应当理解这些实施例仅仅说明本发明的原理和应用。对本领域技术人员而言应当清楚的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的方法和设备进行多种修改和变化。因此，意图是本发明包括在所附权利要求及其等效物的范围内的修改和变化。

实例

实例1：妊娠期用米加司他治疗的患者

2005年10月，根据肾脏活检和突变分析(GLA p.R112H)，一名白人女性被诊断出患有法布里病。在2009年，该患者开始使用α-半乳糖苷酶(ERT)治疗法布里病。开始治疗后，患者未见肾脏、心脏或神经系统症状的进展。

2012年4月，患者的蛋白尿水平为187mg/24h。2012年5月，患者的蛋白尿水平为83mg/24h。2012年5月下旬，该此时35岁的患者开始参加米加司他的第3期临床试验。该患者还服用了激素避孕药。

该研究描述了在已经历ERT的法布里患者中的米加司他疗法的第3期研究。符合条件的患者年龄在16-74岁之间，并且患有基因确诊的法布里病；接受ERT≥12个月；基于入选时使用的人胚胎肾293(HEK)分析，具有GLA突变，所述突变导致对米加司他应答的突变蛋白；估算肾小球滤过率(eGFR)≥30ml/min/1.73m²；并具有至少3个月稳定的ERT剂量水平和方案。

在进行资格基线评估后，将患者随机进入测试组。测试组计划接受18个月的米加司他疗法(对照组继续进行ERT)，然后再接受另外12个月的米加司他疗法。米加司他给药方案是每隔一天150mg的米加司他盐酸盐。主要目的是比较，相对ERT，米加司他对肾功能的影响，这是经过18个月的治疗后通过使用碘海醇清除情况下测量的GFR(mGFR_碘海醇)进行评估。次要目标是比较，相对ERT，米加司他对以下各项的影响：肾功能(通过eGFR和24小时尿蛋白进行评估)；综合临床结果(按发生肾脏、心脏、脑血管事件或死亡的时间进行评估)；心脏功能(通过超声心动描记术进行评估)和患者报告的结果(疼痛和生活质量)。

2014年2月(研究21个月)，患者的蛋白尿水平为78mg/24h。2014年5月，她的蛋白尿水平为2166mg/24h，无高血压体征(131/68mmHg)。当时，她通过尿液分析检测为妊娠阴性。

2014年6月，持续的蛋白尿(>1000mg/24h)促使进行肾脏活检和血液测试。超声检查证实了她的妊娠，并且估计胎龄在18周左右。换句话说，据估计该患者已妊娠约16周。尽管服用了激素避孕药，但她还是妊娠了。当时，她通过血清分析检测为妊娠阳性。当时停用米加司他和激素避孕药。

2014年9月，进行了胎儿MRI。如图4提供的结果显示根据胎龄的正常胎儿发育。

2014年10月，孩子通过剖腹产出生。孩子是女性，身高45cm，体重2.29kg，无任何出生缺陷的报道。这个孩子有一个野生型GLA基因。妊娠顺利。在2015年9月，患者通过家庭输注使用α-半乳糖苷酶重新启动了ERT。

总结和结论

如以上实例所示，在妊娠的至少前16周服用米加司他的患者具有顺利的妊娠，并分娩了根据胎龄具有体重正常的孩子。这表明用米加司他治疗的患者在治疗期间可能能够妊娠并出生正常的孩子。

本文提及的专利和科学文献建立了本领域技术人员可用的知识。本文引用的所有美国专利和公开或未公开的美国专利申请均通过引用而并入。本文引用的所有公开的外国专利和专利申请均通过引用特此并入。本文引用的所有其他公开的参考文献、文件、手稿和科学文献均通过引用特此并入。

尽管已经参照本发明的优选实施例具体显示和描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，在不脱离所附权利要求所涵盖的本发明的范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。

序列表

<110> 阿米库斯治疗学公司

<120> 治疗妊娠患者的法布里病的方法

<130> TWLB11589-20P8

<150> US 62/626,955

<151> 2018-02-06

<160> 3

<170> PatentIn 3.5版

<210> 1

<211> 12436

<212> DNA

<213> 智人

<400> 1

cccttctgta ggggcagaga ggttctactt cattactgcg tctcctggga aggccatcag 60

gactgctggc taaagtggga accaggactc tttgtgagtt aagaatttgt gtatttatat 120

gtgtgttata cacatttttt aaaaaactgt aacgacatca ggttgagcag tcgtctccgg 180

gtggtgaatt atgtgtattt ttaaatttta tactatattg ttatttttca aatgttcgaa 240

attgaatatg tagattgttg ttatcagcag aaaaataaac attattcaaa tactctattc 300

agtaaagtaa tttattgggc gcctttgtca agcacgcatt tgcctagatg tgactctaca 360

gataaaattc acttggggcc tccccttaca gacaatcagg cagtggagac tgagtgcctg 420

aatggataga ccagcactca gaccactatt ttcagtatct gtttttctta actcagggcc 480

gtggttttca aacgtttttc gccttacggt cacccttagg gtcccccgag accggcccag 540

acagacagat atacaaaaac acatacacag tcatgagcgt ccaccatttc cccaccaggc 600

gcagcacagg cggcttcccg gcactgagat gggggggagg agggagagag cgcgaggggg 660

gaggggaaag cagagaacga aagaggcgga ggcggccccc gaaccccgct ctggtcttca 720

tcatcaccac ccctgggtcc ccagttccca cccacacacc aacctctaac gataccgggt 780

aattttcctc cttcttccct caaacggcta tagcgagacg gtagacgacg accagaacta 840

cttctgctca cgtaagcgag taatcacgtg agcgcctacg tcatgtgaga tctcggtcac 900

gtgagcaact ctcggcttaa actcgggatc actaaggtgc cgcacttcct tctggtatgg 960

aaatagggcg ggtcaatatc aagaaaggaa gagggtgatt ggttagcgga acgtcttacg 1020

tgactgatta ttggtctacc tctggggata accgtcccag ttgccagaga aacaataacg 1080

tcattattta ataagtcatc ggtgattggt ccgcccctga ggttaatctt aaaagcccag 1140

gttacccgcg gaaatttatg ctgtccggtc accgtgacaa tgcagctgag gaacccagaa 1200

ctacatctgg gctgcgcgct tgcgcttcgc ttcctggccc tcgtttcctg ggacatccct 1260

ggggctagag cactggacaa tggattggca aggacgccta ccatgggctg gctgcactgg 1320

gagcgcttca tgtgcaacct tgactgccag gaagagccag attcctgcat caggtatcag 1380

atattgggta ctcccttccc tttgcttttc catgtgtttg ggtgtgtttg gggaactgga 1440

gagtctcaac gggaacagtt gagcccgagg gagagctccc ccacccgact ctgctgctgc 1500

ttttttatcc ccagcaaact gtcccgaatc aggactagcc ctaaactttc tctgtgtgac 1560

ctttcctggg atgggagtcc ggccagcggc ccctgtttct ttctctctct ctctctctct 1620

cgttctcctt ctctttctct ttctcttctt tcctctctct ttctctctct ccctgcccgg 1680

ttctcttttt tcactgctcc ttgcagagca gggccacccc ataggcagtg tgcccaaagt 1740

agccctgccc ggttctattc agacccttct tgtgaacttc tgctcttcct ctgccgggtg 1800

ctaaccgtta gaacatctag ggtgggtagg aggaatgggg aactaagatt cgtgccattt 1860

tttctccttt tggggtcgtg gatttctcgg cagtatctcg agggagttag agagaccata 1920

aggtcgctga gatctctccc acctcgccca tgagcgtggc atcaggctgg aaggttgaca 1980

tggaggaact ttatacattt acacctttgc gtgagggttg aggctggatt agataggtat 2040

tgaacatatc tgaccctcac aatccttatc tgtaaattgg gattacaacc ttttaatttc 2100

agggagctga caaaaaaaat ctgaaaaata gttcttatct cacacaggtg agttttcaag 2160

gagataacct atttaaagta catagcacag cgcttgacca ttcaactgcg cttacagagc 2220

aaatgttcaa tgggaaaatg aatgtaaatc tacaaatctg aatgaatatg tgtatttttc 2280

tggagagagg atatttacct ttcttcaaat tctcaaaggg ctctgtgatt taaaaaaggt 2340

taggaatcac tgatagatgt tggtaaaagg tggcagtcac agtacatttc tgtgtccata 2400

agttattcct atgaatatct ttatagataa agtcaggatg ttggtcagac atcacagaag 2460

aaattggcct tgtaagtttc atgtgaccct gtggtacagt atgtgtggca attttgccca 2520

tcacggattt ttttttattg gtatttgcat ctgattataa aactaatgca tgatcattgc 2580

aaaaaatgta gataaagaag agcaaaatga aaataaagat ttccccccac cgttccacca 2640

cccagaaata atcatggttt aaatgttaat atacaacctt acaattgttt tctatataaa 2700

tgaaaacata gatttcttta tttcattatt ttccataaaa aatggatcat gtttatgtca 2760

tgtttggcta atggcaagac cctggcaccc agtctgggct caaattctgc ctcattgtta 2820

cttagccctg tgacattggg taaattacac tttttttttt tttttttttt tgagacgggg 2880

tctcgctctg tcgcccaggc tggagtgcag tggcacgatc tcggctcact gcaagtccgc 2940

ctcctgggtt cacgccattc ttctgcctca gcctcccgag tagctgggac tacaggcgcc 3000

tgccaccacg cctggctctt tttttttttt tttttttttt tagtacagac ggggtttcac 3060

catgttagcc agggtggtct caatctcctg acctcgtgat tcgcccgcct cagcctccca 3120

aagtgctggt gtgagccacc gtgcccagcc ttactttttt ttttgagagg gggtctcact 3180

ctgtcaccca ggttggagtg cagtggcgcg atctctgctc agtgcaaact ccacctcccg 3240

ggtttaagca gttctcctgt cgtagtctcc tgagtagctg ggattacagg cacaccacca 3300

cggccagcta atttttgtat tttcagtaga gacgggtttc accatgttgc ccaagctggt 3360

ctcgaactcc tggcctcaag tgatctgccc gccttggcct cccagagtgc tgggattaca 3420

ggtgtgagcc accgcacccg gcctcttttt tcttttttag tctatcatac cttgcaaata 3480

cagtggttct tcctatgtgt tggttttgat atttatgtaa tcaaacacat cagtttttcc 3540

tttctgattt ctgactttgg ggtcatgctg agaaagtcct ttcctacctg aagataatac 3600

agtatatacg tttcttacta gtatttttgt ggatttttaa aatatttaaa tctttagtcc 3660

atctgaactt gttcttctat cagaaatgcc acatttaata aataataagt cccatggtat 3720

cagatggctg gaaggacctc tttcgaaact ttgtttaatt ccattaatct gtgtattctt 3780

attctaatgc taatagttcc acactagctt cctttatctt ttttttcttt tttttttttt 3840

ttttgagctg gagtttcgct cttgttgccc aggctggagt acaatgtcac gatctcggtt 3900

caccgcaacc tccgcctccc aggttcaagc aattctcctg cctcatcctc gcgagtagct 3960

ggaattacag gcatgcgcca ccacgcctag ctattttgta tttttagtag agatggggtt 4020

tctccatgtt ggtcaggctg gtctcaaact cccagcctca ggtgatctgc ctgcctcggc 4080

ctcccaaaat gctgttatta caggcgtgag ccaccacgcc cagccttcat cttttaatga 4140

atgtacatgt atgtaatctt ttaggtgaac tttttgtaat gttgtgccaa gttccttaaa 4200

aagccctttt ggaagctggg caggtggcca cgcctgtaat cccagcattt tgggagtctg 4260

aggcaggtgg atcacttgag gccaggagtt caagactagc ctagccaaaa tgcaaaaccc 4320

tgtctctact aaagatacaa aaattagccg gatgcgatgg cacatgcctg taatctcagc 4380

tactcgggag gctgaggtag aagaatcgct tgaaccgggg aggcagaggt tgcagtgagc 4440

aagatggcgc cactgcactc cagcctgggt gacagaggga gactccatct caaaaaaaaa 4500

aaaaaaaaaa aagataaaaa ggaaacctaa gtactcttgg gctttgttaa ggattttgtt 4560

aaatatacaa aggattgcag ggaaaattaa cttattttta atattgagta tgcttatcca 4620

agagcaaaat aatatttctc catttattca aatcatttag gagcatcata gttttaacat 4680

atgggccttg cacgtatctt aaatttatct ctaggcattt taggttgttc agttgttctt 4740

gtgaatggga tctttttctc caaataggat tattgttgat atctgttgat tatgttaact 4800

ttgtagtttc tgactttact gaactgtctt cttagatcta atactctttt caatttcatc 4860

atatatttct cattcctatt ttgtttgggg tttttagggc gggaatatta acgggataag 4920

agagacaaaa gaaaatctgg aaaaacaatt cattttacct tacattgctt gtgattacta 4980

ccacactatt actgggttgg aaaaaattgt gaaatcccaa ggtgcctaat aaatgggagg 5040

tacctaagtg ttcatttaat gaattgtaat gattattgga atttctcttt cagtgagaag 5100

ctcttcatgg agatggcaga gctcatggtc tcagaaggct ggaaggatgc aggttatgag 5160

tacctctgca ttgatgactg ttggatggct ccccaaagag attcagaagg cagacttcag 5220

gcagaccctc agcgctttcc tcatgggatt cgccagctag ctaattatgt gagtttatag 5280

ataatgttct tgttcattca gaggactgta agcacttctg tacagaagct tgtttagaaa 5340

cagccctcat ggccgggcgt ggtggctcac gctgtaatcc caacactttg ggaggccgag 5400

gcgggtggat cacctgaggt caagagttca agaccagcct ggccaacatg gtgaaacccc 5460

aactctatta aaagtacaaa aaattagctg ggcatggtgg tgaacgcctg taaccccagc 5520

tacttgggag gctgaggcag gagaatcgct tgaacccagg aggtggaagt ttcagtgagc 5580

tgagatcacg ccattgcact ctagcctggg caacaaaaga gaaactccat ctcaaaaaaa 5640

aaaacaagga aaaaaagaaa cagccctcat gacacttaga aagtagaata gctggctgtt 5700

atctgaacat tgaattgtaa ggcttatcag gtggactttg cattccatca gcagacaatt 5760

tttttttttt tttttttttg agatggagtc tcattctgtc tcccaggctg gagggcagtg 5820

gtgcgatctc ggctcactgc aagctccacc tcctgggttc atgccattct cctgcctcag 5880

cctcccaagt agctgggacc acaggcaccc gccaccatgc ccagttaatt ttttgtattt 5940

ttagtagaga cggggtttca ccatgttagc caagatggtc tcgatctcct gacctcgtga 6000

tccgcccacc tcggcctccc aaagtgctgg gattacaggc atgagccacc gcgcctagcc 6060

tacaaatgtt ttgtaatagc tcttgaggcc catcttggag ttctcctttt gctaaaacca 6120

ctgaactctc taggaggaaa aaggaacttg gttcttgaca tatgtgtgca tgtatttcca 6180

tataaccttt aggaagctat tgcaatggta ctataaacta gaattttaga agatagaagg 6240

aaaatattct ggagatcatt gaagagaaat ggagtccaac actagttaaa gatgatgaag 6300

acagattttt ttttttgacg gagtctcgct ctgtcgccca ggctggagtg cagtggcaca 6360

atctcagctc actgcaaccc tccacctctt gggttcaagt gattctcctg cctcagcctc 6420

ccaagtagct gggactacag gcgcacacca ccacgcccgg ctaatttttg tatttttagt 6480

agagacaagg tttcaccata ttcgccaggc tggtctcgaa ctcctgacct tgtaatccgc 6540

ccaccttggc ctcccaaagt gctgggatta caggcatgag ccaccacgcc cggccgatga 6600

agacagattt tattcagtac taccacagta gaggaaagag ccaagttcaa ttccaaatac 6660

aacaaagaca ggtggagatt tatagccaat gagcagattg agggggtcag tggatggaat 6720

atttaagaag acatcaaggg tagggagctt cttgctaaag cttcatgtac ttaaacaaga 6780

agggtggggg atgagggaaa ttgatcagat atcaatggtg gcagtattga cttagcagga 6840

ttcttgctaa gaggtcttgc taggacagac ataggaagcc aaggtggagg tctagtcgaa 6900

aagaaggctc atcagagaag tctaactaaa gtttggtcaa gaagagtctt tgtcaaggta 6960

aatctatcat ttccctcaaa aggtaatttt caggatccca tcaggaagat tagcatggct 7020

gctagctttc tcctcagttc tgggctatag ctcacatgcc tagtttgaac tagctcagca 7080

gaactggggg atttattctt tgtcttccaa caaactcatc tggatgattt tgggggtttg 7140

tggggaaaag cccccaatac ctggtgaagt aaccttgtct cttcccccag cctggaatgg 7200

ttctctcttt ctgctacctc acgattgtgc ttctacaatg gtgactcttt tcctccctct 7260

catttcaggt tcacagcaaa ggactgaagc tagggattta tgcagatgtt ggaaataaaa 7320

cctgcgcagg cttccctggg agttttggat actacgacat tgatgcccag acctttgctg 7380

actggggagt agatctgcta aaatttgatg gttgttactg tgacagtttg gaaaatttgg 7440

cagatggtaa tgtttcattc cagagattta gccacaaagg aaagaacttt gaggccatgg 7500

tagctgagcc aaagaaccaa tcttcagaat tttaaatacc ctgtcacaat actggaaata 7560

attattctcc atgtgccaga gctcccatct cttctctttc agttcattaa ttaattaatt 7620

aattcatgta aaatccatgc atacctaacc atagctaata ttgtgcactt ataattcaag 7680

agggctctaa gagttaatta gtaattgtaa ctctctataa catcatttag gggagtccag 7740

gttgtcaatc ggtcacagag aaagaagcat cttcattcct gcctttcctc aatatacaca 7800

ccatctctgc actacttcct cagaacaatc ccagcagtct gggaggtact ttacacaatt 7860

taagcacaga gcaactgcct gtccctgctg ctagtttaaa catgaacctt ccaggtagcc 7920

tcttcttaaa atatacagcc ccagctgggc atgatggctc atgcctgtaa tcctagcact 7980

ttgggaggct gaggcgggtg gattacttga ggtcaggagt tcgagaccac cctggccaac 8040

atggtgaaac cccatctcta gtaaaaatac aaaaattagc tgactttggt ggcacatgcc 8100

tgtaatccca gctacttggg aagctgagac agaagagtca cttgaacctg ggaaacagag 8160

gttgcagtga gccaagatcg caccactgca ctccaccctg gatgacagac tgaaccccat 8220

ctcaaaaaat taaaataaaa taaaataaaa taactatata tatagcccca gctggaaatt 8280

catttctttc ccttatttta cccattgttt tctcatacag gttataagca catgtccttg 8340

gccctgaata ggactggcag aagcattgtg tactcctgtg agtggcctct ttatatgtgg 8400

ccctttcaaa aggtgagata gtgagcccag aatccaatag aactgtactg atagatagaa 8460

cttgacaaca aaggaaacca aggtctcctt caaagtccaa cgttacttac tatcatccta 8520

ccatctctcc caggttccaa ccacttctca ccatccccac tgctgtaatt atagcctaag 8580

ctaccatcac ctggaaagtc atccttgtgt cttccccttt atttcaccat tcatgtcctg 8640

tctatcaaca gtccttccac cagtatctct aaaatatctc ctgaatcagc ccacttcctt 8700

ccatcttcac tacatgcacc ctggccttcc aagctactat cggctctcaa ccagactgct 8760

gggaccacct gatctctctg cttccactct gtctcaaccc ccatctattt tccaagcagc 8820

actagagtta tcatattaaa atgtaaatat cagttttttt tttaaagaaa aaaaccctga 8880

gacttaacag agttataaaa aatataaatg tcatcatcag ttccctgctt aaaaccctta 8940

actcgcttcc aattgcactt ggaatgaaac caaactgcac tgatccagcc cttgcctgcc 9000

tccccaaagt ccaaggggtc atggctcttt ccctggctac actggttttc tttctgtccc 9060

tcaacactgc aagcctattg ctgccccagg gcctttacac ttgctttttt tctgcctaga 9120

acagttcttc cccaaagatt tttaaagggc cgggctcctt aacattgaag tcgcagacca 9180

aacgccacat atgcagacag ttcttctcta actactttaa aatagccctc tgtccattca 9240

ttcttcatca cattaacctg tttaattttc ttctcagagc tccacactat ttggaagtat 9300

ttgttgactt gttaccatgt ctccccacta gagtgtaagt ttcatgaggg cagggacctt 9360

gtctgacttt gactgtatct ctcgcatatg gttaagtgtt aaatagttat ttatggaatg 9420

aatccctatt attccctcat tatctctgca aaatagtctt ttttctcaac atcttaaacc 9480

tgatatccca cctgcctatc tacaaacttt ttttttgcga cagagtctca ctgtcaccca 9540

ggctagagtg cagtggcgcc atctcggctc actgcaacct ccgcctcccg ggtttaagcg 9600

attctcttgc ctcagcctcc cagtagctgg gattataggc gtgcgctacc acatctggct 9660

aatttttgta tttttagtag agatggtttc accatgttgg ccaggcttgt ctcgaactcc 9720

tgacctcaga tgatccacct gcctcggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcatgagcc 9780

accgtgccca gcctctacaa actttttatt ccattaacaa actatatgct gggatttaag 9840

ttttcttaat acttgatgga gtcctatgta attttcgagc ttttaatttt actaagacca 9900

ttttagttct gattatagaa gtaaattaac tttaagggat ttcaagttat atggcctact 9960

tctgaagcaa acttcttaca gtgaaaattc attataaggg tttagacctc cttatggaga 10020

cgttcaatct gtaaactcaa gagaaggcta caagtgcctc ctttaaactg ttttcatctc 10080

acaaggatgt tagtagaaag taaacagaag agtcatatct gttttcacag cccaattata 10140

cagaaatccg acagtactgc aatcactggc gaaattttgc tgacattgat gattcctgga 10200

aaagtataaa gagtatcttg gactggacat cttttaacca ggagagaatt gttgatgttg 10260

ctggaccagg gggttggaat gacccagata tggtaaaaac ttgagccctc cttgttcaag 10320

accctgcggt aggcttgttt cctattttga cattcaaggt aaatacaggt aaagttcctg 10380

ggaggaggct ttatgtgaga gtacttagag caggatgctg tggaaagtgg tttctccata 10440

tgggtcatct aggtaacttt aagaatgttt cctcctctct tgtttgaatt atttcattct 10500

ttttctcagt tagtgattgg caactttggc ctcagctgga atcagcaagt aactcagatg 10560

gccctctggg ctatcatggc tgctccttta ttcatgtcta atgacctccg acacatcagc 10620

cctcaagcca aagctctcct tcaggataag gacgtaattg ccatcaatca ggaccccttg 10680

ggcaagcaag ggtaccagct tagacaggta aataagagta tatattttaa gatggcttta 10740

tatacccaat accaactttg tcttgggcct aaatctattt ttttcccttg ctcttgatgt 10800

tactatcagt aataaagctt cttgctagaa acattacttt atttccaaaa taatgctaca 10860

ggatcatttt aatttttcct acaagtgctt gatagttctg acattaagaa tgaatgccaa 10920

actaacaggg ccacttatca ctagttgcta agcaaccaca ctttcttggt ttttcaggga 10980

gacaactttg aagtgtggga acgacctctc tcaggcttag cctgggctgt agctatgata 11040

aaccggcagg agattggtgg acctcgctct tataccatcg cagttgcttc cctgggtaaa 11100

ggagtggcct gtaatcctgc ctgcttcatc acacagctcc tccctgtgaa aaggaagcta 11160

gggttctatg aatggacttc aaggttaaga agtcacataa atcccacagg cactgttttg 11220

cttcagctag aaaatacaat gcagatgtca ttaaaagact tactttaaaa tgtttatttt 11280

attgccaact actacttcct gtccaccttt ttctccattc actttaaaag ctcaaggcta 11340

ggtggctcat gcctgtaatc ccagcacttt gggaggctga ggcgggcaga tcacctgagg 11400

tcgggacttt gagacccgcc tggacaacat ggtgaaaccc catttctaat aaaaatataa 11460

aaattagcca ggtgtggtgg cgcacctgtg gtcccagcta ctctgggggc tgaggcatga 11520

gaatcgcttg aacccgggag tggaggttgc attgagctga gatcatgcca cctcactcca 11580

gcctgggcaa caaagattcc atctcaaaaa aaaaaaaaaa gccaggcaca gtggctcatg 11640

cctggaatcc cagcactttt ggaagctgag gcaggcagat cacttgaggt taggatttca 11700

agaccagcct ggctaacata gtaaagccct gtctctacta aaaatacaaa aattagccag 11760

gtatggtggc gagcttctgt agccccagct actcaggaga ctgaggcagg agaatcactt 11820

gaacccggga agtggggggg tgcagtgacc caagatcacg ccactgcatt ccagcctggg 11880

caacagagca agactccatc tcaaaaaaaa aagttctatt tccttgaata aaattttccg 11940

aagtttaaac tttaggaata aaactattaa acccgtattt actcatccag atacccaccc 12000

cccttgttga gattctctcc caattatcaa aatgtgtagc atatttaact accaagagct 12060

aaacatcatt aagactgaaa tgtattaaga aggatgtata ggccaggcac ggtgtctcac 12120

gcctgtaatc ccaacacttt gggaggccaa gtcgggcgga tcacgaggtc aggagatgga 12180

gaccatcctg gccaacatgg tgaaaccccc tctctactaa aaatacaaaa attagccagg 12240

caggtggcag gcacctgtaa tcccagctac tccagaggct gaggcaggac aatcacttga 12300

acctgggagg cagaggctgc agtgagctga ggttgtacca attgcactcc agcctaggta 12360

acgagcaaca ctccatctca aaaaaagaaa aaaaaaaaga tgtataattt ggaactgtta 12420

agaggcattt taaaga 12436

<210> 2

<211> 429

<212> PRT

<213> 智人

<400> 2

Met Gln Leu Arg Asn Pro Glu Leu His Leu Gly Cys Ala Leu Ala Leu

1 5 10 15

Arg Phe Leu Ala Leu Val Ser Trp Asp Ile Pro Gly Ala Arg Ala Leu

20 25 30

Asp Asn Gly Leu Ala Arg Thr Pro Thr Met Gly Trp Leu His Trp Glu

35 40 45

Arg Phe Met Cys Asn Leu Asp Cys Gln Glu Glu Pro Asp Ser Cys Ile

50 55 60

Ser Glu Lys Leu Phe Met Glu Met Ala Glu Leu Met Val Ser Glu Gly

65 70 75 80

Trp Lys Asp Ala Gly Tyr Glu Tyr Leu Cys Ile Asp Asp Cys Trp Met

85 90 95

Ala Pro Gln Arg Asp Ser Glu Gly Arg Leu Gln Ala Asp Pro Gln Arg

100 105 110

Phe Pro His Gly Ile Arg Gln Leu Ala Asn Tyr Val His Ser Lys Gly

115 120 125

Leu Lys Leu Gly Ile Tyr Ala Asp Val Gly Asn Lys Thr Cys Ala Gly

130 135 140

Phe Pro Gly Ser Phe Gly Tyr Tyr Asp Ile Asp Ala Gln Thr Phe Ala

145 150 155 160

Asp Trp Gly Val Asp Leu Leu Lys Phe Asp Gly Cys Tyr Cys Asp Ser

165 170 175

Leu Glu Asn Leu Ala Asp Gly Tyr Lys His Met Ser Leu Ala Leu Asn

180 185 190

Arg Thr Gly Arg Ser Ile Val Tyr Ser Cys Glu Trp Pro Leu Tyr Met

195 200 205

Trp Pro Phe Gln Lys Pro Asn Tyr Thr Glu Ile Arg Gln Tyr Cys Asn

210 215 220

His Trp Arg Asn Phe Ala Asp Ile Asp Asp Ser Trp Lys Ser Ile Lys

225 230 235 240

Ser Ile Leu Asp Trp Thr Ser Phe Asn Gln Glu Arg Ile Val Asp Val

245 250 255

Ala Gly Pro Gly Gly Trp Asn Asp Pro Asp Met Leu Val Ile Gly Asn

260 265 270

Phe Gly Leu Ser Trp Asn Gln Gln Val Thr Gln Met Ala Leu Trp Ala

275 280 285

Ile Met Ala Ala Pro Leu Phe Met Ser Asn Asp Leu Arg His Ile Ser

290 295 300

Pro Gln Ala Lys Ala Leu Leu Gln Asp Lys Asp Val Ile Ala Ile Asn

305 310 315 320

Gln Asp Pro Leu Gly Lys Gln Gly Tyr Gln Leu Arg Gln Gly Asp Asn

325 330 335

Phe Glu Val Trp Glu Arg Pro Leu Ser Gly Leu Ala Trp Ala Val Ala

340 345 350

Met Ile Asn Arg Gln Glu Ile Gly Gly Pro Arg Ser Tyr Thr Ile Ala

355 360 365

Val Ala Ser Leu Gly Lys Gly Val Ala Cys Asn Pro Ala Cys Phe Ile

370 375 380

Thr Gln Leu Leu Pro Val Lys Arg Lys Leu Gly Phe Tyr Glu Trp Thr

385 390 395 400

Ser Arg Leu Arg Ser His Ile Asn Pro Thr Gly Thr Val Leu Leu Gln

405 410 415

Leu Glu Asn Thr Met Gln Met Ser Leu Lys Asp Leu Leu

420 425

<210> 3

<211> 1290

<212> DNA

<213> 智人

<400> 3

atgcagctga ggaatcccga gctccacctg ggctgtgctc tggctctgcg gttcctggcc 60

ctcgtgtcct gggacatccc tggcgctagg gccctcgata acggactggc ccggaccccc 120

acaatgggat ggctccactg ggaaaggttc atgtgcaatc tggactgtca ggaggaaccc 180

gactcctgca tcagcgaaaa gctcttcatg gagatggccg agctgatggt gagcgagggc 240

tggaaggacg ccggctacga gtatctgtgc atcgatgact gctggatggc ccctcaaagg 300

gactccgaag gcaggctgca ggctgatccc caaaggtttc cccacggaat ccggcagctc 360

gccaactacg tgcattccaa gggcctcaag ctcggcatct acgccgacgt gggcaacaaa 420

acatgcgccg gattccccgg cagcttcggc tactacgaca tcgacgccca gacattcgct 480

gattggggag tggacctgct gaagttcgac ggctgttact gcgattccct ggaaaacctg 540

gccgacggct acaaacacat gtccctcgcc ctgaaccgga caggcaggtc catcgtgtac 600

agctgcgagt ggcccctgta catgtggcct ttccagaagc ccaactacac agagatcagg 660

cagtactgca accactggag gaacttcgct gacatcgacg actcctggaa gagcatcaag 720

agcatcctgg actggaccag cttcaaccag gagaggatcg tggacgtggc tggacccgga 780

ggctggaacg accccgatat gctggtgatt ggcaacttcg gactgagctg gaaccagcag 840

gtgacccaga tggccctgtg ggccattatg gccgctcccc tgttcatgtc caacgacctg 900

aggcacatca gcccccaggc caaggctctg ctgcaggaca aggatgtgat cgccatcaac 960

caggaccccc tgggcaagca gggctaccag ctgaggcaag gagataactt cgaggtgtgg 1020

gagaggcccc tgtccggact ggcttgggcc gtggccatga tcaatcggca ggagatcggc 1080

ggaccccggt cctacaccat tgctgtggcc agcctgggaa aaggagtcgc ctgcaacccc 1140

gcctgcttca ttacccagct gctccccgtg aagcggaagc tgggcttcta tgagtggacc 1200

agcaggctga ggtcccatat caatcctacc ggcaccgtcc tcctccagct cgagaatacc 1260

atgcagatga gcctcaagga tctgctgtga 1290

Claims

1.一种在有需要的妊娠患者中治疗法布里病的方法，所述方法包括以每隔一天一次的频率给所述患者施用包含治疗有效剂量的约100mg至约150mg游离碱当量(FBE)的米加司他或其盐的配制品。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述患者在开始所述治疗后妊娠。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述患者在开始所述治疗之前未被指导在治疗期间使用有效的生育控制。

4.如权利要求2或3所述的方法，其中所述患者在治疗期间不使用有效的生育控制。

5.如权利要求1所述的方法，其中所述患者在开始所述治疗前妊娠。

6.如权利要求5所述的方法，其中在开始所述治疗之前未知所述患者妊娠。

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中一旦确定所述患者的妊娠就中止所述治疗。

8.如权利要求5所述的方法，其中在开始所述治疗之前已知所述患者妊娠。

9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述患者的妊娠导致胎龄为至少37周的孩子的出生。

10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述患者的妊娠导致具有正常体重的孩子的出生，所述正常体重取决于所述孩子的胎龄。

11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述患者的妊娠导致没有出生缺陷的孩子。

12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述治疗有效剂量为米加司他或其盐的约123mg游离碱当量(FBE)。

13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约123mg的米加司他游离碱。

14.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中米加司他的所述盐是米加司他盐酸盐。

15.如权利要求14所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约150mg的米加司他盐酸盐。

16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述配制品在所述患者的妊娠期间施用至少2周。

17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述配制品在妊娠期间施用至少6周。

18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述配制品在所述患者的妊娠期间施用至少12周。

19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述配制品在所述患者的妊娠初期期间施用。

20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述配制品在所述患者的妊娠中期期间施用。

21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述配制品在所述患者的妊娠的前16周期间施用。

22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述配制品包含固体剂型。

23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述配制品包含口服剂型。

24.如权利要求23所述的方法，其中所述口服剂型包含片剂、胶囊或溶液。

25.如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述患者在α-半乳糖苷酶A中具有HEK测定顺从性突变。

26.如权利要求25所述的方法，其中所述突变被公开于药理学参考表中。

27.如权利要求26所述的方法，其中所述药理学参考表在批准用于治疗法布里病的米加司他产品的产品标签中提供。

28.如权利要求27所述的方法，其中所述药理学参考表在

的产品标签中提供。

29.如权利要求27所述的方法，其中所述药理学参考表在网站上提供。

30.如权利要求29所述的方法，其中所述网站是www.galafoldamenabilitytable.com或www.fabrygenevariantsearch.com中的一个或多个。

31.一种在具有生育能力的女性患者中治疗法布里病的方法，所述方法包括以每隔一天一次的频率给所述患者施用包含治疗有效剂量的约100mg至约150mg游离碱当量(FBE)的米加司他或其盐的配制品，并且其中在开始所述治疗之前未指示所述患者在所述治疗期间使用有效的生育控制。

32.如权利要求31所述的方法，其中所述患者在开始所述治疗后妊娠。

33.如权利要求31或32所述的方法，其中所述患者在所述治疗期间不使用有效的生育控制。

34.如权利要求32-33中任一项所述的方法，其中一旦确定所述患者的妊娠就中止所述治疗。

35.如权利要求32-34中任一项所述的方法，其中所述患者的妊娠导致胎龄为至少37周的孩子的出生。

36.如权利要求32-35中任一项所述的方法，其中所述患者的妊娠导致具有正常体重的孩子的出生，所述正常体重取决于所述孩子的胎龄。

37.如权利要求32-36中任一项所述的方法，其中所述患者的妊娠导致没有出生缺陷的孩子。

38.如权利要求31-37中任一项所述的方法，其中所述治疗有效剂量为米加司他或其盐的约123mg游离碱当量(FBE)。

39.如权利要求31-38中任一项所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约123mg的米加司他游离碱。

40.如权利要求31-38中任一项所述的方法，其中米加司他的所述盐是米加司他盐酸盐。

41.如权利要求40所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约150mg的米加司他盐酸盐。

42.如权利要求31-41中任一项所述的方法，其中所述配制品施用至少2周。

43.如权利要求31-42中任一项所述的方法，其中所述配制品施用至少6周。

44.如权利要求31-43中任一项所述的方法，其中所述配制品施用至少12周。

45.如权利要求32-44中任一项所述的方法，其中所述配制品在所述患者的妊娠期间施用至少2周。

46.如权利要求32-45中任一项所述的方法，其中所述配制品在所述患者的妊娠期间施用至少6周。

47.如权利要求32-46中任一项所述的方法，其中所述配制品在所述患者的妊娠期间施用至少12周。

48.如权利要求32-47中任一项所述的方法，其中所述配制品在所述患者的妊娠初期期间施用。

49.如权利要求32-48中任一项所述的方法，其中所述配制品在所述患者的妊娠中期期间施用。

50.如权利要求32-49中任一项所述的方法，其中所述配制品在所述患者的妊娠的前16周期间施用。

51.如权利要求31-50中任一项所述的方法，其中所述配制品包含固体剂型。

52.如权利要求31-51中任一项所述的方法，其中所述配制品包含口服剂型。

53.如权利要求52所述的方法，其中所述口服剂型包含片剂、胶囊或溶液。

54.如权利要求31-53中任一项所述的方法，其中所述患者在α-半乳糖苷酶A中具有HEK测定顺从性突变。

55.如权利要求54所述的方法，其中所述突变被公开于药理学参考表中。

56.如权利要求55所述的方法，其中所述药理学参考表在批准用于治疗法布里病的米加司他产品的产品标签中提供。

57.如权利要求56所述的方法，其中所述药理学参考表在

的产品标签中提供。

58.如权利要求56所述的方法，其中所述药理学参考表在网站上提供。

59.如权利要求58所述的方法，其中所述网站是www.galafoldamenabilitytable.com或www.fabrygenevariantsearch.com中的一个或多个。