CN111978264B - 一种地拉罗司的工业化生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种地拉罗司的工业化生产方法，包括如下步骤：(1)将水杨腈与酰氯或酸酐反应，反应结束后，往反应液中加入氯化氢的醇溶液，制得化合物IV；(2)将化合物IV与水杨酰氯反应，得到化合物VI；(3)将化合物VI与肼基苯甲酸或其盐酸盐反应，制得地拉罗司。本发明合成方法克服了现有方法中存在的操作复杂、污染大、存在安全隐患等问题，本发明合成方法通过调整合成的起始原料，使整个工艺路线反应条件温和，既不需要在反应过程中通入氯化氢气体，也不需要采用乙醚洗涤中间产物，更加不需要采用钯碳催化加氢去除对应的取代基，从而大大简化了工艺过程，降低了生产成本和安全隐患，进而能够进行大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种地拉罗司的合成方法，尤其涉及一种地拉罗司的工业化生产方法。
背景技术
地拉罗司(deferasirox)，化学名为4-[3，5-二(2-羟基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]苯甲酸，是由瑞士诺华制药公司研究开发的铁螯合剂产品，是美国FDA批准的第一个能够常规使用的口服驱铁剂，FDA授予其治疗非输血依赖地中海贫血铁过载的孤儿药地位，目前已在80多个国家上市。在美国上市的口服混悬液和分散片，被批准用于治疗2岁及以上的成年和小儿患者因输血而引起的慢性铁过载和10岁以上非输血依赖性地中海贫血(NTDT)综合征患者的慢性铁过载。2012年，地拉罗司在欧盟被批准用于6岁及以上因频繁输血(红细胞压积≥7ml/kg/月)而导致慢性铁过载地中海贫血患者的治疗，还被批准用于治疗去铁胺治疗被禁忌或不足时，因输血引起的慢性铁过载。在日本，本品被批准用于治疗因输血引起的铁过载。
2010年，地拉罗司分散片在中国获批上市，被批准用于2岁及以上的β地中海贫血患者因频繁输血而引起的慢性铁过载和10岁及以上非输血依赖性地中海贫血(NTDT)综合征患者的慢性铁过载的治疗。其化学结构式如下：
过多的铁沉积在人体组织器官，会导致细胞损伤和器官功能障碍，其发病原因可分为原发和继发两种。原发性铁过载由遗传因素异常导致，见于原发性血色病。临床上以继发性铁过载多见，主要是由于长期反复输血等各种原因导致无效红细胞生成及肝病引起铁代谢障碍等造成。地拉罗司是一种三齿状铁螯合剂，可与三价铁离子以2∶1比例形成复合物，从粪便排泄，从而降低人体中铁的含量。地拉罗司优点是能清除游离铁、细胞内铁，并能阻止心肌细胞摄取铁，直接从心肌细胞去除多余的铁，使得血浆中非转铁蛋白持续减少，是输血导致的慢性铁过载患者的一线用药。地拉罗司分散片可以一日一次口服用药，患者顺应性好，保证祛铁治疗得以长期进行。上述地拉罗司的良好祛铁有效性、安全性和患者顺应性，大大降低了地中海贫血、MDS等需要长期输血治疗的疾病患者的死亡率，并提高了他们的生活质量。
目前地拉罗司的主要制备方法是以水杨酸为原料，经与二氯亚砜氯化、水杨酰胺脱水环合、4-羧基苯肼开环重排得到地拉罗司[1-2]。合成路线如下：
该制备方法中，氯化亚砜易挥发分解，腐蚀性强，反应结束后须减压蒸除，操作繁琐。且制备化合物VIII的反应中，需在150℃以上脱水环合，且收率为50％左右，设备要求高，操作危险，能耗过大，收率偏低，制约了地拉罗司工业化生产的成本。
专利WO2012025935中提出了一条新的合成路线，由水杨酸和对甲苯磺酰氯形成混合酸酐，然后与水杨酰胺在醇溶剂中反应得到苯并噁嗪酮关键中间体，合成路线如下：
该制备方法中，制备化合物VIII的反应中，依然需在150℃以上脱水环合，且收率仅40％，设备要求高，操作危险，能耗过大，收率偏低。而且实验发现，水杨酸与对甲苯磺酰氯的反应中，有大量副产物生成，为水杨酸的酚羟基与磺酰氯反应产生，进一步导致了中间体VIII的收率降低。
专利CN103396373B中提出了一条新的合成路线，合成路线如下：
该制备方法中，首先制备化合物IX时，需向醇溶液中通入氯化氢气体，氯化氢气体易吸潮，腐蚀性强，工业化生产中难以操作；同时制备中间体IX时需乙醚洗涤，乙醚易燃易爆，在工业化生产中要避免使用；最后制备地拉罗司时，需要钯碳催化加氢，在加氢釜中加压反应，该反应存在安全隐患，且需在专门的氢化车间进行，普通生产车间无法开展，限制了其工业化生产的规模。
发明内容
发明目的：本发明目的在于提供一种反应条件温和、成本低、污染少、适于工业化生产的地拉罗司合成方法。
技术方案：本发明所述的一种地拉罗司的工业化生产方法，包括如下步骤：
(1)将水杨腈与酰氯或酸酐反应，反应结束后，往反应液中加入氯化氢的醇溶液，制得化合物IV；
(2)将制得的化合物IV与水杨酰氯反应，得到化合物VI；
(3)最后将制得的化合物VI与肼基苯甲酸或肼基苯甲酸盐酸盐反应，制得地拉罗司；
其中，化合物IV的结构式如下：
化合物VI结构式如下：
其中，R1为乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、氯乙酰基、氯异丙酰基、氯丁酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、4-甲基苯磺酰基或硝基取代苯磺酰基中的一种，优选R1为乙酰基；R2为甲基、乙基、正丙基或异丙基中的一种；优选R2为甲基或乙基。
其中，步骤(1)中，化合物IV采用如下方法制得：将水杨腈与酰氯或酸酐在低级醚溶剂中于室温下反应，反应结束后，冷却至0～5℃，往反应液中加入氯化氢的甲醇或乙醇溶液，室温下反应，反应后过滤、干燥，得到目标化合物IV。
其中，所述低级醚溶剂为甲叔醚或异丙醚。
其中，步骤(2)中，化合物VI采用如下方法制得：将化合物IV和水杨酰氯溶于二氯甲烷或氯仿或四氯化碳或二氯乙烷中，在碱作用下，加热回流反应，得到化合物VI。
其中，反应温度为30-60℃。
其中，步骤(3)中，地拉罗司采用如下方法制得：将化合物VI与对肼基苯甲酸或肼基苯甲酸盐酸盐溶于甲醇或乙醇或异丙醇中，于60-80℃反应，反应结束后调节溶液pH值至酸性，浓缩、过滤、干燥，制得地拉罗司。
本发明方法的合成路线为：
有益效果：与现有技术相比，本发明的显著优点在于：本发明合成方法克服了现有方法中存在的操作复杂、污染大、存在安全隐患等问题，本发明合成方法通过调整合成的起始原料，使整个工艺路线反应条件温和，既不需要在反应过程中通入氯化氢气体，也不需要采用乙醚洗涤中间产物，更加不需要采用钯碳催化加氢去除对应的取代基(苄基-Bn)，从而大大简化了工艺过程，降低了生产成本和安全隐患，进而能够进行大规模工业化生产；另外，本发明合成方法得到的终产物无需额外纯化，产生的三废少，中间体VI与对肼基苯甲酸或其盐酸盐反应后，直接浓缩过滤，干燥，所得到的地拉罗司纯度在99.5％以上。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明技术方案做进一步说明。
实施例中所用的原料均为市购获得或通过化学合成领域技术人员所知的标准方法合成得到。
实施例1：2-乙酰氧基苯亚氨基酸甲酯盐酸盐的制备
将水杨腈(11.9g，0.1mol)溶于60mL甲叔醚中，搅拌均匀后，得到混合液A；将乙酰氯(9.6g，0.12mol)溶于30mL甲叔醚中，得到混合液B，将混合液B滴入混合液A中，室温下反应，反应结束后，将反应液冷却至0-5℃，往反应液中加入30mL氯化氢甲醇溶液，搅拌反应6-8h，反应后过滤、干燥，得到21.1g固体，即化合物IV的盐酸盐，摩尔收率为：92％。
ESI(+)，质荷比(m/z)：[M+H]+＝194
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.6(br，2H)，7.72(m，1H)，7.46(m，1H)，7.20-7.31(m，2H)，4.35(s，3H)，3.52(s，3H)。
实施例2：2-乙酰氧基苯亚氨基酸甲酯盐酸盐的制备
将水杨腈(11.9g，0.1mol)溶于60mL异丙醚中，搅拌均匀后，得到混合液A；将乙酸酐(12.5g，0.12mol)溶于30mL异丙醚中，得到混合液B，将混合液B滴入混合液A中，室温下反应，反应结束后，将反应液冷却至0-5℃，往反应液中加入30mL氯化氢甲醇溶液，搅拌反应6-8h，反应后过滤、干燥，得到19.8g固体，收率为：86％。
ESI(+)，质荷比(m/z)：[M+H]+＝194
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.3(br，2H)，7.71(m，1H)，7.43(m，1H)，7.16-7.28(m，2H)，4.31(s，3H)，3.50(s，3H)。
实施例3：2-乙酰氧基苯亚氨基酸乙酯盐酸盐的制备
将水杨腈(6.0kg)溶于30L甲叔醚中，搅拌均匀后，得到混合液A；将乙酰氯(5kg)溶于15L甲叔醚中，得到混合液B，将混合液B滴入混合液A中，室温下反应，反应结束后，将反应液冷却至0-5℃，往反应液中加入30mL氯化氢乙醇溶液，搅拌反应10-12h，反应后过滤、干燥，得到11.1kg固体，收率为：90％。
ESI(+)，质荷比(m/z)：[M+H]+＝207
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.6(br，2H)，7.72(m，1H)，7.46(m，1H)，7.20-7.31(m，2H)，4.35(q，2H，J＝6.90Hz)，3.52(s，3H)，1.56(t，3H，J＝6.90Hz)。
实施例4：2-(2-乙酰氧基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮的制备
将水杨酰氯(15.7g，0.1mol)溶于150mL二氯甲烷中，往其中再加入2-乙酰氧基苯亚氨基酸甲酯盐酸盐(23g，0.1mol)，滴入三乙胺(35mL，0.25mol)，反应液加热回流反应10-12小时后(反应温度为30-60℃)，水洗分液，有机层浓缩干，得24.5g固体，即化合物VI，收率为：87％。
ESI(+)，质荷比(m/z)：[M+H]+＝282
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)67.80(m，1H)，7.72(m，1H)，7.60-7.55(m，3H)，7.35-7.30(m，2H)，7.21(m，1H)，3.61(s，3H)。
实施例5：2-(2-乙酰氧基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮的制备
将水杨酰氯(7.85kg)溶于7L二氯甲烷中，往其中再加入2-乙酰氧基苯亚氨基酸乙酯盐酸盐(12.2kg)，滴入三乙胺(17.5L)，反应液加热回流反应10-12小时后(反应温度为30-60℃)，水洗分液，有机层浓缩干，得12.6kg固体，收率为：90％。
实施例6：地拉罗司的制备
将中间体2-(2-乙酰氧基)-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮(28.1g，0.1mol)加入甲醇(140mL)中，加入对肼基苯甲酸盐酸盐(18.9g，0.1mol)，加热回流反应约2-4h后(反应温度为60-80℃)，冷至室温，用稀盐酸调节反应液pH至1-2，浓缩去除部分溶剂后，冷至室温，过滤，固体用少量冷甲醇洗涤，干燥，得31.7g地拉罗司，HPLC：99.76％，收率为：85％。
ESI(+)，质荷比(m/z)：[M+H]+＝374
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.16(br，s，1H)，10.60(s，1H)，10.04(s，1H)，8.12(d，2H，J＝8.5Hz)，7.86(d，2H，J＝8.5Hz)，7.62-7.59(m，2H)，7.40-7.38(m，2H)，6.95-6.90(m，3H)，6.85-6.83(m，1H)。
Claims (3)
1.一种地拉罗司的生产方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将水杨腈与酰氯反应，反应结束后，往反应液中加入氯化氢的醇溶液，制得化合物IV；
（2）将制得的化合物IV与水杨酰氯反应，得到化合物VI；
（3）最后将制得的化合物VI与肼基苯甲酸或肼基苯甲酸盐酸盐反应，制得地拉罗司；
其中，化合物IV的结构式如下：
；
化合物VI结构式如下：
；
其中，R1为乙酰基；R2为甲基、乙基、正丙基或异丙基中的一种；
步骤（1）中，化合物IV采用如下方法制得：将水杨腈与酰氯在低级醚溶剂中于室温下反应，反应结束后，冷却至0~5℃，往反应液中加入氯化氢的甲醇或乙醇溶液，室温下反应，反应后过滤、干燥，得到目标化合物IV；所述低级醚溶剂为甲叔醚或异丙醚；
步骤（3）中，地拉罗司采用如下方法制得：将化合物VI与对肼基苯甲酸或肼基苯甲酸盐酸盐溶于甲醇或乙醇或异丙醇中，于60-80℃反应，反应结束后调节溶液pH值至酸性，浓缩、过滤、干燥，制得地拉罗司。
2.根据权利要求1所述的地拉罗司的生产方法，其特征在于：步骤（2）中，化合物VI采用如下方法制得：将化合物IV和水杨酰氯溶于二氯甲烷或氯仿或四氯化碳或二氯乙烷中，在碱作用下，加热回流反应，得到化合物VI。
3.根据权利要求2所述的地拉罗司的生产方法，其特征在于：反应温度为30-60℃。
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