CN111961079A - 一种瑞德西韦有关物质及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种瑞德西韦有关物质及其制备方法和应用，该有关物质可作为一种瑞德西韦杂质对照品，用于高效液相色谱方法分离测定瑞德西韦与式(Ⅰ)化合物。本发明提供的制备方法反应条件温和，后处理简单，可以规模化制备出纯度符合要求的式(Ⅰ)化合物，以作为瑞德西韦质量研究的杂质对照品。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物杂质及其制备方法和应用，具体为一种瑞德西韦有关物质及其制备方法和应用。
背景技术
全球各地发现多起由新型冠状病毒(COVID-19)引起的病毒性肺炎病例，给世界各国人民的生产生活带来了极其巨大的影响。瑞德西韦(Remdesivir)是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，目前正在世界多个国家进行对新型冠状病毒(COVID-19)治疗的临床研究。瑞德西韦的结构式如下所示：
原料药及制剂的质量控制一直是药物研发过程中的重点和难点，而对杂质的研究又是质量控制中的重中之重。瑞德西韦合成过程中的起始原料、中间体、反应副产物、降解杂质等均可能成为残留在终产物(瑞德西韦)中的杂质，从而影响药品质量。目前对瑞德西韦有关物质的研究以及质控分析方法的研究鲜有报道。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于研究瑞德西韦合成工艺，提供了一种瑞德西韦合成过程中产生的有关物质。本发明的另一个目的在于公开该有关物质的制备方法。本发明还有一个目的在于指出该有关物质在瑞德西韦原料药及其制剂杂质对照品中的应用。
技术方案：本发明所述的瑞德西韦有关物质，包含式(Ⅰ)所示的化合物：
所述的瑞德西韦有关物质的制备方法，合成路线如下：
所述的制备方法，步骤1：Ⅰ-A与Ⅰ-B在溶剂存在下及路易斯酸催化和碱性条件下缩合反应得到Ⅰ-C；步骤2：式Ⅰ-C在酸性环境下脱丙叉保护基得到化合物Ⅰ。
步骤1中所述溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃中的一种或者两种；
步骤1中所述路易斯酸选自三氯化铝、三氯化铁、四氯化钛、氯化镁、四氯化锡；优选三氯化铝、氯化镁，更优选氯化镁。
步骤1中所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、取代吡啶中的一种或者两种；优选N,N-二异丙基乙胺、三乙胺。
步骤2中酸性环境所加入的酸选自硫酸、盐酸、磷酸、甲酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸中的一种或者两种；溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、醋酸异丙酯、 2-甲基四氢呋喃中的一种或者两种。
所述的瑞德西韦有关物质在瑞德西韦原料药及其制剂杂质对照品中的应用。
所述的应用，分离测定瑞德西韦与该瑞德西韦有关物质的高效液相色谱方法包含以下步骤：
a.设置色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂，以0.1％磷酸水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，进行梯度洗脱；
b.配制溶液：采用甲醇溶解瑞德西韦原料药，配制成浓度为0.1～0.5mg/mL的瑞德西韦溶液；
c.检测：取配制的瑞德西韦溶液注入液相色谱仪，记录色谱图并进行分析。
所述的应用，梯度洗脱程序如下：
有益效果：本发明对瑞德西韦合成过程中可能产生的有关物质进行了研究，通过上述方法制备出的杂质，用以作为瑞德西韦原料药质量研究中的杂质对照品。本发明还提供了分离测定瑞德西韦与其有关物质(式Ⅰ)的液相色谱分析方法，可以快速检测出原料药中是否含有关物质(式Ⅰ)，为定性定量检测瑞德西韦原料药提供新的选择方法，对瑞德西韦原料药工艺的质量控制及研究具有重要的意义。
具体实施方式
瑞德西韦原料药以及相关中间体均由南京正济医药研究有限公司自制。
实施例
在反应瓶中加入10.0g化合物Ⅰ-A，再加入34.0g化合物Ⅰ-B，120g乙腈，7.2g氯化镁。然后控制内温50℃下，滴加9.8g N,N-二异丙基乙胺。反应3小时后，加入200g水和200g乙酸乙酯，分层。有机层依次用10％柠檬酸溶液、10％碳酸钠溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩除去溶剂，结晶得到21.6g化合物Ⅰ-C。
在反应瓶中加入20.0g化合物Ⅰ-C，再加入60g三氟乙酸，然后控制内温20-30℃下，反应1-3小时.加入200g水和200g醋酸异丙酯，分层。有机层依次用饱和碳酸氢钾溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩除去溶剂，结晶得到10.2g化合物Ⅰ。HPLC纯度： 98.0％；1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.06(s,1H),7.29(qd,J＝8.5,4.1Hz,6H),7.23– 7.10(m,4H),7.08(d,J＝4.7Hz,1H),6.97(d,J＝4.6Hz,1H),4.72(d,J＝5.3Hz,1H),4.44 –4.32(m,2H),4.32–4.19(m,2H),4.14–4.08(m,1H),4.02(dd,J＝10.9,5.8Hz,1H),3.98 –3.90(m,3H),3.87(dd,J＝10.9,5.6Hz,2H),1.45(dd,J＝12.5,6.2Hz,1H),1.41–1.18(m, 17H),0.89–0.75(m,12H).ESI(+)M/Z:914.36，ESI(-)M/Z:912.35.
分析方法
仪器：Agilent 1100/1260高效液相色谱仪
色谱柱：YMC-Pack ODS-A(250×4.6mm,5μm)
流动相：0.1％磷酸水溶液流动相A，以乙腈为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱：
检测波长：238nm
流速：1mL/min
柱温：30℃
进样量：10μL
取上述制备的有关物质(式Ⅰ)，精密称定，加入甲醇溶解并稀释制成每1mL约含0.25mg的溶液作为定位溶液。
称取瑞德西韦适量，加入式(Ⅰ)定位溶液，制成每1mL约含瑞德西韦0.5mg，分别含式(Ⅰ)约2.5μg的溶液，作为系统适应性溶液。
称取瑞德西韦适量，置于量瓶中，用乙腈溶解并稀释成0.5mg/mL的溶液作为供试品溶液。
测定：式Ⅰ定位溶液、系统适应性溶液、瑞德西韦供试品溶液各10μL分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图。结果表明该方法可以实现有关物质(式Ⅰ)和瑞德西韦的良好分离，瑞德西韦出峰在8.1min，有关物质(式Ⅰ)在16.1min出峰。供试品溶液测定结果表明南京正济医药研究有限公司制备的瑞德西韦原料药中不含有关物质(式Ⅰ)。
Claims (10)
1.一种瑞德西韦有关物质，其特征在于，包含式(Ⅰ)所示的化合物：
2.如权利要求1所述的瑞德西韦有关物质的制备方法，其特征在于，包含如下合成路线：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1：Ⅰ-A与Ⅰ-B在溶剂存在下及路易斯酸催化和碱性条件下缩合反应得到Ⅰ-C；步骤2：式Ⅰ-C在酸性环境下脱丙叉保护基得到化合物Ⅰ。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃中的一种或者两种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述路易斯酸选自三氯化铝、三氯化铁、四氯化钛、氯化镁、四氯化锡。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、取代吡啶中的一种或者两种。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2中酸性环境所加入的酸选自硫酸、盐酸、磷酸、甲酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸中的一种或者两种；溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、醋酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃中的一种或者两种。
8.如权利要求1所述的瑞德西韦有关物质在瑞德西韦原料药及其制剂杂质对照品中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，分离测定瑞德西韦与权利要求1所述瑞德西韦有关物质的高效液相色谱方法包含以下步骤：
a.设置色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂，以0.1％磷酸水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，进行梯度洗脱；
b.配制溶液：采用甲醇溶解瑞德西韦原料药，配制成浓度为0.1～0.5mg/mL的瑞德西韦溶液；
c.检测：取配制的瑞德西韦溶液注入液相色谱仪，记录色谱图并进行分析。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述梯度洗脱程序如下：
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