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CN111954918B - 在tof质量分析仪的提取区域中动态集中离子包 - Google Patents

在tof质量分析仪的提取区域中动态集中离子包 Download PDF

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CN111954918B CN201980025020.5A CN201980025020A CN111954918B CN 111954918 B CN111954918 B CN 111954918B CN 201980025020 A CN201980025020 A CN 201980025020A CN 111954918 B CN111954918 B CN 111954918B
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Abstract

公开了用于在定向获取中使离子引导件和TOF质量分析仪在集中或不集中离子之间动态切换的系统和方法。将产物离子从离子引导件喷射到TOF质量分析仪中，并且在两个或更多个时间步骤测量已知产物离子的强度。离子引导件最初使用顺序或Zeno脉冲模式喷射产物离子，该顺序或Zeno脉冲模式将具有不同m/z值的产物离子同时集中在TOF质量分析仪内。如果产物离子的强度在增加并且大于阈值强度，则离子引导件切换到连续或正常脉冲模式，该连续或正常脉冲模式不将具有不同m/z值的离子同时集中在TOF质量分析仪中。类似地，如果强度降至低于连续模式中的阈值，则离子引导件切换回到顺序模式。

Description

在TOF质量分析仪的提取区域中动态集中离子包
相关申请
本申请要求于2018年4月10日提交的美国临时专利申请序列号62/655,527的权益，该美国临时专利申请的内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本申请总体上涉及质谱法。具体地，本申请涉及集中离子包以供质谱仪进行分析。
背景技术
通常，串联质谱法或MS/MS是众所周知的用于分析化合物的技术。串联质谱法涉及来自样品的一种或多种化合物的离子化，一种或多种化合物的一种或多种前驱物离子的选择，将一种或多种前驱物离子碎裂成碎片或产物离子以及对产物离子的质量分析。
串联质谱法可以提供定性信息和定量信息二者。产物离子谱可以被用于识别感兴趣的分子。一种或多种产物离子的强度可以被用于对样品中存在的化合物的量进行定量。
LC-MS和LC-MS/MS背景
质谱法(MS)(或质谱法/质谱法(MS/MS))与液相色谱法(LC)的组合是用于混合物内的化合物的识别和定量的重要分析工具。通常，在液相色谱法中，使所分析的流体样品通过填充有固体吸收性材料(通常采用小固体颗粒(例如，二氧化硅)的形式)的柱。由于混合物的组分与固体吸收性材料(通常被称为固定相)的相互作用略有不同，因此不同组分穿过填充柱的通过(洗脱)时间可以不同，从而导致各种组分的分离。在LC-MS中，可以使离开LC柱的流出物连续地经历质谱分析，以生成提取离子色谱(XIC)或LC峰，XIC或LC峰可以描绘检测到的离子强度(检测到的离子的数量的度量、一种或多种特定分析物的总离子强度)随洗脱或保留时间变化。
在一些情况下，LC流出物可以经历串联质谱法(或质谱法/质谱法MS/MS)，以用于识别与XIC中的峰对应的产物离子。例如，可以基于前驱物离子的质量/电荷比来选择要经历后续质量分析阶段的前驱物离子。然后可以将所选择的前驱物离子碎裂(例如，经由碰撞诱导解离)，并且可以经由后续质谱法阶段分析碎裂的离子(产物离子)。
串联质谱法获取方法
可以使用串联质谱仪执行大量不同类型的实验获取方法或工作流。这些工作流的三大类是定向获取(targeted acquisition)，信息依赖获取(IDA)或数据依赖获取(DDA)，和数据独立获取(DIA)。
在定向获取方法中，针对所关注的化合物预定义或已知前驱物离子到产物离子的一个或多个转变。当样品被引入到串联质谱仪中时，在多个时间段或周期中的每个时间段或周期期间询问这一个或多个转变。换句话说，质谱仪选择并碎裂每个转变的前驱物离子，并且针对该转变的产物离子执行定向质量分析。作为结果，针对每个转变产生强度(产物离子强度)。定向获取方法包括但不限于多反应监视(MRM)和选定反应监视(SRM)。
在IDA方法中，在样品被引入到串联质谱仪中的同时，用户可以指定用于执行产物离子的非定向质量分析的标准。例如，在IDA方法中，执行前驱物离子或质谱法(MS)调查扫描，以生成前驱物离子峰列表。用户可以选择标准来过滤峰列表以得到峰列表上的前驱物离子的子集。然后，对前驱物离子的子集中的每种前驱物离子执行MS/MS。针对每种前驱物离子产生产物离子谱。在样品被引入到串联质谱仪中时，对前驱物离子的子集中的前驱物离子重复地执行MS/MS。
然而，在蛋白质组和许多其它样品类型中，化合物的复杂性和动态范围非常大。这给传统的定向方法和IDA方法带来了挑战，从而需要非常高速的MS/MS获取来深度询问样品，以便既识别又量化大范围的分析物。
作为结果，开发了串联质谱法的第三大类DIA方法。这些DIA方法已被用于提高从复杂样品收集数据的再现性和全面性。DIA方法也可以被称为非特定碎裂方法。在传统的DIA方法中，串联质谱仪的动作在基于在之前的前驱物离子或产物离子扫描中获取的数据的MS/MS扫描中没有变化。替代地，选择前驱物离子质量范围。然后，跨前驱物离子质量范围步进前驱物离子质量选择窗口。对前驱物离子质量选择窗口中的所有前驱物离子进行碎裂，并且对前驱物离子质量选择窗口中的所有前驱物离子的所有产物离子进行质量分析。
用于集中离子包的离子引导件
2008年11月25日发布的并且通过引用并入本文的美国专利No.7,456,388(下文中“‘388专利”)描述了一种用于集中离子包的离子引导件。‘388专利提供了允许例如分析在宽的m/z范围内的离子而几乎没有传输损耗的装置和方法。通过创建可以使所有离子(无论m/z如何)以期望的顺序或在期望的时间并且以大致相同的能量到达空间中的指定点(诸如例如TOF质量分析仪的提取区域或加速器)的条件来影响离子从离子引导件的喷射。然后，以这种方式成束的离子可以作为组被操纵，例如通过使用TOF提取脉冲来提取并沿着期望的路径被推进以便到达TOF检测器上的同一点。
为了使具有相同能量的较重离子和较轻离子在基本上相同的时间在诸如质量分析仪的提取区域之类的空间中的点相遇，可以在较轻离子之前从离子引导件喷射较重离子。给定电荷的较重离子比相同电荷的较轻离子更缓慢地在电磁场中行进，并且因此，如果以期望的顺序在场内释放的话，则可以使较重离子与较轻离子同时地或者相对于较轻离子以所选择的间隔到达提取区域或其它点。‘388专利提供了以期望顺序的离子从离子引导件的质量相关的喷射。
图2是质谱仪的示例性示意图200。例如，在‘388专利中描述了图2的质谱仪。设备30包括质谱仪，该质谱仪包括离子源20、离子引导件24和TOF质量分析仪28。离子源20可以包括与本文描述的目的兼容的任何类型的源，包括例如通过电喷雾离子化(ESI)、基质辅助激光解吸离子化(MALDI)、离子轰击、静电场施加(例如，场离子化和场解吸)、化学离子化等提供离子的源。
来自离子源20的离子可以被传递到离子操纵区域22中，在离子操纵区域22中离子可以经历离子束聚焦、离子选择、离子喷射，离子碎裂、离子俘获或任何其它通常已知形式的离子分析、离子化学反应、离子俘获或离子传输。被如此操纵的离子可以离开操纵区域22并进入由24指示的离子引导件。
离子引导件24定义轴线174并包括入口38、出口42和出口孔46。离子引导件24适于生成或以其它方式提供离子控制场，该离子控制场包括用于限制离子的在与引导轴线垂直的方向上的移动的分量以及用于控制离子的平行于引导轴线的移动的分量。
离子引导件24可以包括多个部段或部分和/或辅助电极。如将在下面更详细说明的，谱仪30的离子引导件24可操作以从出口42喷射不同质量和/或m/z比的离子，同时在离子引导件24之内和之外沿着轴线174保持径向约束，使得离子基本上沿着离子引导件的轴线或者以期望的与轴线的接近度在基本上相同的时间或以期望的顺序到达期望的点，诸如在TOF质量分析仪28的提取区域56内或与推板54邻近。
从离子引导件24喷射的离子可以被其它设备(例如静电透镜26(可以被视为引导件24的一部分)和/或质量分析仪28)聚焦或以其它方式处理。谱仪30还可以包括诸如推板54和加速柱55之类的设备，其可以例如是质量分析仪28的提取机构的一部分。
图3是‘388专利的离子引导件、静电透镜和质量分析仪的示例性示意图300以及离子引导件的累积电势分布。图3的累积电势分布58表示沿着离子引导件24的轴线174提供的诸如电压或压力之类的相对电势值。离子引导件24的部分34a处的相对电势在90处被指示，部分34b和34c处的电势在91处被指示，以及跨离子引导件24的部分34c和孔46的出口42提供的电势梯度在92处被指示。尽管未示出，但是RF电压被施加到离子引导件24，以提供离子在径向方向上的约束。因此，在离子引导件24中提供离子控制场，该离子控制场包括用于限制离子的在与引导轴线垂直的方向上的移动的分量以及用于控制离子的平行于引导轴线的移动的分量。
在离子引导件24内提供诸如图3中示出的累积电势之类的累积电势58允许大的离子62(即，具有大m/z值的离子)和小的离子66(即，具有小m/z值的离子)在平行于轴线174的方向上横穿离子引导件24并且安顿在靠近由91处的低电势提供的电极34b和34c的优先区域中，但是通过在孔46上提供较高的电势来防止它们离开离子引导件24。如相关领域的技术人员将熟悉的，在一些情况下，除了以上提到的DC电压之外，还在离子引导件24上施加DC偏移电压可以是有益的。在该情形下，总体电势分布58将被升高对应的DC偏移电压。
图4是‘388专利的离子引导件、静电透镜和质量分析仪的示例性示意图400以及离子引导件的预喷射电势分布。图4的预喷射电势分布70表示沿着离子引导件24的轴线174提供的诸如电压或压力之类的相对电势值。在图4中示出的示例中，预喷射分布70与针对图3的累积电势分布58所描述的类似，但是在离子引导件24的部分34b处，电势91被电势96取代，并且电势梯度92对应地改变。因此，在离子引导件24中提供修改的离子控制场，该修改的离子控制场包括用于限制离子的在与引导轴线垂直的方向上的移动的分量以及用于控制离子的平行于引导轴线的移动的分量。
提供诸如图4中示出的预喷射分布之类的预喷射分布70可以例如被用于使相对较大m/z的离子62和相对较小m/z的离子66在平行于轴线174的方向上在离子引导件24内移动，并且安顿在离子引导件24的在引导件的部分34b和孔46之间的区域内。96处的电势还可以防止附加的离子进入离子引导件24到达在部分34b之外的点。
图5是‘388专利的离子引导件、静电透镜和质量分析仪的示例性示意图500以及离子引导件的喷射电势分布。可以通过例如在离子引导件24的部分34内和/或出口孔46处施加叠加在原本施加到离子引导件24的电压上的交流(“AC”)电压来创建图5的喷射电势分布74。例如，可以将适当的RF和DC电势施加到离子引导件24内的相对电极对，连同施加到各种电极组的合适DC偏移电压。AC电压可以例如被叠加在RF电压上，同时部分34c处的电势与出口孔46处的电势之间的差减小。
沿着引导件24的轴线的喷射电势分布74可以例如通过使用诸如由图5中的附图标记78处的虚线表示的伪势(pseudopotential)之类的伪势来提供。
例如，在诸如图5中表示的循环74之类的喷射循环的开始处，可以选择伪势78的量值或深度，使得较大m/z比的离子62将先离开出口42。当较大m/z离子62被释放时，AC电压的幅度可以逐渐减小，以改变伪势78阱的深度，并且在期望的延迟之后，允许较小m/z的离子66离开离子引导件24。延迟可以通过控制AC幅度的变化率来确定，并且可以例如基于离子62和66的质量和/或m/z比来选择，以实现期望的延迟。在图5中示出的情形下，较小m/z的离子66比较大m/z的离子62行进得快，并且相应地设置梯度78。梯度78被用于描述一些参数在空间而非时间上的变化。
离子被提供到设置在引导轴线174上或基本上沿着引导轴线174设置的空间56中的期望点，例如TOF分析仪中的提取区域，以用于使用本领域中公知的方法进行检测和质量分析。这在图5的右手部分处表示，在该右手部分中离子62和66的不同行进速率已导致离子62和66基本上同时到达推板54前方的正交提取区域56。此时，可以向推板54施加提取脉冲82，以将离子62、66脉冲通过加速柱55。
IDA中的离子包的按需(on demand)集中
Alexander V.Loboda和Igor V.Chernushevich在American Society of MassSpectrometry期刊在2009年7月第20卷第7期中发表的标题为“A Novel Ion Trap ThatEnables High Duty Cycle and Wide m/z Range on an Orthogonal Injection TOFMass Spectrometer”的论文(下文中“Loboda论文”)将‘388专利中描述的集中离子包的方法称作Zeno脉冲(Zeno pulsing)。Loboda论文表明，由于在执行Zeno脉冲时线性动态范围减小，因此施加策略可以涉及将Zeno脉冲方法限制于仅用于依赖MS/MS实现方式中。将Zeno脉冲限制于MS/MS实现方式的基本原理是，依赖MS/MS实验中的强度通常比TOF MS中低几个数量级，并且因此Zeno脉冲通常可以产生的平均增益7更有价值。此外，由于仪器能够以毫秒时间尺度在正常模式和Zeno脉冲模式之间进行切换，因此当通过在先前调查单MS实验中的低强度前驱物的检测来触发依赖MS/MS实验时，可以在信息依赖获取(IDA)中“按需”实现Zeno脉冲。
作为结果，Loboda论文提出监视单MS调查扫描中的强度低于一定阈值的前驱物离子。对于那些强度低于阈值的前驱物离子，将针对每种前驱物离子的一个或多个依赖MS/MS实验开启Zeno脉冲。
图6是示出了Loboda论文的按需IDA方法的MS(前驱物离子)谱和MS/MS(产物离子谱)的示例性示图600。在IDA方法中，执行单MS调查扫描，从而产生前驱物离子谱601。从前驱物离子谱601获得IDA前驱物离子峰列表。在这种情况下，峰列表仅包括前驱物离子610、620和630。
Loboda论文描述了“由在单MS实验中的低强度前驱物离子触发的那些MS/MS实验中”执行按需Zeno脉冲。例如，在图6中，前驱物离子610低于强度阈值640，并且前驱物离子620和630高于强度阈值640。作为结果，前驱物离子610是单MS实验的前驱物离子谱601中的低强度前驱物离子。
因此，在前驱物离子610的MS/MS实验中执行Zeno脉冲。前驱物离子610的MS/MS实验在图6中由产物离子谱611表示。
然而，在前驱物离子谱601中，前驱物离子620和630高于强度阈值640，所以在前驱物离子620和630的MS/MS实验中不执行Zeno脉冲。前驱物离子620和630的MS/MS实验在图6中分别由产物离子谱621和631表示。
如图6中所示，Loboda论文的按需Zeno脉冲基于单MS前驱物离子实验中的前驱物离子的强度需要在依赖MS/MS产物离子实验中选择性使用Zeno脉冲。
Loboda论文中的Zeno脉冲的实现方式的一个方面实际上将按需Zeno脉冲限制于IDA获取实验。该方面是正常模式与Zeno脉冲模式之间的切换。更具体地，Loboda论文描述了当在这两种模式之间切换时，TOF重复率或脉冲率改变。它列出了针对正常模式的13kHz和18kHz之间的TOF重复率和针对Zeno脉冲模式的1kHz和1.25kHz之间的重复率。
TOF重复率的这种变化不是瞬时的。当将TOF提取脉冲定时从正常模式中的较高脉冲定时频率改变为Zeno脉冲模式中使用的较低脉冲定时速率时，TOF加速器的电子器件需要时间来安顿。作为结果，可能需要暂停，以在正常模式和Zeno脉冲模式之间引入安顿时间，以便在改变重复率之后保持TOF提取脉冲的相同脉冲幅度。Loboda论文将该切换时间或安顿时间描述为在毫秒范围内，更有可能是数十或数百毫秒，并且取决于实现方式中使用的电源和TOF脉冲器电路系统。作为结果，Loboda论文的实现方式需要正常模式与Zeno脉冲模式之间的切换的延迟。
图7是示出了针对正常脉冲模式和Zeno脉冲模式的TOF质量分析仪的两种不同TOF提取脉冲和在这两种模式之间进行切换所需的安顿时间的示例性定时图700。在区域710中，对于10kHz的TOF重复率，每0.1ms发生正常提取脉冲。注意的是，该重复率被简化并且是用于说明性目的，并且正常TOF重复率通常更高，如上所述。
在1ms处，TOF重复率被切换到针对Zeno脉冲模式的1kHz。然而，TOF加速器的电子器件需要时间来安顿。在TOF重复率之间的切换之后电子器件安顿的时间可以是显著的并且可以影响后续实验的可用性。
在图7中，区域720代表10ms的安顿时间。同样，安顿时间的10ms时段仅用于说明性目的，并且实际的安顿时间通常可以更长，如上所述。
在安顿时间之后，TOF质量分析仪继续以约1kHz的针对Zeno脉冲模式的TOF重复率来分析样品。该重复率转化为每1ms一个脉冲，这在区域730中被示出。
图7图示了如在Loboda论文中描述的在正常模式与Zeno脉冲模式之间的安顿时间或切换时间与正常时段和Zeno脉冲时段相比是显著的。尽管显著，但Loboda论文发现对于IDA获取方法而言该延迟是可以接受的。这是因为，IDA获取通常用于特定色谱峰的精确形状或面积并不必要的情况下的识别。换句话说，在IDA识别方法中，并不总是需要如可以在诸如用于定量的定向方法之类的其它方法中那样在正常模式与Zeno脉冲模式之间进行快速切换。
因此，需要允许灵活采用Zeno脉冲模式而在正常模式与Zeno脉冲模式之间切换时不需要延迟的操作串联质谱仪的系统和方法。进一步需要允许在除了IDA之外的获取方法中在正常模式与Zeno脉冲模式之间切换的操作串联质谱仪的系统和方法。
发明内容
本文的教导涉及在定向获取实验内控制质谱仪以动态地将离子包集中在质量分析仪的提取区域中以便增加实验的动态范围。更具体地，提供了用于在定量的定向获取实验内动态地开启和关闭离子引导件以便增加定量峰的动态范围并防止饱和的系统和方法，该离子引导件将质荷比(m/z)值不同的离子包集中在飞行时间(TOF)质量分析仪的加速器处。将离子包集中在质量分析仪的提取区域中可以提高仪器的灵敏度，而不会损失质量准确度或分辨率。然而，离子包的这种集中还使质谱仪的检测子系统的线性动态范围显著减小。通过在定量的定向获取中审慎地开启和关闭离子包的这种集中，可以有效地增加检测子系统的线性动态范围。
本文的系统和方法可以结合处理器、控制器、或诸如图1的计算机系统之类的计算机系统来执行。
公开了用于在定向获取中操作串联质谱仪的离子引导件和TOF质量分析仪以基于先前测得的定向产物离子的强度来在注入到TOF质量分析仪中之前动态集中或不集中具有不同质荷比(m/z)值的产物离子的系统、方法和计算机程序产品。更具体地，所有三种实施例都涉及在定向获取中在顺序或Zeno脉冲模式与连续或正常脉冲模式之间动态切换离子引导件和TOF质量分析仪。
一些实施例包括以下步骤。
使用离子源设备连续地接收并离子化包含已知化合物的样品，从而产生离子束。
使用定义引导轴线的离子引导件接收在定向获取方法中由从离子束中选择的已知化合物的已知前驱物离子产生的产物离子。
使用在离子引导件下游的TOF质量分析仪接收沿着引导轴线从离子引导件喷射到提取区域中的产物离子，并且在定向获取方法的两个或更多个时间步骤测量已知前驱物离子的至少一种已知产物离子的强度。
使用处理器指示离子引导件使用顺序或Zeno脉冲模式来喷射已知前驱物离子的产物离子，以使得基本上所有释放的m/z值的产物离子基本上同时到达提取区域内，在该顺序或Zeno脉冲模式中存在根据产物离子的m/z值的产物离子从离子引导件到TOF质量分析仪的顺序喷射，并且使用处理器指示TOF质量分析仪在两个或更多个时间步骤中的每个时间步骤测量至少一种已知产物离子的强度。
如果至少一种已知产物离子的强度在增加并且在一时间步骤大于预定义顺序模式强度阈值，则使用处理器指示离子引导件切换到连续或正常脉冲模式，在该连续或正常脉冲模式中存在产物离子从离子引导件到TOF质量分析仪的连续喷射而不管产物离子的m/z值如何，并且使用处理器指示TOF质量分析仪在剩余的两个或更多个时间步骤中的每个时间步骤测量至少一种已知产物离子的m/z。
在一些实施例中，提供了一种质谱仪。该质谱仪包括离子引导件和质量分析仪。离子引导件定义引导轴线并且适于提供离子控制场，该离子控制场包括用于限制离子的与引导轴线垂直的移动的分量并且包括用于控制离子的平行于引导轴线的移动的分量。该场具有沿着引导件的引导轴线的可控制的电势分布，该分布适于选择性地使得从离子引导件连续释放离子(正常模式)或者根据离子的质荷比从引导件顺序释放离子(Zeno脉冲模式)，并且沿着与引导轴线平行的路径，其中，在离子通过离子引导件行进到基本上沿着引导轴线设置的提取区域期间，相同的离子能量被施加到离子而不管离子的质荷比如何，并且离子被以相同的离子能量从离子引导件顺序释放，以使得基本上所有释放的质荷比的离子在提取区域内的到达基本上同时，并且被同步以与质量分析仪的飞行时间(TOF)提取脉冲相符，其中，TOF提取脉冲在连续释放和顺序释放二者期间具有相同的脉冲定时。
本文阐述了申请人的教导的这些特征和其它特征。
附图说明
本领域的技术人员将理解，以下描述的附图仅是出于图示的目的。附图不旨在以任何方式限制本教导的范围。
图1是图示可以在其上实现本教导的实施例的计算机系统的框图。
图2是质谱仪的示例性示意图。
图3是‘388专利的离子引导件、静电透镜和TOF质量分析仪的示例性示意图以及离子引导件的累积电势分布。
图4是‘388专利的离子引导件、静电透镜和TOF质量分析仪的示例性示意图以及离子引导件的预喷射电势分布。
图5是‘388专利的离子引导件、静电透镜和TOF质量分析仪的示例性示意图以及离子引导件的喷射电势分布。
图6是示出了Loboda论文的按需IDA方法的MS(前驱物离子)谱和MS/MS(产物离子谱)的示例性示图。
图7是示出了针对正常脉冲模式和Zeno脉冲模式的TOF质量分析仪的两种不同TOF提取脉冲和在这两种模式之间进行切换所需的安顿时间的示例性定时图。
图8是示出了根据各种实施例的如何使用串联质谱仪在正常脉冲模式中以诸如多反应监视(MRM)之类的定量的定向获取方法获得提取离子色谱(XIC)的示例性示图。
图9是示出了根据各种实施例的当使用串联质谱仪在Zeno脉冲模式中以诸如MRM之类的定量的定向获取方法获得XIC时如何会出现饱和的示例性示图。
图10是示出了根据各种实施例的如何使用Zeno脉冲模式与正常脉冲模式之间的动态切换来在定量的定向获取方法中以增大的灵敏度并且没有饱和地获得XIC的示例性示图。
图11是示出了根据各种实施例的可以针对Zeno脉冲模式和正常脉冲模式使用TOF质量分析仪的相同TOF提取脉冲并且在这两种模式之间进行切换不需要安顿时间的示例性定时图。
图12是示出了根据各种实施例的用于在定向获取方法中操作串联质谱仪的离子引导件和TOF质量分析仪以基于先前测得的定向产物离子的强度来在注入到TOF质量分析仪中之前动态集中或不集中具有不同m/z值的产物离子的方法的流程图。
图13是根据各种实施例的包括一个或多个不同软件模块的系统的示意图，该一个或多个不同软件模块执行用于在定向获取方法中操作串联质谱仪的离子引导件和TOF质量分析仪以基于先前测得的定向产物离子的强度来在注入到TOF质量分析仪中之前动态集中或不集中具有不同m/z值的产物离子的方法。
在详细描述本教导的一个或多个实施例之前，本领域的技术人员将理解，本教导的应用不限于以下详细描述中阐述或附图中图示的构造的细节、部件的布置和步骤的布置。而且，要理解，本文使用的用词和术语是出于描述的目的，并且不应该被视为限制。
具体实施方式
由计算机实现的系统
图1是图示可以在其上实现本教导的实施例的计算机系统100的框图。计算机系统100包括用于传送信息的总线102或其它通信机构，以及与总线102耦合的用于处理信息的处理器104。计算机系统100还包括耦合到总线102的用于存储要由处理器104执行的指令的存储器106，存储器106可以是随机存取存储器(RAM)或其它动态存储设备。存储器106还可以被用于在要由处理器104执行的指令的执行期间存储临时变量或其它中间信息。计算机系统100还包括耦合到总线102的用于存储静态信息和用于处理器104的指令的只读存储器(ROM)108或其它静态存储设备。诸如磁盘或光盘之类的存储设备110被提供，并且被耦合到总线102，用于存储信息和指令。
计算机系统100可以经由总线102耦合到显示器112(诸如阴极射线管(CRT)或液晶显示器(LCD))，以用于向计算机用户显示信息。包括字母数字键和其它键的输入设备114耦合到总线102，以用于将信息和命令选择传送到处理器104。另一种类型的用户输入设备是光标控件116，诸如鼠标、轨迹球或光标方向键，用于将方向信息和命令选择传送到处理器104并用于控制显示器112上的光标移动。这种输入设备通常具有两个轴(即，第一轴(即，x)和第二轴(即，y))上的两个自由度，这允许设备指定平面中的位置。
计算机系统100可以执行本教导。与本教导的某些实现方式一致，响应于处理器104执行存储器106中包含的一个或多个指令的一个或多个序列而由计算机系统100提供结果。这样的指令可以从诸如存储设备110之类的另一个计算机可读介质读入存储器106。存储器106中包含的指令序列的执行使处理器104执行本文所述的处理。可替代地，可以使用硬连线电路系统代替软件指令或与软件指令结合来实现本教导。因此，本教导的实现方式不限于硬件电路系统和软件的任何具体组合。
如本文所使用的，术语“计算机可读介质”是指参与向处理器104提供指令以供执行的任何介质。这样的介质可以采取许多形式，包括但不限于非易失性介质、易失性介质和前驱物离子质量选择介质。非易失性介质包括例如光盘或磁盘，诸如存储设备110。易失性介质包括动态存储器，诸如存储器106。前驱物离子质量选择介质包括同轴线缆、铜线和光纤，包括包含总线102的电线。
计算机可读介质的常见形式包括例如软盘、柔性盘、硬盘、磁带或任何其它磁性介质、CD-ROM、数字视频盘(DVD)、蓝光盘、任何其它光学介质、拇指驱动器、存储器卡、RAM、PROM和EPROM、FLASH-EPROM、任何其它存储器芯片或盒式磁带、或计算机可以从中读取的任何其它有形介质。
各种形式的计算机可读介质可以涉及将一个或多个指令的一个或多个序列携带给处理器104以供执行。例如，指令最初可以被携带在远程计算机的磁盘上。远程计算机可以将指令加载到其动态存储器中，并使用调制解调器通过电话线发送指令。计算机系统100本地的调制解调器可以在电话线上接收数据，并使用红外发送器将数据转换成红外信号。耦合到总线102的红外检测器可以接收红外信号中携带的数据，并将数据放置在总线102上。总线102将数据携带给存储器106，处理器104从存储器106检索并执行指令。由存储器106接收的指令可以可选地在被处理器104执行之前或之后存储在存储设备110上。
根据各种实施例，被配置为由处理器执行以执行方法的指令被存储在计算机可读介质上。计算机可读介质可以是存储数字信息的设备。例如，计算机可读介质包括如本领域中已知的用于存储软件的致密盘只读存储器(CD-ROM)。计算机可读介质由适于执行被配置为被执行的指令的处理器访问。
为了说明和描述的目的，已经给出了本教导的各种实现方式的以下描述。它不是穷尽的并且不将本教导限制到所公开的精确形式。鉴于以上教导，修改和变化是可能的，或者可以从本教导的实践中获取。此外，所描述的实现方式包括软件，但是本教导可以被实现为硬件和软件的组合或者单独地以硬件来实现。本教导可以用面向对象和非面向对象的编程系统二者来实现。
ZENO脉冲的动态切换
如上所述，‘388专利提供了允许例如分析在宽的m/z范围内的离子而几乎没有传输损耗的装置和方法。具体地，‘388专利的离子引导件在TOF质量分析仪之前俘获离子，并且根据它们的m/z顺序地喷射它们，使得所有离子不论其m/z而同时到达并被集中在TOF质量分析仪的提取区域处。
Loboda论文将离子从离子引导件的顺序喷射称为Zeno脉冲。Loboda论文还提出在IDA获取实验中以按需模式执行Zeno脉冲。
在Loboda论文中提出的按需模式中，如果在IDA获取的单MS实验中发现低强度前驱物离子，则将Zeno脉冲应用于该前驱物离子的产物离子MS/MS实验。Loboda论文中的Zeno脉冲实现方式实际上将Zeno脉冲的按需使用限制于IDA获取实验。这是因为，Loboda论文中的Zeno脉冲的实现方式需要在正常脉冲与Zeno脉冲之间进行切换时改变TOF重复率，并且这进而使正常脉冲与Zeno脉冲之间有毫秒范围内的切换时间或安顿时间延迟。TOF重复率的改变还需要两组TOF校准系数。
因此，需要允许在除了IDA之外的获取方法中在正常模式与Zeno脉冲模式之间切换的操作串联质谱仪的系统和方法。更具体地，需要允许在定量的定向获取方法中在正常模式与Zeno脉冲模式之间切换的操作串联质谱仪的系统和方法。
图8是示出了根据各种实施例的如何使用串联质谱仪在正常脉冲模式中以诸如多反应监视(MRM)之类的定量的定向获取方法获得提取离子色谱(XIC)的示例性示图800。在图8中，使用正常脉冲模式在九个不同时间步骤或循环测量单个前驱物离子到产物离子转变810的产物离子强度。在每个时间步骤，选择并碎裂转变810的前驱物离子，并且测量转变810的产物离子的强度。在色谱820中，随时间绘制了转变810的产物离子的强度。从这些强度，计算XIC峰830。
使用XIC峰830来对所分析的样品中的由转变810表示的化合物的量进行定量。例如，可以使用XIC峰830的面积来确定所分析的样品中的化合物的量。可以将XIC峰830的面积与校准XIC的面积进行比较来确定量。
如Loboda论文中描述的，Zeno脉冲可以增加灵敏度，而不会损失质量准确度或分辨率。作为结果，Zeno脉冲可以提高定量的定向获取的灵敏度。换句话说，Zeno脉冲可以提高定量中使用的计算出的XIC峰的准确度。然而，Zeno脉冲的一个问题是，灵敏度的大幅增加可以造成串联质谱仪的检测器的饱和。
灵敏度增益不仅会造成饱和，而且因为频率是Zeno脉冲的约10分之一，所以测量离子的频率较低。即使两种模式中的TOF重复率相同，在Zeno脉冲模式中也仅在每个第10次将离子“分组”并发送到TOF分析仪。
图9是示出了根据各种实施例的当使用串联质谱仪在Zeno脉冲模式中以诸如MRM之类的定量的定向获取方法获得XIC时如何会出现饱和的示例性示图900。在图9中，使用Zeno脉冲模式在九个不同时间步骤或循环测量图8中使用的同一单个前驱物离子到产物离子转变810的产物离子强度。在每个时间步骤，选择并碎裂转变810的前驱物离子，并且测量转变810的产物离子的强度。在色谱920中，随时间绘制了所测得的转变810的产物离子的强度。从这些强度，计算XIC峰930。
注意的是，与图8的XIC峰830相比，图9的XIC峰930具有7倍增益的灵敏度(色谱920的y轴强度标度是图8的色谱820的y轴强度标度的7倍)。然而，由于串联质谱仪的检测器的饱和，导致图9的XIC峰930的顶端940被变平。换句话说，由Zeno脉冲产生的灵敏度的大增益造成检测器饱和。作为结果，XIC峰930失真，并且不能被用于定量。
在一些实施例中，可以基于先前测得的离子强度来选择Zeno脉冲模式，并且质谱仪可以操作以从正常模式动态转变为Zeno脉冲模式，同时针对正常模式中的离子的连续释放和Zeno脉冲模式中的离子的顺序释放保持恒定的TOF提取脉冲定时。
在一些实施例中，可以基于先前测得的离子强度来选择Zeno脉冲模式，并且质谱仪可以操作以从正常模式动态转变为Zeno脉冲模式，而不在正常模式和Zeno脉冲模式之间引入安顿时间或延迟时段。在一些方面，Zeno脉冲模式被同步到TOF提取脉冲定时，使得在Zeno时段期间收集到的基本上所有离子都到达提取区域中以与TOF提取脉冲相符，该TOF提取脉冲在连续释放离子的正常模式和顺序释放离子的Zeno脉冲模式二者期间具有相同的脉冲定时。
在各种实施例中，通过在同一定量的定向获取实验中在Zeno脉冲模式与正常脉冲模式之间进行动态切换，获得了由Zeno脉冲产生的灵敏度的大增益并且避免了饱和。在一些实施例中，脉冲模式之间的切换由先前测得的产物离子的强度触发。换句话说，如果产物离子的强度超过一定阈值，则关闭Zeno脉冲模式并且开启正常脉冲模式。类似地，如果先前测得的产物离子的强度小于或等于一定阈值，则关闭正常脉冲模式并且开启Zeno脉冲模式。
图10是示出了根据各种实施例的如何使用Zeno脉冲模式与正常脉冲模式之间的动态切换来在定量的定向获取方法中以增大的灵敏度并且没有饱和地获得XIC的示例性示图1000。在图10中，在九个不同时间步骤或循环测量图8中使用的同一单个前驱物离子到产物离子转变810的产物离子强度。在每个时间步骤，选择并碎裂转变810的前驱物离子，并且测量转变810的产物离子的强度。
最初，使用Zeno脉冲模式测量转变810的产物离子的强度。例如，在时间步骤1、2和3，使用Zeno脉冲模式测量强度。最初使用Zeno脉冲是因为强度低并且可以受益于Zeno脉冲的较高灵敏度。在Zeno模式色谱1010中示出了绘制的时间步骤1、2和3的强度。
为了防止饱和，例如，将时间步骤1、2和3的强度各自与Zeno脉冲模式强度阈值1015进行比较。如果所测得的强度大于Zeno脉冲模式强度阈值1015并且先前在Zeno脉冲模式中测得的强度小于所测得的强度，则将串联质谱仪从Zeno脉冲模式切换到正常脉冲模式。例如，在时间步骤3，所测得的强度大于Zeno脉冲模式强度阈值1015。在时间步骤3测得的强度也大于在时间步骤2测得的强度，这表明所测得的离子强度在增加。作为结果，有可能饱和，因此脉冲模式被切换到正常模式。
在时间步骤4，现在使用正常脉冲模式测量转变810的产物离子的强度。在正常模式色谱1020中绘制了该强度。注意的是，在正常脉冲模式中，强度减小至Zeno脉冲模式中的强度的1/7。因此，防止了饱和。
在正常脉冲模式中继续质量分析，直到所测得的产物离子的强度降至低于正常脉冲模式强度阈值1025。例如，除了时间步骤4之外，还在时间步骤5和6使用正常脉冲模式测量强度。
然而，在时间步骤6，所测得的强度小于正常脉冲模式强度阈值1025。另外，在时间步骤6测得的强度也小于在时间步骤5测得的强度，这表明所测得的离子强度在减小。作为结果，不太可能发生饱和，因此可以选择Zeno脉冲模式以增加质谱仪的灵敏度。因此，在时间步骤7、8和9，使用Zeno脉冲模式测量强度。在Zeno模式色谱1010中示出了绘制的时间步骤7、8和9的强度。
由于从Zeno模式脉冲切换到正常模式脉冲又回到Zeno模式脉冲，因此必须将正常模式色谱1020和Zeno模式色谱1010中转变810的产物离子的强度组合，以计算XIC峰。然而，色谱1010和1020中的强度标度相差因数7。
作为结果，一个色谱的强度需要被缩放或归一化到另一个色谱的强度。因为用于定量的校准数据通常是在正常脉冲模式中获得的，所以优选地将使用Zeno脉冲模式测得的强度归一化到使用正常脉冲模式测得的强度，以便在比较使用正常模式进行的不同测量时有一致的强度测量。换句话说，并且如图10中所示，Zeno模式色谱1010的强度被缩放或归一化到正常模式色谱1020的强度，从而产生归一化色谱1030。
尽管可以方便地将强度从Zeno脉冲模式测量按比例缩小以匹配正常模式测量，但在一些实施例中，从正常模式测量按比例放大以匹配Zeno脉冲模式测量可以是优选的。倘若在将Zeno色谱与正常色谱组合以进行最终呈现时在每个模式中进行的强度测量被相互归一化，那么任一种缩放操作都是可操作的。
注意的是，因数7是针对在Loboda论文中描述的特定仪器的平均Zeno脉冲增益。实际上，它取决于机器的几何形状而不同，并且对于具有不同m/z的离子也是不同的，从3变化至约25。存在预测取决于m/z值的增益的公式，其中，C是几何因数，(m/z)max是谱中记录的m/z的最大值。
由于正常模式色谱1020和归一化色谱1030具有相同的强度标度，因此它们可以被组合。例如，正常模式色谱1020和归一化色谱1030被相加，从而产生组合色谱1040。最终，从组合色谱1040计算XIC峰1045。XIC峰1045被用于定量。
图10表明，通过使Zeno脉冲模式和正常脉冲模式之间的动态切换基于检测到的产物离子而非Loboda论文中提出的前驱物离子的强度，可以在定向获取方法中使用动态受控制的Zeno脉冲模式。然而，如在Loboda论文中所实现的，仅料想到基于前驱物离子的切换，并且此外，因为模式之间需要安顿时间，所以基于检测到的产物离子强度的切换对于定向获取而言不够快。
在各种实施例中，可以在不改变TOF重复率的情况下实现在Zeno脉冲模式和正常脉冲模式之间的动态切换，使得当离子引导件在连续释放离子到TOF提取区域的正常模式和顺序释放离子到TOF提取区域的Zeno脉冲模式之间切换时，TOF提取脉冲的脉冲定时是恒定的。由于TOF提取脉冲频率被保持恒定，因此不需要适应TOF提取脉冲电路系统的变化，并且作为结果，在正常模式和Zeno脉冲模式之间进行切换时不需要安顿时间延迟。
图11是示出了根据各种实施例的可以针对Zeno脉冲模式和正常脉冲模式使用TOF质量分析仪的相同TOF提取脉冲频率并且当在这两种模式之间进行切换时不需要适应安顿时间的示例性定时图1100。在该实施例中，TOF提取脉冲在Zeno脉冲模式(离子的顺序释放)和正常脉冲模式(离子的连续释放)二者期间具有相同的脉冲定时，并且离子的顺序释放可以被同步，使得顺序释放的离子的到达与TOF提取脉冲定时同步。因此，TOF提取脉冲的频率保持恒定，同时质谱仪在离子的连续释放和顺序释放之间选择性地切换。
在区域1110中，对于10kHz的TOF重复率，每0.1ms发生Zeno提取脉冲，但是对于每个1ms的时段(即，对于包括10个0.1ms的TOF提取脉冲的时段)保持阱。尽管TOF重复频率为10kHz，但由于在处于Zeno脉冲模式的同时离子在阱中的集中，导致离子仅在每第十个脉冲被推动(如第十个脉冲的阴影所图示的)。换句话说，在前九个脉冲中，没有离子被推动，因为尚没有离子到达提取区域。注意的是，该重复率和时段仅被用于简化的说明性目的，并且TOF重复率通常更高，如上所述。
在6ms处，区域1120定义正常模式，其中TOF脉冲从Zeno脉冲模式切换到正常脉冲模式。在该实施例中，TOF重复率保持在10kHz，然而，每个脉冲现在可以包含离子(如脉冲的阴影所图示的)，因为离子不再是在每第10个脉冲被集中在提取区域中。
因此，TOF提取脉冲以定义的脉冲速率连续运行，并且通过以下实现Zeno脉冲模式与正常脉冲模式之间的转变：首先，激励离子阱以启动Zeno脉冲模式并捕获沿着离子引导件行进的离子；在Zeno脉冲时段的持续时间内保持离子阱；以及在Zeno脉冲结束时(即，图11中的6ms处)释放离子阱，以从阱释放所捕获的离子并且允许它们行进到质量分析仪。在一些方面，可以在系统切换回到正常脉冲模式之前实现Zeno捕获模式的一个或多个循环。在每个Zeno时段结束时的去激励被同步，使得被顺序释放的离子与正在进行的TOF提取脉冲的对应脉冲相符地到达提取区域。以这种方式，TOF提取脉冲频率是Zeno脉冲频率和阱激励的整数倍，并且离子释放与对应的TOF提取脉冲同步。因此，TOF提取脉冲频率保持恒定，同时系统可以在正常模式中的连续释放和Zeno脉冲模式中的顺序释放之间选择性切换而在模式之间没有延迟或安顿时间。
作为结果，没有TOF重复率的切换并且没有用于允许TOF提取脉冲电路系统调节以适应脉冲定时频率变化的安顿时间延迟。这意味着，当在顺序释放离子的Zeno脉冲模式与连续释放离子的正常脉冲模式之间转变时基本上没有延迟，这允许在定向获取方法中使用Zeno脉冲模式与正常脉冲模式之间的动态切换。这也意味着，不再需要Loboda论文中描述的两组TOF校准系数，从而简化了实现方式。
然而，需要对Zeno脉冲模式中的TOF重复率的单个脉冲上的离子集中和顺序释放进行仔细的定时。而且，对Zeno脉冲模式中的离子计数的计算必须忽略在离子引导件正在俘获离子而没有将离子释放到提取区域的同时发射的TOF提取脉冲。
在实施例中，在Zeno脉冲模式期间的离子的顺序释放被同步，使得被顺序释放的离子到提取区域的到达被同步以与提取区域中的TOF提取脉冲相符。在一些实施例中，通过监视和检测TOF脉冲电路中的阈值电压以确定TOF脉冲电路的脉冲定时来同步到达。可以使用检测到的阈值电压来将当Zeno脉冲模式激活时离子阱的激活和后续去激活的定时匹配到基于阈值电压识别的脉冲定时。
总之，与Loboda论文的按需方法(基于单MS调查实验中的前驱物离子的强度而针对依赖MS/MS实验切换到Zeno脉冲模式)形成对照，这里提供的各种实施例的动态切换方法可以操作以基于一系列MS/MS实验中的产物离子的先前测量而在该MS/MS实验内切换到Zeno脉冲模式或者从Zeno脉冲模式切换。作为结果，例如，该动态切换方法也可以被用于定向获取方法。
另外，当在正常脉冲模式与Zeno脉冲模式之间进行切换时，Loboda论文的按需方法需要改变TOF重复率。在各种实施例的动态切换方法中，在正常脉冲模式和Zeno脉冲模式之间不改变TOF重复率。作为结果，在各种实施例的动态切换方法中，在正常脉冲模式和Zeno脉冲模式之间的切换时没有时间延迟并且不需要两组TOF校准系数。同样，这种增强的性能允许动态切换方法被用于除了IDA之外的定向获取方法，并且减少了分析所需的时间。
用于在Zeno模式与正常模式之间动态切换的系统
返回图2，用于在Zeno脉冲模式与正常脉冲模式之间动态切换的系统包括串联质谱仪30和处理器(未示出)。处理器可以是但不限于计算机、微处理器、图1的计算机系统、或能够向串联质谱仪30发送控制信号和数据以及从串联质谱仪30接收控制信号和数据并处理数据的任何设备。处理器与至少离子引导件24和TOF质量分析仪28通信。
更一般地，在定向获取方法中，串联质谱仪30的离子引导件24和TOF质量分析仪28被操作以基于先前测得的定向产物离子的强度来在注入到TOF质量分析仪28中之前动态集中或不集中具有不同质荷比(m/z)值的产物离子。Zeno脉冲模式集中具有不同m/z值的产物离子，而正常脉冲模式并不如此。
离子源设备20连续接收并离子化包含已知化合物的样品，从而沿着引导轴线174产生离子束。如上所述，来自离子源20的离子可以被传递到离子操纵区域22中，在离子操纵区域22中离子可以经历离子束聚焦、离子选择、离子喷射，离子碎裂、离子俘获或任何其它通常已知形式的离子分析、离子化学反应、离子俘获或离子传输。被如此操纵的离子可以离开操纵区域22并进入由24指示的离子引导件。
离子引导件24定义引导轴线174，并且接收在定向获取方法中由从离子束中选择的已知化合物的已知前驱物离子碎裂的产物离子。在操纵区域22中选择并碎裂已知前驱物离子。
TOF质量分析仪28与离子引导件24相邻地定位。如上所述，静电透镜26可以被视为离子引导件24的一部分。TOF质量分析仪28接收沿着引导轴线174从离子引导件24喷射到TOF质量分析仪28的提取区域56中的产物离子，并且在定向获取方法的两个或更多个时间步骤测量已知前驱物离子中的至少一种已知产物离子的强度。离子引导件24适于提供离子控制场，该离子控制场包括用于限制产物离子的与引导轴线174垂直的移动的分量并且包括用于控制产物离子的平行于引导轴线174的移动的分量。离子控制场具有沿离子引导件24的引导轴线174的可控制的电势分布。
该分布能够在以下两种模式之间交替切换：i)连续模式，其中存在产物离子从离子引导件24到TOF质量分析仪28的连续喷射而不管产物离子的m/z值如何，以及ii)顺序模式，其中存在根据离子的质荷比的产物离子从离子引导件24到TOF质量分析仪28的顺序喷射。顺序模式是Zeno脉冲模式并且连续模式是正常模式。
在一些实施例中，该系统可以操作以监视TOF提取脉冲电路系统的电压，并且基于该电压超过阈值电压来检测TOF提取脉冲的启动。通过监视TOF提取脉冲电路系统的电压，该系统可以操作以连续提供TOF提取脉冲并且同步连续模式与顺序模式之间的转变以匹配TOF提取脉冲。
对于顺序模式，在产物离子通过离子引导件24行进到提取区域56期间，相同的离子能量被施加到产物离子而不管产物离子的m/z值如何。产物离子被以相同的离子能量从离子引导件24顺序释放，以使得基本上所有释放的m/z值的产物离子基本上同时到达提取区域内。
处理器最初指示离子引导件24使用顺序模式喷射已知前驱物离子的产物离子，并且指示TOF质量分析仪28在两个或更多个时间步骤中的每个时间步骤测量至少一种已知产物离子的强度。然后，可以将顺序或Zeno脉冲模式动态地切换到连续或正常脉冲模式。如果至少一种已知产物离子的强度在增加并且在一时间步骤大于预定义顺序模式强度阈值，则处理器指示离子引导件24切换到连续模式并指示TOF质量分析仪28在剩余的两个或更多个时间步骤中的每个时间步骤测量至少一种已知产物离子的m/z。
在各种实施例中，如果强度大于在先前时间步骤以顺序模式测得的至少一种已知产物离子的强度，则处理器确定强度在增加。
在各种实施例中，连续或正常脉冲模式可以被动态切换到顺序或Zeno脉冲模式。如果离子引导件24正在连续模式中喷射产物离子并且至少一种已知产物离子的强度在减小并且在一时间步骤小于预定义连续模式阈值，则处理器指示离子引导件24切换回到顺序模式，并且指示TOF质量分析仪28在剩余的两个或更多个时间步骤中的每个时间步骤测量至少一种已知产物离子的强度。
在各种实施例中，如果强度小于在先前时间步骤以连续模式测得的至少一种已知产物离子的强度，则处理器确定强度在减小。
在各种实施例中，处理器指示TOF质量分析仪28在离子引导件24处于顺序模式时以及在离子引导件24处于连续模式时应用相同的重复率。然而，尽管以高重复率施加TOF提取脉冲，但是在顺序模式中，以低频率记录或分析至少一种已知产物离子。
在各种实施例中，处理器指示TOF质量分析仪28使用相同的TOF质量分析仪校准系数在离子引导件24处于顺序模式时以及在离子引导件24处于连续模式时测量至少一种已知产物离子的强度。
在各种实施例中，如果强度是使用顺序模式测得的，则处理器还将强度归一化为在连续模式中等效测得的强度。如果强度是使用连续模式测得的，则处理器可以替代地将强度归一化为在顺序模式中等效测得的强度。
用于在Zeno模式与正常模式之间动态切换的方法
图12是示出了用于在Zeno模式与正常模式之间动态切换的方法的流程图1200。更一般地，图12是示出了根据各种实施例的用于在定向获取方法中操作串联质谱仪的离子引导件和TOF质量分析仪以基于先前测得的定向产物离子的强度来在注入到TOF质量分析仪中之前动态集中或不集中具有不同m/z值的产物离子的方法的流程图1200。
在方法1200的步骤1210中，使用离子源设备连续接收包含已知化合物的样品并将其离子化，从而产生离子束。
在步骤1220中，使用定义引导轴线的离子引导件接收在定向获取方法中由从离子束中选择的已知化合物的已知前驱物离子碎裂的产物离子。
在步骤1230中，使用在离子引导件下游的TOF质量分析仪接收沿着引导轴线从离子引导件喷射到提取区域中的产物离子，并且在定向获取方法的两个或更多个时间步骤测量已知前驱物离子的至少一种已知产物离子的强度。离子引导件适于提供离子控制场，该离子控制场包括用于限制产物离子的与引导轴线垂直的移动的分量并且包括用于控制产物离子的平行于引导轴线的移动的分量。该离子控制场具有沿着离子引导件的引导轴线的可控制的电势分布，该分布能够交替地切换到连续模式或顺序模式，在连续模式中存在产物离子从离子引导件到TOF质量分析仪的连续喷射而不管产物离子的m/z值如何，在顺序模式中存在根据产物离子的m/z值的产物离子从离子引导件到TOF质量分析仪的顺序喷射。对于顺序模式，在产物离子通过离子引导件行进到提取区域期间，相同的离子能量被施加到产物离子而不管产物离子的m/z值如何，并且以相同的离子能量从离子引导件顺序地释放产物离子，以使得基本上所有释放的m/z值的产物离子基本上同时到达提取区域内。
在步骤1240中，使用处理器指示离子引导件使用顺序模式喷射已知前驱物离子的产物离子，并且指示TOF质量分析仪在两个或更多个时间步骤中的每个时间步骤测量至少一种已知产物离子的强度。
在步骤S1250中，如果至少一种已知产物离子的强度在增加并且在一时间步骤大于预定义顺序模式强度阈值，则使用处理器指示离子引导件切换到连续模式，并且指示TOF质量分析仪在剩余的两个或更多个时间步骤中的每个时间步骤测量至少一种已知产物离子的m/z。
用于在Zeno模式与正常模式之间动态切换的计算机程序产品
在各种实施例中，一种计算机程序产品包括非暂态的有形的计算机可读存储介质，该计算机可读存储介质的内容包括具有在处理器上被执行以便执行用于在Zeno模式与正常模式之间动态切换的方法的指令的程序。该方法由包括一个或多个不同软件模块的系统执行。
更一般地，图13是根据各种实施例的包括一个或多个不同软件模块的系统1300的示意图，该一个或多个不同软件模块执行用于在定向获取方法中操作串联质谱仪的离子引导件和TOF质量分析仪以基于先前测得的定向产物离子的强度来在注入到TOF质量分析仪中之前动态集中或不集中具有不同m/z值的产物离子的方法。系统1300包括控制模块1310。
控制模块1310指示定义引导轴线的离子引导件接收在定向获取方法中由从离子束中选择的已知化合物的已知前驱物离子碎裂的产物离子。离子源设备连续接收并离子化包含已知化合物的样品，从而产生离子束。
控制模块1310指示在离子引导件下游的TOF质量分析仪接收沿着引导轴线从离子引导件喷射到TOF质量分析仪的提取区域中的产物离子，并且在定向获取方法的两个或更多个时间步骤测量已知前驱物离子中的至少一种已知产物离子的强度。离子引导件适于提供离子控制场，该离子控制场包括用于限制产物离子的与引导轴线垂直的移动的分量并且包括用于控制产物离子的平行于引导轴线的移动的分量。
离子控制场能够在正常脉冲模式和Zeno脉冲模式之间动态切换。该离子控制场具有沿着离子引导件的引导轴线的可控制的电势分布，该分布能够交替地切换到连续模式或顺序模式，在连续模式中存在产物离子从离子引导件到TOF质量分析仪的连续喷射而不管产物离子的m/z值如何，在顺序模式中存在根据产物离子的m/z值的产物离子从离子引导件到TOF质量分析仪的顺序喷射。连续模式是正常脉冲模式并且顺序模式是Zeno脉冲模式。对于顺序模式，在产物离子通过离子引导件行进到提取区域期间，相同的离子能量被施加到产物离子而不管产物离子的m/z值如何，并且以相同的离子能量从离子引导件顺序地释放产物离子，以使得基本上所有释放的m/z值的产物离子基本上同时到达提取区域内。
控制模块1310指示离子引导件使用顺序模式喷射已知前驱物离子的产物离子，并且指示TOF质量分析仪在两个或更多个时间步骤中的每个时间步骤测量至少一种已知产物离子的强度。如果至少一种已知产物离子的强度在增加并且在一时间步骤大于预定义顺序模式强度阈值，则控制模块1310指示离子引导件切换到连续模式，并且指示TOF质量分析仪在剩余的两个或更多个时间步骤中的每个时间步骤测量至少一种已知产物离子的m/z。
虽然结合各种实施例描述了本教导，但是并不旨在将本教导限于这样的实施例。相反，如本领域技术人员将认识到的，本教导包含各种替代方案、修改和等同形式。
另外，在描述各种实施例时，说明书可以已经呈现了作为步骤的特定序列的方法和/或处理。但是，就方法或处理不依赖于本文阐述的步骤的特定次序而言，方法或处理不应当限于所描述的步骤的特定序列。如本领域普通技术人员将认识到的，步骤的其它序列可以是可能的。因此，说明书中阐述的步骤的特定次序不应当被解释为对权利要求的限制。此外，针对方法和/或处理的权利要求不应当限于以所写的次序执行其步骤，并且本领域技术人员可以容易地认识到，这些序列可以变化并且仍保持在各种实施例的精神和范围之内。

Claims (25)

1.一种操作串联质谱仪的系统，所述系统用于在定向获取方法中操作串联质谱仪的离子引导件和飞行时间TOF质量分析仪以基于先前测得的定向产物离子的强度来在注入到TOF质量分析仪中之前动态集中或不集中具有不同质荷比m/z值的产物离子，所述系统包括：
离子源设备，所述离子源设备连续接收并离子化包含已知化合物的样品，从而产生离子束；
定义引导轴线的离子引导件，所述离子引导件接收在定向获取方法中由从所述离子束中选择的所述已知化合物的已知前驱物离子碎裂的产物离子；
在所述离子引导件下游的TOF质量分析仪，所述TOF质量分析仪接收沿着所述引导轴线从所述离子引导件喷射到所述TOF质量分析仪的提取区域中的产物离子，并且在所述定向获取方法的两个或更多个时间步骤测量所述已知前驱物离子的至少一种已知产物离子的强度，
其中，所述离子引导件适于提供离子控制场，所述离子控制场包括用于限制所述产物离子的与所述引导轴线垂直的移动的分量并且包括用于控制所述产物离子的平行于所述引导轴线的移动的分量，
其中，所述离子控制场具有沿着所述离子引导件的所述引导轴线的可控制的电势分布，所述电势分布能够交替地切换到连续模式或顺序模式，在所述连续模式中存在产物离子从所述离子引导件到所述TOF质量分析仪的连续喷射而不管产物离子的m/z值如何，在所述顺序模式中存在根据产物离子的m/z值的、产物离子从所述离子引导件到所述TOF质量分析仪的顺序喷射，以及
其中，对于所述顺序模式，在所述产物离子通过所述离子引导件行进到所述提取区域期间，相同的离子能量被施加到所述产物离子而不管所述产物离子的m/z值如何，并且所述产物离子被以相同的离子能量从所述离子引导件顺序地释放，以使得基本上所有释放的m/z值的产物离子基本上同时到达所述提取区域内；以及
处理器，所述处理器与所述离子引导件和所述TOF质量分析仪通信，所述处理器：
最初指示所述离子引导件使用所述顺序模式喷射所述已知前驱物离子的产物离子，并且指示所述TOF质量分析仪在所述两个或更多个时间步骤中的每个时间步骤测量所述至少一种已知产物离子的强度，
如果所述至少一种已知产物离子的强度在增加并且在一时间步骤大于预定义顺序模式强度阈值，则指示所述离子引导件切换到所述连续模式，并且指示所述TOF质量分析仪在剩余的两个或更多个时间步骤中的每个时间步骤测量所述至少一种已知产物离子的m/z，
其中，所述处理器指示所述TOF质量分析仪在所述离子引导件处于所述顺序模式时以及在所述离子引导件处于所述连续模式时应用相同的重复率。
2.根据权利要求1所述的系统，其中，如果强度大于在先前时间步骤以所述顺序模式测得的所述至少一种已知产物离子的强度，则所述处理器确定强度在增加。
3.根据权利要求1所述的系统，其中，进一步地，如果所述离子引导件正在所述连续模式中喷射产物离子并且所述至少一种已知产物离子的强度在减小并且在一时间步骤小于预定义连续模式阈值，则所述处理器指示所述离子引导件切换回到所述顺序模式，并且指示所述TOF质量分析仪在剩余的两个或更多个时间步骤中的每个时间步骤测量所述至少一种已知产物离子的强度。
4.根据权利要求3所述的系统，其中，如果强度小于在先前时间步骤以所述连续模式测得的所述至少一种已知产物离子的强度，则所述处理器确定强度在减小。
5.根据权利要求1所述的系统，其中，所述处理器指示所述TOF质量分析仪使用相同的TOF质量分析仪校准系数在所述离子引导件处于所述顺序模式时以及在所述离子引导件处于所述连续模式时测量所述至少一种已知产物离子的强度。
6.根据权利要求1所述的系统，其中，如果强度是使用所述顺序模式测得的，则所述处理器还将所述强度归一化为在所述连续模式中等效测得的强度。
7.根据权利要求1所述的系统，其中，如果强度是使用所述连续模式测得的，则所述处理器还将所述强度归一化为在所述顺序模式中等效测得的强度。
8.一种操作串联质谱仪的方法，所述方法用于在定向获取方法中操作串联质谱仪的离子引导件和飞行时间TOF质量分析仪以基于先前测得的定向产物离子的强度来在注入到TOF质量分析仪中之前动态集中或不集中具有不同质荷比m/z值的产物离子，所述方法包括：
使用离子源设备连续接收并离子化包含已知化合物的样品，从而产生离子束；
使用定义引导轴线的离子引导件接收在定向获取方法中由从所述离子束中选择的所述已知化合物的已知前驱物离子碎裂的产物离子；
使用在所述离子引导件下游的TOF质量分析仪接收沿着所述引导轴线从所述离子引导件喷射到提取区域中的产物离子，并且在所述定向获取方法的两个或更多个时间步骤测量所述已知前驱物离子的至少一种已知产物离子的强度，
其中，所述离子引导件适于提供离子控制场，所述离子控制场包括用于限制所述产物离子的与所述引导轴线垂直的移动的分量并且包括用于控制所述产物离子的平行于所述引导轴线的移动的分量，
其中，所述离子控制场具有沿着所述离子引导件的所述引导轴线的可控制的电势分布，所述电势分布能够交替地切换到连续模式或顺序模式，在所述连续模式中存在产物离子从所述离子引导件到所述TOF质量分析仪的连续喷射而不管产物离子的m/z值如何，在所述顺序模式中存在根据产物离子的m/z值的产物离子从所述离子引导件到所述TOF质量分析仪的顺序喷射，以及
其中，对于所述顺序模式，在所述产物离子通过所述离子引导件行进到所述提取区域期间，相同的离子能量被施加到所述产物离子而不管产物离子的m/z值如何，并且所述产物离子被以相同的离子能量从所述离子引导件顺序地释放，以使得基本上所有释放的m/z值的产物离子基本上同时到达所述提取区域内；以及
使用处理器指示所述离子引导件使用所述顺序模式喷射所述已知前驱物离子的产物离子，并且指示所述TOF质量分析仪在所述两个或更多个时间步骤中的每个时间步骤测量所述至少一种已知产物离子的强度；以及
如果所述至少一种已知产物离子的强度在增加并且在一时间步骤大于预定义顺序模式强度阈值，则使用所述处理器指示所述离子引导件切换到所述连续模式，并且指示所述TOF质量分析仪在剩余的两个或更多个时间步骤中的每个时间步骤测量所述至少一种已知产物离子的m/z，
使用所述处理器指示所述TOF质量分析仪在所述离子引导件处于所述顺序模式时以及在所述离子引导件处于所述连续模式时应用相同的重复率。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，如果强度大于在先前时间步骤以所述顺序模式测得的所述至少一种已知产物离子的强度，则强度在增加。
10.根据权利要求8所述的方法，还包括，如果所述离子引导件正在所述连续模式中喷射产物离子并且所述至少一种已知产物离子的强度在减小并且在一时间步骤小于预定义连续模式阈值，则使用所述处理器指示所述离子引导件切换回到所述顺序模式，并且指示所述TOF质量分析仪在剩余的两个或更多个时间步骤中的每个时间步骤测量所述至少一种已知产物离子的强度。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，如果强度小于在先前时间步骤以所述连续模式测得的所述至少一种已知产物离子的强度，则强度在减小。
12.根据权利要求8所述的方法，还包括使用所述处理器指示所述TOF质量分析仪使用相同的TOF质量分析仪校准系数在所述离子引导件处于所述顺序模式时以及在所述离子引导件处于所述连续模式时测量所述至少一种已知产物离子的强度。
13.根据权利要求8所述的方法，还包括，如果强度是使用所述顺序模式测得的，则将所述强度归一化为在所述连续模式中等效测得的强度。
14.根据权利要求8所述的方法，还包括，如果强度是使用所述连续模式测得的，则将所述强度归一化为在所述顺序模式中等效测得的强度。
15.一种计算机程序产品，所述计算机程序产品包括非暂态的有形的计算机可读存储介质，所述计算机可读存储介质的内容包括具有在处理器上被执行以便执行用于在定向获取方法中操作串联质谱仪的离子引导件和飞行时间TOF质量分析仪以基于先前测得的定向产物离子的强度来在注入到TOF质量分析仪中之前动态集中或不集中具有不同质荷比m/z值的产物离子的方法的指令的程序，所述方法包括：
提供系统，其中，所述系统包括一个或多个不同软件模块，并且其中，所述不同软件模块包括控制模块；
使用所述控制模块指示定义引导轴线的离子引导件接收在定向获取方法中由从离子束中选择的已知化合物的已知前驱物离子碎裂的产物离子，其中，离子源设备连续接收并离子化包含所述已知化合物的样品，从而产生所述离子束；
使用所述控制模块指示在所述离子引导件下游的TOF质量分析仪接收沿着所述引导轴线从所述离子引导件喷射到所述TOF质量分析仪的提取区域中的产物离子，并且在所述定向获取方法的两个或更多个时间步骤测量所述已知前驱物离子的至少一种已知产物离子的强度，
其中，所述离子引导件适于提供离子控制场，所述离子控制场包括用于限制所述产物离子的与所述引导轴线垂直的移动的分量并且包括用于控制所述产物离子的平行于所述引导轴线的移动的分量，
其中，所述离子控制场具有沿着所述离子引导件的所述引导轴线的可控制的电势分布，所述电势分布能够交替地切换到连续模式或顺序模式，在所述连续模式中存在产物离子从所述离子引导件到所述TOF质量分析仪的连续喷射而不管产物离子的m/z值如何，在所述顺序模式中存在根据产物离子的m/z值的、产物离子从所述离子引导件到所述TOF质量分析仪的顺序喷射，以及
其中，对于所述顺序模式，在所述产物离子通过所述离子引导件行进到所述提取区域期间，相同的离子能量被施加到所述产物离子而不管所述产物离子的m/z值如何，并且所述产物离子被以相同的离子能量从所述离子引导件顺序地释放，以使得基本上所有释放的m/z值的产物离子基本上同时到达所述提取区域内；
使用所述控制模块指示所述离子引导件使用所述顺序模式喷射所述已知前驱物离子的产物离子，并且指示所述TOF质量分析仪在所述两个或更多个时间步骤中的每个时间步骤测量所述至少一种已知产物离子的强度；以及
如果所述至少一种已知产物离子的强度在增加并且在一时间步骤大于预定义顺序模式强度阈值，则使用所述控制模块指示所述离子引导件切换到所述连续模式，并且指示所述TOF质量分析仪在剩余的两个或更多个时间步骤中的每个时间步骤测量所述至少一种已知产物离子的m/z，其中，所述TOF质量分析仪在所述离子引导件处于所述顺序模式时以及在所述离子引导件处于所述连续模式时应用相同的重复率。
16.一种质谱仪，所述质谱仪包括离子引导件和质量分析仪，
所述离子引导件定义引导轴线并且适于提供离子控制场，所述离子控制场包括用于限制离子的与所述引导轴线垂直的移动的分量并且包括用于控制离子的平行于所述引导轴线的移动的分量；
所述离子控制场具有沿着所述离子引导件的所述引导轴线的可控制的电势分布，所述电势分布适于选择性地使得从所述离子引导件连续释放离子或者根据离子的质荷比从所述离子引导件顺序释放离子，并且沿着与所述引导轴线平行的路径，
其中，在所述离子通过所述离子引导件行进到基本上沿着所述引导轴线设置的提取区域期间，相同的离子能量被施加到所述离子而不管所述离子的质荷比如何，并且所述离子被以相同的离子能量从所述离子引导件顺序地释放，以使得基本上所有释放的质荷比的离子在所述提取区域内的到达基本上同时，并且被同步以与所述质量分析仪的飞行时间TOF提取脉冲相符，
其中，所述TOF提取脉冲在连续释放和顺序释放二者期间具有相同的脉冲定时。
17.根据权利要求16所述的质谱仪，其中，所述质谱仪还操作以通过监视TOF脉冲电路的电压以检测阈值电压、基于检测到的阈值电压确定所述TOF脉冲电路的脉冲定时以及基于所述脉冲定时同步所述到达来同步所述到达。
18.根据权利要求16所述的质谱仪，其中，所述质谱仪还操作以在执行离子的连续释放之前多次执行离子的顺序释放。
19.根据权利要求16所述的质谱仪，其中，所述质谱仪操作以根据在基于离子的连续释放执行的先前质量分析测量中测得的产物离子强度来选择离子的顺序释放。
20.根据权利要求16所述的质谱仪，其中，所述离子包括产物离子。
21.一种引导质荷比不同的离子的方法，所述方法包括：
在定义引导轴线的离子引导件中提供离子控制场，所述离子控制场包括用于限制离子的与所述引导轴线垂直的移动的分量，所述离子控制场具有沿着所述离子引导件的所述引导轴线的可控制的电势分布，所述电势分布适于选择性地使得从所述离子引导件连续释放离子或者根据离子的质荷比从所述离子引导件顺序释放离子；
在所述离子控制场中提供用于在所述离子引导件内的受约束空间内累积所述离子的累积电势分布；
在所述离子控制场中提供沿着所述离子引导件的所述引导轴线的喷射电势分布，所述喷射电势分布适于在所述离子通过所述离子引导件行进到基本上沿着所述引导轴线设置的提取区域期间将相同的离子能量施加到所述离子而不管所述离子的质荷比如何，并且适于以相同的离子能量从所述离子引导件顺序释放所述离子，以使得基本上所有释放的质荷比的离子在所述提取区域内的到达基本上同时，并且被同步以与所述提取区域中的飞行时间TOF提取脉冲相符，其中，所述TOF提取脉冲在连续释放和顺序释放二者期间具有相同的脉冲定时。
22.根据权利要求21所述的方法，还包括：
监视TOF脉冲电路的电压以检测阈值电压；
基于检测到的阈值电压确定所述TOF脉冲电路的脉冲定时，以及
基于所述脉冲定时同步所述顺序释放。
23.根据权利要求21所述的方法，还包括在执行离子的连续释放之前多次执行离子的顺序释放。
24.根据权利要求21所述的方法，离子的顺序释放是根据在基于离子从所述离子引导件到所述提取区域的连续释放执行的先前质量分析测量中测得的产物离子强度来选择的。
25.根据权利要求21所述的方法，其中，所述离子包括产物离子。
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