CN111943904B - 一种神经激肽1受体拮抗剂关键中间体的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种神经激肽1受体拮抗剂关键中间体的精制方法，该方法采用合适的溶剂与反溶剂体系、优化的重结晶工艺使中间体化合物II中杂质化合物B的含量显著降低(低于0.05％)，进一步使终产物化合物I中杂质化合物A的含量显著降低，这种高产率的精制方法操作简单，易于工业化生产，具有显著的进步性。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体为一种高纯度人P物质神经激肽1(NK1)受体拮抗剂关键中间体的精制方法。
背景技术
5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(式I化合物)是由默克公司开发的一种人P物质神经激肽1(NK1)受体选择性高亲合力拮抗剂，临床上主要用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性迟发性恶心呕吐。其结构式为
在5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮的制备过程中，存在一种主要杂质A，结构式为：
在化合物I的质量标准(EP、USP、JP)中，对杂质A的含量做了严格的控制，标准规定杂质A≤0.15％，总杂≤0.20％。由此可见，杂质A是化合物I生产过程中的主要杂质，需要严格控制。
在中间体化合物II
的制备过程中，常会产生杂质化合物B
2006年Brands K M J在“Understanding the Origin of Unusual StepwiseHydrogenation Kinetics in the Synthesis of the 3-(4-Fluorophenyl)morpholineMoiety of NK1Receptor Antagonist Aprepitant，Organic Process Research&Development,2006,10:109-117”中报道了化合物II反应得到化合物I是一种非均相反应，会生产杂质B，而通过重结晶化合物II的方式很难将杂质化合物B去除，只有通过在反应中提供大量的H供体才会降低杂质B的生成。
发明内容
一方面，本发明提供了一种式II化合物的精制方法：将式II化合物在质子溶剂中重结晶，其中式II化合物结构为：
在一些实施方案中，所述质子溶剂选自醇类溶剂；优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇中的一种或两种以上组合物；更优选为甲醇、乙醇或异丙醇；更优选为乙醇。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式II化合物的精制方法：式II化合物在质子溶剂中溶解，再加入非质子溶剂析晶。
在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自正己烷、正庚烷、正戊烷中的一种或两种以上组合物；优选为正己烷或正庚烷。
在一些实施方案中，质子溶剂与非质子溶剂的体积比为3:7～15；优选为3:10。
在一些实施方案中，加入非质子溶剂时的温度为60℃～120℃；优选为60-90℃；更优选为65-75℃。
在一些实施方案中，析晶的温度为-5℃～10℃；优选为0-10℃。
在一些实施方案中，析晶的时间为1～3h。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式II化合物的精制方法，其特征在于，将式II化合物在乙醇中溶解，再加入正己烷或正庚烷，70℃搅拌40分钟，降温至0-10℃，搅拌析晶1-3h，即得化合物II精制品。
另一方面，本发明提供了一种化合物I的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将式II化合物在质子溶剂中溶解，再加入非质子溶剂析晶；
(2)将重结晶后的式II化合物与式III化合物反应，得到式I化合物
其中，步骤(1)与前述式II化合物的精制方法相同。
本发明所述的含量均为质量分数。
本发明采用合适的溶剂与反溶剂体系、优化的重结晶工艺使中间体化合物II中杂质化合物B的含量显著降低(低于0.05％)，进一步使终产物化合物I中杂质化合物A的含量显著降低，这种高产率的精制方法操作简单，易于工业化生产，具有显著的进步性。
具体实施方案
为了便于所属领域技术人员理解本发明，以下通过具体实施例对本发明的合成路线做具体说明。
本发明所述的化合物I、杂质A、杂质B可以采用如下HPLC分析方法测定：
供试品溶液：取供试品，精密称定，加稀释剂溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg化合物I的溶液，作为供试品溶液，其中所述稀释剂为体积比为50:50的乙腈：水的混合溶液。
对照品溶液：取化合物I对照品适量，加稀释剂溶解并稀释制成每1ml约含0.5μg的溶液，作为对照品溶液。
流动相A：以0.1％磷酸溶液(取磷酸1ml，加水1000ml，混匀)
流动相B：乙腈
HPLC色谱柱为：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂[ACE Excel 3C18-PFP(4.6mm×150mm，3.5μm)或效能相当的色谱柱；流速为每分钟1.0ml；柱温为30℃；检测波长：210nm；按照下表梯度洗脱。
实施例1
在2000ml三颈瓶中加入100g化合物II(含0.11％杂质化合物B)及210ml无水乙醇，升温回流0.5小时，至全部溶解澄清，控温70℃下缓慢加入700ml正己烷，加毕于70℃搅拌40min，降温至0℃～10℃，达温后搅拌析晶1～3h，即得化合物II精制品95.3g，其中杂质化合物B的含量降至0.02％。
其中化合物II：1HNMR(500M,DMSO-d6)ppm：1.48-1.50(3H,d)；3.34-3.39(2H，m)；3.88-3.91(1H，dd)；4.24-4.30(1H，td)；4.62-4.64(1H,d)；4.75-4.76(1H,d)；5.03-5.07(1H,q)；7.19-7.23(2H,t)；7.54(2H,s)；7.61-7.64(2H,m)；7.89(1H,s)；10.24(1H,s)；10.62(1H,s)
实施例2
在2000ml三颈瓶中加入100g化合物II(含0.11％杂质化合物B)及210ml无水乙醇，升温回流0.5小时，至全部溶解澄清，控温70℃下缓慢加入700ml正庚烷，加毕于70℃搅拌40min，降温至0℃～10℃，达温后搅拌析晶1～3h，即得化合物II精制品93.5g，其中杂质化合物B的含量降至0.03％。
实施例3
在2000ml三颈瓶中加入100g化合物II(含0.11％杂质化合物B)及150ml无水乙醇，升温回流0.5小时，至全部溶解澄清，控温65℃下缓慢加入700ml正庚烷，加毕于70℃搅拌40min，降温至0℃～10℃，达温后搅拌析晶1～3h，即得化合物II精制品90.7g，其中杂质化合物B的含量降至0.04％。
实施例4
在2000ml三颈瓶中加入100g化合物II(含0.11％杂质化合物B)及210ml无水乙醇，升温回流0.5小时，至全部溶解澄清，于70℃搅拌40min，降温至0℃～10℃，达温后搅拌析晶1～3h，即得化合物II精制品81.5g，其中杂质化合物B的含量降至0.01％。
实施例5
在2000ml三颈瓶中加入100g化合物II(含0.11％杂质化合物B)及150ml无水乙醇，升温回流0.5小时，至全部溶解澄清，于65℃搅拌40min，降温至0℃～10℃，达温后搅拌析晶1～3h，即得化合物II精制品78.6g，其中杂质化合物B的含量降至0.02％。
实施例6
在2000ml三颈瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺450ml和50g化合物II(含0.02％杂质化合物B)精制品，搅拌溶解至澄清，控温至5-15℃，滴加8％的碳酸钾水溶液220ml，滴毕反应30min，HPLC检测反应完毕，加入750ml水，控温5～10℃搅拌1h，过滤，干燥得化合物I 45g，收率90％，杂质化合物A的含量为0.02％。
其中化合物I：1HNMR(500M,DMSO-d6)ppm：1.39-1.40(3H,d)；2.40-2.46(1H，m)；2.78-2.81(1H，d)；2.87-2.89(1H，d)；3.39-3.41(1H，d)；3.51-3.52(1H，d)；3.64-3.66(1H，d)；4.14-4.18(1H，t)；4.37-4.38(1H，d)；4.94-4.98(1H，q)；7.06-7.10(2H，t)；7.39(2H，s)；7.53(2H，m)；7.82(1H，s)；11.27(1H，s)；11.37(1H，s)。
对比例1
在2000ml三颈瓶中加入100g化合物II(含0.11％杂质化合物B)及200ml正己烷，升温回流0.5小时，化合物II不溶解，无法进行后续析晶步骤。
对比例2
在2000ml三颈瓶中加入100g化合物II(含0.11％杂质化合物B)及200ml乙酸乙酯，升温回流0.5小时，化合物II不溶解，无法进行后续析晶步骤。
对比例3
在2000ml三颈瓶中加入100g化合物II(含0.11％杂质化合物B)及200ml乙腈，升温回流0.5小时，化合物II不溶解，无法进行后续析晶步骤。
对比例4
在2000ml三颈瓶中加入100g化合物II(含0.11％杂质化合物B)及210ml无水乙醇，升温回流0.5小时，至全部溶解澄清，控温70℃下缓慢加入700ml乙酸乙酯，加毕于70℃搅拌40min，降温至0℃～10℃，达温后搅拌析晶1～3h，即得化合物II精制品95.3g，其中杂质化合物B为0.10％。
对比例5
在2000ml三颈瓶中加入100g化合物II(含0.11％杂质化合物B)及210ml无水乙醇，升温回流0.5小时，至全部溶解澄清，控温70℃下缓慢加入700ml丙酮，加毕于70℃搅拌40min，降温至0℃～10℃，达温后搅拌析晶1～3h，即得化合物II精制品93.7g，其中杂质化合物B为0.11％。
Claims (4)
1.一种式II化合物的精制方法：将式II化合物在质子溶剂中重结晶，其中式II化合物结构为：
所述式II化合物在质子溶剂中溶解，再加入非质子溶剂析晶；所述质子溶剂为乙醇，所述非质子溶剂为正己烷或正庚烷；质子溶剂与非质子溶剂的体积比为3:7～15；加入非质子溶剂时的温度为65-75℃；析晶的温度为为0-10℃；析晶的时间为1～3h。
2.如权利要求1所述的精制方法，质子溶剂与非质子溶剂的体积比为3:10。
3.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，将式II化合物在乙醇中溶解，再加入正己烷或正庚烷，70℃搅拌40分钟，降温至0-10℃，搅拌析晶1-3h，即得化合物II精制品。
4.一种化合物I的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将式II化合物在质子溶剂中溶解，再加入非质子溶剂析晶；所述质子溶剂为乙醇，所述非质子溶剂为正己烷或正庚烷；质子溶剂与非质子溶剂的体积比为3:7～15；加入非质子溶剂时的温度为65-75℃；析晶的温度为为0-10℃；析晶的时间为1～3h；
(2)将重结晶后的式II化合物与式III化合物反应，得到式I化合物
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| 方亮.药剂学.《药剂学》.中国医药科技出版社,2016,(第3版), * |
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