CN111944126B - 含氟共轭聚合物、聚合物纳米粒及其制备方法、含氟共轭化合物、荧光探针和应用 - Google Patents
含氟共轭聚合物、聚合物纳米粒及其制备方法、含氟共轭化合物、荧光探针和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111944126B CN111944126B CN202010681007.XA CN202010681007A CN111944126B CN 111944126 B CN111944126 B CN 111944126B CN 202010681007 A CN202010681007 A CN 202010681007A CN 111944126 B CN111944126 B CN 111944126B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polymer
- compound
- fluorine
- containing conjugated
- nanoparticles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 147
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 110
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 91
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 58
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 229920000547 conjugated polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 37
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 18
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 16
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 12
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims description 11
- -1 2-ethylhexyl Chemical group 0.000 claims description 10
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 8
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 8
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 5
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 claims description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 238000000944 Soxhlet extraction Methods 0.000 claims description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 claims 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 claims 1
- 238000006862 quantum yield reaction Methods 0.000 abstract description 18
- 238000012984 biological imaging Methods 0.000 abstract description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 20
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 5
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- QWNCDHYYJATYOG-UHFFFAOYSA-N 2-phenylquinoxaline Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CN=C(C=CC=C2)C2=N1 QWNCDHYYJATYOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KKLCYBZPQDOFQK-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-phenyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC=C1 KKLCYBZPQDOFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 3
- DQGMLVOXCVGHIM-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrafluoro-2h-benzotriazole Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C2=NNN=C21 DQGMLVOXCVGHIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 150000005224 alkoxybenzenes Chemical class 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 201000007983 brain glioma Diseases 0.000 description 2
- 238000004770 highest occupied molecular orbital Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 238000004768 lowest unoccupied molecular orbital Methods 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000002096 quantum dot Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl-methylphosphinic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCSP(C)(O)=O UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUHHOTSPESDMCJ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methylheptyl)thiophene Chemical compound C(CCCCC(C)C)C1=CSC=C1 BUHHOTSPESDMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical class [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000827703 Homo sapiens Polyphosphoinositide phosphatase Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100023591 Polyphosphoinositide phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101100012902 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) FIG2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100233916 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) KAR5 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000739 chaotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229920001109 fluorescent polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Chemical class 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G61/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbon-to-carbon link in the main chain of the macromolecule
- C08G61/12—Macromolecular compounds containing atoms other than carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G61/122—Macromolecular compounds containing atoms other than carbon in the main chain of the macromolecule derived from five- or six-membered heterocyclic compounds, other than imides
- C08G61/123—Macromolecular compounds containing atoms other than carbon in the main chain of the macromolecule derived from five- or six-membered heterocyclic compounds, other than imides derived from five-membered heterocyclic compounds
- C08G61/126—Macromolecular compounds containing atoms other than carbon in the main chain of the macromolecule derived from five- or six-membered heterocyclic compounds, other than imides derived from five-membered heterocyclic compounds with a five-membered ring containing one sulfur atom in the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K11/00—Luminescent, e.g. electroluminescent, chemiluminescent materials
- C09K11/06—Luminescent, e.g. electroluminescent, chemiluminescent materials containing organic luminescent materials
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G2261/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbon-to-carbon link in the main chain of the macromolecule
- C08G2261/10—Definition of the polymer structure
- C08G2261/12—Copolymers
- C08G2261/124—Copolymers alternating
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G2261/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbon-to-carbon link in the main chain of the macromolecule
- C08G2261/10—Definition of the polymer structure
- C08G2261/14—Side-groups
- C08G2261/141—Side-chains having aliphatic units
- C08G2261/1412—Saturated aliphatic units
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G2261/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbon-to-carbon link in the main chain of the macromolecule
- C08G2261/10—Definition of the polymer structure
- C08G2261/14—Side-groups
- C08G2261/146—Side-chains containing halogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G2261/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbon-to-carbon link in the main chain of the macromolecule
- C08G2261/10—Definition of the polymer structure
- C08G2261/18—Definition of the polymer structure conjugated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G2261/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbon-to-carbon link in the main chain of the macromolecule
- C08G2261/30—Monomer units or repeat units incorporating structural elements in the main chain
- C08G2261/32—Monomer units or repeat units incorporating structural elements in the main chain incorporating heteroaromatic structural elements in the main chain
- C08G2261/322—Monomer units or repeat units incorporating structural elements in the main chain incorporating heteroaromatic structural elements in the main chain non-condensed
- C08G2261/3223—Monomer units or repeat units incorporating structural elements in the main chain incorporating heteroaromatic structural elements in the main chain non-condensed containing one or more sulfur atoms as the only heteroatom, e.g. thiophene
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G2261/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbon-to-carbon link in the main chain of the macromolecule
- C08G2261/30—Monomer units or repeat units incorporating structural elements in the main chain
- C08G2261/32—Monomer units or repeat units incorporating structural elements in the main chain incorporating heteroaromatic structural elements in the main chain
- C08G2261/324—Monomer units or repeat units incorporating structural elements in the main chain incorporating heteroaromatic structural elements in the main chain condensed
- C08G2261/3241—Monomer units or repeat units incorporating structural elements in the main chain incorporating heteroaromatic structural elements in the main chain condensed containing one or more nitrogen atoms as the only heteroatom, e.g. carbazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G2261/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbon-to-carbon link in the main chain of the macromolecule
- C08G2261/30—Monomer units or repeat units incorporating structural elements in the main chain
- C08G2261/32—Monomer units or repeat units incorporating structural elements in the main chain incorporating heteroaromatic structural elements in the main chain
- C08G2261/324—Monomer units or repeat units incorporating structural elements in the main chain incorporating heteroaromatic structural elements in the main chain condensed
- C08G2261/3243—Monomer units or repeat units incorporating structural elements in the main chain incorporating heteroaromatic structural elements in the main chain condensed containing one or more sulfur atoms as the only heteroatom, e.g. benzothiophene
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G2261/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbon-to-carbon link in the main chain of the macromolecule
- C08G2261/40—Polymerisation processes
- C08G2261/41—Organometallic coupling reactions
- C08G2261/414—Stille reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K2211/00—Chemical nature of organic luminescent or tenebrescent compounds
- C09K2211/14—Macromolecular compounds
- C09K2211/1441—Heterocyclic
- C09K2211/1458—Heterocyclic containing sulfur as the only heteroatom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K2211/00—Chemical nature of organic luminescent or tenebrescent compounds
- C09K2211/14—Macromolecular compounds
- C09K2211/1441—Heterocyclic
- C09K2211/1466—Heterocyclic containing nitrogen as the only heteroatom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
- Y02E10/00—Energy generation through renewable energy sources
- Y02E10/50—Photovoltaic [PV] energy
- Y02E10/549—Organic PV cells
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
本发明涉及含氟共轭聚合物、聚合物纳米粒及其制备方法、含氟共轭化合物、荧光探针和应用。上述含氟共轭聚合物具有如下结构通式：
其中，A选自
及
中的一种；D选自
及
中的一种，且聚合物的取代基中至少有一个为‑F。上述聚合物的荧光量子产率高且稳定性好，能够用作荧光探针应用于近红外二区生物成像中。
Description
技术领域
本发明涉及荧光成像技术领域，特别是涉及一种含氟共轭聚合物、聚合物纳米粒及其制备方法、含氟共轭化合物、荧光探针和应用。
背景技术
分子影像探针具有操作简便、分辨率高且可实现实时成像等特点，已被广泛应用于生物医学检测和成像领域，在临床医学领域有着极为重要的地位。近红外活体生物成像分为近红外一区(NIR-I，700nm～900nm)成像和近红外二区(NIR-II，1000nm～1700nm)成像。传统的荧光成像的波长大多集中在可见光到近红外一区波段，它们存在组织穿透深度低和空间分辨率低等缺点，这大大限制了荧光成像方法的应用。而近红外二区荧光染料，由于其发射波长较长，光散射和组织自发荧光干扰较少，在生物组织成像中具有更高的时空分辨率和更深的成像深度等优点，近几年来受到越来越多的重视和研究。目前，近红外二区荧光探针主要分为无机纳米材料和有机纳米材料。无机纳米材料主要又可以分为单壁碳纳米管(SWNTs)、半导体量子点(QDs)、稀土掺杂纳米材料(RENPs)等。相比于无机纳米材料，有机材料具有明确的化学结构、更好的生物相容性、更好的光学调控性质等，有望更好地应用在生物近红外二区成像中。例如，有研究组开发了一系列的D-A-D结构的有机小分子近红外二区荧光探针，并展示了各种近红外二区成像的应用，表现均优于NIR-I区荧光探针。另有研究组设计并合成了一种具有近红外二区荧光的二酮吡咯聚合物，相应的纳米粒子能够帮助操作者完成精确的图像引导肿瘤切除手术。然而传统的近红外二区有机材料仍存在荧光量子产率低的问题所以导致有机材料在近红外二区荧光成像上的应用较少。
发明内容
基于此，有必要提供一种荧光量子产率高的含氟共轭聚合物。
此外，还提供一种含氟共轭聚合物的制备方法、聚合物纳米粒及其制备方法、含氟共轭化合物、荧光探针和生物应用。
一种含氟共轭聚合物，具有如下结构通式：
其中，A选自
及
中的一种；D选自
及
中的一种，
式中，R1及R2相互独立地选自烷基、烷氧基及烷硫基中的一种，X1～X10相互独立地选自-H、-F、烷基、烷氧基及烷硫基中的一种，Y1选自C及N中的一种，Y2选自O、S及Se中的一种，Z1及Z2相互独立地选自-H及-F中的一种，W选自-H、-F、烷基、烷氧基及烷硫基中的一种，U选自CR2R2、NR2、S、SiR2R2及GeR2R2中的一种，且所述聚合物的取代基中至少有一个为-F。
在其中一个实施例中，所述聚合物为如下结构：
式中，X1选自-OR3、-F及-H中的一种，X2选自-OR3、-F及-H中的一种，X3选自-OR3、-F及-H中的一种，且X1、X2和X3中至少有一个为-F，R1、R2及R3相互独立地选自C5～C10的烷基中的一种，n为8～25的整数。
在其中一个实施例中，所述X1、所述X2及所述X3中有两个为-F。
在其中一个实施例中，所述X1、所述X2和所述X3中至少有一个-OR3，优选地，所述X1为-OR3，所述X2和所述X3均为-F。
在其中一个实施例中，所述R1、R2及R3均为2-乙基己基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基中的一种。
在其中一个实施例中，所述聚合物选自
及
中的一种，式中，
虚线表示连接的单键。
一种含氟共轭聚合物的制备方法，包括如下步骤：在惰性气体保护下，将受体化合物与给体化合物进行偶联反应，制备含氟共轭聚合物，所述受体化合物的结构式选自
及
中的一种，所述给体化合物的结构式选自
及
中的一种，所述聚合物的结构通式为
其中，A选自
及
中的一种；D选自
及
中的一种，
式中，R1及R2相互独立地选自烷基、烷氧基及烷硫基中的一种，X1～X10相互独立地选自-H、-F、烷基、烷氧基及烷硫基中的一种，Y1选自C及N中的一种，Y2选自O、S及Se中的一种，Z1及Z2相互独立地选自-H及-F中的一种，W选自-H、-F、烷基、烷氧基及烷硫基中的一种，U选自CR2R2、NR2、S、SiR2R2及GeR2R2中的一种，且所述聚合物的取代基中至少有一个为-F。
在其中一个实施例中，所述聚合物的结构通式为
所述给体化合物的结构式为
所述受体化合物的结构式为
其中，X1选自-OR3、-F及-H中的一种，X2选自-OR3、-F及-H中的一种，X3选自-OR3、-F及-H中的一种，且X1、X2和X3中至少有一个为-F，R1、R2及R3相互独立地选自C5～C10的烷基中的一种，n为8～25的整数；所述将受体化合物与给体化合物进行偶联反应的步骤之前，还包括：
在惰性气体保护下，将化合物A与镁进行格氏反应，制备格氏试剂，所述化合物A的结构式为
在惰性气体保护下，将所述格氏试剂与草酰氯进行反应，制备化合物B，所述化合物B的结构式为
在惰性气体保护下，将所述化合物B与化合物C进行反应，制备所述受体化合物，所述化合物C的结构式为
在其中一个实施例中，所述将化合物A与镁进行格氏反应的步骤包括：将所述化合物A溶于四氢呋喃或乙醚中，然后滴加到镁粉和碘的混合物中，滴加结束，在30℃～80℃下回流反应1h～6h，制备所述格氏试剂。
在其中一个实施例中，所述将所述格氏试剂与草酰氯在溴化亚铜和溴化锂的催化作用下进行反应的步骤包括：在惰性气体保护和0℃条件下，先将所述格氏试剂与无水溴化亚铜和无水溴化锂在四氢呋喃或乙醚中混合，再滴加所述草酰氯继续反应1h～3h，然后在室温下反应6h～24h。
在其中一个实施例中，所述将所述化合物B与化合物C反应的步骤包括：在惰性气体保护和50℃～80℃条件下，将所述化合物B溶于乙酸中，然后滴加化合物C的乙酸溶液，滴加结束继续反应30min～90min，然后升温至100℃～150℃反应2h～5h，再将温度设置为60℃～120℃反应6h～24h。
在其中一个实施例中，所述将受体化合物与给体化合物进行偶联反应的步骤中，反应温度为80℃～120℃，反应时间为24h～48h；及/或，反应过程中，还加入了钯催化剂，所述钯催化剂为Pd(PPh3)4；及/或，所述惰性气体为氮气或氩气。
在其中一个实施例中，所述将受体化合物与给体化合物进行偶联反应的步骤之后，还包括纯化的步骤，所述纯化的步骤为：向反应后的产物中加入苯硼酸频哪醇酯的甲苯溶液和溴苯，冷却至室温，然后倒入甲醇中沉析、过滤，再将过滤物依次用甲醇、正己烷和氯仿进行索氏提取，得到提取液，将所述提取液除去溶剂，然后加入氯仿溶解，再加入甲醇层析，除去上层清液，得到纯化后的所述聚合物。
一种聚合物纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
将聚合物与有机溶剂混合，制备前驱体溶液，其中，所述聚合物为上述的含氟共轭聚合物或由上述的含氟共轭聚合物的制备方法制备的含氟共轭聚合物，所述有机溶剂与水互溶；
将所述前驱体溶液在超声震荡条件下注入水中，制备超声溶液；及
除去超声溶液中的有机溶剂，制备含有聚合物纳米粒子的水溶液。
在其中一个实施例中，所述将聚合物与有机溶剂混合的步骤中，还加入了功能化聚合物，所述功能化聚合物为PSMA或PS-PEG-COOH。
在其中一个实施例中，所述聚合物与所述功能化聚合物的质量比为0.1:1～1:0.1。
在其中一个实施例中，所述有机溶剂为四氢呋喃；及/或，所述除去超声溶液中的有机溶剂的步骤之后，还包括用0.22μm滤头过滤除去大的纳米颗粒的步骤。
在其中一个实施例中，所述前驱体溶液中所述聚合物的浓度为50μg/mL～200μg/mL；及/或，所述聚合物纳米粒子的尺寸为5nm～100nm。
上述的聚合物纳米粒的制备方法制备的聚合物纳米粒。
一种含氟共轭化合物，所述化合物选自
及
中的一种；
式中，X11～X14相互独立地选自-H及-F中的一种，Y3选自O、S、Se及C中的一种，Y4选自C及N中的一种，R4及R5相互独立地选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH2CH2OH中的一种，R6、R9、R11及R12相互独立地选自-H、-F、烷基、烷氧基及烷硫基中的一种，R7及R8相互独立地选自-H及-F中的一种，R10为烷基，且所述化合物的取代基中至少有一个为-F。
一种荧光探针，包括上述的聚合物纳米粒或上述的含氟共轭化合物。
上述的荧光探针在近红外二区生物成像中的应用。
上述聚合物采用容易进行结构修饰和优化的苯基喹喔啉作为基底，与给电子基团进行共聚，得到具有D-A结构的共轭聚合物，并将氟原子它的侧链，制备出了具有高荧光量子效率、高稳定性及成像效果清晰的聚合物。该聚合物能够作为生物近红外二区聚合物纳米成像材料应用于近红外二区生物成像中。
附图说明
图1-a为实施例1～实施例2中的聚合物所制备的m-PBTQ2F纳米粒和m-PBTQ4F纳米粒的粒径分布图；图1-b为实施例3～实施例4中的聚合物所制备的p-PBTQ2F纳米粒和p-PBTQ4F纳米粒的粒径分布图；
图2为实施例1～实施例4中的聚合物所制备的纳米粒的吸收光谱图；
图3为实施例1～实施例4中的聚合物所制备的纳米粒的荧光光谱图；
图4为实施例1～实施例4中的聚合物所制备的纳米粒的荧光量子效率测试图；
图5为实施例2中的聚合物所制备的m-PBTQ4F纳米粒和商业可购得的ICG与IR-26染料的光稳定性测试图；
图6-a为实施例1～实施例2中的聚合物制备的m-PBTQ2F纳米粒和m-PBTQ4F纳米粒的细胞毒性测试图；图6-b为实施例3～实施例4中聚合物制备的p-PBTQ2F纳米粒和p-PBTQ4F纳米粒的细胞毒性测试图；
图7-a为注射商业的ICG的水溶液和m-PBTQ4F纳米粒的水溶液后不同时间下的小鼠NIR-II荧光照片；图7-b为注射了m-PBTQ4F纳米粒的小鼠的全身成像；图7-c为图7-b中小鼠腹部标记1处的荧光强度图；图7-d为图7-b中小鼠腹部标记2处的荧光强度图；
图8为m-PBTQ4F纳米粒注射入正常鼠与脑瘤鼠的近红外二区活体成像图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将结合具体实施方式对本发明进行更全面的描述。具体实施方式中给出了本发明的较佳的实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体地实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
针对传统的近红外二区荧光探针面临的荧光量子产率过低和稳定性差等问题，本发明一实施方式的目的是在于提供了一种荧光量子产率高、稳定性好且溶解性好的共聚物，表现出较好的近红外二区生物成像性能，能够应用于近红外二区荧光探针中。该共聚物为D-A结构。该聚合物含氟取代基，由含氟苯基喹喔啉化合物与二维电子给体聚合得到的含氟共轭聚合物。
一实施方式的含氟共轭聚合物，具有如下结构通式：
其中，A选自
及
中的一种；D选自
及
中的一种，
式中，R1及R2相互独立地选自烷基、烷氧基及烷硫基中的一种，X1～X10相互独立地选自-H、-F、烷基、烷氧基及烷硫基中的一种，Y1选自C及N中的一种，Y2选自O、S及Se中的一种，Z1及Z2相互独立地选自-H及-F中的一种，W选自-H、-F、烷基、烷氧基及烷硫基中的一种，U选自CR2R2、NR2、S、SiR2R2及GeR2R2中的一种，且聚合物的取代基中至少有一个为-F。
在其中一个实施例中，烷基、烷氧基及烷硫基中的碳原子数为5个～10个。
在其中一个实施例中，W为-F、烷基、烷氧基及烷硫基中的一种时，W可以在苯环的任一位置上，W也可以为多个。
在其中一个实施例中，含氟共轭聚合物的取代基中至少有一个为烷氧基。进一步地，A结构中至少含有一个烷氧基。更进一步地，A结构的X1～X10中至少有一个为烷氧基。
在其中一个实施例中，A结构中至少含有一个-F。进一步地，A结构的X1～X10中至少有一个为-F。
具体地，上述含氟共轭聚合物选自以下结构中的一种：
在其中一个实施例中，聚合物的结构式为：
式中，X1选自-OR3、-F及-H中的一种，X2选自-OR3、-F及-H中的一种，X3选自-OR3、-F及-H中的一种，且X1、X2和X3中至少有一个为-F，R1、R2及R3相互独立地选自C5～C10的烷基中的一种，n为8～25的整数。
具体地，X1、X2及X3中有两个为-F。实验证明，聚合物纳米粒子的荧光量子效率随着氟原子数目的增加而成倍增加。
具体地，X1、X2和X3中至少有一个为-OR3。进一步地，X1和X2中有一个为-OR3。在其中一个实施例中，X1为-OR3，X2选自-F及-H中的一种。优选地，X1为-OR3，X2和X3均为-F。实验证明，烷氧基取代的位置对材料的溶解性和荧光量子效率也具有一定影响，其中，当X1为烷氧基时，聚合物具有更高的荧光量子效率。在其他实施例中，X1和X2还可以均为-OR3。
具体地，R1、R2及R3相互独立地选自2-乙基己基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基中的一种，在其中一个实施例中，R1、R2及R3相同。进一步地，R1、R2及R3均为2-乙基己基。
进一步地，聚合物选自
及
中的一种，式中，
虚线表示连接的单键。
上述聚合物采用容易进行结构修饰和优化的苯基喹喔啉作为基底，与给电子基团进行共聚，得到具有D-A结构的共聚物，从而将氟原子、烷氧基等基团引入它的侧链，制备出了具有高荧光量子效率、高稳定性及成像效果清晰的聚合物。该聚合物能够作为生物近红外二区聚合物纳米成像材料应用于近红外二区生物成像中。
实验证明，强吸电子的氟原子引入到聚合物中，能有效降低聚合物的最高占据轨道(HOMO)和最低未占据轨道(LUMO)能级，拓宽材料的吸收和荧光光谱，提高疏水性和稳定性。在本实施方式中选用容易进行结构修饰和优化的苯基喹喔啉作为基底，将氟原子引入它的侧链，利用氟原子特性来得到具有高量子产率的生物近红外二区聚合物纳米成像材料。实验证明，聚合物纳米粒子的荧光量子效率随着氟原子数目的增加而成倍增加；同时，烷氧基取代的位置对材料的溶解性和荧光量子效率也具有一定影响，其中，间位取代的烷氧基具有更高的荧光量子效率。
本发明还提供了一种含氟共轭聚合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：在惰性气体保护下，将受体化合物与给体化合物进行偶联反应，制备含氟共轭聚合物，受体化合物的结构式选自
及
中的一种，给体化合物的结构式选自
及
中的一种，聚合物的结构通式为
其中，A选自
及
中的一种；D选自
及
中的一种，
式中，R1及R2相互独立地选自烷基、烷氧基及烷硫基中的一种，X1～X10相互独立地选自-H、-F、烷基、烷氧基及烷硫基中的一种，Y1选自C及N中的一种，Y2选自O、S及Se中的一种，Z1及Z2相互独立地选自-H及-F中的一种，W选自-H、-F、烷基、烷氧基及烷硫基中的一种，U选自CR2R2、NR2、S、SiR2R2及GeR2R2中的一种，且聚合物的取代基中至少有一个为-F。
在其中一个实施例中，聚合物的结构通式为
给体化合物的结构式为
受体化合物的结构式为
其中，X1选自-OR3、-F及-H中的一种，X2选自-OR3、-F及-H中的一种，X3选自-OR3、-F及-H中的一种，且X1、X2和X3中至少有一个为-F，R1、R2及R3相互独立地选自C5～C10的烷基中的一种，n为8～25的整数。聚合物的制备过程包括：步骤S110～步骤S140。
步骤S110：在惰性气体保护下，将化合物A与镁进行格氏反应，制备格氏试剂。
其中，化合物A的结构式为
式中，X1选自-OR3、-F及-H中的一种，X2选自-OR3、-F及-H中的一种，X3选自-OR3、-F及-H中的一种，且X1、X2和X3中至少有一个为-F，R3选自C5～C10的烷基中的一种。进一步地，X1、X2和X3中至少有一个为-OR3。
在其中一个实施例中，惰性气体为氮气或氩气。
具体地，步骤S110包括：将化合物A溶于四氢呋喃中，然后滴加到镁粉和碘的混合物中，滴加结束，在30℃～80℃下回流反应1h～6h，制备格氏试剂。在其中一个实施例中，步骤S110中四氢呋喃的用量为30mL～100mL。可以理解，在其他实施例中，还可以根据化合物A的用量调整四氢呋喃的用量。
步骤S120：在惰性气体保护下，将格氏试剂与草酰氯进行反应，制备化合物B。
其中，化合物B的结构式为
在其中一个实施例中，惰性气体为氮气或氩气。
具体地，步骤S120包括：在氩气保护和0℃条件下，将格氏试剂与无水溴化亚铜和无水溴化锂在四氢呋喃中混合，再滴加草酰氯继续反应1h～3h，然后在室温下反应6h～24h，反应结束后纯化得到化合物B。在本文中，室温指温度为20℃～30℃。
具体地，纯化的步骤包括：将反应后的产物倒入饱和氯化铵溶液中除去未反应完全的溴化亚铜，然后用二氯甲烷萃取，水洗有机相多次以除去溶于水的杂质和原料，直至水层清亮，收集下层液体，除去溶剂，留样，用石油醚过硅胶柱，除去溶剂，真空干燥得到化合物B。化合物B为一种黄色粘稠状液体二酮类化合物。
步骤S130：在惰性气体保护下，将化合物B与化合物C反应，制备受体化合物。
其中，化合物C的结构式为
受体化合物的结构式为
式中，R1选自C5～C10的烷基中的一种。
在其中一个实施例中，惰性气体为氮气或氩气。
具体地，步骤S130包括：在惰性气体保护和50℃～80℃条件下，将化合物B溶于乙酸中，然后滴加化合物C的乙酸溶液，滴加结束继续反应30min～90min，然后升温至100℃～150℃反应2h～5h，再将温度设置为60℃～120℃反应6h～24h，反应结束后纯化得到受体化合物。
具体地，纯化的步骤包括：将反应后的产物倒至冰水中，用二氯甲烷萃取混合液，有机相水洗三次以除去溶于水的杂质和未反应完全的原料，除去溶剂，然后用DCM(二氯甲烷):PE(石油醚)＝1:7过柱，得受体化合物。受体化合物为黄色粘稠液体产物含氟化合物。
步骤S140：在惰性气体保护下，将给体化合物与给体化合物进行偶联反应，制备含氟共轭聚合物。
其中，给体化合物的结构式为
聚合物的结构式为
式中，R2选自C5～C10的烷基中的一种，n为8～25的整数。
具体地，反应温度为80℃～120℃，反应时间为24h～48h。
在其中一个实施例中，步骤S140中还加入了钯催化剂。钯催化剂为Pd(PPh3)4。
在其中一个实施例中，惰性气体为氮气或氩气。
具体地，还包括纯化的步骤，纯化的步骤为：向反应后的产物中加入苯硼酸频哪醇酯的甲苯溶液和溴苯，冷却至室温，然后倒入甲醇中沉析、过滤，再将过滤物依次用甲醇、正己烷和氯仿进行索氏提取，得到提取液，将提取液除去溶剂，然后加入氯仿溶解，再加入甲醇层析，除去上层清液，得到纯化后的聚合物。
在其中一个实施例中，步骤S140为：在惰性气体保护、Pd(PPh3)4催化和80℃～120℃条件下，将受体化合物与给体化合物在无水甲苯中混合反应24h～48h，然后加入苯硼酸频哪醇酯的甲苯溶液和溴苯，冷却至室温，将反应液倒入甲醇中沉析、过滤，再将过滤物依次用甲醇、正己烷和氯仿进行索氏提取，得到提取液，将提取液除去溶剂，然后加入氯仿溶解，再加入甲醇层析，除去上层清液，反复几次，得到纯化后的聚合物。
聚合物中，X1选自-OR3、-F及-H中的一种，X2选自-OR3、-F及-H中的一种，X3选自-OR3、-F及-H中的一种，且X1、X2和X3中至少有一个为-F，R1、R2及R3相互独立地选自C5～C10的烷基中的一种，n为8～25的整数。
具体地，X1、X2及X3中有两个为-F。实验证明，聚合物纳米粒子的荧光量子效率随着氟原子数目的增加而成倍增加。
具体地，X1、X2和X3中至少有一个为-OR3。进一步地，X1和X2中有一个为-OR3。在其中一个实施例中，X1为-OR3，X2选自-F及-H中的一种。优选地，X1为-OR3，X2和X3均为-F。实验证明，烷氧基取代的位置对材料的溶解性和荧光量子效率也具有一定影响，其中，当X1为烷氧基时，聚合物具有更高的荧光量子效率。
具体地，R1、R2及R3相互独立地选自2-乙基己基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基中的一种，在其中一个实施例中，R1、R2及R3相同。进一步地，R1、R2及R3均为2-乙基己基。
进一步地，聚合物选自
及
中的一种，式中，
虚线表示连接的单键。
通过步骤S110～步骤S140制备得到荧光量子产率高、稳定性好的聚合物。上述聚合物采用容易进行结构修饰和优化的苯基喹喔啉作为基底，与给电子基团结构进行共聚，得到具有D-A结构的共聚物，从而将氟原子基团引入它的侧链，制备出了具有高荧光量子效率、高稳定性及成像效果清晰的聚合物。该聚合物能够作为生物近红外二区聚合物纳米成像材料应用于近红外二区生物成像中。实验证明，聚合物纳米粒子的荧光量子效率随着氟原子数目的增加而成倍增加；同时，烷氧基取代的位置对材料的溶解性和荧光量子效率也具有一定影响，其中，X1为烷氧基时，聚合物具有更高的荧光量子效率。
本发明还提供一种聚合物纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
步骤S210：将聚合物与有机溶剂混合，制备前驱体溶液。
其中，所述聚合物为上述实施方式的含氟共轭聚合物或由上述实施方式的含氟共轭聚合物的制备方法制备的含氟共轭聚合物。
具体地，有机溶剂与水互溶。在其中一个实施例中，有机溶剂为四氢呋喃。
在其中一个实施例中，所述将聚合物与有机溶剂混合的步骤中，还加入了功能化聚合物，所述功能化聚合物为聚苯乙烯马来酸酐(PSMA)或羧基封端的聚乙二醇接枝在聚苯乙烯骨架上的双亲性聚合物PS-PEG-COOH。具体地，PS-PEG-COOH的结构式如下：
功能化聚合物用来调整聚合物纳米粒子的尺寸和表面电位，还可以用来防止纳米粒子在高浓度时聚集。
在其中一个实施例中，聚合物与所述功能化聚合物的质量比为0.1:1～1:0.1。
在其中一个实施例中，所述前驱体溶液中所述聚合物的浓度为50μg/mL～200μg/mL。
步骤S220：将所述前驱体溶液在超声震荡条件下注入水中，制备超声溶液。
具体地，前驱体溶液与水的体积比为1：1～1：10。
步骤S230：除去超声溶液中的有机溶剂，制备含有聚合物纳米粒子的水溶液。
所述除去超声溶液中的有机溶剂的步骤之后，还包括用0.22μm滤头过滤除去大的纳米颗粒的步骤。
通过步骤S210～步骤S230能够制备得到尺寸为5nm～100nm的聚合物纳米粒子。进一步地，聚合物纳米粒子的尺寸为10nm～50nm。
此外，本发明还提供一实施方式的聚合物纳米粒。该聚合物纳米粒由上述实施方式的聚合物纳米粒的制备方法制备。
本发明还提供一种含氟共轭化合物，该化合物选自
及
中的一种；
式中，X11～X14相互独立地选自-H及-F中的一种，Y3选自O、S、Se及C中的一种，Y4选自C及N中的一种，R4及R5相互独立地选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH2CH2OH中的一种，R6、R9、R11及R12相互独立地选自-H、-F、烷基、烷氧基及烷硫基中的一种，R7及R8相互独立地选自-H及-F中的一种，R10为烷基。
具体地，上述含氟化合物的制备过程与上述共轭聚合物中受体化合物的制备过程相似，可参考受体化合物的制备过程。
实验证明，上述化合物具有高荧光量子效率、高稳定性及成像效果清晰等优点。
本发明还提供一种荧光探针，该荧光探针包括上述实施方式的聚合物纳米粒或上述实施方式的含氟共轭化合物。
本发明还提供一种荧光探针在近红外二区生物成像中的应用。
以下为具体实施例部分：
实施例1
本实施例合成一种以二氟代苯并三氮唑喹喔啉为受体的聚合物(m-PBTQ2F)，其分子结构式为：
本实施例的聚合物m-PBTQ2F的合成过程具体如下：
(1)在250mL三口烧瓶中加入镁粉(0.97g，40.69mmol)和几颗碘粒(12mg)，氩气保护下，将化合物1-溴-3-(2-乙基己基)烷氧基苯(9.15g，32.2mmol)溶于60mL的四氢呋喃溶液中，滴加适量(没过Mg粉)的化合物1-溴-3-(2-乙基己基)烷氧基-4-氟苯的四氢呋喃溶液到三口烧瓶中，加热引发反应，当溶液产生大量气泡时停止加热，些时碘的颜色逐渐褪去，并放出大量热，然后缓慢将剩余的化合物1-溴-3-(2-乙基己基)烷氧基苯的四氢呋喃溶液滴加到三口烧瓶中，再将三口圆底烧瓶在油浴锅内50℃下回流搅拌3h，制备格氏试剂。
在另一个250mL三口烧瓶中加入无水溴化亚铜(4.64g，32.22mmol)，并在氩气保护下加入四氢呋喃(30mL)，0℃下，搅拌至匀相后加入无水溴化锂(5.6g，64.44mmol)，继续搅拌至匀相。将制备好的格式试剂在0℃下缓慢滴加到含有溴化亚铜和溴化锂的三口烧瓶中，滴加完毕后继续反应30min。将草酰氯(1.92g，15.1mmol)滴加入上述反应体系继续在0℃下反应2h。然后移至室温下反应过夜。反应结束后，将产物倒入饱和氯化铵溶液中除去未反应完全的溴化亚铜，然后用二氯甲烷萃取，水洗有机相多次除去溶于水的杂质和原料，直至水层清亮，收集下层液体，用旋转蒸发仪旋干溶剂，留样，用石油醚为流动相过硅胶柱纯化，旋干溶剂，真空干燥得到黄色粘稠状液体化合物B1(2.32g，产率：14.4％)。
化合物B1的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.68-7.66(dd,J＝8.1,1.8Hz,2H),7.43-7.40(m,2H),7.17-7.12(dd,J＝10.3,8.5Hz,2H),3.99-3.97(d,J＝5.5Hz,4H),1.83-1.77(m,2H),1.52-1.24(m,18H),1.02-0.86(m,12H)。
(2)将化合物B1(2.38g，5.11mmol)溶于80mL乙酸中并置于三口瓶中，在氩气保护和60℃条件下用恒压滴液漏斗滴加30mL乙酸与化合物C1(2.57g，6.13mmol)的混合物，滴加结束后继续反应一个小时，然后将体系反应温度设置成120℃，反应3h，3h后将温度设置成90℃反应过夜。停止反应，冷却至室温，并将反应后的混合物倒至冰水中，用二氯甲烷萃取混合液，有机相水洗三次除去溶于水的杂质和未反应完全的原料，旋转蒸发仪旋干有机相的溶剂，然后用DCM(二氯甲烷):PE(石油醚)＝1:7(体积比)为流动相过硅胶柱纯化，得黄色粘稠液体产物D1(2.82g，产率：63.8％)。
化合物D1的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.30-7.27(s,2H),7.16-7.05(m,2H),4.85-4.84(d,J＝7.3Hz,2H),3.78-3.77(d,J＝5.4Hz,4H),2.51-2.39(m,2H),1.76-1.70(dt,J＝12.1,6.0Hz,2H),1.57-1.25(m,24H),1.02-0.80(m,18H).19F NMR(376MHz,CDCl3)-131.36。
13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ166.62,153.92,151.82,151.42,146.06,145.95,142.79,134.74,132.98,131.35,129.79,127.70,123.40,122.94,121.91,118.05,115.77,115.09,114.91,109.20,70.70,66.98,60.69,39.34,38.00,30.36,29.25,27.88,27.16,22.71,22.59,22.02,21.95,21.82,13.04,12.93,9.89,9.26。
(3)采用Stille偶联反应制备聚合物(m-PBTQ)：在氩气保护下，将D1(0.169g，0.2mmol)和2,6-二(三甲基锡)-4,8-二(3-异辛基噻吩)-苯并[1,2-b:4,5-b’]二噻吩(0.181g，0.2mmol)加入到10mL无水甲苯中，再加入Pd(PPh3)4(5mg，0.004mmol)，在110℃下搅拌反应24小时。反应结束后，分别加入1mL苯硼酸频哪醇酯(20mg)的甲苯溶液和0.2mL的溴苯，冷却至室温，倒入100mL甲醇中沉析，过滤，于索氏提取器中依次用甲醇、正己烷、氯仿抽提，回收氯仿溶液，旋干多余溶剂，再加入少量氯仿使之溶解后倒入离心管中，然后加入甲醇使之层析出来，高速离心后倒掉上层清夜，反复几次，得到墨绿色目标聚合物m-PBTQ2F(173mg，产率：65％)。GPC测得Mn＝29.8kDa，Mw＝58.0kDa，PDI＝1.94。
实施例2：
本实施例合成一种以四氟代苯并三氮唑喹喔啉为受体的聚合物(m-PBTQ4F)，其分子结构式为：
本实施例的聚合物m-PBTQ4F的合成过程具体如下：
(1)该步骤与实施例1中的步骤(1)类似，区别在于，将原料化合物A1换成化合物A2，经步骤(1)得到黄色粘稠状液体化合物B2(2.13g，产率：12.2％)。
化合物B2的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.46-7.44(d,J＝6.7Hz,2H),7.35-7.31(m,2H),4.00-3.99(d,J＝5.6Hz,4H),1.83-1.77(m,6.0Hz,2H),1.53-1.42(m,8H),1.34-1.29(m,8H),0.95-0.85(m,12H)。
(2)该步骤与实施例1中步骤(2)类似，区别在于，其中原料化合物B1换成化合物B2，经步骤(2)得黄色粘稠液体产物D2(2.66g，产率：57.8％)。
化合物D2的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.28-7.19(m,2H),6.99-6.97(d,J＝6.4Hz,2H),4.85-4.83(d,J＝7.2Hz,2H),3.79-3.78(d,J＝5.6Hz,4H),2.51-2.38(m,2H),1.75-1.68(m,2H),1.39-1.30(m,24H),0.95-0.78(m,18H).19F NMR(376MHz,CDCl3)-131.58,-135.64,-155.61,-155.66。
13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ156.74,154.26,148.44,141.25,136.62,132.16,129.40,119.86,118.37,114.72,60.56,40.41,30.64,30.20,29.08,28.34,24.10,23.58,23.09,14.12,11.11,10.48。
化合物D2的质谱数据如下：MS:m/z calc.for C44H55Br2F4N5O2 919.27；found919.65。
(3)该步骤与实施例1中的步骤(3)类似，区别在于，其中原料化合物D1换成化合物D2，经步骤(3)得到墨绿色目标聚合物m-PBTQ4F(181mg，产率：66.2％)。GPC测得Mn＝30.2kDa，Mw＝41.6kDa，PDI＝1.38。
实施例3：
本实施例合成一种以二氟代苯并三氮唑喹喔啉为受体的聚合物(p-PBTQ2F)，其分子结构式为：
本实施例的聚合物p-PBTQ2F的合成过程具体如下：
(1)该步骤与实施例1中的步骤(1)类似，区别在于，其中原料化合物A1换成化合物A3，经步骤(1)得到黄色粘稠状液体化合物B3(2.46g，产率：15.3％)。
化合物B3的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.75-7.72(d,J＝11.2Hz,2H),7.69-7.68(d,J＝8.6Hz,2H),7.02-6.98(t,J＝8.2Hz,2H),3.99-3.98(d,J＝4.6Hz,4H),1.82-1.75(m,2H),1.54-1.39(m,8H),1.32-1.27(m,8H),0.97-0.86(m,12H)。
(2)该步骤与实施例1中步骤(2)类似，区别在于，其中原料化合物B1换成化合物B3，经步骤(2)得黄色粘稠液体产物D3(2.93g，产率：66.3％)。
化合物D3的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.59-7.56(d,J＝11.9Hz,2H),7.42-7.39(d,J＝8.4Hz,2H),6.97-6.93(t,J＝8.3Hz,2H),4.84-4.82(d,J＝6.8Hz,2H),3.98-3.96(d,J＝5.6Hz,4H),2.44-2.43(d,J＝5.1Hz,2H),1.84-1.78(dt,J＝12.0Hz,2H),1.51-1.22(m,24H),0.92(m,18H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)-133.58。
13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ153.62,152.34,151.17,149.36,144.12,136.20,130.53,126.64,117.94,114.07,110.23,72.00,61.84,40.53,39.36,31.94,31.45,30.42,30.40,30.22,29.71,29.37,29.07,28.27,23.92,23.80,23.03,22.84,22.70,14.07,13.94,11.09,10.41,1.03。
化合物D3的质谱数据如下：MS:m/z calc.for C44H57Br2F2N5O2 883.28；found883.47。
(3)该步骤与实施例1中的步骤(3)类似，区别在于，其中原料化合物D1换成化合物D3，经步骤(3)得到墨绿色目标聚合物p-PBTQ2F(166mg，产率：62.4％)。GPC测得Mn＝26.1kDa，Mw＝47.0kDa，PDI＝1.80。
实施例4：
本实施例合成一种以四氟代苯并三氮唑喹喔啉为受体的聚合物(p-PBTQ4F)，其分子结构式为：
本实施例的聚合物p-PBTQ4F的合成过程具体如下：
(1)该步骤与实施例1中的步骤(1)类似，区别在于，其中原料化合物A1换成化合物A4，经步骤(1)得到黄色粘稠状液体化合物B4(2.31g，产率：13.4％)。
化合物B4的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.55-7.52(d,J＝8.7Hz,4H),4.23-4.21(d,J＝5.3Hz,4H),1.73-1.67(m,4H),1.52-1.40(m,8H),1.33-1.29(m,8H),0.95-0.89(m,12H)。
(2)该步骤与实施例1中步骤(2)类似，区别在于，其中原料化合物B1换成化合物B4，经步骤(2)得黄色粘稠液体产物D4(2.77g，产率：60.2％)。
化合物D4的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.28(s,2H),4.86-4.84(d,J＝7.2Hz,2H),4.16-4.14(d,J＝5.4Hz,2H),2.51-2.39(m,2H),1.72(dt,J＝14.0,6.9Hz,2H),1.63-1.22(m,24H),1.04-0.84(m,18H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)-126.33。
13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ156.86,154.38,150.87,144.29,138.21,137.94,135.93,131.60,131.51,131.42,114.23,114.16,114.06,113.98,110.77,77.38,77.19,77.17,77.07,76.75,61.97,40.55,40.29,31.44,30.36,30.09,28.99,28.25,23.87,23.48,23.04,22.85,14.08,13.96,11.03,10.38。
化合物D4的质谱数据如下：MS:m/z calc.for C44H55Br2F4N5O2 919.27；found919.03。
(3)该步骤与实施例1中的步骤(3)类似，区别在于，其中原料化合物D1换成化合物D4，经步骤(3)得到墨绿色目标聚合物p-PBTQ4F(175mg，产率：64％)。GPC测得Mn＝26.7kDa，Mw＝41.5kDa，PDI＝1.55。
实施例5～实施例8
实施例5～实施例8为将实施例1～实施例4所合成的4种聚合物(m-PBTQ2F、m-PBTQ4F、p-PBTQ2F及p-PBTQ4F)制备成可溶于水的聚合物纳米粒子(polymer dots，Pdots)，具体制备过程如下：
(1)将实施例1～实施例4中所制备的聚合物分别与PS-PEG-COOH在四氢呋喃混合，制备前驱体溶液，前驱体溶液中，聚合物的浓度为100μg/mL，PS-PEG-COOH的浓度为100μg/mL。
(2)将所述前驱体溶液在超声震荡条件下快速注入水中，制备超声溶液，其中，前驱体溶液的体积与水的体积比为1:1。
(3)通氮气除去超声溶液中的四氢呋喃，制备含有聚合物纳米粒子的水溶液。
以下为测试部分：
测试例1：粒径分析
使用动态光散射(DLS)测试上述实施例5～实施例8制备的4种聚合物纳米粒子(m-PBTQ2F纳米粒、m-PBTQ4F纳米粒、p-PBTQ2F纳米粒及p-PBTQ4F纳米粒)的粒径大小，得到如图1-a和图1-b。从图1-a和图1-b中可以看出，DLS显示聚合物纳米粒具有很好的粒径分散度，平均粒径为20nm左右。
测试例2：聚合物纳米粒的光物理性质研究
(1)吸收光谱测试
将上述实施例5～实施例8制备的4种聚合物纳米粒子分别溶于水中，制备聚合物纳米粒子的水溶液，然后采用日本Shimadzu UV-2600光谱仪分别进行测试。将808nm处吸收值标定为0.1时，测定其吸收光谱，如图2所示。可以发现，由于氟原子的引入，吸收光谱发生红移，并且随着氟原子引入个数的增加，红移也增加。这是由于氟原子是强吸电子基，它的引入能够有效增加聚合物的分子间的电荷转移，从而使吸收光谱发生红移。
(2)近红外荧光谱测试
将上述实施例5～实施例8制备的4种聚合物纳米粒子分别溶于水中，制备聚合物纳米粒子的水溶液，采用日本Horiba iHR-320光谱仪分别进行测试。当808nm处的吸收值为0.1时，测定其近红外荧光光谱，如图3所示。可以发现，由于氟原子的引入，荧光也光谱发生红移，并且随着氟原子引入个数的增加，红移也增加。同时，随着氟原子数的增加，荧光强度也随之增强。
(3)荧光量子产率(QY)测量
将上述实施例5～实施例8制备的4种聚合物纳米粒子分别溶于水中，制备聚合物纳米粒子的水溶液，使用市售的染料IR-26的1,2-二氯乙烷溶液为参照(QY～0.5％)，用相对法采用日本Horiba iHR-320光谱仪测量荧光量子产率。具体方法为：配制在808nm处吸收值分别为0.02、0.04、0.06、0.08及0.10的IR-26的1,2-二氯乙烷溶液，分别测得5个样品(IR-26的1,2-二氯乙烷溶液)的荧光发射光谱。以吸收值为横坐标，荧光光谱的下积分面积为纵坐标，制作散点图，并进行线性拟合，斜率记为Sloperef。同样配制出在808nm处吸收值分别为0.02、0.04、0.06、0.08及0.10的测试样品溶液(实施例5～实施例8制备的4种聚合物纳米粒子溶液)，并测量荧光光谱。以吸收值为横坐标，荧光光谱的下积分面积为纵坐标，制作散点图，并进行线性拟合，斜率记为Slopesample，如图4所示。根据如下公式计算荧光量子产率，得到如下表1所示的数据：
其中QYsample为测试样品的荧光量子产率；QYref为参照物的荧光量子产率；nref为参照物所用溶剂的折光率；nsample为被测试样品溶剂的折光率。
从表1中可以看出，引入了4个氟原子的m-PBTQ4F纳米粒达到了3.2％的荧光量子效率，这也是目前聚合物纳米粒达到的最高荧光量子效率。并且，两个体系中，随着氟原子数目的增加，荧光量子效率也成倍的增加，说明在近红外二区聚合物上引入氟原子，能够大大增加聚合物纳米粒子在近红外二区的荧光量子效率。
表1聚合物纳米粒的光物理性质
a吸收峰，b发射峰，c聚合物纳米粒的平均粒径。
(4)光稳定性测试
对荧光量子产率最高的m-PBTQ4F纳米粒进行光稳定性测试，并与市售的ICG和IR-26染料进行了对比。在持续的808nm激光照射下，监测样品的荧光强度的变化，得到如图5所示。从图5中可以看出，即使持续照射2小时，m-PBTQ4F纳米粒的荧光强度衰弱幅度仍然很小，而ICG和IR-26染料在半个小时后几乎就看不到了。
(5)细胞毒性检测
以Hela细胞为模型，与含不同浓度纳米粒的完全培养基共孵育24h后检验细胞活性，如图6所示。从图6中可以看出，实施例7～实施例12制备的6种NIR-II荧光聚合物纳米粒均未出现明显的生物毒性，表现出优异的生物相容性。即使纳米粒浓度达到100μg/mL，细胞的存活率仍然高于90％。
测试例3：
(1)NIR-II活体生物成像
实验中所使用小鼠为6周大雌性C57BL/6小鼠，采购自广东省医学实验动物中心。实验中小鼠在啮齿类动物麻醉机中用2％异氟醚氧气麻醉。为了排除不同小鼠之间的差异性的干扰，每3只小鼠为一组进行平行实验。
将雌性C57BL/6小鼠，脱毛后通过尾静脉注射6个纳米粒中荧光量子效率最高的m-PBTQ4F纳米粒和商业的ICG的水溶液(100μL，200μg/mL)，其中ICG染料用于对比，然后在设定的时间点(1min～120min)采集小鼠头部的NIR-II荧光照片。为了降低对小鼠的损伤，我们选择了较低的激发光功率进行成像(70mW/cm2，808nm)，并使用1319nm长通滤光片进行实验，如图7-a～图7-d所示。图7-a为注射商业的ICG的水溶液和m-PBTQ4F纳米粒的水溶液后不同时间下的小鼠NIR-II荧光照片。从图7-a中可以看出，ICG染料10min时就几乎看不到老鼠的头部血管了，而m-PBTQ4F纳米粒经过120min后还可以清晰地看到老鼠的头部血管，并且在1min时，m-PBTQ4F纳米粒的NIR-II荧光成像效果也远远优于ICG染料的。
然后，进一步对注射了m-PBTQ4F纳米粒的小鼠进行全身成像，得到如图7-b、图7-c及图7-d所示的图片。从图7-b中可以清晰地看到小鼠的背部、腹部和大腿血管。并分别对小鼠的腹部(图7-b中标记1处)和腿部血管(图7-b中标记2处)的荧光强度进行了分析，如图7-c和图7-d。从图7-d中可以看出，腿部血管的信躁比高达5.5。这些数据表明m-PBTQ4F纳米粒是一种高亮度、高稳定性、能够实验长时间用于NIR-II荧光成像的材料。
(2)脑胶质瘤活体生物成像
癌症是人类致死率较高的疾病之一，有效提高癌症患者生存机率的方法是对癌症进行早发现早治疗，而对肿瘤进行检测是早期发现癌症和癌前病变的重要途径，尽管现在已经有很多检测手段，但对于某些特定部位的肿瘤检测，传统的方法还存在一些问题，例如，脑瘤因为其存在于脑部，有血脑屏障的影响，导致很多检测方式的效果大打折扣，为此，研究出新的有效检测脑瘤的材料或方法意义重大。为探究m-PBTQ4F纳米粒对脑瘤老鼠的成像效果，我们使用五只正常鼠(分别记为正常鼠1～5)和五只携带脑胶质瘤的转基因鼠(ND2:SmoA1鼠，分别记为转基因鼠a～e)注射m-PBTQ4F纳米粒水溶液(100μL，200μg/mL)进行近红外二区活体成像对比，如图8所示。从图8中可以清晰地看到，相比于正常鼠，携带脑胶质瘤的转基因鼠的脑部血管明显地非常混乱，这表明m-PBTQ4F纳米粒具备对脑胶质瘤进行早期检测的作用。
从上述实验结果中可以看出，实施例5～实施例8所制备的聚合物纳米粒具有溶解性好、稳定性好且荧光量子产率高的优点，能够用做荧光探针应用于NIR-II荧光成像中。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (21)
1.一种含氟共轭聚合物，其特征在于，具有如下结构通式：
其中，A选自
及
中的一种；D选自
及
中的一种，
式中，R1及R2相互独立地选自烷基、烷氧基及烷硫基中的一种，X1为烷氧基，X2为-H或-F，X3为-H或-F，且X2和X3中至少有一个为-F，X4～X10相互独立地选自-H、-F、烷基、烷氧基及烷硫基中的一种，Y1选自C及N中的一种，Y2选自O、S及Se中的一种，Z1及Z2相互独立地选自-H及-F中的一种，W选自-H、-F、烷基、烷氧基及烷硫基中的一种，U选自CR2R2、NR2、S、SiR2R2及GeR2R2中的一种，且所述聚合物的取代基中至少有一个为-F。
2.根据权利要求1所述的含氟共轭聚合物，其特征在于，所述聚合物为如下结构：
式中，X1为-OR3R1、R2及R3相互独立地选自C5～C10的烷基中的一种，n为8～25的整数。
3.根据权利要求2所述的含氟共轭聚合物，其特征在于，所述X2及所述X3中有一个为-F。
4.根据权利要求2所述的含氟共轭聚合物，其特征在于，所述X2和所述X3均为-F。
5.根据权利要求2～4任一项所述的含氟共轭聚合物，其特征在于，所述R1、所述R2及所述R3均为2-乙基己基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基中的一种。
6.根据权利要求2所述的含氟共轭聚合物，其特征在于，所述聚合物选自
及
中的一种，式中，
虚线表示连接的单键。
7.一种含氟共轭聚合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在惰性气体保护下，将受体化合物与给体化合物进行偶联反应，制备含氟共轭聚合物，所述受体化合物的结构式选自
及
中的一种，所述给体化合物的结构式选自
及
中的一种，所述聚合物的结构通式为
其中，A选自
及中的一种；D选自
及
中的一种，
式中，R1及R2相互独立地选自烷基、烷氧基及烷硫基中的一种，X1为烷氧基，X2为-H或-F，X3为-H或-F，且X2和X3中至少有一个为-F，X4～X10相互独立地选自-H、-F、烷基、烷氧基及烷硫基中的一种，Y1选自C及N中的一种，Y2选自O、S及Se中的一种，Z1及Z2相互独立地选自-H及-F中的一种，W选自-H、-F、烷基、烷氧基及烷硫基中的一种，U选自CR2R2、NR2、S、SiR2R2及GeR2R2中的一种，且所述聚合物的取代基中至少有一个为-F。
8.根据权利要求7所述的含氟共轭聚合物的制备方法，其特征在于，所述聚合物的结构通式为
所述给体化合物的结构式为
所述受体化合物的结构式为
其中，X1为-OR3R1、R2及R3相互独立地选自C5～C10的烷基中的一种，n为8～25的整数；所述将受体化合物与给体化合物进行偶联反应的步骤之前，还包括：
在惰性气体保护下，将化合物A与镁进行格氏反应，制备格氏试剂，所述化合物A的结构式为
在惰性气体保护下，将所述格氏试剂与草酰氯进行反应，制备化合物B，所述化合物B的结构式为
在惰性气体保护下，将所述化合物B与化合物C进行反应，制备所述受体化合物，所述化合物C的结构式为
9.根据权利要求8所述的含氟共轭聚合物的制备方法，其特征在于，所述将化合物A与镁进行格氏反应的步骤包括：将所述化合物A溶于四氢呋喃或乙醚中，然后滴加到镁粉和碘的混合物中，滴加结束，在30℃～80℃下回流反应1h～6h，制备所述格氏试剂。
10.根据权利要求8所述的含氟共轭聚合物的制备方法，其特征在于，所述将所述格氏试剂与草酰氯进行反应的步骤包括：在惰性气体保护和-10℃至10℃条件下，先将所述格氏试剂与无水溴化亚铜和无水溴化锂在四氢呋喃或乙醚中混合，再滴加所述草酰氯继续反应1h～3h，然后在室温下反应6h～24h。
11.根据权利要求8所述的含氟共轭聚合物的制备方法，其特征在于，所述将所述化合物B与化合物C进行反应的步骤包括：在惰性气体保护和50℃～80℃条件下，将所述化合物B溶于乙酸中，然后滴加化合物C的乙酸溶液，滴加结束继续反应30min～90min，然后升温至100℃～150℃反应2h～5h，再将温度设置为60℃～120℃反应6h～24h。
12.根据权利要求8所述的含氟共轭聚合物的制备方法，其特征在于，所述将受体化合物与给体化合物进行偶联反应的步骤中，反应温度为80℃～120℃，反应时间为24h～48h；及/或，反应过程中，还加入了钯催化剂，所述钯催化剂为Pd(PPh3)4；及/或，所述惰性气体为氮气或氩气。
13.根据权利要求12所述的含氟共轭聚合物的制备方法，其特征在于，所述将受体化合物与给体化合物进行偶联反应的步骤之后，还包括纯化的步骤，所述纯化的步骤为：向反应后的产物中加入苯硼酸频哪醇酯的甲苯溶液和溴苯，冷却至室温，然后倒入甲醇中沉析、过滤，再将过滤物依次用甲醇、正己烷和氯仿进行索氏提取，得到提取液，将所述提取液除去溶剂，然后加入氯仿溶解，再加入甲醇层析，除去上层清液。
14.一种聚合物纳米粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将聚合物与有机溶剂混合，制备前驱体溶液，其中，所述聚合物为权利要求1～6任一项所述的含氟共轭聚合物或由权利要求7～13任一项所述的含氟共轭聚合物的制备方法制备的含氟共轭聚合物，所述有机溶剂与水互溶；
将所述前驱体溶液在超声震荡条件下注入水中，制备超声溶液；及
除去超声溶液中的有机溶剂，制备含有聚合物纳米粒子的水溶液。
15.根据权利要求14所述的聚合物纳米粒的制备方法，其特征在于，所述将聚合物与有机溶剂混合的步骤中，还加入了功能化聚合物，所述功能化聚合物为PSMA或PS-PEG-COOH。
16.根据权利要求15所述的聚合物纳米粒的制备方法，其特征在于，所述聚合物与所述功能化聚合物的质量比为0.1:1～1:0.1。
17.根据权利要求14～16任一项所述的聚合物纳米粒的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃；及/或，所述除去超声溶液中的有机溶剂的步骤之后，还包括用0.22μm滤头过滤除去大的纳米颗粒的步骤。
18.根据权利要求14～16任一项所述的聚合物纳米粒的制备方法，其特征在于，所述前驱体溶液中所述聚合物的浓度为50μg/mL～200μg/mL；及/或，所述聚合物纳米粒子的尺寸为5nm～100nm。
19.权利要求14～18任一项所述的聚合物纳米粒的制备方法制备的聚合物纳米粒。
20.一种荧光探针，其特征在于，包括权利要求19所述的聚合物纳米粒。
21.权利要求20所述的荧光探针在近红外二区生物成像中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010681007.XA CN111944126B (zh) | 2020-07-15 | 2020-07-15 | 含氟共轭聚合物、聚合物纳米粒及其制备方法、含氟共轭化合物、荧光探针和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010681007.XA CN111944126B (zh) | 2020-07-15 | 2020-07-15 | 含氟共轭聚合物、聚合物纳米粒及其制备方法、含氟共轭化合物、荧光探针和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111944126A CN111944126A (zh) | 2020-11-17 |
| CN111944126B true CN111944126B (zh) | 2023-03-24 |
Family
ID=73341089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010681007.XA Active CN111944126B (zh) | 2020-07-15 | 2020-07-15 | 含氟共轭聚合物、聚合物纳米粒及其制备方法、含氟共轭化合物、荧光探针和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111944126B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112661943B (zh) * | 2020-12-25 | 2022-10-25 | 华南理工大学 | 用于治疗恶性黑色素瘤的有机共轭聚合物光热试剂、纳米颗粒及制备方法与应用 |
| CN117623890A (zh) * | 2023-11-30 | 2024-03-01 | 江苏禾本生化有限公司 | 一种溴螨酯中间体4，4’-二溴联苯酰的制备方法 |
| CN118852634A (zh) * | 2024-08-02 | 2024-10-29 | 广东云曌医疗科技有限公司 | 一种生物兼容性有机半导体共轭聚合物点材料仿生材料及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102816304A (zh) * | 2012-08-30 | 2012-12-12 | 西安近代化学研究所 | 9-辛基咔唑与氟代喹喔啉的共轭聚合物 |
| CN106905306A (zh) * | 2017-01-12 | 2017-06-30 | 中南大学 | 六氟代喹喔啉化合物和六氟代喹喔啉类共聚物及应用 |
| CN108299625A (zh) * | 2018-03-12 | 2018-07-20 | 南京邮电大学 | 一种近红外共轭聚合物及其制备方法和应用 |
| CN109400853A (zh) * | 2018-08-27 | 2019-03-01 | 江苏理工学院 | 基于3’-氟苯基取代喹喔啉结构单元的共轭聚合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20190189925A1 (en) * | 2016-08-29 | 2019-06-20 | Merck Patent Gmbh | Organic semiconductors |
-
2020
- 2020-07-15 CN CN202010681007.XA patent/CN111944126B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102816304A (zh) * | 2012-08-30 | 2012-12-12 | 西安近代化学研究所 | 9-辛基咔唑与氟代喹喔啉的共轭聚合物 |
| CN106905306A (zh) * | 2017-01-12 | 2017-06-30 | 中南大学 | 六氟代喹喔啉化合物和六氟代喹喔啉类共聚物及应用 |
| CN108299625A (zh) * | 2018-03-12 | 2018-07-20 | 南京邮电大学 | 一种近红外共轭聚合物及其制备方法和应用 |
| CN109400853A (zh) * | 2018-08-27 | 2019-03-01 | 江苏理工学院 | 基于3’-氟苯基取代喹喔啉结构单元的共轭聚合物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Liu, Ye等."Quinoxaline-Based Semiconducting Polymer Dots for in Vivo NIR-II Fluorescence Imaging".《MACROMOLECULES》.2019,第52卷(第15期),第5735-5740页. * |
| Mo, Daize等."Chlorination vs. fluorination: a study of halogenated benzo[c][1,2,5]thiadiazole-based organic semiconducting dots for near-infrared cellular imaging".《NEW JOURNAL OF CHEMISTRY》.2020,第44卷(第19期),第7740-7748页. * |
| Zhang, Yong等."Highly luminescent, fluorinated semiconducting polymer dots for cellular imaging and analysis".《CHEMICAL COMMUNICATIONS》.2013,第49卷(第74期),第8256-8258页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111944126A (zh) | 2020-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111944126B (zh) | 含氟共轭聚合物、聚合物纳米粒及其制备方法、含氟共轭化合物、荧光探针和应用 | |
| CN112409384B (zh) | 双噻吩噻二唑受体近红外二区荧光分子及其制备方法和应用 | |
| CN110461327B (zh) | 诊断治疗试剂 | |
| WO2018108070A1 (en) | Luminogens for biological applications | |
| CN103096935A (zh) | 开关型荧光纳米颗粒探针及使用其的荧光分子成像法 | |
| Hu et al. | 6-Aminocaproic acid as a linker to improve near-infrared fluorescence imaging and photothermal cancer therapy of PEGylated indocyanine green | |
| CN111875811B (zh) | 一种超分子聚合物及其制备方法和应用 | |
| CN113444089A (zh) | 基于苝二酰亚胺衍生物的近红外二区聚集诱导发光分子及其制备方法和应用 | |
| CN113382987A (zh) | 具有荧光、光声和拉曼性质的aie化合物 | |
| CN102964767A (zh) | 一种荧光共轭聚合物与磁纳米粒子复合材料及制备方法 | |
| CN110760024A (zh) | 一种近红外二区荧光成像聚合物及其制备方法和应用 | |
| CN119264151B (zh) | 一种近红外二区聚集诱导发光材料及其制备方法和应用 | |
| CN109180715B (zh) | 一种硼-二吡咯亚甲基衍生物、纳米粒子、制备方法及应用 | |
| CN115246845B (zh) | 一种D-π-A-π-D型近红外二区聚集诱导发光分子、纳米制剂及其应用 | |
| CN113045455A (zh) | 具有近红外发射、高单线态氧产率的聚集诱导发光型光敏剂及其制备方法、应用 | |
| CN119977999B (zh) | 苯并双噻二唑类近红外二区荧光染料分子及其制备方法、应用 | |
| KR20150138726A (ko) | 생체적합성 형광 나노입자 및 이의 용도 | |
| CN116355185A (zh) | 一种具有荧光发光性质的有机聚合物分子、荧光探针及其应用 | |
| CN114230596A (zh) | 一类具有大于1200nm吸收的乙烯桥联氟硼吡咯聚集体的制备方法及其光热诊疗应用 | |
| CN113248502A (zh) | 一种基于萘二酰亚胺衍生物的近红外二区染料及其制备和应用 | |
| CN111039853B (zh) | 一种可用于光声成像和光热治疗的铁配合物及其制备方法和用途 | |
| CN106916154A (zh) | 一种尺寸可调的苝酰亚胺类多功能纳米颗粒及其制备与应用 | |
| CN118388516A (zh) | 超分子自组装构筑的两亲性含铂三角形大环分子及其制备方法和应用 | |
| CN118255980A (zh) | 含bodipy的d-a-d探针分子及其制备方法、荧光纳米点及其制备方法、应用 | |
| CN114805397B (zh) | 可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |