CN111909163B - 具有ido1抑制功能的喹啉胺类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有IDO1抑制功能的喹啉胺类化合物及其制备方法，属于药物合成技术领域。本发明的技术方案要点为：本发明分别使用三缩三乙二醇为原料，分别经过取代反应，冠醚环合反应，硝化反应，还原胺化，喹啉环合反应，氯化反应，烷基化反应得到埃克替尼，最后经过在反应得到三氮唑衍生物；新设计的化合物对IDO1具有良好的抑制作用，1,2,3‑三氮唑结构能够与血红素中的Fe离子形成比较强烈的作用效果，竞争性地抑制IDO1的活性；该类化合物对野生型肺癌肿瘤细胞具有良好的抑制作用，同时对突变型肺癌肿瘤细胞也具有抑制作用，比埃克替尼具有显著的肿瘤细胞抑制活性普遍性。
Description
技术领域
本发明属于具有抗肿瘤活性药物的合成技术领域，具体涉及一种具有IDO1抑制功能的喹啉胺类化合物及其制备方法。
背景技术
肿瘤分子靶向治疗是近年来的研究热点。表皮生长因子受体(EGFR)是由原癌基因HER-1编码的蛋白酪氨酸激酶(TK)跨膜受体ErbB家族受体的成员之一。EGFR在多种人类恶性肿瘤中过表达，包括乳腺癌、宫颈癌、肝癌和非小细胞肺癌。3-6小分子靶向抗癌药物，如厄洛替尼，吉非替尼和埃克替尼，是临床上广泛应用的一类EGFR抑制剂。2018年肺癌占全世界癌症死亡比重达到22.7％。非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数的85％。针对EGFR的NSCLC靶向治疗一直是研究者关注的热点。例如，EGFR抑制剂埃克替尼是一种有效的NSCLC治疗药物。但经过一段时间的埃克替尼治疗后，耐药及不良反应成为突出问题。
埃克替尼是贝达药业股份有限公司基于厄洛替尼为基础，完全由我国科学工作者和肿瘤临床专家自主研发的抗肿瘤1.1类新药，与2011年6月被国家食品药品监督管理局批准上市，用于治疗EGFR突变的NSCLC患者。埃克替尼所体现重大意义不仅在于比厄洛替尼和吉非替尼具有良好的安全性，在毒副反应上有明显优势，皮疹和腹泻发生率较低，让更多患者受益，更重要的是的打破了国外药企对小分子靶向药物市场的垄断，使我国有了物美价廉、安全性更好的EGFR抑制剂，极大地减轻了患者的经济压力，给我国晚期NSCLC患者带来更多希望。
肿瘤免疫治疗被认为是近年来肿瘤治疗的又一亮点。吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)是人体肝脏外催化色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢的起始和限速酶。研究表明，IDO1通过催化色氨酸代谢从而对机体的固有免疫和适应性免疫起重要的调节作用。为了解决埃克替尼耐药性问题，本发明使用1,2,3-三氮唑环来代替端基炔结构得到一系列结构新颖的具有抗肿瘤活性的化合物。我们实验室和济南爱思医药科技有限公司以及河南师范大学合作对得到的化合物进行了抑制IDO1酶活的测试。
发明内容
本发明所述的喹啉胺类化合物分子的制备方法，其特征在于该喹啉胺类药物分子结构为：
其中R为H或酯基或苯基或苄基或其他烷基或杂环等。
本发明所述的的喹啉胺类化合物的制备方法，其特征在于：
(1)、在反应瓶中，把一定量的三缩三乙二醇加入到四氢呋喃中，搅拌均匀后置于0～5℃，缓慢滴加含量为20％氢氧化钠溶液，滴加完后保持温度不变滴加含有对甲苯磺酰氯的四氢呋喃溶液，滴加完后缓慢升至室温，反应至监控对甲苯磺酰氯反应完全，将反应液倒入冰水中淬灭，有大量固体析出，过滤反应液，滤饼烘干得到三缩三乙二(对甲苯磺酸酯)；
(2)、在反应瓶中，把一定量的3,4-二羟基苯甲酸乙酯和碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下加热至90℃搅拌一定时间后再缓慢加入溶有三缩三乙二(对甲苯磺酸酯)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，在90℃条件下继续反应至原料反应完全，减压蒸除N,N-二甲基甲酰胺，然后把浓缩物加入二氯甲烷中，搅拌均匀后在0～10℃范围，用稀盐酸调节pH为中性，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后得到3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯；
(3)、把一定量的3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯溶于冰乙酸中，在10℃条件下缓慢滴加发烟硝酸，滴加完后再滴加浓硫酸，滴加完后缓慢升温至35℃，反应一段时间后，TLC监控原料反应完全，降至室温，反应液倒入冰水中，搅拌过程中有固体析出，过滤反应液，滤饼通过乙醇和水重结晶得到6-硝基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯；
(4)、在高压反应釜中，把6-硝基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯和含量为10％的Pd/C加入到乙醇中，搅拌均匀后，通过氮气对高压反应釜置换三次气体，然后向反应釜内通入氢气，使反应釜内的压力达到0.5～0.6MPa，缓慢升温至60℃，随着反应得进行，反应釜内的氢气逐渐消耗，当反应釜内压力不变时，反应完全，过滤反应液，然后向滤液中滴加稀盐酸，使滤液中的pH达到1～2，置于10℃条件下缓慢搅拌，逐渐有固体析出，过滤后收集滤饼烘干后得到6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯盐酸盐
(5)、在反应瓶中，把一定量的6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯盐酸盐加入甲酰胺中，再加入甲酸铵，在氮气氛围下，缓慢加热至165℃，反应至原料反应完全，冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯和水，分出有机相，浓缩后得到4-羰基-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4；
(6)、在反应瓶中，把一定量的4-羰基-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4和三氯氧磷加入到N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌均匀后缓慢升温至110℃，反应结束后，在0～10℃条件下加入饱和碳酸氢钠溶液，调节反应液pH到7～8，用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤一次，再用水洗涤多次，无水硫酸钠干燥后浓缩得到4-氯-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4；
(7)、在反应瓶中，把4-氯-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4加入异丙醇中，再加入间氨基苯乙炔，加热回流，反应一段时间，有大量固体生成，TLC监控原料反应完全，置于0℃搅拌后抽滤后烘干得到埃克替尼
(8)、把埃克替尼和叠氮化合物加入叔丁醇，水和四氢呋喃的溶液中，再加入五水硫酸铜和抗坏血酸钠，然后加热至70℃反应至TLC监控埃克替尼反应完全，向反应液中加入二氯甲烷，然后过滤反应液，分出有机相，浓缩后得到产品。
本发明所述的喹啉胺类化合物在制备治疗或预防肺癌药物中的应用。
本发明的技术优势：
1，本发明得到了一系列结构新颖的化合物；
2，该类化合物对IDO1具有良好的抑制作用，1,2,3-三氮唑结构能够与血红素中的Fe离子形成比较强烈的作用效果，竞争性地抑制IDO1的活性(例如实施例8得到化合物)；
3，该类化合物对野生型肺癌肿瘤细胞具有良好的抑制作用，同时对突变型肺癌肿瘤细胞也具有抑制作用，比埃克替尼具有显著的肿瘤细胞抑制活性普遍性。
附图说明
图1是实施例9得到的化合物的核磁氢谱图。
图2是实施例10得到的化合物的核磁氢谱图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在反应瓶中，把三缩三乙二醇15g(0.1mol)加入到四氢呋喃50mL中，搅拌均匀后置于0～5℃，缓慢滴加含量为20％氢氧化钠溶液60g(0.3mol)，滴加完后保持温度不变滴加含有对甲苯磺酰氯38g(0.2mol)的四氢呋喃溶液150mL，滴加完后缓慢升至室温，反应8h，监控对甲苯磺酰氯反应完全，将反应液倒入冰水200mL中淬灭，有大量固体析出，过滤反应液，滤饼烘干得到三缩三乙二(对甲苯磺酸酯)32g.
实施例2
在反应瓶中，把3，4-二羟基苯甲酸乙酯20g(0.11mol)和碳酸钾44g(0.33mol)加入到N，N-二甲基甲酰胺200mL中，在氮气保护下加热至90℃搅拌30min，然后再缓慢加入溶有三缩三乙二(对甲苯磺酸酯)(46g，0.1mol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液150mL，在90℃条件下继续反应14h，TLC监控原料反应完全，真空蒸除N，N-二甲基甲酰胺250mL，然后把浓缩物加入二氯甲烷100mL中，搅拌均匀后在0～10℃范围，用稀盐酸调节pH为中性，分出有机相，水相再用二氯甲烷50mL萃取反应液4次，合并有机相，浓缩后得到3，4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯12.5g。
实施例3
把3，4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯30g(0.1mol)溶于冰乙酸300mL中，在10℃条件下缓慢滴加发烟硝酸13g(0.2mol)，滴加完后再滴加浓硫酸20g(0.2mol)，滴加完后缓慢升温至35℃，反应一段时间后，TLC监控原料反应完全，降至室温，反应液倒入冰水2000mL中，搅拌过程中有固体析出，过滤反应液，滤饼通过乙醇和水(V乙醇∶V水＝1∶1)重结晶得到6-硝基-3，4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯27g。
实施例4
在高压反应釜中，把6-硝基-3，4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯34g(0.1mol)和含量为10％的Pd/C 5g加入到乙醇200mL中，搅拌均匀后，通过氮气对高压反应釜置换三次气体，然后向反应釜内通入氢气，使反应釜内的压力达到0.5～0.6MPa，缓慢升温至60℃，随着反应得进行，反应釜内的氢气逐渐消耗，当反应釜内压力不变时，反应完全，过滤反应液，然后向滤液中滴加稀盐酸，使滤液中的pH达到1～2，置于10℃条件下缓慢搅拌，逐渐有固体析出，过滤后收集滤饼烘干后得到6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯盐酸盐31g。
实施例5
在反应瓶中，把6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯盐酸盐(35g，0.1mol)加入甲酰胺150mL中，再加入甲酸铵20g(0.3mol)，在氮气氛围下，缓慢加热至165℃，反应5h，TLC监控原料反应完全，冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯200mL和水80mL，分出有机相，浓缩后得到4-羰基-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4(22.7g)。
实施例6
在反应瓶中，把4-羰基-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4(29g，0.1mol)和三氯氧磷100g(0.6mol)加入到N,N-二甲基甲酰胺200mL中，搅拌均匀后缓慢升温至110℃，反应结束后，在0～10℃条件下加入饱和碳酸氢钠溶液500mL，调节反应液pH到7～8，搅拌20min，用二氯甲烷50mL萃取多次，合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤一次，再用水洗涤多次，无水硫酸钠干燥后浓缩得到4-氯-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4(23.7g)。
实施例7
在反应瓶中，把4-羰基-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4(29g)和N,N-二甲基甲酰胺2.9g加入到二氯亚砜150mL中，搅拌均匀后缓慢升温至回流，反应3h后，真空浓缩，然后加入甲苯100mL，再次真空浓缩，用甲苯带出未反应完的二氯甲烷三次，最后一次加入甲苯100mL，抽滤，滤饼烘干后得到4-氯-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4(27.1g)
实施例8
在反应瓶中，把4-氯-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4(31g)加入异丙醇500mL中，再加入间氨基苯乙炔13g，加热回流，反应3h，有大量固体生成，TLC监控原料反应完全，置于0℃搅拌30min，抽滤后烘干得到埃克替尼33.9g。。
实施例9
把埃克替尼4g和苄基叠氮4g加入叔丁醇30mL，水30mL和四氢呋喃30mL的溶液中，再加入五水硫酸铜2g和抗坏血酸钠5g，然后加热至70℃反应至TLC监控埃克替尼反应完全，向反应液中加入二氯甲烷，然后过滤反应液，分出有机相，浓缩后得到产品3.5g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.60(s,1H),8.66(s,1H),8.51(s,1H),8.32(s,1H),8.21(s,1H),7.94(d,J＝4.0Hz,1H),7.56(d,J＝4.0Hz,1H),7.47-7.35(m,6H),7.31(s,1H),5.67(s,2H),4.31(s,4H),3.81-3.76(m,4H),3.65(s,4H)。
实施例10
把埃克替尼4g和3-氯苯基叠氮4g加入叔丁醇30mL，水30mL和四氢呋喃30mL的溶液中，再加入五水硫酸铜2g和抗坏血酸钠5g，然后加热至70℃反应至TLC监控埃克替尼反应完全，向反应液中加入二氯甲烷，然后过滤反应液，分出有机相，浓缩后得到产品4.7g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.70(s,1H),9.41(s,1H),8.68(s,1H),8.44(s,1H),8.28(s,1H),8.13(s,1H),8.00(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.67(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.60(d,J＝4.0Hz,1H),7.53(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.37(s,1H),4.32(s,4H),3.80(d,J＝12.0Hz,4H),3.65(s,4H)。
实施例11
把埃克替尼4g和4-三氟甲基苯基叠氮4g加入叔丁醇30mL，水30mL和四氢呋喃30mL的溶液中，再加入五水硫酸铜2g和抗坏血酸钠5g，然后加热至70℃反应至TLC监控埃克替尼反应完全，向反应液中加入二氯甲烷，然后过滤反应液，分出有机相，浓缩后得到产品2.2g；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.69(s，1H)，9.48(s，1H)，8.45(s，1H)，8.36(s，1H)，8.25(d，J＝8.0Hz，2H)，8.04(d，J＝8.0Hz，2H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝4.0Hz，1H)，7.53(t，J1＝8.0Hz，J2＝4.0Hz，1H)，4.32(s，4H)，3.79(d，J＝12.0Hz，4H)，3.64(s，4H)。
实施例12
把埃克替尼4g和2-甲基苄基叠氮4g加入叔丁醇30mL，水30mL和四氢呋喃30mL的溶液中，再加入五水硫酸铜2g和抗坏血酸钠5g，然后加热至70℃反应至TLC监控埃克替尼反应完全，向反应液中加入二氯甲烷，然后过滤反应液，分出有机相，浓缩后得到产品3.2g；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：9.61(s，1H)，8.70(s，1H)，8.56(s，1H)，8.31(s，1H)，8.25(s，1H)，7.94(d，J＝4.0Hz，1H)，7.57(d，J＝4.0Hz，1H)，7.45(t，J1＝4.0Hz，J2＝4.0Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.28-7.21(m，3H)，7.16(d，J＝4.0Hz，1H)，5.68(s，2H)，4.31(s，4H)，3.78(d，J＝16.0Hz，4H)，3.64(s，4H)，2.36(s，3H)。
实施例13
把埃克替尼4g和4-甲基苄基叠氮4g加入叔丁醇30mL，水30mL和四氢呋喃30mL的溶液中，再加入五水硫酸铜2g和抗坏血酸钠5g，然后加热至70℃反应至TLC监控埃克替尼反应完全，向反应液中加入二氯甲烷，然后过滤反应液，分出有机相，浓缩后得到产品4.3g；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：9.59(s，1H)，8.61(s，2H)，8.30(s，1H)，8.24(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(t，J1＝4.0Hz，J2＝4.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.29(d，J＝4.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，5.61(s，2H)，4.31(s，4H)，3.79(d，J＝16.0Hz，4H)，3.65(s，4H)，2.30(s，3H)。
实施例14
把埃克替尼4g和2-碘苄基叠氮4g加入叔丁醇30mL，水30mL和四氢呋喃30mL的溶液中，再加入五水硫酸铜2g和抗坏血酸钠5g，然后加热至70℃反应至TLC监控埃克替尼反应完全，向反应液中加入二氯甲烷，然后过滤反应液，分出有机相，浓缩后得到产品2.4g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.61(s,1H),8.58(s,1H),8.55(s,1H),8.32(s,1H),8.21(s,1H),7.96(dd,J1＝4.0Hz,J2＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝4.0Hz,1H),7.46(dd,J1＝4.0Hz,J2＝8.0Hz,2H),7.32(s,1H),7.17-7.13(m,2H),5.70(s,2H),4.31(s,4H),3.79(d,J＝16.0Hz,4H),3.65(s,4H)。
实施例15
把埃克替尼4g和苯基叠氮4g加入叔丁醇30mL，水30mL和四氢呋喃30mL的溶液中，再加入五水硫酸铜2g和抗坏血酸钠5g，然后加热至70℃反应至TLC监控厄洛替尼反应完全，向反应液中加入二氯甲烷，然后过滤反应液，分出有机相，浓缩后得到产品3.1g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.68(s,1H),9.33(s,1H),8.53(s,1H),8.45(s,1H),8.24(s,1H),7.99(t,J1＝4.0Hz,J2＝8.0Hz,3H),7.67-7.64(m,3H),7.53(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.32(s,1H),4.32(d,J＝8.0Hz,4H),3.79(d,J＝12.0Hz,4H),3.65(s,4H)。
实施例16
把埃克替尼4g和4-氟苯基叠氮4g加入叔丁醇30mL，水30mL和四氢呋喃30mL的溶液中，再加入五水硫酸铜2g和抗坏血酸钠5g，然后加热至70℃反应至TLC监控埃克替尼反应完全，向反应液中加入二氯甲烷，然后过滤反应液，分出有机相，浓缩后得到产品3.9g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.70(s,1H),9.31(s,1H),8.62(s,1H),8.43(s,1H),8.25(s,1H),8.04(d,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.96(d,J＝4.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,3H),7.35(s,1H),4.32(s,4H),3.80(d,J＝12.0Hz,4H),3.65(s,4H)。
实施例17
把埃克替尼4g和4-氟苯乙基叠氮4g加入叔丁醇30mL，水30mL和四氢呋喃30mL的溶液中，再加入五水硫酸铜2g和抗坏血酸钠5g，然后加热至70℃反应至TLC监控埃克替尼反应完全，向反应液中加入二氯甲烷，然后过滤反应液，分出有机相，浓缩后得到产品4.2g；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):9.58(s,1H),8.52(s,2H),8.30(s,1H),8.20(s,1H),7.92(d,J＝4.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(t,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.26(t,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.12(t,J1＝4.0Hz,J2＝8.0Hz,2H),4.67(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),4.31(s,4H),3.79(d,J＝16.0Hz,4H),3.65(s,4H),3.24(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H)。
实施例18
从CO2培养箱中取出具有活力的人宫颈癌Hela细胞培养皿，分别进行如下操作：在酒精灯旁进行无菌操作，打开皿盖，吸出培养液于废液缸中，用2mL的PBS洗培养瓶中的培养液两次，用0.25％的胰蛋白酶进行消化，待观察发现出现细胞间隙增大、细胞变成小圆圈形状时终止消化，使用移液枪吹打培养瓶底部使细胞脱落，将所得的细胞悬浮液转移至无菌离心管中，设置离心机为1000r/min，3min，进行离心，然后缓慢倾倒离心管中的上清液，加入2～5mL的培养液，于倒置显微镜下进行细胞计数。根据计数结果，将处于对数期生长的具有活力的人宫颈癌Hela细胞以每孔50000个细胞的数目铺于96孔细胞培养板中，用含10％胎牛血清的RPMI1640培养5～6小时，加入100μL用培养基稀释好的待测化合物(浓度分别为0.2umol/L，0.4umol/L，0.8umol/L，1.6umol/L，3.2umol/L，6.4umol/L，12.8umol/L，25.6umol/L)和重组人源干扰素γ(终浓度为100ng/mg)激活Hela细胞中的IDO1表达。操作完后将96孔细胞培养板放入富含5％二氧化碳的37℃细胞培养箱中培养18小时后，用一定量的3.05N的三氯乙酸终止反应，然后置于50℃孵育30分钟。细胞培养液经沉淀后，取上清液用对(N,N-二甲基)苯甲醛显色后经多功能酶标仪检测480nm处的吸光度。将不含药物只有IFNγ培养基处理的组作为100％(At)，只含0.1％DMSO培养基处理的组作为空白对照0％(Ab)；根据下面的公式计算不同条件处理时的吸光度：吸光度％＝(A-Ab)/(At-Ab)，A：药物处理+100ng/mL IFNγ，Ab：空白对照，At：没有药物只含有100ng/mL IFNγ；根据使用GraphPad Prism8.0软件生成具有IC50值的抑制曲线。
| 化合物类型 | IC<sub>50</sub>(μmol/L) |
| 实施例9化合物 | 0.57 |
| 实施例10化合物 | 2.82 |
| 实施例11化合物 | ＞100 |
| 实施例12化合物 | 0.79 |
| 实施例13化合物 | 0.59 |
| 实施例14化合物 | 1.51 |
| 实施例15化合物 | 0.77 |
| 实施例16化合物 | 18.19 |
| 实施例17化合物 | 0.81 |
| 埃克替尼盐酸盐 | 2.57 |
实施例19
抑制细胞增殖活性测试
从CO2培养箱中取出肺癌细胞H460，H1975，H1299，A549，PC-9培养皿，分别进行如下操作：在酒精灯旁进行无菌操作，打开皿盖，吸出培养液于废液缸中，用2mL的PBS洗培养瓶中的培养液两次，用0.25％的胰蛋白酶进行消化，待观察发现出现细胞间隙增大、细胞变成小圆圈形状时终止消化，使用移液枪吹打培养瓶底部使细胞脱落，将所得的细胞悬浮液转移至无菌离心管中，设置离心机为800r/min，3min，进行离心，然后缓慢倾倒离心管中的上清液，加入2～5mL的培养液，于倒置显微镜下进行细胞计数。根据计数结果，用相应的培养液将其配制成1×105cells/mL的单细胞悬液，然后接种于6孔板中，且每孔2mL。将6孔板放入37℃，5％CO2培养箱中培养24h。
提前1天将100μL肺癌细胞悬液接种在96孔中，1500～2000个细胞/孔；除去原始培养基，分别加入100μL含不同测试药物(终浓度为1μM、2μM、4μM、8μM或16μM)的培养基继续培养48h，每组3个复孔，用0.1％DMSO作为对照；除去含药物的培养基，加入100μL用完全培养基稀释的1X Cell Counting Kit-8(CCK-8)试剂，并将96孔板放置于培养箱孵育1～4h；使用Synergy HTX多功能酶标仪检测450nm处的吸光度；用吸光度计算抑制率，计算公式为：抑制率＝[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100％；As，实验孔(药物处理)；Ac，对照孔(0.1％DSMO处理)；Ab，空白组(不含细胞)。用Graph Pad Prism 8.0软件确定药物对细胞生长的半抑制浓度(IC50)。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (10)
1.一种具有IDO1抑制功能的喹啉胺类化合物，其特征在于：该喹啉胺类化合物分子结构为：
其中R为3-氯苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苄基、4-甲基苄基、2-碘苄基或4-氟苯乙基。
2.一种制备如权利要求1所述的喹啉胺类化合物的方法，其特征在于：该喹啉胺类化合物的具体制备步骤为：
(1)、三缩三乙二醇与对甲苯磺酰氯反应得到三缩三乙二(对甲苯磺酸酯)；
(2)、4-三缩三乙二(对甲苯磺酸酯)与3,4-二羟基苯甲酸乙酯反应得到3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯；
(3)、3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯经硝化反应得到6-硝基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯；
(4)、6-硝基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯经硝基还原得到6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯盐酸盐；
(5)、6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯盐酸盐成环得到4-羰基-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4；
(6)、4-羰基-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4与三氯氧磷反应得到4-氯-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4；
(7)、4-氯-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4与间氨基苯乙炔反应得到埃克替尼；
(8)、埃克替尼与叠氮类化合物反应得到喹啉胺类化合物；所述叠氮类化合物为：3-氯苯基叠氮、4-三氟甲基苯基叠氮、2-甲基苄基叠氮、4-甲基苄基叠氮、2-碘苄基叠氮或4-氟苯乙基叠氮。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)为：把一定量的三缩三乙二醇加入到四氢呋喃中，搅拌均匀后置于0～5℃，缓慢滴加含量为20％氢氧化钠溶液，滴加完后保持温度不变滴加含有对甲苯磺酰氯的四氢呋喃溶液，滴加完后缓慢升至室温，反应监控对甲苯磺酰氯反应完全，将反应液倒入冰水中淬灭，有大量固体析出，过滤反应液，滤饼烘干得到三缩三乙二(对甲苯磺酸酯)；所述的三缩三乙二醇与对甲苯磺酰氯的投料量摩尔比为1:2～2.2。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(2)为：把一定量的3,4-二羟基苯甲酸乙酯和碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下加热至90℃搅拌一段时间，然后再缓慢加入溶有三缩三乙二(对甲苯磺酸酯)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，在90℃条件下继续反应至原料反应完全，真空蒸除N,N-二甲基甲酰胺，然后把浓缩物加入二氯甲烷中，搅拌均匀后在0～10℃，用稀盐酸调节pH为中性，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后得到3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯；所述的3,4-二羟基苯甲酸乙酯与三缩三乙二(对甲苯磺酸酯)的投料量摩尔比为1:1～1.1。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(3)为：把一定量的3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯溶于冰乙酸中，在10℃条件下缓慢滴加发烟硝酸，滴加完后再滴加浓硫酸，滴加完后缓慢升温至35℃，反应一段时间后，TLC监控原料反应完全，降至室温，反应液倒入冰水中，搅拌过程中有固体析出，过滤反应液，滤饼通过乙醇和水重结晶得到6-硝基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯；所述的3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯与发烟硝酸与浓硫酸的投料量摩尔比为1:2:2。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(4)为：在高压反应釜中，把6-硝基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯和含量为10％的Pd/C加入到乙醇中，搅拌均匀后，通过氮气对高压反应釜置换三次气体，然后向反应釜内通入氢气，使反应釜内的压力达到0.5～0.6MPa，缓慢升温至60℃，随着反应的进行，反应釜内的氢气逐渐消耗，当反应釜内压力不变时，反应完全，过滤反应液，然后向滤液中滴加稀盐酸，使滤液的pH达到1～2，置于10℃条件下缓慢搅拌，逐渐有固体析出，过滤后收集滤饼烘干后得到6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯盐酸盐。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(5)为：在反应瓶中，把一定量的6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯盐酸盐加入甲酰胺中，再加入甲酸铵，在氮气氛围下，缓慢加热至165℃，反应至原料反应完全，冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯和水，分出有机相，浓缩后得到4-羰基-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4；所述的6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯盐酸盐与甲酸铵的投料量摩尔比为1:3～4。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(6)为：在反应瓶中，把一定量的4-羰基-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4和三氯氧磷加入到N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌均匀后缓慢升温至110℃，反应结束后，在0～10℃条件下加入饱和碳酸氢钠溶液，调节反应液pH到7～8，用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤一次，再用水洗涤多次，无水硫酸钠干燥后浓缩得到4-氯-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4；所述的4-羰基-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4与三氯氧磷的投料量摩尔比为1:6。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(7)为：在反应瓶中，把4-氯-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4加入异丙醇中，再加入间氨基苯乙炔，加热回流，反应结束后有大量固体生成，原料反应完全，置于0℃搅拌后抽滤后烘干得到埃克替尼。
10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(8)为：把一定量的埃克替尼和叠氮类化合物加入叔丁醇、水和四氢呋喃的溶液中，再加入五水硫酸铜和抗坏血酸钠，然后加热至70℃，反应至TLC监控埃克替尼反应完全，向反应液中加入二氯甲烷，然后过滤反应液，分出有机相，浓缩后得到产品；所述的埃克替尼与叠氮类化合物与五水硫酸铜与抗坏血酸钠的投料量质量比为4:4:2:5，所述叠氮类化合物为：3-氯苯基叠氮、4-三氟甲基苯基叠氮、2-甲基苄基叠氮、4-甲基苄基叠氮、2-碘苄基叠氮或4-氟苯乙基叠氮。
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