CN111875598A

CN111875598A - 一种吡格亚胺的制备方法

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Publication number: CN111875598A
Application number: CN202010445123.1A
Authority: CN
Inventors: 王复平; 熊传辉; 李耀勇; 高兴发; 魏邦富
Original assignee: Baiyin Jingyu New Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Baiyin Jingyu New Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2020-05-23
Filing date: 2020-05-23
Publication date: 2020-11-03
Anticipated expiration: 2040-05-23
Also published as: CN111875598B

Abstract

本发明提供了一种吡格亚胺的制备方法，是以4‑[2‑(5‑乙基‑2‑吡啶基)乙氧基]硝基苯为起始原料，用甲醇作溶剂，Raney Ni为催化剂，催化氢化后将反应液压滤到氢溴酸中进行酸化反应，然后向体系中加入氧化亚铜、丙烯酸甲酯和丙酮，滴加亚硝酸钠溶液，反应结束后减压蒸干有机溶剂，加入氨水，用液碱碱化，并用乙酸乙酯提取产品。将硫脲和醋酸钠加入到乙酸乙酯溶液中，升温回流至反应结束，降温加水，甩料，产品用DMF精制即得吡格亚胺成品。该方法可有效提高产品的收率和纯度，且大大降低了原料成本，简化了生产操作，提高了生产效率，对环境影响大幅减小。

Description

一种吡格亚胺的制备方法

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮的制备方法。

背景技术

5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮（吡格亚胺）是制备降糖药盐酸吡格列酮的关键中间体。盐酸吡格列酮由日本武田制药（Takeda）公司研发，于1999年7月15日获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，之后于1999年9月22日获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，后又于2000年10月13日获欧洲药物管理局（EMA）批准上市，商品名为Actos®。

盐酸吡格列酮为噻唑烷二酮类、过氧化物酶增殖激活受体（PPAR）γ激动剂，从转录水平促进胰岛素分泌、降低胰岛素抵抗，进而实现降低血糖的作用。适用于辅助饮食和运动改善II型糖尿病成年患者的血糖控制。另外，盐酸吡格列酮还可和二甲双胍、阿格列汀等多种药物组成复方制剂，市场前景广阔。

现有文献报道了盐酸吡格列酮的多种合成方法，主流合成路线有两种：

（一）、EP 257 78 1、 Chem. Pharm. Bull. 39(6) 1440 1445 (1991)、 EP 506 273 、WO 93/13095和 EP 816 340报道了通过烯还原路线制得盐酸吡格列酮，具体反应式如下：

此方法最后一步还原时需要用大量的Pd/C或用氯化钴催化还原。大量的钯碳导致产品成本高昂，无法工业化。用氯化钴催化还原时，重金属钴残存不好除去，对人体有一定的危害。

（二）US7009057等文献报道了吡格亚胺：（5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮）水解制备盐酸吡格列酮的路线，具体反应式如下：

此方法选用的原料相对简单易得，操作简单易行，比较便于工业化生产。在吡格亚胺路线工艺中，吡格亚胺是盐酸吡格列酮的负一步中间体（最关键中间体）。文献报道的方法有诸多缺陷，具体如下：

1、中间体III的制备过程中用钯碳为催化剂催化氢化，成本很高，中间体II稳定性较差，文献对其进行分离，会导致产品质量和产率下降，增加分离成本；

2、中间体IV的制备过程中，重氮盐很不稳定，操作复杂，不利于工业化生产；

3、重氮化后处理用大量的氨水碱化，最后体系由于溴化铵的缓冲作用，需要大过量的氨水碱化。造成废水中氨氮含量极高，不利于废水处理；

4、中间体IV萃取完后需要浓缩除去乙酸乙酯，而溴代物不稳定，浓缩时会分解，造成收率下降，产品质量变差；

5、吡格亚胺的制备过程中环合用乙醇作溶剂，副产物较多，收率较低；

6、按照文献报道的工艺生产的吡格亚胺较差，纯度只能达到97%左右，颜色为深褐色。

针对以上缺陷，我们对吡格亚胺的生产做了大量的研究，发现了一种简单易行的制备吡格亚胺的方法，对产品的质量和收率较已有文献有了很大的提高。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术存在的问题，提供一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮（吡格亚胺）的制备方法，该方法可有效提高产品的收率和纯度。

为此，本发明采用如下技术方案：

一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮的制备方法，该化合物的结构式如下：

其制备步骤如下：

（1）以中间体II：4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]硝基苯为起始原料，将中间体II溶解在甲醇中并通入氢气，加入催化剂Raney Ni进行催化氢化反应；

（2）反应后溶液降至室温，过滤后将滤液加入氢溴酸溶液中进行酸化反应；

（3）向反应后溶液中加入丙烯酸甲酯、氧化亚铜和丙酮，冷却到-10-20℃后滴加亚硝酸钠溶液，升温至50-80℃反应5-7小时，

（4）反应结束后减压蒸干有机溶剂，加入乙酸乙酯和氨水，再加入碱溶液调节溶液pH值至7.5-10.5，然后静置分层；因该步所得产品含吡啶环，呈碱性，在酸性条件下易形成可溶性盐，故碱化处理后方便后续产品分离；

（5）向上层有机相中加入硫脲、无水醋酸钠进行环合反应；

（6）反应结束后降温至10-20℃，加水，保温搅拌1.5-2.5小时，离心分离，得到固体5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮粗品，将上述粗品用DMF重结晶即得成品5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮。

该方法反应式如下：

进一步地，步骤（1）中，氢化反应在0.1-0.8MPa、30-80℃条件下进行；优选0.3-0.4MPa、50-60℃条件。

进一步地，步骤（1）中，中间体II与Raney Ni的质量比为100:1.5-2.5。

进一步地，步骤（2）中，酸化反应在0-30℃条件下进行，优选0-10℃。

进一步地，步骤（2）中，氢溴酸与中间体II的质量比为1.0-1.2:1。

进一步地，步骤（3）中，丙烯酸甲酯、氧化亚铜、丙酮、亚硝酸钠与中间体II的质量比为0.8-1.2:0.02-0.05: 0.8-1.2：0.2-0.3：1。

进一步地，步骤（4）中，氨水与中间体II的质量比为0.2-0.4:1。

进一步地，步骤（4）中，乙酸乙酯与中间体II的质量比为1.8-2.2:1。

进一步地，步骤（5）中，硫脲、无水醋酸钠与中间体II的质量比为0.6-0.8：0.6-0.8：1。

进一步地，步骤（6）中，加水量为中间体II质量的2.5-3.5倍。

本发明以中间体II为起始原料，用甲醇作溶剂，Raney Ni为催化剂，催化氢化制得中间体III的甲醇溶液，在分离Raney Ni后直接投下一步反应。此操作的优点是用Raney Ni代替钯碳或化学还原，成本较低，反应结束后，将反应液直接压滤到48%的氢溴酸中，直接投下一步，减少反应操作，提高产品的收率和质量，降低生产成本，避免了文献上浓缩造成中间体III高温分解变色。

向体系中加入氧化亚铜、丙烯酸甲酯和丙酮，滴加亚硝酸钠溶液，反应结束后减压蒸干有机溶剂，加入氨水，用液碱碱化，并用乙酸乙酯提取产品。此操作的优点是在操作过程中先将丙烯酸甲酯、丙酮和氧化亚铜加入到体系中，重氮化生成重氮盐后马上和丙烯酸甲酯反应，减少了重氮盐的分解副反应；并且中间体IV不分离，其乙酸乙酯溶液直接投下一步，降低成本，提高收率。

将硫脲和醋酸钠加入到中间体IV的乙酸乙酯溶液中，升温回流至反应结束，降温加水，甩料，产品用DMF精制即得吡格亚胺成品。此操作的优点是用乙酸乙酯代替文献中的乙醇，减少了乙氧基取代副产物，且不用浓缩，中间体IV热不稳定，浓缩易分解，反应结束后直接加水甩料，从而减少清水泡洗操作。母液分去水层，常压蒸馏回收乙酸乙酯套用。

本发明的有益效果在于：

使吡格亚胺三步反应总收率从已有文献的20-30%提高到55%以上，产品外观由深褐色变为类白色到浅黄色，纯度从97%提高到99.0%以上。大大降低了原料成本，简化了生产操作，提高了生产效率，对环境影响大幅减小。

附图说明

图1为本发明制得的吡格亚胺的CNMR谱图；

图2为本发明制得的吡格亚胺的HNMR谱图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明方法进行进一步的说明。

实施例1

将100g 中间体II：4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]硝基苯溶解在300g甲醇中并通入氢气，加入2g的Raney Ni，50-60℃、0.3-0.4MPa下催化氢化至原料消失（TLC检测），将反应后溶液用氮气压滤到240g质量浓度48%的氢溴酸中，控制温度在0-10℃，催化剂Raney Ni回收后套用。

往反应液中加入4g氧化亚铜，100g丙烯酸甲酯，100g丙酮，冷却到10-20℃后滴加25.2g亚硝酸钠/50g水溶液，加完后升温到50-60℃保温反应6小时。减压浓缩干有机溶剂，加入200g乙酸乙酯，降温到0-5℃，滴加30g氨水，控温至0-10℃，用质量浓度30%的氢氧化钠溶液调节反应液pH值至8.5-9.5，静置分层，水层用100g乙酸乙酯萃取1次，合并分层后有机层和萃取后负载有机相，用100g饱和EDTA溶液洗一次，加入无水硫酸镁进一步干燥，过滤，滤液（中间体IV乙酸乙酯溶液）直接投下一步反应。

将70g硫脲、70g无水醋酸钠加入到上述中间体IV溶液中，升温回流至中间体IV完全反应（TLC监控），反应结束后，降温到10-20℃，加入300g清水，保温搅拌2小时，离心分离，水淋洗，得粗品，70-80℃鼓风烘干，用3倍重量DMF精制，得吡格亚胺成品71.9g，纯度99.12%，三步总收率:55.1%。

产品CNMR和HNMR见附图1和2。

实施例2-5

将100g的 4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]硝基苯溶解在300g甲醇中并通入氢气，加入5g的Raney Ni，50-60℃、0.3-0.4MPa下催化氢化至原料消失（TLC检测），将反应后溶液用氮气压滤到240g质量浓度48%的氢溴酸中，控制温度在0-10℃。

往反应液中加入4g氧化亚铜，100g丙烯酸甲酯，100g丙酮，冷却到适当温度（见表1），滴加25.2g亚硝酸钠/50g水溶液，加完后升温到50-60℃保温反应6小时。减压浓缩干有机溶剂，加入200g乙酸乙酯，降温到0-5℃，滴加30g氨水，控温至0-10℃，用质量浓度30%的氢氧化钠溶液碱化反应液pH值至8.5-9.5，静置分层，水层用100g乙酸乙酯萃取1次，合并分层后有机层和萃取后负载有机相，用100g饱和EDTA溶液洗一次，加入无水硫酸镁进一步干燥，过滤，滤液（中间体IV乙酸乙酯溶液）直接投下一步反应。

将70g硫脲、70g无水醋酸钠加入到上述中间体IV溶液中，升温回流至中间体IV完全反应（TLC监控），反应结束后，降温到10-20℃，加入300g清水，保温搅拌2小时，离心分离，水淋洗，得粗品，70-80℃鼓风烘干，用3倍重量DMF精制，得吡格亚胺成品，结果见表1。

表1 重氮化温度对结果影响：

实施例	重氮化温度（℃）	产品重量（g）	产品纯度
				2	-10～-5	72.2	99.25%
3	-5～0	71.7	99.08%
				4	5～10	70.1	98.72%
5	10～15	68.9	98.6%

实施例6-7

将100g 的4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]硝基苯溶解在300g甲醇中并通入氢气，加入5g的Raney Ni，50-60℃、0.3-0.4MPa下催化氢化至原料消失（TLC检测），将反应后溶液用氮气压滤到240g质量浓度48%的氢溴酸中，控制温度在0-10℃。

往反应液中加入4g氧化亚铜，100g丙烯酸甲酯，100g丙酮，冷却到0-5℃后，滴加25.2g亚硝酸钠/50g水溶液，加完后升温到50-60℃保温反应6小时。减压浓缩干有机溶剂，加入200g乙酸乙酯，降温到0-5℃，滴加30g氨水，控温至0-10℃，用质量浓度30%的氢氧化钠溶液碱化反应液pH值至分别为7.5-8.5、9.5-10.5（见表2），静置分层，水层用100g乙酸乙酯萃取1次，合并分层后乙酸乙酯相，用100g饱和EDTA溶液洗一次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液（中间体IV乙酸乙酯溶液）直接投下一步反应。

将70g硫脲、70g无水醋酸钠加入到上述中间体IV溶液中，升温回流至中间体IV完全反应，反应结束后，降温到10-20℃，加入300g清水，保温搅拌2小时，过滤，水淋洗，得粗品，70-80℃鼓风烘干，用3倍重量DMF精制，得吡格亚胺成品，结果见表2。

表2 碱化pH值对结果影响：

实施例	碱化pH值	产品重量（g）	产品纯度
				6	7.5-8.5	62.4	99.25%
7	9.5-10.5	54.7	97.08%

实施例8

将100g的 4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]硝基苯溶解在300g甲醇中并通入氢气，加入2g的Raney Ni，50-60℃、0.3-0.4MPa下催化氢化至原料消失（TLC检测），将反应后溶液用氮气压滤到240g质量浓度48%的氢溴酸中，控制温度在0-10℃，催化剂Raney Ni回收套用。

向反应液中加入4g氧化亚铜，100g丙烯酸甲酯，100g丙酮，冷却到0-5℃后滴加25.2g亚硝酸钠/50g水溶液，加完后升温到50-60℃保温反应6小时。减压浓缩干有机溶剂，加入200g乙酸乙酯，降温到0-5℃，滴加30g氨水，控温至0-10℃，用质量浓度30%的氢氧化钠溶液碱化反应液pH值至8.5-9.5，静置分层，水层用100g乙酸乙酯萃取1次，合并分层后有机层和萃取后负载有机相，用100g饱和EDTA溶液洗一次，加入无水硫酸镁进一步干燥，过滤，滤液（中间体IV乙酸乙酯溶液）直接投下一步反应。

将70g硫脲、70g无水醋酸钠加入到上述中间体IV溶液中，升温回流至中间体IV完全反应（TLC监控），反应结束后，降温到10-20℃，加入300g清水，保温搅拌2小时，离心分离，水淋洗，得粗品，70-80℃鼓风烘干，用3倍重量DMF精制，得吡格亚胺成品72.2g，纯度99.18%。

Claims

1.一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮的制备方法，其特征在于，包括如下工艺步骤：

（3）向反应后溶液中加入丙烯酸甲酯、氧化亚铜和丙酮，冷却到-10-20℃后滴加亚硝酸钠溶液，升温至50-80℃反应5-7小时；

（4）反应结束后减压蒸干有机溶剂，加入乙酸乙酯和氨水，再加入碱溶液调节溶液pH值至7.5-10.5，然后静置分层；

（5）向上层有机相中加入硫脲、无水醋酸钠进行环合反应；

2.根据权利要求1所述的一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，氢化反应在0.1-0.8MPa、30-80℃条件下进行。

3.根据权利要求1所述的一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，中间体II与Raney Ni的质量比为100:1.5-2.5。

4.根据权利要求1所述的一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，酸化反应在0-30℃条件下进行。

5.根据权利要求1所述的一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，氢溴酸与中间体II的质量比为1.0-1.2:1。

6.根据权利要求1所述的一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，丙烯酸甲酯、氧化亚铜、丙酮、亚硝酸钠与中间体II的质量比为0.8-1.2:0.02-0.05: 0.8-1.2：0.2-0.3：1。

7.根据权利要求1所述的一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，氨水与中间体II的质量比为0.2-0.4:1。

8.根据权利要求1所述的一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述乙酸乙酯与中间体II的质量比为1.8-2.2:1。

9.根据权利要求1所述的一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮的制备方法，其特征在于，步骤（5）中，硫脲、无水醋酸钠与中间体II的质量比为0.6-0.8：0.6-0.8：1。

10.根据权利要求1所述的一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮的制备方法，其特征在于，步骤（6）中，加水量为中间体II质量的2.5-3.5倍。