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CN111868021A - 分枝型单分散聚乙二醇、中间体及其制备方法 - Google Patents

分枝型单分散聚乙二醇、中间体及其制备方法 Download PDF

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CN111868021A
CN111868021A CN201980020565.7A CN201980020565A CN111868021A CN 111868021 A CN111868021 A CN 111868021A CN 201980020565 A CN201980020565 A CN 201980020565A CN 111868021 A CN111868021 A CN 111868021A
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羽村美华
松野佑纪
吉冈宏树
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Japan Oil Corp
Original Assignee
Japan Oil Corp
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Abstract

一种分枝型单分散聚乙二醇，如式(1)所示。
Figure DDA0002690441560000011
(X1是通过与生物官能性分子中存在的官能团反应形成共价键的官能团；n表示氧化乙烯单元的重复单元的数量，且n是4至50的整数；并且L1表示单键、‑NH‑、‑L2‑(CH2)m1‑或‑L2‑(CH2)m1‑L3‑(CH2)m2‑，L2表示醚键、酰胺键、氨基甲酸酯键或单键，L3表示醚键、酰胺键或氨基甲酸酯键，并且m1和m2各自独立地表示1至5的整数。)

Description

分枝型单分散聚乙二醇、中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及高纯度的具有化学反应性官能团的分枝型单分散聚乙二醇、分枝型单分散聚乙二醇的中间体以及它们的其制备方法。更具体地，本发明涉及分枝型单分散聚乙二醇，其用于修饰例如生理活性蛋白、肽、抗体、核酸或低分子量药物的生物功能分子、药物递送系统中的药物载体、诊断用材料或医疗器械等，并且其对于修饰抗体药物中的药物是特别有用的。
背景技术
在医药领域中，由于许多生理效果优秀的低分子量药物是疏水性物质，由于其低溶解度和聚集效应，存在着在生命体中难以利用它们的缺陷。因此，已经开发了采用增溶剂以及使用诸如脂质体或聚合物胶束作为药物载体的药物递送技术。
作为低分子量药物的递送技术，可以列举抗体-药物缀合物(Antibody-DrugConjugate：ADC)，ADC是一种抗体药物，其中药物结合于抗体并且其目标为通过利用抗体的抗原特异性将药物主动运输至疾病位点。近年来，它是在癌症治疗领域中最快速成长的技术之一。ADC是由抗体、药物以及用于抗体和药物之间的结合的连接物的各个部分构成的。
许多用于ADC的药物是疏水性的，当将多个这种疏水药物结合至抗体以制备ADC时，存在由于药物的疏水性导致的聚集发生或抗体在血液中的稳定性下降的问题。因此，每个抗体能够搭载的药物数量受到限制，作为结果，在一些情况下不能充分地获得ADC的药效。
对于该问题，研究的解决方案之一是使用亲水性连接物。作为亲水性连接物，使用了聚乙二醇、亲水性肽和糖链等。特别地，由于聚乙二醇具有低抗原性和高生物相容性，其在处于临床试验及前临床试验阶段的多个ADC中使用。
另外，在ADC领域中，为了保证ADC的均质性和简化纯化、分析和药物审批过程的目的，使用了包含90％以上具有特定乙二醇链长的组分的化合物。这样的化合物被称为单分散聚乙二醇。
近年来，已经报道了不使用单分散聚乙二醇作为连接抗体和药物的连接物主链，而是将单分散聚乙二醇作为侧链导入连接抗体和药物的连接物的ADC。
在非专利文献1中，对于使用单分散聚乙二醇作为连接抗体和药物的连接物主链的ADC以及使用单分散聚乙二醇作为连接抗体和药物的连接物的侧链的ADC，比较了其药物动力学和治疗效果，并且报道了后者ADC对于药物的疏水性具有高掩蔽效果且展现了优秀的药物动力学和治疗效果。在使用单分散聚乙二醇作为连接物主链的ADC中，由于药物结合于单分散聚乙二醇的末端，当使用长的连接物时，疏水性药物暴露于抗体的外侧，使ADC的疏水性增加，并且使血液中的稳定性下降。在使用单分散聚乙二醇作为连接物侧链的ADC中，由于使用短的连接物，药物靠近抗体，并且侧链的单分散聚乙二醇配置为覆盖药物，从而推定药物的疏水性被有效地掩蔽。
如上所述，在ADC领域中，药物的疏水性被掩蔽到何种程度是重要的。在迄今为止的文献报道中，常见的是通过使用亲水性连接物来抑制由于药物的疏水性导致的聚集的发生和抗体在血液中稳定性的下降。但是，通过将单分散聚乙二醇直接结合于药物而不结合于连接物，可以有效地掩蔽药物的疏水性。另外，考虑到了当结合于药物的单分散聚乙二醇具有分枝型结构时，即与每一反应位点具有一个乙二醇链的结构相比在每一反应位点具有多个乙二醇链的结构，药物的疏水性能够被更有效地掩蔽。
专利文献1公开了一种分枝型聚乙二醇，其在甘油骨架的1位的伯碳上具有能够通过与生物官能性分子中存在的官能团反应形成共价键的官能团，并且在2位和3位上具有聚乙二醇链，由于每一反应位点导入两个聚乙二醇链，其能够用聚乙二醇有效地修饰。但是，专利文献1记载的分枝型聚乙二醇是一种所谓的多分散聚合物，其中聚乙二醇链通过聚合反应结合，并且分子量不是单分散的。在制备ADC时，由于结合的药物的数量通常通过使用质谱仪或HPLC来确定，所以在具有不同的乙二醇链长的化合物作为杂质存在于连接物材料中时，在制备时存在难以进行这种确定的问题。另外，由于在具有不同的乙二醇链长的化合物作为杂质存在时，在制备ADC时加入的抗体和药物的当量不明确，所以产生了必须过量地使用昂贵的抗体和药物的问题，以及在药品申请时生成具有多种分子量的化合物，并且化合物的鉴定以及各种试验的实施变得复杂的问题。
此外，专利文献2公开了一种分枝型单分散聚乙二醇，其中通过将单分散聚乙二醇结合至由三羟甲基甲胺或诸如赖氨酸的氨基酸组成的分枝位点，导入了三个或四个单分散乙二醇链。作为分枝型单分散聚乙二醇的纯化方法，例示了例如重结晶和柱纯化。在专利文献2中，反应时过量加入的单分散聚乙二醇通过柱色谱去除。然而，柱色谱的纯化方法因为操作复杂以及导致产量下降，而具有不适合于工业大量生产的问题。
因此，需要具有通过与生物官能性分子反应形成共价键的官能团以及多个单分散聚乙二醇链的高纯度的分枝型单分散聚乙二醇，以及简单且适合其大量生产的制备方法。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Nature Biotechnology,2015,33,733-735
专利文献
专利文献1：JP-A-2004-197077
专利文献2：US20130052130A1
发明内容
本发明解决的问题
本发明的目标是提供一种能够有效掩蔽药物疏水性的高纯度的分枝型单分散聚乙二醇、该分枝型单分散聚乙二醇的中间体以及能够简便地获得该分枝型单分散聚乙二醇和中间体的制备方法。
解决问题的手段
为解决上述问题进行了大量研究，作为结果，发明人发现，如式(1)所示获得了一种分枝型单分散聚乙二醇，其在甘油骨架的1位的伯碳上具有能够通过与生物官能性分子中存在的官能团反应而形成共价键的官能团，并且在2位和3位上具有单分散聚乙二醇链。另外，发明人发现，当使用位于末端的特定官能团合成用于制备分枝型单分散聚乙二醇的中间体时，能够仅通过简单的萃取而不使用柱色谱的纯化方法获得高纯度的分枝型单分散聚乙二醇，由此完成了本发明。
[1]一种分枝型单分散聚乙二醇，如式(1)所示：
Figure BDA0002690441550000041
(在式(1)中，X1是通过与生物官能性分子中存在的官能团反应形成共价键的官能团；n是4至50的整数，其表示氧化乙烯单元的重复单元的数量；并且L1表示单键、-NH-、-L2-(CH2)m1-或-L2-(CH2)m1-L3-(CH2)m2-，L2表示醚键、酰胺键、氨基甲酸酯键或单键，L3表示醚键、酰胺键或氨基甲酸酯键，并且m1和m2各自独立地表示1至5的整数。)
[2]如[1]所述的分枝型单分散聚乙二醇，其中X1选自由活性酯基、活性碳酸酯基、醛基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、马来酰亚胺基团、乙烯基砜基、丙烯酸基、磺酰氧基、羧基、巯基、二硫代吡啶基、α-卤代乙酰基、炔基、烯丙基、乙烯基、氨基、氧氨基、酰肼基和叠氮基所组成的组。
[3]一种分枝型单分散聚乙二醇的中间体，如式(2)所示：
Figure BDA0002690441550000051
(在式(2)中，Y1是羟基或氨基；并且n是4至50的整数，其表示氧化乙烯单元的重复单元的数量。)
[4]一种如[3]所述的中间体的制备方法，其中，以步骤(A)、步骤(B)和步骤(C)的顺序进行下列三个步骤：
步骤(A)，偶联如下式(3)所示的单分散聚乙二醇衍生物与如下式(4)所示的化合物，以获得如下式(5)所示的化合物：
A-(CH2CH2O)n-CH3 (3)
(在式(3)中，A是离去基团；并且n是4至50的整数，其表示氧化乙烯单元的重复单元的数量。)；
Figure BDA0002690441550000061
(在式(4)中，Y2是氧原子或氮原子；并且k是1或2的整数，并且当Y2是氧原子时k是1，当Y2是氮原子时k是2。)；
Figure BDA0002690441550000062
(在式(5)中，Y2是氧原子或氮原子；n是4至50的整数，其表示氧化乙烯单元的重复单元的数量，k是1或2的整数，并且当Y2是氧原子时k是1，当Y2是氮原子时k是2。)；
步骤(B)，用水和有机溶剂对式(5)所示的化合物进行萃取纯化；以及
步骤(C)，对式(5)所示的化合物中包含的苄基进行剪切处理，以获得式(2)所示的分枝型单分散聚乙二醇的中间体。
[5]如[4]所述的方法，其中步骤(C)通过进行催化氢还原处理而实现。
[6]一种如[1]所述的分枝型单分散聚乙二醇的制备方法，包含步骤(D)，将如[3]所述的中间体的Y1转化为L1-X1。
发明的效果
根据本发明，能够提供一种能够有效掩蔽药物疏水性的高纯度的分枝型单分散聚乙二醇、该分枝型单分散聚乙二醇的中间体以及能够简便地获得该分枝型单分散聚乙二醇和中间体的制备方法。
具体实施方式
下文中将详细描述本发明。
本发明的分枝型单分散聚乙二醇是在甘油骨架的1位的伯碳上具有反应性官能团并且在2位和3位结合有末端被甲氧基封端的单分散聚乙二醇链的化合物。单分散聚乙二醇指代其中具有特定乙二醇链长的组分的纯度(在下文中，称为链长纯度)为90％以上的化合物。
分枝型单分散聚乙二醇如式(1)所示。
Figure BDA0002690441550000071
式(1)中的原子团X1没有特别限定，只要是包含至少一个通过与作为分枝型单分散聚乙二醇的修饰对象的生物功能分子(例如生理活性蛋白、肽、抗体、核酸或低分子量药物)中存在的官能团反应形成共价键的官能团的原子团即可。官能团的实例包括例如在“Hermanson,G.T.Bioconjugate Techniques,2nd ed.；Academic Press:San Diego,CA,2008”、“Harris,J.M.Poly(Ethylene Glycol)Chemistry；Plenum Press:New York,1992”和“PEGylated Protein Drugs:Basic Science and Clinical Applications；Veronese,F.M.,Ed.；Birkhauser:Basel,Switzerland,2009”等中记载的官能团。
其中，式(1)的X1所包含的官能团优选为能够在温和条件下以高反应效率与由蛋白质所代表的天然存在的生物功能分子中的官能团(例如氨基、巯基、醛基或羧基)、或者能够被人工导入上述生物功能分子的官能团(例如马来酰亚胺基、酮基、叠氮及或炔基)反应的官能团。更具体地，其优选为活性酯基、活性碳酸酯基、醛基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、马来酰亚胺基、乙烯基砜基、丙烯酰基、磺酰氧基、羧基、巯基、2-吡啶基二硫基、α-卤代乙酰基、炔基、烯丙基、乙烯基、氨基、氧代氨基、酰肼基、叠氮基或二苯并环辛炔(DBCO)基。此外，考虑到反应效率，其优选为活性酯基、活性碳酸酯基、马来酰亚胺基、α-卤代乙酰基、炔基、叠氮基或二苯并环辛炔(DBCO)基。
更具体地，式(1)的X1所包含的官能团，在作为修饰对象的生物功能分子中存在的官能团为氨基的情况下，优选为活性酯基、活性碳酸酯基、醛基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、马来酰亚胺基、乙烯基砜基、丙烯酰基、α-卤代乙酰基、磺酰氧基或羧基；在作为修饰对象的生物功能分子中存在的官能团为巯基的情况下，优选为活性酯基、活性碳酸酯基、醛基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、马来酰亚胺基、乙烯基砜基、丙烯酰基、磺酰氧基、羧基、巯基、2-吡啶基二硫基、α-卤代乙酰基、炔基、烯丙基或乙烯基；在作为修饰对象的生物功能分子中存在的官能团为醛基或羧基的情况下，优选为巯基、氨基、氧代氨基或酰肼基；在作为修饰对象的生物功能分子中存在的官能团为炔基的情况下，优选为巯基、氨基、氧代氨基、酰肼基或叠氮基；在作为修饰对象的生物功能分子中存在的官能团为叠氮基的情况下，为炔基或二苯并环辛炔基；并且在作为修饰对象的生物功能分子中存在的官能团为卤代烷基、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯的情况下，优选为巯基或氨基。
此处，“活性酯基”指代由式：-C(＝O)-D表示的活化羰基，其中D表示离去基团。由D表示的离去基团包括琥珀酰亚胺基氧基、邻苯二甲酰亚胺基氧基、4-硝基苯氧基、1-咪唑基、五氟苯氧基、苯并三唑-1-基氧基和7-氮杂苯并三唑1-基-氧基等。“活性碳酸酯”指代由式：-O-C(＝O)-D表示的活化碳酸酯基，并且D表示与上述相同的离去基团。
在本发明的优选实施方式中，X1是由基团(I)、基团(II)、基团(III)、基团(IV)、基团(V)或基团(VI)表示的基团。
基团(I)：能够通过与生物官能性分子的氨基反应形成共价键的官能团
下列(a)、(b-1)、(b-2)、(c)、(d)、(e)和(f)
基团(II)：能够通过与生物官能性分子的巯基反应形成共价键的官能团
下列(a)、(b-1)、(b-2)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)和(l)
基团(III)：能够通过与生物官能性分子的醛基或羧基反应形成共价键的官能团
下列(g)、(i)、(j)和(k)
基团(IV)：能够通过与生物官能性分子的炔基反应形成共价键的官能团
下列(g)、(i)、(j)、(k)和(n)
基团(V)：能够通过与生物官能性分子的叠氮基反应形成共价键的官能团
下列(l)和(m)
基团(VI)：能够通过与生物官能性分子的卤代烷基、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯反应形成共价键的官能团
下列(g)和(i)。
Figure BDA0002690441550000101
在上述式中，R1和R3各自是氢原子或具有1至5个碳原子的烃基，烃基的实例包括烷基，并且烃基具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和戊基。R2是选自氯原子、溴原子和碘原子的卤素原子。
式(1)中的L1是甘油和X1之间的连接物，并且由共价键构成。具体地，L1表示单键、-NH-、-L2-(CH2)m1-或-L2-(CH2)m1-L3-(CH2)m2-，L2表示醚键、酰胺键、氨基甲酸酯键或单键，L3表示醚键、酰胺键或氨基甲酸酯键，并且m1和m2各自独立地表示1至5的整数。
式(1)中的L1是甘油和反应性官能团之间的连接物，并且没有特别限定，只要是共价键即可，但是L1优选为单键、-NH-、烯基以及包含至少一个选自氨基甲酸酯键、酰胺键和醚键的烯基。关于烯基，优选实例为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、异亚丙基、四亚甲基、亚丁基、异亚丁基、五亚甲基和六亚甲基等。
式(1)中的n是4至50的整数，其表示氧化乙烯的重复单元的数量，更优选为6至48的整数，并且特别优选为8至24的整数。
本发明的分枝型单分散聚乙二醇的中间体如式(2)所示。
Figure BDA0002690441550000111
式(2)中的Y1是羟基或氨基。n是4至50的整数，其表示氧化乙烯的重复单元的数量。
式(2)中的n是4至50的整数，其表示氧化乙烯的重复单元的数量，更优选为6至48的整数，并且特别优选为8至24的整数。
<中间体的制备方法>
本发明的中间体能够通过下列制备方法获得。分枝型单分散聚乙二醇的中间体的制备方法包含步骤(A)、步骤(B)和步骤(C)。
[步骤(A)]
根据本发明的步骤(A)是对如下式(3)所示的单分散聚乙二醇衍生物：
A-(CH2CH2O)n-CH3 (3)
和如下式(4)所示的化合物：
Figure BDA0002690441550000121
优选地在无水溶剂中在强碱的存在下进行偶联反应，以获得如下式(5)所示的化合物的步骤。此外，在步骤(A)中将过量加入的上式(3)所示的化合物转化为下式(6)所示的副产物。
Figure BDA0002690441550000122
B-(CH2CH2O)n-CH3 (6)
式(3)中的A是离去基团，没有特别限定，只要是在上述偶联反应中具有反应性的离去基团即可，但是其实例包括例如氯基、溴基、碘基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、氯代甲磺酸酯基和三氟甲磺酸酯基。从合成容易度的观点，A优选为溴基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基及或氯代甲磺酸酯基，并且更优选为甲磺酸酯基。
式(3)中的n是4至50的整数，其表示氧化乙烯的重复单元的数量，更优选为6至48的整数，并且特别优选为8至24的整数。
式(4)中的Y2是氧原子或氮原子。
式(4)中的k是1或2的整数，并且当Y2是氧原子时k是1，当Y2是氮原子时k是2。
式(4)中的Y2是氧的化合物为3-苄氧基-1,2-丙二醇。
式(4)中的Y2是氮原子的化合物可以从3-氨基-1,2-丙二醇通过已知方法适当地合成。
式(5)中的Y2是氧原子或氮原子。
式(5)中的k是1或2的整数，并且当Y2是氧原子时k是1，当Y2是氮原子时k是2。
式(5)中的n是4至50的整数，其表示氧化乙烯的重复单元的数量，更优选为6至48的整数，并且特别优选为8至24的整数。
式(6)中的B是衍生自所使用的碱催化剂的官能团。例如，当偶联反应中的碱催化剂是氢氧化钾或氢氧化钠时，B是羟基，当偶联反应的碱催化剂是甲醇钠时，B是甲氧基，并且当偶联反应中的碱催化剂是乙醇钠时，B是乙氧基。
式(6)中的n是4至50的整数，其表示氧化乙烯的重复单元的数量，更优选为6至48的整数，并且特别优选为8至24的整数。
偶联反应中的碱催化剂没有特别限定，只要是使反应进行的碱催化剂即可。从在偶联反应之后使过量加入的式(3)所示的化合物与碱催化物反应从而将化合物转化为式(6)所示的副产物，然后通过步骤(B)中的萃取纯化将其去除至水层的观点，式(6)所示的副产物优选为在水溶液中具有高溶解度，并且碱催化剂的实例包括氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠和乙醇钠等。另外，碱催化剂的使用量没有特别限定，只要能使反应进行即可，但是相对于式(4)所示的化合物的摩尔比通常为2.0至20倍，优选为2.1至10倍。在碱催化剂的使用量低于上述下限的情况下，反应不能完全进行，存在单分散聚乙二醇链不能导入式(4)所示的化合物的羟基并且羟基残留的倾向。另一方面，在使用量超过上述上限的情况下，由于过量的碱，可能发生副反应。
偶联反应能够在溶剂中进行。溶剂没有特别限定，只要是不与式(3)和(4)所示的化合物反应的溶剂即可，并且溶剂的实例包括非质子极性溶剂，诸如四氢呋喃、乙腈、DMF(二甲基甲酰胺)、二氯甲烷和氯仿，及其混合物。溶剂的使用量相对于式(3)所示的化合物的质量比通常为1.0至100倍，优选为2至50倍，更优选为3至30倍。在溶剂的使用量超过上述上限的情况下，偶联的进展倾向于变慢。
偶联反应的反应温度取决于使用的溶剂等而变化，但是通常为0至100℃。在反应温度低于上述下限的情况下，偶联反应的进展可能变慢。另一方面，在反应温度超过上述上限的情况下，由于温度过高，可能发生副反应。另外，偶联反应的反应时间取决于诸如反应温度的条件而变化，但是通常优选为大约1至48小时。
偶联反应中式(3)所示的化合物的使用量相对于式(4)所示的化合物的摩尔比通常为2.0至10倍，优选为2至4倍。在式(3)所示的化合物的使用量低于上述下限的情况下，反应不能完全进行，存在羟基残留而未将单分散聚乙二醇链导入式(4)所示的化合物的羟基的倾向。另一方面，在使用量超过上述上限的情况下，过量的式(3)所示的化合物成为废料，因此生产成本增加。
[步骤(B)]
根据本发明的步骤(B)是对上述式(5)所示的化合物(典型地为包含式(5)所示的化合物的反应产物)进行萃取纯化的步骤。
在步骤(A)中，过量加入的上式(3)所示的化合物通过与碱催化剂的反应被转化为副产物，即式(6)所示化合物，并且残留在作为反应产物的式(5)所示的化合物中。
步骤(B)是萃取纯化步骤，其中溶解于有机溶剂中的式(5)所示的目标化合物中包含的式(6)所示的副产物被去除至水层(水可以作为水溶液提供)。
在步骤(B)中，由于式(5)所示的目标化合物具有疏水性苄基，其容易分布至有机溶剂中，并且由于式(6)所示的副产物不包含疏水性部分，其容易分布至水或水溶液中。以此方式，该步骤是萃取纯化步骤，特征在于仅有式(6)所示的副产物被选择性地分离。
关于步骤(B)中使用的有机溶剂，可以例示乙酸乙酯、甲苯、氯仿和二氯甲烷等，并且从式(5)所示的目标化合物的溶解度的观点，优选的是甲苯、氯仿、二氯甲烷及其混合物。有机溶剂的使用量相对于包含式(5)所示的化合物和式(6)所示的副产物的反应产物的质量比通常为2至30倍，优选为3至20倍。在有机溶剂的使用量小于上述下限的情况下，式(5)所示的化合物可能溶解于水或水溶液中。另一方面，在使用量超过上述上限的情况下，式(6)所示的副产物的洗脱效率趋向于下降。
步骤(B)中使用的水或水溶液没有特别限定，只要其能够溶解式(6)所示的副产物即可，并且其实例包括离子交换水和氯化钠、氯化钾或氯化铵等的盐浓度为0至25％的水溶液。水或水溶液的使用量相对于包含式(5)所示的化合物和式(6)所示的副产物的反应产物的质量比通常为2至30倍，优选为3至20倍。在水或水溶液的使用量小于上述下限的情况下，式(6)所示的副产物的洗脱效率下降。另一方面，在使用量超过上述上限的情况下，式(5)所示的化合物可能溶解于水层。
在步骤(B)中，关于有机溶剂与水或水溶液的比率，有机溶剂/水或水溶液的质量比的值为0.2至3.0，优选为0.5至2.0。
步骤(B)中温度的优选范围取决于n。在n为6至10的情况下，上述温度优选为1至25℃，更优选为5至20℃。在n为11至50的情况下，上述温度优选为1至15℃，更优选为1至10℃。在温度超过上述上限的情况下，式(6)所示的副产物溶解于有机层，因此不能被去除。萃取纯化的次数没有特别限定，并且优选的是在通过例如TLC(薄层色谱法)或MS(质谱法)测量检查有机溶剂中包含的式(6)所示的副产物的同时进行多次纯化。
[步骤(C)]
本发明的步骤(C)是对式(5)所示的化合物中包含的苄基进行剪切处理以获得式(2)所示的分枝型单分散聚乙二醇的中间体的步骤，并且优选为对式(5)所示的化合物进行催化氢化处理以获得式(2)所示的分枝型单分散聚乙二醇的步骤。
关于催化氢化处理的催化剂，可以例示钯碳和氢氧化钯碳。催化剂的当量相对于式(5)所示的化合物的重量比通常为0.01至1倍，优选为0.05至0.2倍。催化氢化能够在溶剂中进行。溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、DMF及其混合物。溶剂的使用量相对于式(5)所示的化合物的质量比通常为1至100倍，优选为2至50倍，并且最优选为3至30倍。在溶剂的使用量超过上述上限的情况下，催化氢化的进展倾向于放缓。催化氢化的反应温度取决于使用的溶剂等而变化，但是通常为0至100℃。在反应温度低于上述下限的情况下，反应的进展可能放缓。另一方面，在反应温度高于上述上限的情况下，过高的温度可能导致副反应的进行。水解的反应时间取决于诸如反应温度等的条件而变化，但是通常优选为大约1至48小时。
<分枝型单分散聚乙二醇的制备方法>
本发明的分枝型单分散聚乙二醇能够通过本发明的制备方法获得。特别地，关于通过使用式(2)所示的分枝型单分散聚乙二醇的中间体将式(2)的官能团Y1转化为L1-X1以制备式(1)所示的分枝型单分散聚乙二醇的方法，能够恰当地使用一种已知的合成方法，并且以步骤(D)表示。
[步骤(D)-1]
例如，关于导入活性碳酸酯基的方法，可以例示使二琥珀酰亚胺基碳酸酯在诸如三乙胺的碱的存在下与式(2)所示的中间体的羟基(Y1)反应的方法。
[步骤(D)-2]
例如，关于导入活性酯基的方法，可以例示使丙烯酸叔丁酯在诸如氢氧化钾的碱的存在下与式(2)所示的中间体的羟基(Y1)反应，在诸如盐酸的酸催化剂的存在下水解所得物以形成羧基，随后使所得物在诸如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的缩合剂的存在下与N-羟基琥珀酰亚胺反应的方法。
[步骤(D)-3]
例如，关于导入马来酰亚胺基的方法，可以例示使3-马来酰亚胺基丙酸或马来酰亚胺基丁酸等与诸如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的缩合剂反应，随后使所得物与式(2)所示的中间体的氨基(Y1)反应的方法以及使3-马来酰亚胺基丙酸N-琥珀酰亚胺基酯或马来酰亚胺基丁酸N-琥珀酰亚胺基酯在诸如三乙胺的碱的存在下与式(2)所示的中间体的氨基(Y1)反应的方法。
[步骤(D)-4]
例如，关于导入溴代乙酰氨基的方法，可以例示使溴代乙酸N-琥珀酰亚胺基酯等在诸如三乙胺的碱的存在下与式(2)所示的中间体的氨基(Y1)反应的方法。
[步骤(D)-5]
例如，关于导入叠氮基的方法，可以例示使5-叠氮基戊酸与诸如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的缩合剂反应，随后使所得物与式(2)所示的中间体的氨基(Y1)反应的方法。
在本发明的优选实施方式中，式(1)中的L1的具体结构以及具有X1的分枝型单分散聚乙二醇的典型合成例将在下文中说明，但是本发明不限于此。
(a)具有活性碳酸酯基的化合物的合成
使上述式(2)所示的中间体的羟基(Y1)在二氯甲烷溶剂中在三乙胺的存在下与N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯反应以获得下式(7)所示的化合物。
Figure BDA0002690441550000181
(b)具有活性酯基的化合物的合成
使上述式(2)所示的中间体的羟基(Y1)在二氯甲烷中在氢氧化钾的存在下与丙烯酸叔丁酯反应，所得物在盐酸的存在下水解以形成羧基，并且随后使所得物在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的存在下与N-羟基琥珀酰亚胺反应以获得下式(8)所示的化合物。
Figure BDA0002690441550000191
(c)具有马来酰亚胺基的化合物的合成
使式(2)所示的中间体的氨基(Y1)在二氯甲烷中在三乙胺的存在下与3-马来酰亚胺基丙酸N-琥珀酰亚胺基酯反应以获得下式(9)所示的化合物。
Figure BDA0002690441550000192
(d)具有溴代乙酰胺基的化合物的合成
使式(2)所示的中间体的氨基(Y1)在二氯甲烷中在三乙胺的存在下与溴代乙酸N-琥珀酰亚胺基酯反应以获得下式(10)所示的化合物。
Figure BDA0002690441550000201
(e)具有叠氮基的化合物的合成
使式(2)所示的中间体的氨基(Y1)在二氯甲烷中在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的存在下与5-叠氮基戊酸反应以获得下式(11)所示的化合物。
Figure BDA0002690441550000202
实施例
将通过参考实施例，进一步具体地描述本发明，但是本发明不应被解释为局限于下列实施例。
实施例1
向配备有温度计、氮气进气管、搅拌器、迪安-斯塔克管和冷凝管的500mL四颈烧瓶中注入八乙二醇单甲醚(55.0g，143mmol)、甲苯(275g)、三乙胺(18.8g，186mmol)和甲磺酰氯(18.0g，157mmol)，在40℃进行反应3小时。加入二氯甲烷稀释混合物，然后所得物用水清洗，并且将有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸馏去除溶剂，以获得式(12)的化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)；δ(ppm)：
3.08(3H,s,-O-SO2-CH3 ),
3.38(3H,s,-O-CH3 ),
3.45-3.85(30H,m,CH3-O-(CH2 CH2 O)7-CH2 CH2-O-SO2-CH3),
4.38(2H,m,-CH2 -O-SO2-CH3)
Figure BDA0002690441550000211
实施例2
向配备有温度计、氮气进气管、搅拌器、迪安-斯塔克管和冷凝管的500mL四颈烧瓶中注入3-苄氧基-1,2-丙二醇(3.43g，18.8mmol)、无水THF(四氢呋喃)(67.5g)、式(12)的化合物(26.8g，48.9mmol)和氢氧化钾粉末(6.86g，122mmol)，并且在50℃进行反应8小时。向其中加入氢氧化钾粉末(0.951g，16.9mmol)，将混合物搅拌一段时间。在减压下蒸馏去除溶剂之后，通过加入二氯甲烷(268g)稀释混合物。有机层用25％氯化铵水溶液(268g)、25％氯化钠水溶液(268g)和离子交换水在20℃清洗，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸馏去除溶剂，以获得式(13)的化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)；δ(ppm)：
3.38(6H,s,-O-CH3 ),
3.40-3.80(69H,m,-CH2 -(OCH2 CH2 )8-,-CH-(OCH2 CH2 )8,-CH2 O-CH2Ph),
4.54(2H,s,-CH2O-CH2 Ph),
7.27-7.38(5H,m,芳香H)(Ph表示苯基)
Figure BDA0002690441550000221
实施例3
向配备有温度计、氮气进气管、搅拌器、迪安-斯塔克管和冷凝管的500mL四颈烧瓶中注入5％钯碳(50％含水品)(11.1g)、式(13)的化合物(22.2g，24.3mmol)、甲醇(702g)和环己烷(34.0g，574mmol)，在50℃进行反应2小时。在过滤去除钯碳后，在减压下蒸馏去除溶剂，用2.5％氯化钠水溶液溶解残留物。在用甲苯清洗水层之后，将氯化钠溶解以得到20％氯化钠水溶液，并且使用甲苯进行萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下蒸发溶剂，以获得式(14)的化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)；δ(ppm)：
3.38(6H,s,-O-CH3 ),
3.40-3.80(69H,m,-CH2 -(OCH2 CH2 )8,-CH-(OCH2 CH2 )8,-CH2 OH)
Figure BDA0002690441550000222
实施例4
向配备有温度计、氮气进气管、搅拌器、迪安-斯塔克管和冷凝管的100mL三颈烧瓶中注入式(14)的化合物(3.53g，4.28mmol)、二氯甲烷(101g)、2,6-二叔丁基对甲苯酚(0.7mg)和N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(3.29g，12.8mmol)，然后逐滴加入滴液漏斗中准备的三乙胺(1.38g，13.7mmol)。在逐滴加入完成之后，在25℃进行反应6小时。在使用加入了氯化钠从而成为15％氯化钠水溶液的0.2M柠檬酸磷酸缓冲液(pH 2.5)清洗之后，向有机层加入乙腈和己烷，并且用0.2M柠檬酸磷酸缓冲液(pH 7.0)和0.2M柠檬酸磷酸缓冲液(pH3.0)清洗所得物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下蒸馏去除溶剂，以获得式(15)的化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)；δ(ppm)：
2.84(4H,s,-琥珀酰亚胺基),
3.38(6H,s,-O-CH3 ),
3.40-3.80(67H,m,-CH2 -(OCH2 CH2 )8,-CH-(OCH2 CH2 )8),
4.35-4.50(2H,m,-CH2 -OCOO-琥珀酰亚胺基)
Figure BDA0002690441550000231
实施例5
向配备有温度计、氮气进气管、搅拌器、迪安-斯塔克管和冷凝管的500mL四颈烧瓶中注入二十四乙二醇单甲醚(55.0g，50.5mmol)、甲苯(275g)、三乙胺(6.64g，65.6mmol)和甲磺酰氯(6.36g，55.5mmol)，并且以与实施例1相同的方式进行反应和纯化，以获得式(16)的化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)；δ(ppm)：
3.08(3H,s,-O-SO2-CH3 ),
3.38(3H,s,-O-CH3 ),
3.45-3.85(94H,m,CH3-O-(CH2 CH2 O)23-CH2 CH2-O-SO2-CH3),
4.38(2H,m,-CH2 -O-SO2-CH3)
Figure BDA0002690441550000241
实施例6
向配备有温度计、氮气进气管、搅拌器、迪安-斯塔克管和冷凝管的500mL四颈烧瓶中注入3-苄氧基-1,2-丙二醇(3.43g，18.8mmol)、无水THF(155g)、式(16)的化合物(61.3g，48.9mmol)和氢氧化钾粉末(6.86g，122mmol)，以与实施例2相同的方式进行反应。向其中加入氢氧化钾粉末(0.951g，16.9mmol)，将混合物搅拌一段时间。在减压下蒸馏去除溶剂之后，通过加入二氯甲烷(613g)稀释混合物。有机层用25％氯化铵水溶液(613g)、25％氯化钠水溶液(613g)和离子交换水(613g)在5℃清洗，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸馏去除溶剂，以获得式(17)的化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)；δ(ppm)：
3.38(6H,s,-O-CH3 ),
3.40-3.80(197H,m,-CH2 -(OCH2 CH2 )24-,-CH-(OCH2 CH2 )24,-CH2 O-CH2Ph),
4.54(2H,s,-CH2O-CH2 Ph),
7.27-7.38(5H,m,芳香H)(Ph表示苯基)
Figure BDA0002690441550000242
实施例7
向配备有温度计、氮气进气管、搅拌器、迪安-斯塔克管和冷凝管的500mL四颈烧瓶中注入5％钯碳(50％含水品)(11.1g)、式(17)的化合物(22.2g，9.55mmol)、甲醇(702g)和环己烷(18.5g，226mmol)，并且以与实施例3相同的方式进行反应和纯化，以获得式(18)的化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)；δ(ppm)：
3.38(6H,s,-O-CH3 ),
3.40-3.80(197H,m,-CH2 -(OCH2 CH2 )24,-CH-(OCH2 CH2 )24,-CH2 OH),
Figure BDA0002690441550000251
实施例8
向配备有温度计、氮气进气管、搅拌器、迪安-斯塔克管和冷凝管的100mL三颈烧瓶中注入式(18)的化合物(3.53g，1.58mmol)、二氯甲烷(39.8g)、2,6-二叔丁基对甲苯酚(0.7mg)、三乙胺(0.400g，3.95mmol)和氯代甲酸对硝基苯基酯(0.637g，3.16mmol)，在25℃进行反应2小时。在向其中加入离子交换水(171mg，9.48mmol)并将混合物搅拌一段时间，向反应混合物中加入己烷稀释。在用25％氯化钠水溶液清洗之后，进一步用0.2M硼酸缓冲液(pH 10)和10％氯化钠水溶液进行清洗。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下蒸馏去除溶剂，以获得式(19)的化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)；δ(ppm)：
3.38(6H,s,-O-CH3 ),
3.40-3.80(195H,m,-CH2 -(OCH2 CH2 )24,-CH-(OCH2 CH2 )24),
4.30-4.50(2H,m,-CH2 -OCOOPhNO2),
7.37-8.33(4H,m,芳香H)(Ph表示苯基)
Figure BDA0002690441550000261
实施例9
向配备有温度计、氮气进气管、搅拌器、迪安-斯塔克管和冷凝管的500mL四颈烧瓶中注入十二乙二醇单甲醚(55.0g，98.1mmol)、甲苯(275g)、三乙胺(12.9g，127mmol)和甲磺酰氯(12.4g，108mmol)，并且以与实施例1相同的方式进行反应和纯化，以获得式(20)的化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)；δ(ppm)：
3.08(3H,s,-O-SO2-CH3 ),
3.38(3H,s,-O-CH3 ),
3.45-3.85(46H,m,CH3-O-(CH 2CH2 O)11-CH2 CH2-O-SO2-CH3),
4.38(2H,m,-CH2 -O-SO2-CH3)
Figure BDA0002690441550000262
实施例10
向配备有温度计、氮气进气管、搅拌器、迪安-斯塔克管和冷凝管的500mL四颈烧瓶中注入3-苄氧基-1,2-丙二醇(3.43g，18.8mmol)、无水THF(89.2g)、式(20)的化合物(35.4g，48.9mmol)和氢氧化钾粉末(6.86g，122mmol)，以与实施例2相同的方式进行反应。向其中加入氢氧化钾粉末(0.951g，16.9mmol)，将混合物搅拌一段时间。在减压下蒸馏去除溶剂之后，加入二氯甲烷(354g)稀释混合物。有机层用25％氯化铵水溶液(354g)、25％氯化钠水溶液(354g)和离子交换水(354g)在5℃清洗，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸馏去除溶剂，以获得式(21)的化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)；δ(ppm)：
3.38(6H,s,-O-CH3 ),
3.40-3.80(101H,m,-CH2 -(OCH2 CH2 )12-,-CH-(OCH2 CH2 )12,-CH2 O-CH2Ph),
4.54(2H,s,-CH2O-CH2 Ph),
7.27-7.38(5H,m,芳香H)(Ph表示苯基)
Figure BDA0002690441550000271
实施例11
向配备有温度计、氮气进气管、搅拌器、迪安-斯塔克管和冷凝管的500mL四颈烧瓶中注入5％钯碳(50％含水品)(11.1g)、式(21)的化合物(22.2g，17.5mmol)、甲醇(702g)和环己烷(34.0g，414mmol)，并且以与实施例3相同的方式进行反应和纯化，以获得式(22)的化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)；δ(ppm)：
3.38(6H,s,-O-CH3 ),
3.40-3.80(101H,m,-CH2 -(OCH2 CH2 )12,-CH-(OCH2 CH2 )12,-CH2 OH)
Figure BDA0002690441550000281
实施例12
向配备有温度计、氮气进气管、搅拌器、迪安-斯塔克管和冷凝管的100mL三颈烧瓶中注入式(22)的化合物(10.6g，9.00mmol)、二氯甲烷(70.5g)、苯邻二甲酰亚胺(1.85g,12.6mmol)和三苯基膦(3.30g，12.6mmol)，然后逐滴加入滴液漏斗中准备的偶氮二甲酸二异丙基酯(2.18g，10.8mmol)。在逐滴加入完成之后，在25℃进行反应1小时。在加入甲醇(0.346g，10.8mmol)并搅拌一段时间之后，减压蒸馏去除二氯甲烷。将残留物溶解于甲醇(28.2g)，向其中注入乙二胺一水合物(10.5g，135mmol)，并且在40℃进行反应1小时。向反应混合物加入甲苯，并且用20％氯化钠水溶液清洗混合物。在对有机层进行减压蒸馏之后，残留物用离子交换水溶解，过滤所得物，然后，当冷却至10℃时，用5％磷酸二氢钠水溶液将溶液调整至pH 6.0，并用乙酸乙酯清洗。向水层加入氯化钠使之成为25％氯化钠水溶液，并且用氯仿萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，然后在减压下蒸馏去除溶剂，以获得式(23)的化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)；δ(ppm)：
3.38(6H,s,-O-CH3 ),
2.93-3.11(2H,m,-CH2 -NH2),
3.40-3.80(99H,m,-CH2 -(OCH2 CH2 )12,-CH-(OCH2 CH2 )12)
Figure BDA0002690441550000282
实施例13
向配备有温度计、氮气进气管、搅拌器、迪安-斯塔克管和冷凝管的100mL三颈烧瓶中注入式(23)的化合物(3.53g，3.00mmol)、二氯甲烷(177g)、2,6-二叔丁基对甲苯酚(1.06mg)和3-马来酰亚胺基丙酸N-琥珀酰亚胺基酯(0.958g，3.60mmol)，然后逐滴加入滴液漏斗中准备的三乙胺(0.395g，3.90mmol)的二氯甲烷溶液。在逐滴加入完成之后，在25℃进行反应2小时。在用以15％的比例溶解了氯化钠的0.2M柠檬酸磷酸缓冲液(pH 2.5)清洗反应混合物之后，在减压下蒸馏去除有机层。在0.2M柠檬酸磷酸缓冲液(pH 3.0)中溶解残留物，并且在加入甲苯和二氯甲烷清洗所得溶液之后，用二氯甲烷萃取。用20％氯化钠水溶液清洗有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸馏去除溶剂，以获得式(24)的化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)；δ(ppm)：
2.51(2H,t,-NHCO-CH2 CH2-),
3.38(6H,s,-O-CH3 ),
3.40-3.80(99H,m,-CH2 -(OCH2 CH2 )12,-CH-(OCH2 CH2 )12,-CH2 -NHCO-CH2CH2 -),
6.69(2H,s,-马来酰亚胺基),
6.86(1H,t,-CH2-NHCO-)
Figure BDA0002690441550000291
实施例14
向配备有温度计、氮气进气管、搅拌器、迪安-斯塔克管和冷凝管的100mL三颈烧瓶中注入式(23)的化合物(2.35g，2.00mmol)、二氯甲烷(120g)、2,6-二叔丁基对甲苯酚(0.7mg)和溴代乙酸N-琥珀酰亚胺基酯(0.566g，2.40mmol)，并且向其中逐滴加入滴液漏斗中准备的三乙胺(0.263g，2.60mmol)。在逐滴加入完成之后，在25℃进行反应1小时。在加入乙酸(0.312g，5.20mmol)并搅拌一段时间之后，用调整至pH 2.0的20％氯化钠水溶液清洗反应混合物。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下蒸馏去除溶剂。用调整至pH2.0的20％氯化钠再次溶解残留物，用甲苯清洗水层，然后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下蒸馏去除溶剂，以获得式(25)的化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)；δ(ppm)：
3.38(6H,s,-O-CH3 ),
3.40-3.80(99H,m,-CH2 -(OCH2 CH2 )12-,-CH-(OCH2 CH2 )12,-CH2 -NHCO-),
4.10(2H,s,-NHCO-CH2 Br),
7.20(2H,s,-NHCO-),
Figure BDA0002690441550000301
实施例15
向配备有温度计、氮气进气管、搅拌器、迪安-斯塔克管和冷凝管的100mL三颈烧瓶中注入式(23)的化合物(2.35g，2.00mmol)、氯仿(14.0g)、二苯并环辛炔-N-羟基琥珀酰亚胺基酯(0.877g，2.18mmol)和2,6-二叔丁基对甲苯酚(0.5mg)，然后逐滴加入滴液漏斗中准备的三乙胺(0.239g，2.36mmol)的氯仿溶液(7.00g)。在逐滴加入完成之后，在25℃进行反应4小时。用1M盐酸和25％氯化钠水溶液清洗反应混合物，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸馏去除溶剂，以获得式(26)的化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)；δ(ppm)：
1.93-2.80(4H,m,-CH2 CH2 -NCO-),
3.38(6H,s,-O-CH3 ),
3.40-3.80(102H,m,-CH2 -(OCH2 CH2 )12,-CH-(OCH2 CH2 )12,-CH2 -NHCO-,-NCO-CH2 -(1H)),
5.13(1H,d,-NCO-CH2 -(1H)),
6.84(1H,s,-CH2-NHCO-),
7.25-7.45(8H,m,芳香H)
Figure BDA0002690441550000311
实施例16
向配备有温度计、氮气进气管、搅拌器、迪安-斯塔克管和冷凝管的100mL三颈烧瓶中注入式(23)的化合物(2.35g，2.00mmol)、氯仿(17.5g)、2,6-二叔丁基对甲苯酚(0.5mg)、5-叠氮基戊酸(0.312g，2.18mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.373g，2.40mmol)，在25℃进行反应4小时。在过滤反应混合物之后，用饱和碳酸氢钠水溶液和25％氯化钠水溶液清洗滤液。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下蒸馏去除溶剂，以获得式(27)的化合物。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)；δ(ppm)：
1.63-1.78(4H,m,-NHCO-CH2CH2 CH2 CH2-N3),
2.41(2H,t,-NHCO-CH2 -),
3.31(2H,t,-CH2 -N3),
3.38(6H,s,-O-CH3 ),
3.40-3.80(101H,m,-CH2 -(OCH2 CH2 )12,-CH-(OCH2 CH2 )12,-CH2 -NHCO-)
Figure BDA0002690441550000321
工业实用性
根据本发明，能够提供一种能够有效掩蔽药物疏水性的高纯度的分枝型单分散聚乙二醇、该分枝型单分散聚乙二醇的中间体以及能够简便地获得该分枝型单分散聚乙二醇和中间体的制备方法。
尽管已详细地并参考具体实施方式对本发明进行了描述，但对于本领域技术人员来说，显然可以在不背离本发明的精神和范围时，在其中做出各种改变和修改。
本发明基于2018年3月20日提交的日本专利申请(日本专利申请号2018-52365)，其内容通过参考并入本文。

Claims (6)

1.一种分枝型单分散聚乙二醇，如式(1)所示：
Figure FDA0002690441540000011
其中，在式(1)中，
X1是通过与生物官能性分子中存在的官能团反应形成共价键的官能团；
n表示氧化乙烯单元的重复单元的数量，且n是4至50的整数；并且
L1表示单键、-NH-、-L2-(CH2)m1-或-L2-(CH2)m1-L3-(CH2)m2-，L2表示醚键、酰胺键、氨基甲酸酯键或单键，L3表示醚键、酰胺键或氨基甲酸酯键，并且m1和m2各自独立地表示1至5的整数。
2.根据权利要求1所述的分枝型单分散聚乙二醇，其中，X1选自由活性酯基、活性碳酸酯基、醛基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、马来酰亚胺基、乙烯基砜基、丙烯酸基、磺酰氧基、羧基、巯基、二硫代吡啶基、α-卤代乙酰基、炔基、烯丙基、乙烯基、氨基、氧氨基、酰肼基和叠氮基所组成的组。
3.一种分枝型单分散聚乙二醇的中间体，如式(2)所示：
Figure FDA0002690441540000012
其中，在式(2)中，
Y1是羟基或氨基；并且
n表示氧化乙烯单元的重复单元的数量，且n是4至50的整数。
4.一种根据权利要求3所述的中间体的制备方法，其中，以步骤(A)、步骤(B)和步骤(C)的顺序进行下列三个步骤：
步骤(A)，偶联如下式(3)所示的单分散聚乙二醇衍生物与如下式(4)所示的化合物，以获得如下式(5)所示的化合物：
A-(CH2CH2O)n-CH3 (3)
其中，在式(3)中，
A是离去基团；并且
n表示氧化乙烯单元的重复单元的数量，且n是4至50的整数，
Figure FDA0002690441540000021
其中，在式(4)中，
Y2是氧原子或氮原子；并且
k是1或2的整数，并且当Y2是氧原子时k是1，当Y2是氮原子时k是2，
Figure FDA0002690441540000022
其中，在式(5)中，
Y2是氧原子或氮原子；
n表示氧化乙烯单元的重复单元的数量，且n是4至50的整数，
k是1或2的整数，并且当Y2是氧原子时k是1，当Y2是氮原子时k是2；
步骤(B)，用水和有机溶剂对式(5)所示的化合物进行萃取纯化；以及
步骤(C)，对式(5)所示的化合物中包含的苄基进行剪切处理，以获得式(2)所示的分枝型单分散聚乙二醇的中间体。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述步骤(C)通过进行催化氢还原处理而实现。
6.一种根据权利要求1所述的分枝型单分散聚乙二醇的制备方法，包含步骤(D)，将根据权利要求3所述的中间体的Y1转化为L1-X1。
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