CN111848521A - 一种2-取代-4-烷氧基咪唑化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种2‑取代‑4‑烷氧基咪唑化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)利用化合物1所示2‑氰基乙胺或其盐酸盐与化合物2反应，或者2‑氰基乙胺盐酸盐与化合物3或化合物4反应，生成化合物5或化合物6；(2)化合物5或化合物6与式I所示醇钠反应，得到化合物7所示2‑取代‑4‑烷氧基咪唑化合物。本发明利用简单新颖的合成方法合成2‑取代‑4‑烷氧基咪唑化合物，不但路线短，收率高，而且避免使用叠氮化物，工艺稳定，易于产业化。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，涉及一种2-取代-4-烷氧基咪唑化合物的制备方法。
背景技术
2-取代-4-烷氧基咪唑化合物是一种非常重要的医药中间体,然而。然而目前的合成方法存在路线长、收率低、不利于环保等问题。
SYUICHI FURUYA,KIYOSHI OMURA,YOSHIYASU FURUKAWA，Addition of 4-Ethoxyimidazoles to Dimethyl Acetylenedicarboxylate and Transformation of theAdducts to Pyrimidin-5-yl Acetates，Chemical and Pharmaceutical Bulletin,1988,vol.36,#5,p.1669-1675中报道了一种2-取代-4-烷氧基咪唑化合物的制备方法，其合成路线如下：
该路线中需要使用硫化物，其具有很明显的臭味，虽然最终产物脱除了硫，但是其后处理完全去除臭味也是很不容易的。中间体有叠氮化合物，具有一定的危险性。整个路线对于环境保护不利，而且给予实验操作人员非常恶劣的实验环境，影响心情和身体健康。
P.Molina1,C.López-Leonardo,J.Llamas-Botía,C.Foces-Foces2,A.L.Llamas-Saiz，Preparation of Highly Functionalized Imidazoles fromα-Azidoacetonitrile:X-ray Crystal Structure of 4-Methoxy-2-methylamino-5-methylthiocarbamoylimidazole，Synthesis,1995,#4,p.449–452和Chemical andPharmaceutical Bulletin,1988,vol.36,#5,p.1669–1675中公开了如下路线：
该路线中需要使用Meerwein试剂，该试剂合成有一定危险性，合成该试剂需要使用危险品乙醚，难度大，而且只能合成2-取代-4-乙氧基咪唑化合物，有局限性。整个路线工艺不稳定，操作难度大。
因此，在本领域，期望开发出合成路线短、收率高、工艺稳定的2-取代-4-烷氧基咪唑化合物的合成方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种2-取代-4-烷氧基咪唑化合物的制备方法。本发明运用简单新颖的合成方法合成2-取代-4-烷氧基咪唑化合物，不但路线短，收率高，而且避免使用叠氮化物，工艺稳定。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种2-取代-4-烷氧基咪唑化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)利用化合物1所示2-氰基乙胺或其盐酸盐与化合物2反应，或者2-氰基乙胺盐酸盐与化合物3或化合物4反应，生成化合物5或化合物6，反应式如下：
(2)化合物5或化合物6与式I、式Ⅱ所示醇钠反应，得到化合物7所示2-取代-4-烷氧基咪唑化合物，反应式如下：
其中R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基；R2为取代或未取代的烷基。
优选地，取代或未取代的烷基为取代或未取代的C1-C6(例如C1、C2、C3、C4、C5或C6)的烷基。
优选地，所述杂芳基为吡啶基、呋喃基或噻吩基。
在本发明中，所述基团具有取代基时，所述取代基为卤素(氟、氯、溴、碘)、C1-C6(例如C1、C2、C3、C4、C5或C6)的烷基、C1-C6(例如C1、C2、C3、C4、C5或C6)的烷氧基。
优选地，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、取代苯基、吡啶基、取代吡啶基、呋喃基或噻吩基。
优选地，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。
优选地，步骤(1)所述2-氰基乙胺或其盐酸盐与化合物2的摩尔比为1:1-3，例如1:1、1:1.3、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.3、1:2.5、1:2.8或1:3。
优选地，步骤(1)所述2-氰基乙胺盐酸盐与化合物3或化合物4的摩尔比为1：1-3，例如1:1、1:1.3、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.3、1:2.5、1:2.8或1:3。
优选地，步骤(1)所述化合物1或其盐酸盐与化合物2反应在浓硫酸做催化剂、无水硫酸钠作为脱水剂存在下进行反应。
优选地，步骤(1)所述2-氰基乙胺或其盐酸盐与化合物2的反应的温度为100-140℃，例如100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、130℃、140℃。
优选地，步骤(1)所述2-氰基乙胺或其盐酸盐与化合物2的反应的时间为0.3-1小时，例如0.3小时、0.5小时、0.8小时、1小时。
优选地，步骤(1)所述2-氰基乙胺盐酸盐与化合物3或化合物4反应的温度为20-25℃，例如20℃、22℃、24℃、25℃。
优选地，步骤(1)所述2-氰基乙胺盐酸盐与化合物3或化合物4反应的时间为5-24小时，例如5小时、8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时、22小时或24小时。
优选地，步骤(2)所述化合物5或化合物6与式I所示醇钠的摩尔比为1:1.2-1.8，例如1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7或1:1.8。
优选地，步骤(2)所述反应的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环。
优选地，步骤(2)所述反应在回流状态下进行。
优选地，步骤(2)所述反应的时间为5-10小时，例如5小时、6小时、7小时、8小时、9小时或10小时。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明利用简单新颖的合成方法合成2-取代-4-烷氧基咪唑化合物，不但路线短，收率高达70-80％，而且避免使用叠氮化物，工艺稳定，易于产业化。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中，通过以下制备方法来制备化合物7a，反应路线为：
制备方法具体为：
(1)化合物5a(4-methoxy-4-phenyl-3-azabut-3-enenitrile)的制备：
在500ml单口瓶中加水250mL、以及化合物1(100g，1eq，1.08mol)，20-25℃分批加入碳酸钾82.1g(0.55eq，0.59mol)，搅拌0.5小时，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得油状物1的游离态。在500mL三口瓶中加入化合物2a(300g，3.8eq，1.59mol)，浓硫酸15滴，硫酸钠58.1g(1eq，0.41mol)，加热至120℃，外连接冷凝装置接收副产物甲醇，温度稳定后滴加上述化合物1的游离态，反应0.5小时，TLC监测反应完全，冷却加乙酸乙酯200mL,50mL水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，得174g油状物5a。收率92％。MS(EI):174.1。
(2)化合物7a(4-Methoxy-2-phenylimidazole)的制备
在500mL三口瓶加甲醇200mL，甲醇钠10.8g(1.2eq，0.2mol)，化合物5a(28.5g，1eq，0.163mol)加热至回流，反应6小时，TLC反应完全，减压蒸除甲醇，加50mL水，用6N盐酸调pH＝8，体积比10:1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂萃取(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤减压浓缩至小体积过滤得24.2g白色粉末7a。收率85％。MS(ESI+):175.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ12.14(br，1H)，7.2-7.86(m，2H)，7.30-7.44(m，3H)，6.57(s，1H)，3.73(s，3H)。总收率78.2％。
实施例2
在本实施例中，通过以下制备方法来制备化合物7b，反应路线为：
制备方法具体为：
(1)化合物5b(4-methoxy-3-azaoct-3-enenitrile)的制备
在500mL单口瓶中加水250mL，化合物1(100g，1eq，1.08mol)，20-25℃分批加入碳酸钾(82.1g，0.55eq，0.59mol)，搅拌0.5小时，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得油状物1的游离态。在500mL三口瓶中加化合物2b(145.1g，3eq，0.894mol)，浓硫酸9滴，无水硫酸钠(29.2g，1eq，0.298mol)加热至120℃，外连接冷凝装置接收副产物甲醇，温度稳定后滴加上述化合物1的游离态，反应0.5小时，TLC监测反应完全，冷却冷却蒸馏，得151g油状物5b。收率90.6％。MS(EI):154.2。
(2)化合物7b(2-Butyl-4-methoxy-1H-imidazole)的制备
在500mL三口瓶加甲醇400mL，甲醇钠21.6g(1.5eq，0.4mol)，化合物5b 41g(1eq，0.265mol)回流5h，TLC监测反应完全，旋除甲醇，加50mL水，用6N盐酸调pH＝8，体积比10:1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂萃取(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤减压浓缩至小体积过滤得36.2g黄色粉末7b。收率88.2％。MS(ESI+):155.2。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.90(br，1H)，6.17(s,1H)，3.79(s,3H)，2.61-2.67(t,2H)，1.63-1.74(m,2H)，1.31-1.44(m,2H)，0.90-0.95(t,3H)。总收率79.9％。
实施例3
在本实施例中，通过以下制备方法来制备化合物7c，反应路线为：
制备方法具体为：
(1)化合物5c(4-(2-furyl)-4-methoxy-3-azabut-3-enenitrile)的制备
在2L三口瓶加甲基叔丁基醚700mL，化合物3c(88g，1eq，0.544mol)碳酸钾(75.3g，1eq，0.544mol)20℃搅拌5分钟，滴加化合物1(50.4g，1eq，0.544mol)的水溶液400mL，滴加完毕20℃反应过夜，分液，甲基叔丁基醚萃取水相(100mL×2)，合并有机相干燥旋干减压蒸馏，得82g油状物5c。收率91.7％。MS(ESI+):165.1。
(2)化合物7c(2-(2-Furyl)-4-methoxyimidazole)的制备
在250mL三口瓶加无水甲醇90mL，加入甲醇钠(4.8g，1.7eq，0.09mol)，化合物5c(8.7g，1eq，0.053，mol)，回流6小时，TLC监测反应完全，减压蒸除甲醇，加水100mL，用6N盐酸调pH＝8，体积比10:1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩至小体积，过滤得7.1g黄色粉末7c。收率81.6％。MS(ESI+):165.2。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ9.16(br，1H)，7.41-7.42(d，1H)，6.82-6.83(d，1H)，6.48-6.50(dd，1H)，6.36(s,1H),3.84(s,3H)。总收率74.8％。
实施例4
在本实施例中，通过以下制备方法来制备化合物7d，反应路线为：
制备方法具体为：
(1)化合物5d(4-cyclopropyl-4-ethoxy-3-azabut-3-enenitrile)的制备
在10L三口瓶加3L甲基叔丁基醚，化合物4d(408g，1eq，2.72mol)，碳酸钾(377.1g，1eq，2.72mol，)，25℃搅拌5分钟，滴加1(252.4g，1eq，2.72mol)的水溶液3L，25℃反应过夜，分液，甲基叔丁基醚萃取水相(1L×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得361g油状物5d。收率87％。MS(EI):152.1。
(2)化合物7d(2-Cyclopropyl-4-methoxyimidazole)的制备
在5L三口瓶中加无水甲醇2.3L，加入甲醇钠124g(1.7eq，2.29mol)，化合物5d(202.8g，1eq，1.33mol)，加热至回流，反应9小时。TLC监测反应完全，减压蒸除甲醇，加水1000mL,用6N盐酸调pH＝7，体积比10:1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂萃取(500mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩至小体积，过滤得156.6g黄色粉末7d。收率85.1％。MS(ESI+):139.3。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ9.61(br，1H)，6.14(s，1H)，3.75(s，3H)，1.81-1.90(m，1H)，0.85-0.98(m,4H)。总收率74.0％。
实施例5
在本实施例中，通过以下制备方法来制备化合物7e，反应路线为：
制备方法具体为：
(1)化合物5a的制备同实施例1。
(2)化合物7e(4-Ethoxy-2-phenylimidazole)的制备
在500mL三口瓶加无水乙醇200mL，乙醇钠(10.8g，1.2eq，0.2mol)，化合物5a(28.5g，1eq，0.163mol)加热至回流，反应6小时，TLC监测反应完全，减压蒸除甲醇，加水50mL，用6N盐酸水调pH＝8，体积比10:1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂萃取(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤减压浓缩至小体积过滤得24.7g白色粉末7e。收率80.1％。MS(ESI+):189.1。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ12.11(br，1H)，7.83-7.85(m，2H)，7.39-7.44(m，2H)，7.29-7.32(m，1H)，6.55(s，1H)，3.97-4.04(q，2H)，1.28-1.33(t,3H)。总收率73.6％。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的2-取代-4-烷氧基咪唑化合物的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.种2-取代-4-烷氧基咪唑化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)利用化合物1所示2-氰基乙胺或其盐酸盐与化合物2反应，或者2-氰基乙胺盐酸盐与化合物3或化合物4反应，生成化合物5或化合物6，反应式如下：
(2)化合物5或化合物6与式I所示醇钠反应，得到化合物7所示2-取代-4-烷氧基咪唑化合物，反应式如下：
其中R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基；R2为取代或未取代的烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，取代或未取代的烷基为取代或未取代的C1-C6的烷基；
优选地，所述杂芳基为吡啶基、呋喃基或噻吩基。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、取代苯基、吡啶基、取代吡啶基、呋喃基或噻吩基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。
5.根据权利要求1-4中所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述2-氰基乙胺或其盐酸盐与化合物2的摩尔比为1：1-3；
优选地，步骤(1)所述2-氰基乙胺盐酸盐与化合物3或化合物4的摩尔比为1：1-3。
6.根据权利要求1-5中式I所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物1或其盐酸盐和化合物2反应时在浓硫酸做催化剂、无水硫酸钠作为脱水剂存在下进行反应。
7.根据权利要求1-6中式I所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述2-氰基乙胺或其盐酸盐与化合物2的反应的温度为100-140℃；
优选地，步骤(1)所述2-氰基乙胺或其盐酸盐与化合物2的反应的时间为0.3-1小时；
优选地，步骤(1)所述2-氰基乙胺盐酸盐与化合物3或化合物4反应的温度为20-25℃；
优选地，步骤(1)所述2-氰基乙胺盐酸盐与化合物3或化合物4反应的时间为5-24小时。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述化合物5或化合物6与式I所示醇钠的摩尔比为1:1.2-1.8。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的任意一种或至少两种的组合。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应在回流状态下进行；
优选地，步骤(2)所述反应的时间为5-10小时。
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