CN111803635B - 小分子抑制剂在治疗呼吸道病毒性肺炎上的应用 - Google Patents
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Abstract
本申请提供小分子抑制剂在治疗呼吸道病毒性肺炎上的应用。具体而言，涉及AhR抑制剂在治疗或改善呼吸道病毒感染中的新用途。本申请提供的治疗病毒感染的抑制剂可有效抑制病毒诱导机体肺组织产生的病理性黏液，AhR抑制剂有望成为治疗呼吸道病毒感染引发的肺部疾病的潜在药物。
Description
本申请要求专利申请202010552732.7(优先权日2020年6月17 日)的优先权。
技术领域
本申请涉及生物、医学、临床领域。具体而言，涉及小分子抑制 剂及其在治疗病毒性肺炎中的用途。
背景技术
病毒性肺炎可爆发，也可散发流行。病毒性肺炎可在一年中的任 何时候发生，但多见于冬春季节。最初是以上呼吸道病毒感染为主， 随着病毒向下蔓延至肺部引起肺炎。
病毒性肺炎可通过飞沫传染。临床表现一般较轻，以头痛、乏力、 发热、咳嗽等呼吸道疾病相似症状为主。呼吸道感染是全球最主要的 死亡原因之一，尤其是重症肺炎患者出现高死亡率和严重的后遗症。 目前，流感病毒、冠状病毒等病毒是导致区域爆发性重症肺炎的主要 病原体，具有强传染性和高病死率。
新型冠状病毒肺炎COVID-19，一旦进入重症阶段，其进程就会变 得非常难以掌控，并很容易导致患者死亡。目前，新冠病毒感染导致 患者死亡的原因尚不明确。一般认为，新冠肺炎引发的不受控制的严 重炎症反应可能参与了患者死亡的过程。临床上针对关键炎性细胞因 子IL-6的药物已经在新型冠状病毒肺炎危重症患者中进行了试验。这 种炎性细胞因子可以破坏肺泡上皮细胞和内皮细胞，导致肺部毛细血 管通透性增加和肺间质纤维化，从而阻碍机体氧气和二氧化碳的交换， 导致患者缺氧而死亡，其被认为是导致新型冠状病毒肺炎危重症患者 死亡的关键原因。然而，缺氧的临床症状似乎出现在新型冠状病毒肺 炎患者的早期阶段，而失控的炎症反应可能出现在相对较晚的阶段。 临床实践发现，许多无症状的新型冠状病毒肺炎患者早期出现缺氧的 临床表现，这暗示了炎性细胞因子爆发之前的其他因素也可能是导致 新型冠状病毒肺炎患者出现缺氧。尸检报告显示，新型冠状病毒肺炎 患者肺泡腔内可见黏液及黏液栓形成。
因此，如何提供可以将减少患者呼吸系统黏液的产生，从而有效 改善新冠患者的呼吸困难和低氧血症，成为当前有待解决的问题。
发明内容
根据本申请的一些实施方案，提供了一种AhR(芳烃受体， arylhydrocarbonreceptor)抑制剂，其可用作病毒性肺炎制剂。所述病 毒性肺炎制剂包含AhR抑制剂。
在本申请中，术语“抑制剂”是指天然化合物或合成化合物，其 抑制(或减小或下调)基因和/或蛋白的表达、和/或抑制(或减小或下 调)基因和/或蛋白的活性、和/或调节与该基因和/或蛋白的相关信号传 导通路。作为非限制性的示例，所述抑制剂可以作用于基因和/或蛋白 的以下任一环节或组合：例如但不限于翻译、翻译后加工、稳定性、 降解、核定位、胞质定位、转录、转录后加工、激活、失活、修饰、 信号传导。抑制剂允许是竞争性的、非竞争性的、完全拮抗的、或部 分拮抗的。
因此，AhR抑制剂是指具有以下作用的化合物：抑制(或减小或 下调)AhR编码基因的表达、和/或AhR的表达、和/或AhR的活性、 和/或调节AhR相关信号传导通路(例如，但不限于AhR相关信号传 导通路的上游)。根据本申请的一些实施方案，提供了AhR抑制剂在 制备药物中的用途，其中所述药物用于选自以下的任一项或组合：预 防病毒性肺炎的发生或复发、治疗病毒性肺炎或其症状。
在一些实施方案中，病毒选自以下的一种或组合：冠状病毒、甲 型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、 呼吸道合胞病毒、副流感病毒、人偏肺病毒、亨德拉病毒、尼派病毒、 风疹病毒、鼻病毒、腺病毒、呼肠病毒、柯萨奇病毒、ECHO病毒、及其变体。
在一些实施方案中，所述药物制备成选自以下的剂型：注射剂、 喷雾剂、气雾剂、滴鼻剂、口服剂、适用于粘膜施用的剂型。
适用于本申请的AhR抑制剂例如但不限于现有技术中公开的化合 物：WO2019036657、WO2018195397、CN106860471A、WO2013034685、 WO2012015914。
在一些示例性实施方案中，所述AhR抑制剂选自以下的一种或组 合：AhR拮抗剂1、α-NF、CB7993113、CMLD-2166、CH223191、 DMF、GNF351、PDM2、StemRegenin 1、SR1、IDO抑制剂。
在一些实施方案中，提供了一种IDO(吲哚胺2,3-双加氧化酶， indoleamine 2,3-dioxygenase)抑制剂，其可用作病毒性肺炎制剂。所述 病毒性肺炎制剂包含IDO抑制剂。
IDO(例如IDO1)是位于AhR信号传导通路上游的活性分子。因 此，作用于IDO的抑制剂能够间接地调节AhR的活性。
IDO抑制剂是指具有以下作用的化合物：抑制(或减小或下调)IDO 编码基因的表达、和/或IDO的表达、和/或IDO的活性。
在本领域中，IDO抑制剂按结构通常可分为以下几个类型：
-色氨酸类似物：示例性的化合物是色氨酸的N-甲基衍生物 L1MT；
-醌类化合物：主要从天然产物中获得；
-咪唑及三氮唑类化合物：4-苯并咪唑及其衍生物可与亚铁血红素 的铁原子配位，具有较强的IDO抑制活性。示例性的化合物是NewLink Genetics公司的NLG919；
-N-羟基脒类化合物：N-羟基脒类化合物可以与亚铁血红素的铁原 子结合，同时和旁边酰胺基上的氮原子形成氢键。示例性的化合物是 INCB024360。
适用于本申请的IDO抑制剂例如但不限于现有技术中公开的化合 物：CN106866648B、CN106883224B、CN107501272B、CN109438513B、 CN109748838B、CN105567690B、CN107260743B、WO2015173764。
在一些示例性的实施方案中，所述IDO抑制剂选自以下的一种或 组合：色氨酸类似物、醌及其衍生物、咪唑及其衍生物、三氮唑及其 衍生物、N-羟基脒及其衍生物。
在一些实施方案中，所述IDO抑制剂选自以下的一种或组合： 1-MT、Epacadostat、DO-IN-2、NLG919、PF-06840003、INCB024360、Exiguamine A、苯并咪唑。
在一些实施方案中，所述AhR抑制剂在单位制剂中的量是10mg 至10g。可以提及10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、 80mg、90mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、 700mg、800mg、900mg、1g、1.5g、2g、2.5g、3g、3.5g、4g、4.5 g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g、10g 或前述任意两个数值间的范围。
在一些实施方案中，单位制剂中IDO抑制剂的量是1g至10g。
在另一些实施方案中，所述AhR抑制剂在单位制剂中的量是10mg 至80mg。
在一些实施方案中，所述冠状病毒选自：SARS、MERS、 2019-nCoV、及其变体。
在一些实施方案中，治疗体现为选自以下的一项或组合：
改善血氧饱和度、改善PaO2/FiO2、缓解呼吸窘迫、降低RRS呼 吸系统阻力、改善ERS、改善PV-k水平、改善Eta水平、减少呼吸道 黏液、调节黏蛋白的表达水平、延迟或阻止疾病向重症发展、提高存 活率、延长生存期。
在一些实施方案中，所述病毒性肺炎选自：轻型、普通型、重型、 危重型。
根据一些实施方案，提供了一种药物组合物，其包含AhR抑制剂、 以及任选地可药用载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物用于选自以下的任一项或组 合：预防病毒性肺炎的发生或复发、治疗病毒性肺炎或其症状。
在一些实施方案中，所述病毒选自以下的一种或组合：冠状病毒、 甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病 毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、人偏肺病毒、亨德拉病毒、尼派 病毒、风疹病毒、鼻病毒、腺病毒、呼肠病毒、柯萨奇病毒、ECHO病毒、及其变体。
在一些实施方案中，所述冠状病毒选自：SARS、MERS、 2019-nCoV、及其变体。
在一些实施方案中，所述药物组合物是选自以下的剂型：注射剂、 喷雾剂、气雾剂、滴鼻剂、口服剂、适用于粘膜施用的剂型。
根据一些实施方案，提供了一种预防或治疗病毒性肺炎的方法， 包括向受试者施用预防有效量或治疗有效量的AhR抑制剂。在一些实 施方案中，可以提及的施用途径包括但不限于：肌内、静脉内、皮下、 皮内、口服、鼻内、呼吸道、经粘膜、舌下、肠胃外。
在根据本申请的方法的一些实施方案中，“有效量”或“有效剂量” 指获得任一种或多种有益的或所需的治疗结果所必需的药物、化合物、 药物组合物的量。有益的或所需的结果包括：改善临床结果(如，减 少发病率、死亡率、改善一个或多个症状)、减轻严重程度、延迟病症 的发作(包括病症或其并发症、在病症发展过程中呈现的中间病理表 型、生物化学、组织学和/或行为症状)。
在一些实施方案中，所述单位制剂为满足一次给药所需有效成分 (AhR抑制剂)的制剂，如一单位(针)针剂等。
患者一次施用所需的药物的量可以方便地通过计算患者的体重和 该患者一次用药所需单位体重剂量的乘积得到。例如，在制备药物的 过程中，一般认为成人体重为50-70kg，可以最初可以通过实验动物与 人的单位体重剂量之间的等效剂量换算关系来确定用药量。例如，可 以根据FDA、SFDA等药品管理机构提出的指导意见，也可参考(黄 继汉等，“药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算”，《中 国临床药理学与治疗学》，2004Sep；9(9)：1069-1072)来确定。
在本申请的实施方式中，可以使用按照人和小鼠的体表面积折算 系数0.0026来换算人和小鼠的剂量。
在本申请的方案中，例如，针对体重为20g的小鼠，IDO抑制剂 以1000mg/kg的量施用给小鼠(例如对于20g的小鼠，将IDO抑制剂 用水配制为5mg/mL的溶液，小鼠每天灌服该溶液4mL)。
根据一些实施方案，还提供了一种预防呼吸道病毒性肺炎患者转 为重症的方法，包括患有呼吸道病毒性肺炎的患者或具有转为重症的 发生趋势的个体施用所述抗呼吸道病毒性肺炎制剂的过程。具体过程 为静脉或口服AhR抑制剂。
根据本申请的方案，可以根据需要控制抗呼吸道病毒性肺炎制剂 中的AhR抑制剂的量，方便对不同阶段的病毒性肺炎患者的给药。
不限于任何理论束缚，干扰素是病毒入侵的第一个警报，其信号 激活一系列抗病毒基因，以发挥直接抗病毒作用。然而，延迟的干扰 素反应可能通过产生高水平炎症因子的固有免疫细胞的募集和激活， 引起机体免疫病理学改变。本申请人研究中发现IFN-β和IFN-γ上调 BAES-2B细胞中粘蛋白的表达，这些产生的黏液堵塞在患者的肺泡腔 从而导致患者的呼吸困难和低氧血症，导致患者死亡。本申请人经过 大量实验研究出乎意料的发现，AhR抑制剂有效阻断IFN-β和IFN-γ 诱导呼吸系统产生的黏液，能够实现对治疗和预防危重症呼吸道病毒 性肺炎病毒肺炎患者的临床价值。
在根据本申请的方法的一些实施方案中，患者是指病毒携带者， 尤其是因病毒的存在而已经出现或可能出现症状的患者。在具体的实 施方案中，患者尤其是具有发展为重症或危重症风险的患者。
附图说明
图1显示了经过PAS染色实验发现新冠患者的肺泡灌洗液中可能 存在大量粘液样物质。
图2A和图2B显示了将人源化ACE2转基因小鼠作为SARS-CoV-2 感染的动物模型，观察到相比于对照组(Mock组，未感染病毒的hACE2 小鼠)，感染组小鼠肺上皮细胞内AhR蛋白的上调表达和核定位现象 (图2A)，并且在感染组中发现肺组织中IFN-β的表达量升高(图2B)。
图3A至图3E显示了使用IFN-β或IFN-γ通过支气管雾化吸入处 理小鼠后，发现小鼠的肺功能出现了损伤，通过静脉注射AhR抑制剂 后，小鼠的肺功能恢复正常。
图4A，使用IFN-β或IFN-γ通过支气管雾化吸入处理小鼠后，免 疫组化染色观察到小鼠肺脏的黏蛋白水平明显上升。
图4B显示，在静脉注射AhR抑制剂后，小鼠肺脏的黏蛋白水平 明显上升的现象被逆转。
图5A至图5F显示：将人源化ACE2(hACE2)转基因小鼠作为 SARS-CoV-2感染的动物模型，观察到相比于对照组(Mock组-未感染 病毒的hACE2小鼠)，在感染组中发现肺组织中IFN-β和IFNγ的表达 量升高(图5A至图5D)。通过实时PCR测量IFN-β的表达在不同时 间点的表达(图5E)。hACE2转基因小鼠感染SARS-CoV-2后不同时 间点，实时PCR测量IFN-γ的表达(图5F)。
图6A至图6C显示(标尺：50μm)：SARS-CoV-2感染的人源化 ACE2转基因小鼠作为动物模型，观察到施用AhR抑制剂后逆转了感 染组小鼠的肺炎病症。图6A对照组；图6B模型组；图6C治疗组。
具体实施方式
1.下述实施例中使用的各种细胞系、药物及实验动物：
BEAS-2B人肺上皮细胞系购自中国典型物保藏中心CCTCC；
4-6周龄雌性Balb/c小鼠购自中国医学科学院协和医学院实验动物 中心；
4-6周龄C57-人源化ACE2小鼠来源于中国医学科学院协和医学院 实验动物研究所；
IDO抑制剂(1-MT)购自美国SIGMA公司；
AhR抑制剂(CH223191)购自美国MCE公司。
2.患者样本来源：
收集来自SARS-CoV-2患者的石蜡包埋BAL样本。BAL样本来自 22-82岁患者，男性、女性各4名。
3.患者的临床分型分为四型：
轻型：临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。
普通型：具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现。
重型：符合下列任何一条：
呼吸窘迫，RR≥30次/分；
静息状态下，指氧饱和度≤93％；
动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤300mmHg
(1mmHg＝0.133kPa)。
危重型：符合以下情况之一者：
出现呼吸衰竭，且需要机械通气；
出现休克；
合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。
实施例1.SARS-COV-2病毒感染导致患者肺组织中大量粘蛋白的 表达
1.实验步骤
招募临床受试者8名，按照纤维支气管镜操作规范获取肺泡灌洗 液并进行细菌培养。
操作方法如下：术前2h肌肉注射阿托品、苯巴比妥钠，另给予盐 酸利多卡因0.1g局部麻醉，其中依从性差、紧张焦虑患者给予静脉无 痛麻醉；麻醉完成后，将奥林巴斯电子支气管镜经患者一侧鼻腔伸入 至病灶及下呼吸道分泌物多的部位，并给予50ml无菌0.9％氯化钠 溶液进行灌洗或待刷检后反复灌洗，而后收集灌洗液并放入无菌集痰 瓶中并于2h内送检。
送检标本按照《全国临床检验操作规程》相应要求分离鉴定。对 分离的支气管肺泡灌洗液(BAL)标本，用10％的中性福尔马林固定、 石蜡包埋，常规HE染色，免疫组化和PAS染色，光镜下进行观察。
2.实验结果
PAS染色显示支气管肺泡灌洗液(BAL)中有大量粘液(图1)， 结果表明病毒感染导致新冠肺炎患者肺组织中大量粘蛋白的表达。
实施例2.SARS-COV-2病毒刺激肺组织AHR的核定位现象
1.实验步骤
C57-人源化ACE2转基因小鼠采用非暴露式气管内注入法。正常 组经气管一次性注入与处理组等量生理盐水，处理组经气管一次性灌 肺105单位的SARS-CoV-2病毒颗粒。
注入后，立即将动物充分直立旋转，使药物在肺内分布均匀，等 待1周造模处理。肺组织的采集：将小鼠用巴比妥钠麻醉后，小鼠处 死后，开胸取出肺组织，用预备生理盐水清洗掉肺组织表面的血污， 尽量迅速进行上述操作后随即将组织存于–80℃保存。把一部分的肺 组织立即放入4％多聚甲醛中保存，用于免疫荧光染色的制备。
2.实验结果
用SARS-CoV-2感染的人ACE2转基因小鼠的肺组织，发明人发 现相比于对照组小鼠(MOCK组，未感染病毒)，免疫荧光染色的结 果显示小鼠肺组织内的AHR明显上调表达，并且出现入核定位(图 2A)。
用SARS-CoV-2感染的人ACE2转基因小鼠的肺组织，发明人发 现相比于对照组小鼠，免疫组化染色的结果显示小鼠肺组织内的IFNβ 和IFNγ明显上调表达(图5A和图5B，图5C和图5D)。
在RNA水平上，可以发现随着时间延长，肺组织的IFNβRNA表 达量越来越多，有明显的时间依赖性，在IFNγ也在病毒感染组表达明 显上调(图5E和图5F)。
实施例3.AHR抑制剂逆转IFN-β或者IFN-γ导致小鼠肺功能损伤
1.实验步骤：
C57小鼠采用非暴露式气管内注入法。正常组经气管一次性注入 与处理组等量生理盐水，实验组经气管一次性灌肺5μg/只的IFN-β或 者10μg/只鼠的IFN-γ。注药后，立即将动物充分直立旋转，使药物在 肺内分布均匀。每天给药一次，连续给药四天后，进行血气分析以及 小鼠肺功能测试。
对照组(PBS)：每天气管给予PBS处理；
实验组1(IFN-β造模组+PBS)：每气管给予5μg/鼠IFN-β+PBS 处理；
实验组2(IFN-β造模组+CH223191)：每天气管给予5μg/鼠 IFN-β+10mg/kgCH223191；
实验组3(IFN-γ造模组+CH223191)：每天气管给予10μg/鼠 IFN-γ+10mg/kgCH223191；
实验组4(IFN-γ造模组+PBS)：每天气管给予10μg/鼠IFN-γ处 理。
2.实验结果：
IFN-β和IFN-γ能导致小鼠的血氧饱和度降低(图3A)，出现缺 氧和呼吸困难，增加Rrs(呼吸系统阻力)、ERS(呼吸系统弹性)、 PV-k和Eta等指标的水平，反应了小鼠肺功能的损害。
然后，通过静脉注射AhR抑制剂阻断IDO-KYN-AhR通路。在此 条件下，IFN-β或IFN-γ诱导的小鼠呼吸功能损害的现象消失了(图 3B至图3E)。
实施例4.AHR抑制剂逆转IFN-β导致小鼠肺组织的黏蛋白上调和 肺功能损伤
1.实验步骤：
C57小鼠采用非暴露式气管内注入法。正常组经气管一次性注入 与处理组等量生理盐水，实验组经气管一次性灌肺5μg的IFN-β、IFN-γ、 IFN-β+CH223191或者IFN-γ造模组+CH223191。注药后，立即将动 物充分直立旋转，使药物在肺内分布均匀。每天给药一次，连续给药 四天后测定肺功能以及收集肺组织样本。肺组织的采集：将小鼠用巴 比妥钠麻醉后，小鼠处死后，进行心脏灌注，清除肺部血液后，取出 肺组织，用预备生理盐水清洗掉肺组织表面的血污，尽量迅速进行上 述操作后随即将组织存于–80℃保存。把一部分的肺组织立即放入4％ 多聚甲醛中保存，用于免疫组化染色的制备。
对照组(PBS)：每天气管给予PBS处理；
实验组1(IFN-β造模组+PBS)：每天气管给予5μg/鼠IFN-β+PBS 处理；
实验组2(IFN-β造模组+CH223191)：每天气管给予5μg/鼠 IFN-β+10mg/kgCH223191；
实验组3(IFN-γ造模组+CH223191)：每天气管给予10μg/鼠 IFN-γ+10mg/kgCH223191；
实验组4(IFN-γ造模组+PBS)：每天气管给予10μg/鼠IFN-γ。
2.实验结果：
免疫组化结果显示IFN-β和IFN-γ能诱导小鼠肺脏的黏蛋白水平上 调(图4A)。然后，通过静脉注射AhR抑制剂阻断IDO-KYN-AhR 通路。在此条件下，IFN-β和IFN-γ诱导的小鼠肺脏产生的黏蛋白水平 明显下降(图4B)。
实施例5.AHR抑制剂逆转SARS-CoV-2感染所致的间质性肺炎
1.实验步骤
将人ACE2转基因C57小鼠分为以下组：
对照组：鼻内一次性注入与治疗组等量的生理盐水；
模型组：鼻内一次性给与105TCID50的SARS-CoV-2病毒颗粒；
治疗组：鼻内给与105TCID50的SARS-CoV-2病毒颗粒后，尾静 脉给与10mg/kgCH223191，每天给药一次，共给药5次。
病毒感染后5天，将小鼠用巴比妥钠麻醉后，取出肺组织，把一 部分的肺组织立即放入4％多聚甲醛中保存，用于免疫组化分析。
2.实验结果
用SARS-CoV-2感染的人ACE2转基因小鼠中，发明人发现相比 于对照组小鼠(MOCK组，未感染病毒)，其肺组织中的H&E染色结 果显示SARS-CoV-2感染导致小鼠出现明显的间质性肺炎，而AHR抑 制剂CH223191治疗后明显逆转此病变。
综上，本申请的方案具有以下效果：
1.本申请的抗呼吸道病毒性肺炎制剂AhR抑制剂，有效抑制病毒 诱导机体呼吸系统产生的黏液，有效治疗新冠患者的呼吸困难和低氧 血症，从而有效在早期防范新冠病毒感染者向重症方向发展的效果， 有效降低新冠患者的死亡率，有效提高呼吸道病毒性肺炎患者的生存 率，有很好的临床应用前景。
2.病毒感染后，机体会产生大量的IFN-β以及IFN-γ，这两种细 胞因子本是要发挥抗病毒的作用，然而却产生了其他负面作用(即促 进肺部产生更多的粘液来阻挡病毒，但影响了肺部气体交换，导致患 者呼吸窘迫)。AhR抑制剂(IDO通过AhR通路发挥作用)逆转了这 种负面作用。
3.本申请的抗呼吸道病毒性肺炎制剂还可以通过增强全身免疫反 应，进而杀灭病毒，具有安全性高、无毒副作用的优点。
Claims (6)
1.AhR抑制剂在制备药物中的用途，其中：
所述药物用于选自以下的任一项或组合：预防病毒性肺炎的发生或复发、治疗病毒性肺炎或其症状；
所述病毒是SARS-CoV-2；
所述AhR抑制剂是CH223191。
2.根据权利要求1所述的用途，所述AhR抑制剂在单位制剂中的量是10mg至10g。
3.根据权利要求1所述的用途，所述AhR抑制剂在单位制剂中的量是10mg至80mg。
4.根据权利要求1所述的用途，其中：
所述治疗体现为选自以下的一项或组合：改善血氧饱和度、改善PaO2/FiO2、缓解呼吸窘迫、降低RRS呼吸系统阻力、改善ERS、改善PV-k水平、改善Eta水平、减少呼吸道黏液、调节黏蛋白的表达水平、提高存活率、延长生存期。
5.根据权利要求1所述的用途，所述预防是指延迟或阻止疾病向重症或危重症发展、降低发展为重症或危重症的风险。
6.根据权利要求1所述的用途，所述病毒性肺炎选自：轻型、普通型、重型、危重型。
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