CN111803462A

CN111803462A - 一种普伐他汀钠肠溶片及其制备方法

Info

Publication number: CN111803462A
Application number: CN202010679063.XA
Authority: CN
Inventors: 何招燚; 梁雷; 殷学治
Original assignee: Zhejiang Nord Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Zhejiang Nord Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2020-07-15
Filing date: 2020-07-15
Publication date: 2020-10-23

Abstract

本发明提供了一种普伐他汀钠肠溶片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。该肠溶片采用直接压片法制备，其包括片芯和外层的肠溶衣层；片芯包括普伐他汀钠和药学上可接受的辅料；肠溶层增重2.0‑10.0%。其中，填充剂是甘露醇、微晶纤维素、海藻酸钠的等质量混合物，比单用甘露醇更能提升普伐他汀钠的稳定性，崩解剂是干淀粉、低取代纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚维酮的任意一种与硅酸铝镁的混合物，质量比是3:1‑4:1。有助于提高在普伐他汀钠酸性条件下的稳定，促进在肠道环境的吸收度。本发明减小了主药用量，减小了毒副反应，但在肠道中的生物利用度有更好的提升，且存储期内性质稳定。

Description

一种普伐他汀钠肠溶片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种普伐他汀钠肠溶片及其制备方法。

背景技术

普伐他汀钠，别名帕瓦停、帕伐他定，是一种白色结晶粉末的化学品，化学名称1,2,6,7,8,8a-六氢-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-1-萘-3',5',6-三羟基庚酸钠盐，分子式为C₂₃H₃₆NaO₇，易溶于水和甲醇，溶于无水乙醇，熔点171.2～173℃。化学式如下：

普伐他汀钠为3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的竞争性抑制剂，HMG-CoA还原酶是催化胆固醇生物合成初期阶段HMG-CoA转化为甲羟戊酸的限速酶，因此，其可逆性的抑制HMG-CoA还原酶，从而抑制胆固醇的生物合成。临床适用于饮食限制仍不能控制的原发性高胆固醇血症或合并有高甘油三酯血症患者(IIa型和IIb型)，主要经十二指肠吸收。

普伐他汀钠的口服制剂主要是胶囊(规格5mg和10mg)、胃溶片剂为普通片剂，有10mg、20mg和40mg等规格。其主成分普伐他汀钠，属BCSⅢ类药物，具有高溶解低渗透的性质。pH值对普伐他汀的稳定性有显著影响，普伐他汀在酸性条件下不稳定，在胃酸中容易发生转化，从而降低其生物利用度，参考原研制剂说明书绝对生物利用度仅17％，且长期服用会对胃黏膜形成强烈刺激，引起恶心、呕吐等不良反应。CN 103861117B公开了一种普伐他汀钠分散片及其制备方法，采用羟丙基-β-环糊精疏水腔包合在水中溶解度较低的普伐他汀钠，提高药物的溶解度和稳定性，促进药物在体内的释放、吸收，提高生物利用度。采用的填充剂是可压性淀粉、微晶纤维素和甘露醇；崩解剂选自微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素。

普伐他汀钠对水、热敏感，采用湿法制粒工艺不易制得稳定性符合要求的产品。有文献报道，普伐他汀钠与常用药用辅料相互作用研究中，与甘露醇配伍提升普伐他汀片的稳定性。例如，CN101732267B公开了一种普伐他汀钠片剂、其用途及制备方法。该片剂含有普伐他汀钠和作为填充剂的甘露醇(质量比1:7～1:9，甘露醇用于提高普伐他汀片的稳定性)，还含有碱化剂(进一步提高普伐他汀片的稳定性)、粘合剂、崩解剂和润滑剂。制备方法是将普伐他汀钠与碱化剂混合均匀后，加入填充剂甘露醇，任选地同时加入其它填充剂，混合均匀后，再加入粘合剂、崩解剂和润滑剂，混合均匀后直接压片。碱化剂选自碱性化合物氧化镁、氧化铝、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢氧化铝和碳酸钠中的一种或几种。碱化剂与普伐他汀钠的质量份数之比为1:60-60:1。所述的崩解剂选自淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、铝镁硅盐中的一种或者几种，优选羧甲基纤维素钠。

胡盛松等的普伐他汀钠肠溶小丸的制备(《中国药师》2010年2期)，采用挤出滚圆工艺及流化床包衣法制备了普伐他汀钠肠溶小丸,并采用正交试验设计对处方进行了优化,考察了小丸的粉体学性质及不同包衣增重小丸的体外释放试验.结果:制得的普伐他汀钠小丸圆整度高,收率高,体外释放度也比较理想.结论:本方法制备工艺简单易行,重复性好,值得进一步的工业化生产。

发明内容

为了克服普伐他汀钠在酸性条件下不稳定，在胃酸中容易发生转化以及原料的流动性和可压性较差，难以满足直接压片工艺要求的问题，本发明的目的在于提供一种普伐他汀钠肠溶片，该肠溶片由片芯和外层的肠溶衣组成，片芯与肠溶衣层之间不需要包隔离层，生产效率提高，溶出速率及生物利用度高，治疗效果好，不良反应显著降低。

本发明的另一个目的在于提供一种普伐他汀钠肠溶片的制备方法，采用直接压片法。

填充剂是所述的填充剂是甘露醇、微晶纤维素、海藻酸钠的混合物，其中，三者的质量比是1-3:1-2:1。加入了甘露醇与海藻酸钠之后，比单用甘露醇更能提升普伐他汀钠的稳定性，而且改善物料颗粒流动性差的缺点，提高了压片生产效率，易于操作。

较佳地，填充剂是甘露醇、微晶纤维素、海藻酸钠的等质量混合物，在该比例下，稳定性最佳。

同时，本发明采用的崩解剂是低取代纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚维酮的任意一种与硅酸铝镁的混合物，质量比是3:1-4:1。有助于提高在普伐他汀钠酸性条件下的稳定，促进在肠道环境的吸收度。大于该比例，则崩解度下降，体外释放过程，崩解物成大块的团状态。低于该比例，则有在胃酸中微释的问题。

将硅酸铝镁与其他硅酸产物进行比较，如硅酸钙、硅酸钠、硅酸镁，其中，硅酸钙导致普伐他汀钠肠溶片在肠道环境的吸收度降低，可能是崩解不彻底所致，硅酸镁则无法提升普伐他汀钠酸性条件下的稳定，而加入硅酸钠后，导致压片过程粘冲，而二氧化硅在本发明中，少量加入，用作润滑剂。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种普伐他汀钠肠溶片，包括：片芯和外层的肠溶衣层，片芯包括普伐他汀钠和药学上可接受的辅料。

所述的药学上可接受的辅料，包括填充剂、崩解剂、润滑剂和pH调节剂，与普伐他汀钠的重量份比例如下：

普伐他汀钠：50份

填充剂：600-900份

崩解剂：75-125份

润滑剂：10份

pH调节剂50-80份。

具体来说，所述的填充剂是甘露醇、微晶纤维素、海藻酸钠的等质量混合物：

所述的崩解剂是干淀粉、低取代纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚维酮的任意一种或几种的混合物，质量比是3:1-4:1。

所述的润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂酸钙中的一种或几种组合混合物。

所述的pH调节剂是氧化镁。

所述的肠溶层增重2.0-10.0％。肠溶层所采用的肠溶液是丙烯酸树脂2号1000g，邻苯二甲酸二乙酯50ml，蓖麻油100ml，吐温-8050ml的混合物。该肠溶衣液中含有蓖麻油，蓖麻油是一种非水溶性增塑剂，与肠溶性包衣材料聚丙烯酸树脂II号具有很好的相容性，有效防止了原料被酸性包衣材料破坏，从而本发明肠溶片在肠溶层和片芯之间不需要包隔离层，简化了制作工艺，降低了生产成本。

普伐他汀钠肠溶片的制备方法，步骤如下：

步骤一、片芯的制备：以重量份计，取以下组分：普伐他汀钠：50份、填充剂：600-900份、崩解剂：75-125份、润滑剂：10份、pH调节剂100份，混匀，压片，得片芯。

步骤二、肠溶衣的制备：取丙烯酸树脂2号1000g，邻苯二甲酸二乙酯50ml，蓖麻油100ml，吐温-8050ml的混合物，搅拌均匀得到肠溶包衣液。

步骤三、肠溶衣的包被：取步骤一制备的普伐他汀钠片芯，包被步骤二制备肠衣层，肠溶层增重：2.0-10.0％，即得普伐他汀钠肠溶片。

本发明具有如下优点：

(1)以微晶纤维素、甘露醇以及海藻酸钠的等质量混合物为填充剂，提升普伐他汀钠的稳定性，而且改善物料颗粒流动性差的缺点，提高了直接压片的生产效率，易于操作。

(2)本发明的崩解剂是干淀粉、低取代纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚维酮的任意一种与硅酸铝镁的混合物，提高在普伐他汀钠酸性条件下的稳定，在肠道中迅速崩解，均匀释放，促进在肠道环境的吸收度，具有较高的生物利用度。

(3)本发明在加速试验中，具有较好的稳定性。

(4)市售胃溶片剂的规格有10mg、20mg和40mg四种规格，本发明所提供的普伐他汀钠肠溶片为5mg规格，剂量降低，降低了对胃黏膜的刺激，提升了患者的适应性。

附图说明：

图1是对比制剂现有的普伐他汀钠片(商品名：普拉固)溶出曲线；

图2是本发明实施例1普伐他汀钠肠溶片溶出曲线。

具体实施方式：

以下将结合具体实施例说明本发明的技术方案：

实施例1-4的片芯的处方如表1所示：

表1

实施例1-4所得片芯的物料卡尔指数低于20％，休止角低于30°，物料流动性良好。

实施例5稳定性试验

以实施例1样品为考察对象，考察加速试验的稳定性，结果如表2所示：

表2

表2的试验结果表明，实施例6的普伐他汀钠肠溶片，经过加速6个月试验后，含量和有关物质均符合要求，制剂产品稳定性良好，初步设定贮存期2.5年。

实施例6溶出试验

以实施例1样品为考察对象，考察本发明所得普伐他汀钠肠溶片与市售普伐他汀钠片(商品名：普拉固)溶出曲线，结果见图1。

实施例7药代动力学试验

以实施例1样品为考察对象，考察本发明所得普伐他汀钠肠溶片与市售普伐他汀钠片(商品名：普拉固)药代动力学试验，结果如下：

受试制剂：实施例1所得普伐他汀钠肠溶片(规格：10mg/片)；

参比药物：购买中美上海施贵宝制药有限公司(普拉固，规格：10mg/片)；

选择20名健康男性受试者,年龄(23.2±1.2)岁,体质量(65.3±5.2)kg,身高(172.3±5.2)cm，所有受试者在实验前均进行病史询问和体格检查，心电图、胸透、肝功能、肾功能、血常规、尿常规检查及精神状态等均正常。受试者试验前2周及试验期间未服用过其它药物，试验期间禁烟酒及含咖啡因的饮料。受试者在充分了解本试验的目的、方法意义及该产品的药理与不良反应，签署知情同意书后成为本试验志愿受试者。

20名受试者随机分为2组，分别2周期交叉服用受试制剂5mg或参比药物10mg，清洗期为1周。受试者于试验前12小时吃清淡晚餐后禁食，试验当日清晨7时空腹口服受试制剂或参比药物，受试制剂剂量为5mg，参比药物剂量为10mg，用200mL温开水送服。受试者在服药后2小时内禁止饮水，分别在服药后4小时统一进餐，于服药前和服药后0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、6.0、8.0、10和12小时，每次采血5mL，血样以肝素抗凝，离心分离血浆，置于-50℃冰箱保存待测。

10例健康受试者口服10mg普伐他汀钠片(普拉固)，体内吸收后达峰时间(T_max)为(1.1±0.2)h，血药峰浓度(C_max)为(67.5±39.4ng/mL)，药时曲线下面积(AUC)_0→t为(106.5±59.2)h·ng/mL，AUC_0→inf为(118.1±63.5)h·ng/mL，消除半衰期(t_1/2)为(1.9±0.5)h。

10例健康受试者口服5mg自制普伐他汀钠肠溶片，体内吸收后达峰时间(T_max)为(2.8±0.4)h，血药峰浓度(C_max)为(71.2±32.4ng/mL)，药时曲线下面积(AUC)_0→t为(123.5±62.7)h·ng/mL，AUC_0→inf为(134.1±67.2)h·ng/mL，消除半衰期(t_1/2)为(3.6±0.8)h。

受试制剂的平均相对生物利用度以AUC_0→t计算为(116.0±21.2)％，以AUC_0→inf计算为(113.5±19.8)％。受试者服用受试制剂与参比药物，均未见明显不良反应，但试验中受试者反馈受试制剂服用体验较优。

本试验结果表明，受试者口服普伐他汀钠肠溶片5mg规格后，较参比药物10mg达峰时间延长，半衰期延长，生物利用度提高。

Claims

1.一种普伐他汀钠肠溶片，其特征在于，包括：片芯和外层的肠溶衣层，片芯包括普伐他汀钠和药学上可接受的辅料；所述的药学上可接受的辅料，包括填充剂、崩解剂、润滑剂和pH调节剂；

所述的药学上可接受的辅料与普伐他汀钠的重量份比例如下：

普伐他汀钠：50份

填充剂：600-900份

崩解剂：75-125份

润滑剂：10份

pH调节剂：50-80份

所述的填充剂是甘露醇、微晶纤维素、海藻酸钠的混合物，其中，三者的质量比是1-3:1-2:1;

所述的崩解剂是低取代纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚维酮的任意一种与硅酸铝镁的混合物。

2.根据权利要求1所述的普伐他汀钠肠溶片，其特征在于，所述的润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂酸钙中的一种或几种组合混合物；所述的pH调节剂是氧化镁。

3.根据权利要求1所述的普伐他汀钠肠溶片，其特征在于所述的填充剂是甘露醇、微晶纤维素、海藻酸钠的等质量混合物。

4.根据权利要求1所述的普伐他汀钠肠溶片，其特征在于，低取代纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚维酮的任意一种与硅酸铝镁的质量比是3:1-4:1。

5.根据权利要求1所述的普伐他汀钠肠溶片，其特征在于，所述的肠溶层增重2.0-10.0%；肠溶层所采用的肠溶液是丙烯酸树脂2号1000g，邻苯二甲酸二乙酯50ml，蓖麻油100ml，吐温-80 50ml的混合物。

6.权利要求1所述的普伐他汀钠肠溶片的制备方法，步骤如下：

步骤一、片芯的制备：以重量份计，取以下组分：普伐他汀钠：50份、填充剂：600-900份、崩解剂：75-125份、润滑剂：10份、pH调节剂 50-80份，混匀，压片，得片芯；

步骤二、肠溶衣的制备：取丙烯酸树脂2号1000g，邻苯二甲酸二乙酯50ml，蓖麻油100ml，吐温-80 50ml的混合物，搅拌均匀得到肠溶包衣液；

步骤三、肠溶衣的包被：取步骤一制备的普伐他汀钠片芯，包被步骤二制备肠衣层，肠溶层增重：2.0-10.0%，即得普伐他汀钠肠溶片。