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CN111808086A - 杂环取代的苯乙烯基-4-苯基吡啶衍生物及其制法与医药上的用途 - Google Patents

杂环取代的苯乙烯基-4-苯基吡啶衍生物及其制法与医药上的用途 Download PDF

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CN111808086A CN202010518455.8A CN202010518455A CN111808086A CN 111808086 A CN111808086 A CN 111808086A CN 202010518455 A CN202010518455 A CN 202010518455A CN 111808086 A CN111808086 A CN 111808086A
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Abstract

本发明涉及一种杂环取代的苯乙烯基‑4‑苯基吡啶衍生物及其制法和作为PD‑1/PD‑L1抑制剂的应用。具体地，本发明公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，及其制备方法和应用，式中各基团的定义详见说明书和权利要求书。

Description

杂环取代的苯乙烯基-4-苯基吡啶衍生物及其制法与医药上 的用途
技术领域
本发明属于医药技术领域。具体地，本发明特别涉及一种杂环取代的苯乙烯基-4-苯基吡啶衍生物及其制法和作为PD-1/PD-L1抑制剂的应用，以及由其制备的药物组合物。
背景技术
程序性细胞死亡-1(PD-1)是CD28超家族的成员，其与它的两种配体，PD-L1或PD-L2相互作用时递送负性信号。PD-1和其配体广泛表达并且与其他CD28成员相比，在T细胞活化和耐受方面发挥更宽范围的免疫调节作用。PD-1和其配体参与减弱感染性免疫和肿瘤免疫，并且促进慢性感染和肿瘤进展。PD-1和其配体的生物学重要性提示了PD-1通路的操作对各种人类疾病的治疗可能性(Ariel Pedoeem等人，Curr Top Microbiol Immunol.(2011)；350：17-37)。
T细胞活化和功能失调依赖于直接和调节的受体。基于它们的功能结果，共信号转导分子可以分为共刺激剂和共抑制剂，其正面和负面控制T细胞应答的启动、生长、分化和功能成熟(Li Shi，等人，Journal of Hematology&Oncology 2013，6：74)。
阻断程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)免疫检查点通路的治疗性抗体阻止T细胞下调并且促进针对癌症的免疫应答。多种PD-1通路抑制剂在临床实验的各个阶段显示出强烈的活性(RDHarvey，Clinical Pharmacology&Therapeutics(2014)；96 2，214-223)。
程序性死亡-1(PD-1)是T细胞主要表达的共受体。PD-1与其配体，PD-L1或PD-L2的结合，对于免疫系统的生理调节至关重要。PD-1信号传导通路的主要功能作用是抑制自反应性T细胞，其用于保护免于自身免疫性疾病。因此PD-1通路的消除可以导致免疫耐受的破坏，其可以最终导致发展出病理性自身免疫。相反，肿瘤细胞有时可以指定PD-1通路逃脱免疫监督机制。因此，阻断PD-1通路已经变为癌症治疗的有吸引力的靶点。目前的方法包括六种药剂，其是靶向PD-1和PD-L1的中和抗体或融合蛋白。多于四十个临床试验在进行中，以更好地定义PD-1阻断在多种肿瘤类型中的作用(Hyun-Tak Jin等人，Clinical Immunology(Amsterdam，Netherlands)(2014)，153(1)，145-152)。
国际申请WO 01/14557、WO 02/079499、WO 2002/086083、WO 03/042402、WO 2004/004771、WO 2004/056875、WO2006121168、WO2008156712、WO2010077634、WO2011066389、WO2014055897、WO2014059173、WO2014100079和美国专利US08735553报道了PD-1或PD-L1抑制性抗体或融合蛋白。
此外，国际申请WO2011161699、WO2012/168944、WO2013144704和WO2013132317报道了能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路的肽或肽类化合物。
然而，对PD-1通路的更有效、更好和/或选择性的免疫调节剂，仍然存在需要。本发明提供杂环取代的苯乙烯基-4-苯基吡啶衍生物，这些化合物能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖的可作为PD-1/PD-L1抑制剂的化合物。
本发明第一方面提供了一种式(I)所示的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
Figure BDA0002531043340000021
式中，
Z1为N或CR1；Z2为N或CR2；Z3为N或CR3；Z4为N或CR4；
RA为C6-10芳基、具有1、2或3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元单环杂芳基、具有1到5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳基；所述C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：卤素、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、-CONRa0Rb0、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-SO2 NRa0Rb0；其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7各自独立地为氢、卤素、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、-CONRa1Rb1、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-SO2NRa1Rb1；其中Ra1、Rb1各自独立地为氢或C1-3烷基；
Rc、Rd各自独立地为氢、羟基、氰基、卤素、C1-3烷基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基甲基；
Ra为C3-6环烷基或-(CRa2Rb2)m-R0；Rb为氢或C1-3烷基；
或者Ra、Rb与相连氮原子连接形成5或6元饱和单杂环；所述5或6元饱和单杂环具有1或2个独立选自氮、氧或硫的杂原子；所述5或6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：羧基、羟基、氰基、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基甲基；
Ra2、Rb2各自独立地为氢、羟基、羧基或C1-3烷基；
R0为C1-3烷基、羟基、羧基、-NHC(O)CH3、吡咯酮基、-(OCH2CH2)p-NH2；
m为1、2或3；p为1、2或3；
L为一个键、NH、O、S、S(O)或S(O)2；
n为1、2或3；
Re、Rf相同或不同，各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、羧基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基或C1-3烷基；
RB为具有1或2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4至6元饱和单杂环；具有1、2或3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元单环杂芳基、具有1到5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳基；所述4至6元饱和单杂环、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基为未取代的或被1、2或3个独立选自S组的取代基取代，S组取代基选自：卤素、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、-CONRa3Rb3、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-SO2NRa3Rb3；其中Ra3、Rb3各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，S组取代基选自：氟、氯、溴、碘、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2。
在另一优选例中，RB中所述4至6元饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。
在另一优选例中，RB中所述5或6元单环杂芳基选自：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪。
在另一优选例中，RB中所述8至10元双环杂芳基选自：苯并[d]异恶唑、1H-吲哚、异吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]异噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并[d]恶唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶。
在另一优选例中，RB为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃或吡啶，所述的氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、吡啶为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：氰基、卤代C1-3烷基、-CONRa3Rb3；其中Ra3、Rb3各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，RB为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃或吡啶，所述的氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、吡啶为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：氟、氯、溴、碘、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2。
在另一优选例中，RB为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃或吡啶，所述的氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、吡啶为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：氰基、三氟甲基、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2。
在另一优选例中，RB为氧杂环丁烷、吗啉或吡啶，所述的氧杂环丁烷、吗啉或吡啶为未取代的或被1个独立选自下组的取代基取代：氰基、三氟甲基、-CONH2。
在另一优选例中，Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；Z4为N。
在另一优选例中，R1、R2和R3中有一个为氰基。
在另一优选例中，R1为氰基或C1-3烷基；R2、R3为氢。
在另一优选例中，R1为卤素、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、-CONRa1Rb1、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-SO2NRa1Rb1；其中Ra1、Rb1各自独立地为氢或C1-3烷基；R2、R3为氢。
在另一优选例中，R1、R2、R3各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2。
在另一优选例中，R1为氟、氯、溴、碘、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2；R2、R3为氢。
在另一优选例中，R1为氰基或甲基；R2、R3为氢。
在另一优选例中，RA为苯基或具有1、2或3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元单环杂芳基；所述苯基、5或6元单环杂芳基为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：氟、氯、溴、碘、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2。
在另一优选例中，RA中所述具有1、2或3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元单环杂芳基选自：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪。
在另一优选例中，RA中所述具有1到5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳基选自：苯并[d]异恶唑、1H-吲哚、异吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]异噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并[d]恶唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶。
在另一优选例中，RA为未取代的苯基。
在另一优选例中，R6为卤素、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、-CONRa1Rb1、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-SO2NRa1Rb1；其中Ra1、Rb1各自独立地为氢或C1-3烷基；R5、R7为氢。
在另一优选例中，R5、R6和R7中有一个为卤素或卤代C1-3烷基。
在另一优选例中，R6为卤素或卤代C1-3烷基；R5、R7为氢。
在另一优选例中，R5、R6、R7各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2。
在另一优选例中，R6为氟、氯、溴、碘、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2；R5、R7为氢。
在另一优选例中，R6为氟、氯或三氟甲基；R5、R7为氢。
在另一优选例中，R6为氯或三氟甲基；R5、R7为氢。
在另一优选例中，Rc、Rd为氢。
在另一优选例中，Ra、Rb与相连氮原子连接形成的5或6元饱和单杂环选自：四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物；所述5或6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：羧基、羟基、氰基、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基甲基。
在另一优选例中，Ra、Rb与相连氮原子连接形成的5或6元饱和单杂环为哌啶；所述5或6元饱和单杂环为未取代的或被1个羧基取代。
在另一优选例中，Ra、Rb与相连氮原子连接形成的5或6元饱和单杂环选自以下结构：
Figure BDA0002531043340000061
在另一优选例中，
Figure BDA0002531043340000071
选自：
Figure BDA0002531043340000072
在另一优选例中，
Figure BDA0002531043340000073
选自：
Figure BDA0002531043340000074
在另一优选例中，L为一个键或O；n为1、2或3。在另一优选例中，Re、Rf相同或不同，各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、羧基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在另一优选例中，Re、Rf相同或不同，各自独立地为氢或甲基。
在另一优选例中，n为1，Re、Rf相同或不同，各自独立地为氢或甲基。
在另一优选例中，n为2或3，n个Re和n个Rf均为H。
可理解的，“Re、Rf相同或不同”应理解为包括(1)Re和Rf之间彼此相同或不同；(2)当存在多个Re时，多个Re之间相同或不同；(3)当存在多个Rf时，多个Rf之间相同或不同等。
在另一优选例中，所述化合物选自下组结构：
Figure BDA0002531043340000081
Figure BDA0002531043340000091
本发明第二方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以及药学可接受的载体。
本发明第三方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以及至少一种其他药剂，其中所述其他药剂是抗癌剂、化疗剂或抗增殖化合物。
本发明第四方面提供了如本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或如本发明第二、三方面所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物为治疗癌症或感染性疾病的药物。
在另一优选例中，所述癌症选自：骨癌、头或颈癌、胰腺癌、皮肤癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、包括急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波济氏肉瘤、表皮样癌、鳞状上皮细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症、包括石棉诱发的癌症、和所述癌症的组合。
在另一优选例中，所述感染性疾病是细菌感染性疾病、病毒感染性疾病或真菌感染性疾病。
本发明第五方面提供了一种调节受治疗者中由PD-1信号传导通路介导的免疫应答的方法，所述方法包括向受治疗者施用治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或如本发明第二、三方面所述药物组合物。
本发明第六方面提供了一种抑制受治疗者中肿瘤细胞生长和/或迁移的方法，所述方法包括向受治疗者施用治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或如本发明第二、三方面所述药物组合物。
在另一优选例中，所述肿瘤细胞是选自于以下的癌症：乳腺癌、结肠癌、肺癌、黑素瘤、前列腺癌和肾癌。
在另一优选例中，所述肿瘤细胞是选自由以下各项组成的列表中的癌症：骨癌、头或颈癌、胰腺癌、皮肤癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、包括急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波济氏肉瘤、表皮样癌、鳞状上皮细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症、包括石棉诱发的癌症、和所述癌症的组合。
本发明第七方面提供了一种治疗受治疗者感染性疾病的方法，所述方法包括向受治疗者施用治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或如本发明第二、三方面所述药物组合物。
本发明第八方面提供了一种治疗受治疗者中细菌、病毒和真菌感染方法，所述方法包括向受治疗者施用治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或如本发明第二、三方面所述药物组合物。
在另一优选例中，感染性疾病包括但不限于HIV、流感、疱疹、贾第虫、疟疾、利什曼原虫、由肝炎病毒(A、B、&C)导致的致病感染、疱疹病毒(例如、VZV、HSV-I、HAV-6、HSV-II、和CMV、EB(Epstein Barr)病毒)、腺病毒、流感病毒、虫媒病毒、埃可病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒、呼吸道合胞体病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革热病毒、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病毒、JC病毒和虫媒病毒脑炎病毒、细菌衣原体导致的致病感染、立克次体细菌、分枝杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌(pneumonococci)、脑膜炎球菌和conococci、克雷白氏杆菌、变形杆菌、沙雷氏菌、假单胞菌、大肠杆菌、军团杆菌、白喉、沙门氏菌、杆菌、霍乱、破伤风、肉毒中毒、炭疽、鼠疫、细螺旋体病、和莱姆病细菌，以下真菌引起的致病感染：假丝酵母(白色假丝酵母、克鲁斯假丝酵母(krusei)、光滑假丝酵母(glabrata)、热带假丝酵母(tropicalis)等)、新型隐球菌、曲霉属(烟曲霉(fumigatus)、黑曲霉(niger)等)、毛霉属(毛霉菌、腐化米霉菌、根霉(rhizophus))、申克孢子丝菌、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)和荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)，和由以下寄生虫导致的致病感染：痢疾内变形虫(Entamoeba histolytica)、结肠小袋虫(Balantidium coli)、福纳氏虫(Naegleriafowleri)、棘变形虫(Acanthamoeba sp.)、吸吮贾第虫(Girdia lambia)、隐孢子虫(Cryptosporidium sp.)、卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、果氏巴贝虫(Babesia microti)、布鲁斯锥虫(Trypanosomabrucei)、克鲁斯锥虫(Trypanosoma cruzi)、多氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、鼠弓浆虫(Toxoplasma gondi)、巴西日圆线虫(Nippostrongylus brasiliensis)。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现了这类免疫调节剂，特别是对PPI-HTRF等酶具有较高的抑制活性。因此该系列化合物有望开发成为用于治疗肿瘤的药物。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语定义
如本文所用，“烷基”指直链和支链的饱和的脂族烃基，C1-10烷基为包含1至10个碳原子的烷基，优选为C1-8烷基，更优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基，定义类似；烷基的非限制性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。
如本文所用，“环烷基”指饱和或部分不饱和单环环状烃基，“C3-8环烷基”是指包含3至8个碳原子的环烃基，优选为C3-6环烷基，定义类似；。环烷基的非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环戊基、环己烯基。
如本文所用，“C1-10烷氧基”指-O-(C1-10烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选C1-8烷氧基，更优选C1-6烷氧基，更优选C1-3烷氧基。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基等。
如本文所用，“C3-8环烷氧基”指-O-(C3-8环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。优选C3-6环烷氧基。非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
如本文所用，“C6-10芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，指含有6至10个碳原子的芳基；优选苯基和萘基，更优选苯基。
如本文所用，“一个键”指由其连接的两个基团通过一个共价键连接。
如本文所用，“卤素”指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，“卤代”指基团中一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢被卤素所取代。
例如，“卤代C1-8烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷基的定义如上所述。选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基。卤代C1-8烷基的例子包括(但不限于)一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
又例如，“卤代C1-8烷氧基”指烷氧基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷氧基的定义如上所述。优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基。包括(但不限于)三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
如本文所用，“氨基”指NH2，“氰基”指CN，“氰基甲基”指-CH2CN，“氰基乙基”指-CH2CH2CN或-CH(CN)CH3，“硝基”指NO2，“苄基”指-CH2-苯基，“氧代基”指＝O，“羧基”指-C(O)OH、-COOH或-CO2H，“乙酰基”指-C(O)CH3，“羟甲基”指-CH2OH，“羟乙基”指-CH2CH2OH或-CH(OH)CH3，“羟基”指-OH，“硫醇”指SH，“亚环丙基”结构为：
Figure BDA0002531043340000121
“乙酰胺基”指-NH-C(O)CH3，“吡咯酮基”指
Figure BDA0002531043340000122
如本文所用，“杂芳基环”与“杂芳基”可互换使用，是指具有5到10个环原子，优选5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；环阵列中共享6、10或14个π电子；且除碳原子外还具有1到5个杂原子的基团。“杂原子”是指氮、氧或硫。
如本文所用，“5或6元单环杂芳基”是指具有1、2或3个独立选自氮、氧或硫杂原子的包含5至6个环原子的单杂芳基，例如包括(但不限于)：噻吩环、N-烷基吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、1,2,3-三唑环、1,2,4-三唑环、1,2,5-三唑环、1,3,4-三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环等。
如本文所用，“8至10元双环杂芳基”是指具有1、2、3、4或5个独立选自氮、氧或硫杂原子的包含8至10个环原子的双杂芳基，例如包括(但不限于)：苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、酞嗪。更优选为苯并[d]异恶唑、1H-吲哚、异吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]异噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并[d]恶唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶。
如本文所用，“3至7元饱和单杂环”是指3至7元单环中的1、2或3个碳原子被选自氮、氧或S(O)t(其中t是整数0至2)的杂原子所取代，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳；优选4至6元，更优选5至6元。饱和单杂环的实例包括(但不限于)环氧丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、吡咯啉、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃等。
如本文所用，“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
如本文所用，本文任一基团可以是取代的或未取代的。上述基团为取代时，取代基优选为1至5个以下基团，独立地选自CN、卤素、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、C1-8烷基取代的胺基、胺基、卤代C1-8烷基取代的胺基、4至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环或桥杂环。
本文以上所述的各类取代基团其自身也是可以被本文所描述的基团取代。
本文所述的3至7元(或5至6元)饱和单杂环被取代时，取代基的位置可处在它们可能的化学位置，示例性的单杂环的代表性的取代情况如下所示：
Figure BDA0002531043340000131
Figure BDA0002531043340000132
其中“Sub”表示本文所述的各类取代基；
Figure BDA0002531043340000133
表示与其他原子的连接。
本发明所述的4至6元或5至6元饱和单杂环，或者当本发明所述的4至6元或5至6元饱和单杂环为取代基时，其自身也可以为未取代或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：卤素、羟基、C1-3烷基、O＝、NRa0Rb0、羟甲基、羟乙基、羧基、-C(O)OC1-3烷基、乙酰基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、噻吩环、N-烷基吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环；其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
所述“药学上可接受的盐”包括药学可接受的酸加成盐和药学可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其他副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。
“药学可接受的碱加成盐”，包括但不限于无机碱的盐如钠盐，钾盐，钙盐和镁盐等。包括但不限于有机碱的盐，比如铵盐，三乙胺盐，赖氨酸盐，精氨酸盐等。
本发明中提及的“溶剂化物”是指本发明的化合物与溶剂形成的配合物。它们或者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶出来。例如，一个与水形成的配合物称为“水合物”。式(I)化合物的溶剂化物属于本发明范围之内。
本发明式(I)所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式(I)化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。
本发明包括上述化合物的前药。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基，在生理条件下被水解或经由酶反应释放得到母体化合物。具体的前药制备方法可参照(Saulnier，M.G.；Frennesson，D.B.；Deshpande，M.S.；Hansel，S.B and Vysa，D.M.Bioorg.Med.Chem Lett.1994，4，1985-1990；和Greenwald，R.B.；Choe，Y.H.；Conover，C.D.；Shum，K.；Wu，D.；Royzen，M.J.Med.Chem.2000，43，475.)。
通常，本发明化合物或其药学可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或前药可以与一种或多种药用载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或是混悬液。
本发明的组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。给予化合物的“治疗有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。
如本文所用，“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等的本发明化合物的量。
本发明的药物组合物中含有的本发明化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体的治疗有效量优选为0.1mg-5g/kg(体重)。
如本文所用，“药学可接受的载体”是指无毒、惰性、固态、半固态的物质或液体灌装机、稀释剂、封装材料或辅助制剂或任何类型辅料，其与患者相兼容，最好为哺乳动物，更优选为人，其适合将活性试剂输送到目标靶点而不终止试剂的活性。
如本文所用，“患者”是指一种动物，最好为哺乳动物，更好的为人。术语“哺乳动物”是指温血脊椎类哺乳动物，包括如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、猪和人类。
如本文所用，“治疗”是指减轻、延缓进展、衰减、预防，或维持现有疾病或病症(例如癌症)。治疗还包括将疾病或病症的一个或多个症状治愈、预防其发展或减轻到某种程度。
制备方法
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
与现有技术相比，本发明的主要优点在于：
提供了一系列对PD-1/PD-L1具有高抑制活性的免疫调节剂，可用作治疗肿瘤的药物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。
如本文所用，THF为四氢呋喃，EA为乙酸乙酯，PE为石油醚，DCM为二氯甲烷，Pd(dppf)Cl2为1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯，Pd2(dba)3为三(二亚苄基丙酮)二钯，DMF为二甲基甲酰胺，DMSO为二甲基亚砜，Xant-Phos为4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。如本文所用，室温是指约为20-25℃。
实施例1：(S,E)-1-(5-氯-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-2-羧酸(Z-1)
Figure BDA0002531043340000151
步骤1：将3-(溴甲基)氧杂环丁烷(225mg，1.5mmol)，4-溴-5-氯-2-羟基苯甲醛(236mg，1.0mmol)，碳酸钾(276mg，2.0mmol)溶解于20mL乙腈中，80℃搅拌反应2小时。滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以0％-70％乙酸乙酯在石油醚中纯化，得4-溴-5-氯-2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯甲醛(200mg，淡棕色液体)，产率：68.1％。MS m/z(ESI):305.1[M+1]。
步骤2：往20mL微波管里加入：4-苯基-2-乙烯基烟腈(40mg，0.20mmol)，4-溴-5-氯-2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯甲醛(62mg，0.30mmol)，醋酸钯(2.0mg，0.01mmol)，三(邻甲基苯)磷(3.0mg，0.01mmol)，0.3mL三乙胺和3mL二甲基乙酰胺。氩气吹1分钟，盖上微波盖，160℃微波反应45分钟。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以0％-60％乙酸乙酯在石油醚中纯化，得(E)-2-(2-氯-4-甲酰基-5-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯乙烯基-4-苯基烟酰胺(43mg，黄色固体)，产率：41.6％。MS m/z(ESI):431.1[M+1]。
步骤3：(E)-2-(2-氯-4-甲酰基-5-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯乙烯基-4-苯基烟酰胺(43mg，0.1mmol)和(S)-哌啶-2-羧酸(26mg，0.2mol)溶解于10mL甲醇中，加入氰基硼氢化钠(10mg，0.15mmol)，回流搅拌反应1小时。减压浓缩，用制备HPLC色谱法得(S,E)-1-(5-氯-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-2-羧酸Z-1(7.37mg，白色固体)，产率：15.2％。MS m/z(ESI):544.1[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,2H),8.28(d,2H),7.66-7.46(m,7H),4.70(d,2H),4.49(d,2H),4.28(d,2H),3.67(dd,2H),3.15(d,2H),2.80(d,1H),2.25(d,2H),1.74(d,2H),1.49(d,2H),1.38(d,1H).
实施例2：(S，E)-1-(5-氯-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-(3-吗啉丙氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(Z-2)
Figure BDA0002531043340000161
步骤1：将4-溴-5-氯-2-羟基苯甲醛(100mg，0.42mmol)，4-(3-溴丙基)吗啉(177mg，0.85mmol)，碳酸钾(100mg，0.42mmol)，碘化钠(10mg)溶解于10mL乙腈中，回流过夜，过滤，减压浓缩粗品纯化(甲醇/二氯甲烷:0-100％)得4-溴-5-氯-2-(3-吗啉丙氧基)苯甲醛(140mg，0.39mmol)，产率：92％。MS m/z(ESI):361.9[M+1]。
步骤2：将4-溴-5-氯-2-(3-吗啉丙氧基)苯甲醛(140mg，0.39mmol)，4-苯基-2-乙烯基烟腈(80mg,0.39mml),三甲苯基膦(24mg 0.08mml),醋酸钯(9mg,0.04mmol),三乙胺(0.2mL)，溶解于4mL N,N-二甲基乙酰胺中，氩气保护下微波160℃,加热1小时，过滤，用食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇：0-100％)纯化后得(E)-2-(2-氯-4-甲酰-5-(3-吗啉丙氧基)苯乙烯基)-4-苯烟腈(215mg，棕色油状液体)，产率：100％。MS m/z(ESI):488.1[M+1]。
步骤3：将(E)-2-(2-氯-4-甲酰-5-(3-吗啉丙氧基)苯乙烯基)-4-苯烟腈(215mg，0.44mmol)，(S)-哌啶-2-羧酸(85mg，0.66mmol)溶解于20mL甲醇中，回流2小时，减压浓缩，制备得(S，E)-1-(5-氯-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-(3-吗啉丙氧基)苄基)哌啶-2-甲酸Z-2(67mg，白色固体)，产率：25％。MS m/z(ESI):601.2[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝4.9Hz,1H),8.31(d,J＝15.5Hz,1H),7.75-7.50(m,8H),7.42(s,1H),4.14(s,2H),3.74(d,J＝15.4Hz,1H),3.67-3.55(m,5H),3.22(s,1H),2.89(s,1H),2.46-2.20(m,7H),1.96-1.70(m,4H),1.56-1.35(m,4H).
实施例3：(2S)-1-(5-氯-4-((E)-2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-(1-(5-氰基吡啶-3-基)乙氧基)苯基)哌啶-2-羧酸(Z-3)
Figure BDA0002531043340000171
步骤1：5-溴烟醛(980mg，5.0mmol)，溶解于45mL THF中，加入1M甲基溴化镁溶液(10mL，10mmol)室温搅拌反应1小时，向反应液中加入50mL饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得1-(5-溴吡啶-3-基)乙醇(1.1g，无色液体)，产率：98.1％。MS m/z(ESI):202.1[M+1]。
步骤2：将1-(5-溴吡啶-3-基)乙醇(1.1g，5.4mmol)，氰化锌(1.3g，10.8mmol)，Pd(dba)3(370mg，0.5mmol)，Xant-Phos(290mg，0.5mmol)，醋酸钾(1.1g，10.8mmol)溶解于30mL二氧六环中，氮气保护，100℃搅拌反应过夜。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以0％-60％乙酸乙酯在石油醚中纯化，得5-(1-羟乙基)烟氰(710mg，黄色固体)，产率：87.6％。MS m/z(ESI):149.1[M+1]。
步骤3：将5-(1-羟乙基)烟氰(355mg，2.4mmol)，溶解于45mL DCM中，加入三溴化磷(0.35mL，3.6mmol)室温搅拌反应1小时，向反应液中加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液调PH＝8，用二氯甲烷萃取(60mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得5-(1-溴乙基)烟氰(445mg，淡棕色液体)，产率：98.1％。MS m/z(ESI):211.1[M+1]。
步骤4：将5-(1-溴乙基)烟氰(245mg，2.0mmol)，4-溴-5-氯-2-羟基苯甲醛(236mg，2.0mmol)，碳酸钾(552mg，4.0mmol)溶解于30mL乙腈中，80℃搅拌反应2小时。滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以0％-60％乙酸乙酯在石油醚中纯化，得5-(1-(5-溴-4-氯-2-醛基苯氧基)乙基)烟氰(210mg，淡棕色液体)，产率：41.1％。MS m/z(ESI):365.1[M+1]。
步骤5：往20mL微波管里加入：4-苯基-2-乙烯基烟腈(35mg，0.17mmol)，5-(1-(5-溴-4-氯-2-醛基苯氧基)乙基)烟氰(95mg，0.25mmol)，醋酸钯(3.0mg，0.03mmol)，三(邻甲基苯)磷(4.0mg，0.03mmol)，0.4mL三乙胺和4mL二甲基乙酰胺。氩气吹1分钟，盖上微波盖，160℃微波反应45分钟。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以0％-70％乙酸乙酯在石油醚中纯化，得(E)-2-(2-氯-5-(1-(5-氰基吡啶-3-基)乙氧基)-4-甲酰基苯乙烯基)-4-苯基烟氰(30mg，黄色固体)，产率：27.6％。MS m/z(ESI):491.1[M+1]。
步骤6：(E)-2-(2-氯-5-(1-(5-氰基吡啶-3-基)乙氧基)-4-甲酰基苯乙烯基)-4-苯基烟氰(30mg，0.07mmol)和(S)-哌啶-2-羧酸(18mg，0.14mol)溶解于15mL甲醇中，加入氰基硼氢化钠(6mg，0.10mmol)，回流搅拌反应2小时。减压浓缩，用制备HPLC色谱法得(2S)-1-(5-氯-4-((E)-2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-(1-(5-氰基吡啶-3-基)乙氧基)苯基)哌啶-2-羧酸Z-3(3.53mg，白色固体)，产率：12.2％。MS m/z(ESI):604.1[M+1]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,1H),8.90(m,2H),8.38(dd,2H),8.17(d,1H),7.66-7.33(m,7H),5.93(s,1H),4.45(dd,1H),3.82(s,1H),3.71(s,1H),3.49(d,2H),2.86(d,1H),2.23(d,1H),1.78(s,2H),1.62(d,3H),1.48(s,2H),1.32(s,1H).
实施例4：(S,E)-1-(5-氯-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-2-羧酸(Z-4)
Figure BDA0002531043340000181
步骤1：5-(三氟甲基)烟酸(2g，10.5mmol)，溶解于10mL THF中，加入1M硼烷四氢呋喃溶液(30mL，30mmol)室温搅拌反应5小时，向反应液中加入50mL饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取(60mL×3)，合并有机相，盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(1.5g，无色液体)，产率：78.1％。MS m/z(ESI):178.1[M+1]。
步骤2：(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(750mg，4.2mmol)，溶解于45mL DCM中，加入三溴化磷(0.61mL，6.3mmol)室温搅拌反应1小时，向反应液中加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液调PH＝8，用二氯甲烷萃取(60mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得3-(溴甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(780mg，淡棕色液体)，产率：88.1％。MS m/z(ESI):240.1[M+1]。
步骤3：将3-(溴甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(780mg，3.2mmol)，4-溴-5-氯-2-羟基苯甲醛(378mg，3.2mmol)，碳酸钾(883mg，6.4mmol)溶解于30mL乙腈中，80℃搅拌反应2小时。滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以0％-60％乙酸乙酯在石油醚中纯化，得4-溴-5-氯-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(210mg，淡棕色固体)，产率：41.1％。MS m/z(ESI):394.1[M+1]。
步骤4：往20mL微波管里加入：4-苯基-2-乙烯基烟腈(35mg，0.17mmol)，4-溴-5-氯-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(95mg，0.25mmol)，醋酸钯(3.0mg，0.03mmol)，三(邻甲基苯)磷(4.0mg，0.03mmol)，0.4mL三乙胺和4mL二甲基乙酰胺。氩气吹1分钟，盖上微波盖，160℃微波反应45分钟。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以0％-60％乙酸乙酯在石油醚中纯化，得(E)-2-(2-氯-4-甲酰基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯乙烯基)-4-苯基烟氰(40mg，黄色固体)，产率：37.6％。MS m/z(ESI):520.1[M+1]。
步骤5：(E)-2-(2-氯-4-甲酰基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯乙烯基)-4-苯基烟氰(40mg，0.07mmol)和(S)-哌啶-2-羧酸(18mg，0.14mol)溶解于15mL甲醇中，加入氰基硼氢化钠(6mg，0.10mmol)，回流搅拌反应2小时。减压浓缩，用制备HPLC色谱法得(S,E)-1-(5-氯-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-2-羧酸Z-4(5.48mg，白色固体)，产率：12.8％。MS m/z(ESI):633.1[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(dd,3H),8.33(dd,2H),7.71-7.56(m,9H),5.45(s,2H),3.75(d,1H),3.63(d,1H),3.24(d,1H),2.89(d,1H),2.26(d,1H),1.77(s,2H),1.48(s,4H).
实施例5：(E)-N-(2-(5-氯-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄氨)乙基)乙酰胺(Z-5)
Figure BDA0002531043340000191
步骤1：将(5-溴吡啶-3-基)甲醇(1.87g，10mmol)，氰化锌(2.1g，20mmol)，Pd(dba)3(770mg，1mmol)，Xant-Phos(587mg，1mmol)，醋酸钾(2g，20mmol)溶解于50mL二氧六环中，氮气保护，100℃搅拌反应过夜。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以0％-78％乙酸乙酯在石油醚中纯化，得5-(羟甲基)烟氰(1g，黄色固体)，产率：57.6％。MS m/z(ESI):135.1[M+1]。
步骤2：5-(羟甲基)烟氰(405mg，3mmol)，溶解于35mL DCM中，加入三溴化磷(0.44mL，4.5mmol)室温搅拌反应1小时，向反应液中加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液调PH＝8，用二氯甲烷萃取(60mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到5-(溴甲基)烟氰(680mg，淡棕色液体)，产率：100％。MS m/z(ESI):197.1[M+1]。
步骤3：将产物5-(溴甲基)烟氰(680mg，3.5mmol)，4-溴-5-氯-2-羟基苯甲醛(543mg，2.3mmol)，碳酸钾(635mg，4.6mmol)溶解于30mL乙腈中，80℃搅拌反应2小时。滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以0％-60％乙酸乙酯在石油醚中纯化，得到5-((5-溴-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)烟氰(210mg，淡棕色液体)，产率：41.1％。MS m/z(ESI):351.1[M+1]。
步骤4：往20mL微波管里加入：4-苯基-2-乙烯基烟腈(35mg，0.17mmol)，5-((5-溴-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)烟氰(95mg，0.25mmol)，醋酸钯(3.0mg，0.03mmol)，三(邻甲基苯)磷(4.0mg，0.03mmol)，0.4mL三乙胺和4mL二甲基乙酰胺。氩气吹1分钟，盖上微波盖，160℃微波反应45分钟。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以0％-70％乙酸乙酯在石油醚中纯化，得到(E)-2-(2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯乙烯基)-4-苯基烟氰(36mg，黄色固体)，产率：27.6％。MS m/z(ESI):477.1[M+1]。
步骤5：(E)-2-(2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯乙烯基)-4-苯基烟氰(36mg，0.07mmol)和N-(2-氨基乙基)乙酰胺(18mg，0.14mol)溶解于15mL甲醇中，加入氰基硼氢化钠(6mg，0.10mmol)，回流搅拌反应2小时。减压浓缩，用制备HPLC色谱法得到(E)-N-(2-(5-氯-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄氨)乙基)乙酰胺Z-5(6.53mg，白色固体)，产率：13.2％。MS m/z(ESI):563.1[M+1]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(dd,3H),8.35(dd,4H),7.79(s,1H),7.68-7.53(m,8H),5.36(s,2H),3.71(s,2H),3.08(d,2H),2.54(d,2H),1.75(s,3H).
实施例6：(S，E)-1-(5-氯-2-(5–氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-羧酸(Z-6)
Figure BDA0002531043340000201
步骤1：将5-羟甲基烟腈(300mg，2.24mmol)溶于20mL 1,4-二氧六环中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M，20mL)。混合物室温搅拌2小时后，减压浓缩得3-氰基-5-羟甲基吡啶盐酸盐(380mg，黄色固体)，直接用于下一步反应。
步骤2：向3-氰基-5-羟甲基吡啶盐酸盐(380mg)中加入20mL氯化亚砜，加热至90℃，回流反应3小时后，减压浓缩得3-氰基-5-氯甲基吡啶盐酸盐(421mg，黄色油状物)，直接用于下一步反应。
步骤3：将3-氰基-5-氯甲基吡啶盐酸盐(421mg)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入4-溴-5-氯-2-羟基苯甲醛(524mg，2.24mmol)和碳酸钾(927mg，6.72mmol)。混合物室温搅拌过夜，过滤，减压浓缩得5-((5-溴-4-氯-2-甲酰苯氧基)甲基)烟腈(500mg，黄色固体)，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):351.2[M+1]。
步骤4：将5-((5-溴-4-氯-2-甲酰苯氧基)甲基)烟腈(100mg)溶于2mL N,N-二甲基乙酰胺中，依次加入3-甲基-4-苯基-2-乙烯基吡啶(37mg，0.19mmol)，醋酸钯(4mg，0.02mmol)，三(邻甲基苯)磷(11mg，0.04mmol)和三乙胺(1mL)，混合物在微波仪中加热至140℃搅拌反应45min，冷却至室温，减压浓缩后通过柱层析色谱分离纯化得(E)-5-((4-氯-2-甲酰-5-(2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苯氧基)甲基)烟腈(77mg,黄色固体)，产率：88％。MS m/z(ESI):466.2[M+1]。
步骤5：将(E)-5-((4-氯-2-甲酰-5-(2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苯氧基)甲基)烟腈(77mg，0.17mmol)，(S)-哌啶-2-羧酸(32mg，0.25mmol)，氰基硼氢化钠(31mg，0.50mmol)和甲醇(30mL)的混合物加热至85℃反应两天，过滤，减压浓缩，经制备液相分离纯化得(S，E)-1-(5-氯-2-(5–氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-羧酸Z-6(23.2mg，白色固体)，产率：24％。MS m/z(ESI):579.2[M+1]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝6.8Hz,2H),8.51–8.39(m,2H),8.05(d,J＝15.5Hz,1H),7.59–7.28(m,8H),7.13(d,J＝4.7Hz,1H),5.37(s,2H),3.77-3.58(m,1H),3.17-3.16(m,2H),2.87-2.84(m,1H),2.34(s,3H),2.29–2.25(m,1H),1.75(s,2H),1.46-1.38(m,4H).
实施例7：(S，E)-1-(5-氯-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸(Z-7)
Figure BDA0002531043340000211
步骤1：将5-((5-溴-4-氯-2-甲酰苯氧基)甲基)烟腈(170mg，0.49mmol)溶于2mLN,N-二甲基乙酰胺中，依次加入3-氰基-4-苯基-2-乙烯基吡啶(100mg0.49 mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(40mg，0.05mmol)，和三乙胺(1mL)，混合物在微波仪中加热至150℃搅拌反应60min，冷却至室温，减压浓缩后通过柱层析色谱分离纯化得(E)-2-(2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯乙烯基)-4-苯基烟腈(100mg,黄色固体)，产率：43％。MS m/z(ESI):477.2[M+1]。
步骤2：将(E)-5-((4-氯-2-甲酰-5-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苯氧基)甲基)烟腈(100mg，0.21mmol)，(S)-哌啶-2-羧酸(136mg，1.05mmol)，氰基硼氢化钠(66mg，1.05mmol)和甲醇(10mL)的混合物加热至80℃反应16小时，过滤，减压浓缩，经制备液相分离纯化得(S，E)-1-(5-氯-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸Z-7(14.2mg，白色固体)，产率：11％。MS m/z(ESI):590.2[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,2H),8.92(d,J＝5.1Hz,1H),8.46(d,J＝1.9Hz,1H),8.31(d,J＝15.4Hz,1H),7.87–7.43(m,9H),5.40(s,2H),3.78(d,J＝15.0Hz,1H),3.64(d,J＝14.8Hz,1H),3.21(d,J＝5.3Hz,2H),2.92–2.84(m,1H),2.31–2.23(m,1H),1.78(s,2H),1.50(s,3H).
实施例8：(S，E)-1-(2-(2-(5-氨基甲酰吡啶-3-基)乙基)-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酸(Z-8)
Figure BDA0002531043340000221
步骤1：
将2-(三氟甲基)-5-乙烯基苯胺(700mg，3.74mmol)溶解于4mL N,N-二甲基乙酰胺中，依次加入5-溴烟酸甲酯(965mg，4.49mmol)，醋酸钯(42mg，0.19mmol)，三(邻甲基苯基)磷(114mg，0.37mmol)和2mL三乙胺，氮气置换三次，加热到150℃，在微波反应器中搅拌反应50分钟后冷却至室温，反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝60:40)纯化后得(E)-5-(3-氨基-4-(三氟甲基)苯乙烯基)烟酸甲酯(660mg，黄色固体)，产率：55％。MS m/z(ESI):323.2[M+1]。
步骤2：将(E)-5-(3-氨基-4-(三氟甲基)苯乙烯基)烟酸甲酯(660mg，2.05mmol)溶于20mL乙酸乙酯中，加入10％钯碳(70mg)，置换氢气三次。混合物室温下搅拌反应1小时，过滤，减压浓缩得5-(3-氨基-4-(三氟甲基)苯乙基)烟酸甲酯(600mg，黄色油状物)，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):325.1[M+1]。
步骤3：将5-(3-氨基-4-(三氟甲基)苯乙基)烟酸甲酯(600mg，1.85mmol)溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入N-溴代丁二酰亚胺(330mg，1.85mmol)，氮气置换三次，室温下搅拌反应16小时，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝40:60)纯化后得5-(5-氨基-2-溴-4-(三氟甲基)苯乙基)烟酸甲酯(560mg，黄色油状物)，产率：75％。MSm/z(ESI):403.2[M+1],405.2[M+3]。
步骤4：将5-(5-氨基-2-溴-4-(三氟甲基)苯乙基)烟酸甲酯(560mg，1.39mmol)溶解于2mL N-甲基吡咯烷酮中，加入氰化亚铜(248mg，2.79mmol)，氮气置换三次，加热至220℃，微波反应器中搅拌反应40分钟后冷却到室温。将反应液倒入20mL乙酸乙酯中，用17％氨水(20mL)，食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝50:50)纯化后得5-(5-氨基-2-氰基-4-(三氟甲基)苯乙基)烟酸甲酯(224mg，黄色固体)，产率：46％。MS m/z(ESI):350.1[M+1]。
步骤5：将5-(5-氨基-2-氰基-4-(三氟甲基)苯乙基)烟酸甲酯(224mg，0.64mmol)溶解于20mL乙腈中，加入溴化铜(212mg，0.96mmol)，冰水浴冷却到0℃，缓慢滴加亚硝酸异戊酯(113mg，0.96mmol)，加毕，升温至室温，继续搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，剩余物倒入20mL乙酸乙酯中，用17％氨水(20mL)，食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物5-(5-溴-2-氰基-4-(三氟甲基)苯乙基)烟酸甲酯(256mg，黄色固体)，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):413.1[M+1]，415.1[M+3]。
步骤6：将5-(5-溴-2-氰基-4-(三氟甲基)苯乙基)烟酸甲酯(256mg)溶于10mL甲醇，10mL四氢呋喃和2mL水的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(130mg，3.1mmol)。混合物室温下搅拌反应过夜，减压浓缩除去甲醇和四氢呋喃，剩余物用3N盐酸调pH值到2，再减压浓缩至干，得5-(5-溴-2-氰基-4-(三氟甲基)苯乙基)烟酸(246mg,黄色固体)，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):399.1[M+1]，401.1[M+3]。
步骤7：将5-(5-溴-2-氰基-4-(三氟甲基)苯乙基)烟酸(50mg，0.13mmol)溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺和2mL三乙胺中，依次加入氯化铵(10mg，0.19mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(73mg，0.19mmol)。混合物室温搅拌反应20小时，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝90:10)纯化后得5-(5-溴-2-氰基-4-(三氟甲基)苯乙基)烟酰胺(41mg，黄色固体)，产率：82％。MS m/z(ESI):398.2[M+1],400.2[M+3]。
步骤8：将5-(5-溴-2-氰基-4-(三氟甲基)苯乙基)烟酰胺(76mg，0.19mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，干冰丙酮浴冷却到-78℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝(1.1M，0.2mL，0.21mmol)，加毕，在此温度下继续搅拌反应1小时。依次加入甲醇(5mL)和36％盐酸(5mL)。反应液升温到室温，继续搅拌反应0.5小时，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝50:50)纯化后得5-(5-溴-2-甲酰-4-(三氟甲基)苯乙基)烟酰胺(60mg，黄色固体)，产率：79％。MS m/z(ESI):401.1[M+1]。
步骤9：将5-(5-溴-2-甲酰-4-(三氟甲基)苯乙基)烟酰胺(60mg，0.15mmol)溶解于2mL N,N-二甲基乙酰胺中，依次加入4-苯基-2-乙烯基烟腈(31mg，0.15mmol)，醋酸钯(3mg，0.015mmol)，三(邻甲基苯基)磷(9mg，0.03mmol)和1mL三乙胺，氮气置换三次，加热到150℃，在微波反应器中搅拌反应50分钟后冷却至室温，反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝80:15：5)纯化后得(E)-5-(5-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-甲酰-4-(三氟甲基)苯乙基)烟酰胺(55mg，黄色油状物)，产率：70％。MS m/z(ESI):527.2[M+1]。
步骤10：将(E)-5-(5-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-甲酰-4-(三氟甲基)苯乙基)烟酰胺(55mg，0.11mmol)溶解于15mL甲醇中，依次加入(S)-哌啶-2-羧酸(40mg，0.31mmol)，氰基硼氢化钠(20mg，0.31mmol)，氮气置换三次，加热到80℃，搅拌反应16小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用制备色谱法纯化后得(S，E)-1-(2-(2-(5-氨基甲酰吡啶-3-基)乙基)-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酸Z-8(1.5mg，白色固体)，产率：2.2％。MS m/z(ESI):640.3[M+1]。
实施例9：(S，E)-1-(4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-5-(三氟甲基)-2-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-(基)乙基)苄基)哌啶-2-羧酸(Z-9)
Figure BDA0002531043340000241
步骤1：将5-溴-2-(三氟甲基)苯胺(10.1g，42.08mmol)溶解于100mL 1,4-二氧六环中，依次加入乙烯三氟硼酸钾(6.77g，50.5mmol)，碳酸钾(11.61g，84.16mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(3.44g，4.21mmol)和10mL水，氮气置换三次，加热到100℃，搅拌反应20小时后冷却至室温，反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝80:20)纯化后得2-(三氟甲基)-5-乙烯基苯胺(5.2g，黄色固体)，产率：66％。MS m/z(ESI):188.1[M+1]。
步骤2：将2-(三氟甲基)-5-乙烯基苯胺(300mg，1.6mmol)溶解于6mL N,N-二甲基乙酰胺中，依次加入3-溴-5-(三氟甲基)吡啶(399mg，1.76mmol)，醋酸钯(36mg，0.16mmol)，三(邻甲基苯基)磷(49mg，0.16mmol)和三乙胺(485mg,4.8mmol)，氮气置换，在微波反应器中加热到160℃搅拌反应45分钟后冷却至室温，反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝80:20)纯化后得(E)-2-(三氟甲基)-5-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烯基)苯胺(520mg，黄色固体)，产率：58.6％。MS m/z(ESI):333.1[M+1]。
步骤3：将(E)-2-(三氟甲基)-5-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烯基)苯胺(520mg,1.57mmol)溶解于10毫升甲醇中，加入50毫克10％的钯碳，氢气置换三次后在室温下搅拌反应两小时，反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩后得2-(三氟甲基)-5-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯胺(420mg,黄色油状物)。MS m/z(ESI):335.1[M+1]。
步骤4：将2-(三氟甲基)-5-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯胺(420mg)溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入N-溴代丁二酰亚胺(224mg，1.26mmol)，室温下搅拌反应2小时，反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(2*30ml)，合并有机相后水洗(3*50ml)，饱和食盐水洗(50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝80:20)纯化后得4-溴-2-(三氟甲基)-5-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯胺(420mg，白色固体)，产率：81.1％。MS m/z(ESI):413.0[M+1]。
步骤5：将4-溴-2-(三氟甲基)-5-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯胺(420mg，1.02mmol)溶解于10mL N-甲基吡咯烷酮中，加入氰化亚铜(918mg，10.2mmol)，在微波反应器中加热至220℃搅拌反应30分钟后冷却到室温。反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3*30ml)，合并有机相后水洗(3*60ml)，饱和食盐水洗(60ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝80:20)纯化后得4-氨基-5-(三氟甲基)-2-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苄腈(245mg，粉红色固体)，产率：67.1％。MS m/z(ESI):360.1[M+1]。
步骤6：将4-氨基-5-(三氟甲基)-2-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苄腈(245mg，0.68mmol)溶解于10mL乙腈中，冰水浴冷却到0℃，缓慢滴加亚硝酸异戊酯(120mg，1.02mmol)，加毕，继续反应30分钟，加入溴化铜(227mg，1.02mmol)，升温至室温，继续搅拌反应16小时。反应液倒入饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取(2*20mL)洗涤，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝60:40)纯化后得4-溴-5-(三氟甲基)-2-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苄腈(215mg，棕色油状物)，产率：74.4％。MS m/z(ESI):423.0[M+1]。
步骤7：将4-溴-5-(三氟甲基)-2-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苄腈(115mg，0.27mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，干冰丙酮浴冷却到-78℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝(1M，0.49mL，0.49mmol)，加毕，反应液升温到室温，继续搅拌反应0.5小时，用1N稀硫酸淬灭反应，二氯甲烷萃取(2*20ml),合并有机相后用饱和食盐水洗(20ml),有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝60:40)纯化后得4-溴-5-(三氟甲基)-2-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲醛(80mg，黄色油状物)，产率：69.6％。MS m/z(ESI):426.0[M+1]。
步骤8：将4-溴-5-(三氟甲基)-2-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲醛(100mg，0.24mmol)溶解于4mL N,N-二甲基乙酰胺中，依次加入4-苯基-2-乙烯基烟腈(48mg，0.24mmol)，醋酸钯(6mg，0.024mmol)，三(邻甲基苯基)磷(8mg，0.024mmol)和三乙胺(71mg，0.705mmol)，氮气置换三次，在微波反应器中加热到160℃搅拌反应45分钟后冷却至室温，反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝60:40)纯化后得(E)-2-(4-甲酰基-2-(三氟甲基)-5-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯乙烯基)-4-苯基烟腈(65mg，黄色固体)，产率：50％。MS m/z(ESI):552.2[M+1]。
步骤9：将(E)-2-(4-甲酰基-2-(三氟甲基)-5-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯乙烯基)-4-苯基烟腈(65mg，0.118mmol)溶解于2mL N,N-二甲基乙酰胺中，加入(S)-哌啶-2-羧酸(30mg，0.236mmol)，室温下搅拌半小时后，加入氰基硼氢化钠(22mg，0.354mmol)，继续搅拌反应16小时，反应液过滤出去固体，滤液用制备色谱法纯化后得(S，E)-1-(4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-5-(三氟甲基)-2-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苄基)哌啶-2-羧酸Z-9(10mg，白色固体)，产率：12.8％。MS m/z(ESI):665.3[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),8.90(d,J＝5.0Hz,1H),8.78(d,J＝7.0Hz,2H),8.28(d,J＝15.3Hz,1H),8.08(s,1H),7.88(s,1H),7.73(s,1H),7.66(dd,J＝7.5,2.2Hz,2H),7.63–7.46(m,5H),3.94(s,1H),3.46(s,1H),3.18(d,J＝7.5Hz,2H),3.04(d,J＝7.1Hz,3H),2.71(s,1H),2.12(s,1H),1.84–1.65(m,2H),1.58–1.28(m,4H).
实施例10：(E)-(5-氯-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)-L-丝氨酸(Z-10)
Figure BDA0002531043340000261
步骤1：将4-溴-5-氯-2-羟基苯甲醛(189mg,0.81mmol)和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(204mg，0.81mmol)溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(334mg，2.42mmol)。在70℃氮气保护下反应20小时。向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)，得到4-溴-5-氯-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯甲醛(200mg，黄色固体)，产率:76％。MS m/z(ESI):325.9[M+1]，327.9[M+3]。
步骤2：将4-苯基-2-乙烯基烟腈(76mg,0.37mmol)和4-溴-5-氯-2-(吡啶-3基甲氧基)苯甲醛(120mg,0.37mmol)溶解于3mL N,N-二甲基乙酰胺和1mL三乙胺中,加入醋酸钯(9mg,0.037mmol)和三(邻甲基苯基)膦(23mg，0.074mmol)，在氮气保护下165℃微波反应35分钟。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)纯化所得残余物，得到(E)-2-(2-氯-4-甲酰基-5-(吡啶-3-基甲氧基)苯乙烯基)-4-苯烟腈(60mg，黄色固体)，产率：36.1％。MS m/z(ESI):452.1[M+1]。
步骤3：将(E)-2-(2-氯-4-甲酰基-5-(吡啶-3-基甲氧基)苯乙烯基)-4-苯烟腈(60mg,0.13mmol)和L-丝氨酸(28mg,0.26mmol)溶解于15mL甲醇中，加入氰基硼氢化钠(17mg,0.26mmol)。反应液在室温搅拌20小时。减压浓缩，用制备色谱法得到(E)-(5-氯-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)-L-丝氨酸Z-10(20mg,白色固体)，产率：27.8％。MS m/z(ESI):541.2[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,1H),8.75(s,1H),8.55(d,1H),8.31(d,1H),8.00(d,1H),7.70-7.61(m,9H),7.45(m,1H),5.36(s,2H),3.98-3.85(m,2H),3.66-3.60(m,2H),3.20(m,1H)。
实施例11：(S，E)-1-(4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-(2-(吡啶-3-基)乙基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸(Z-11)
Figure BDA0002531043340000262
制备方法同实施例9，不同的是将步骤2的3-溴-5-(三氟甲基)吡啶换成3-溴吡啶。MSm/z(ESI):597.2[M+1]。
测试例1PD-1/PD-L1结合试验
实验材料：
DMSO来自Sigma，产品编号：D5879；384孔小体积板(白色)来自Greiner，产品编号：784075；抗PD1阻断抗体(IC50:10nM)来自Cisbio，产品编号：64CUS000C-1a；抗PDL1阻断抗体(IC50:0.3nM)来自Cisbio，产品编号：64CUS000C-1b；HTRF PD1/PD-L1结合测试试剂盒来自Cisbio，产品编号：63ADK000CPDPEB。
试剂准备
1、配置2X浓度的待测化合物于含有4％DMSO的1X的反应缓冲液中；
2、Tag1-PD-L1蛋白和Tag2-PD1蛋白分别以50nM和10nM浓度配制在1X的反应缓冲液中，实验最终反应浓度为Tag1-PD-L1 10nM,Tag1-PD-L1 2nM；
3、anti-Tag1-Eu3+抗体以1:100的比例配置在1X浓度检测缓冲液中；
4、anti-Tag2-XL665抗体以1:25的比例配置在1X浓度检测缓冲液中；
实验步骤
1、加入5μL 2X待测化合物；
2、分别加入2.5μL Tag1-PD-L1蛋白和Tag2-PD1蛋白，总反应体系为10μL，25℃反应15分钟；
3、分别加入anti-Tag1-Eu3+抗体以及anti-Tag2-XL665抗体各5μL，25℃反应16小时；
4、利用荧光酶标仪HTRF读板程序读出波长为665nm和620nm两个读值，利用两个波长的比例来判断化合物的活性，用XLFIT5.0(IDBS)计算出待测化合物的IC50。测试结果如表1所示。
表1 PPI-HTRF测试结果
化合物编号 PPI-HTRF(IC<sub>50</sub>/nM) 化合物编号 PPI-HTRF(IC<sub>50</sub>/nM)
Z-1 11 Z-2 3
Z-4 3 Z-5 5
Z-6 1 Z-7 1
Z-8 3 Z-9 37
Z-10 3 Z-11 20
从表1可以看出，本发明示例化合物对PPI-HTRF具有较好的抑制活性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (17)

1.一种式(I)所示的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
Figure FDA0002531043330000011
式中，
Z1为N或CR1；Z2为N或CR2；Z3为N或CR3；Z4为N或CR4；
RA为C6-10芳基、具有1、2或3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元单环杂芳基、具有1到5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳基；所述C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：卤素、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、-CONRa0Rb0、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-SO2NRa0Rb0；其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基；
R1、R2、R3、R4、R5、R 6 、R7各自独立地为氢、卤素、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、-CONRa1Rb1、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基或-SO2NRa1Rb1；其中Ra1、Rb1各自独立地为氢或C1-3烷基
Rc、Rd各自独立地为氢、羟基、氰基、卤素、C1-3烷基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基或羧基甲基；
Ra为C3-6环烷基或-(CRa2Rb2)m-R0；Rb为氢或C1-3烷基；
或者Ra、Rb与相连氮原子连接形成5或6元饱和单杂环；所述5或6元饱和单杂环具有1或2个独立选自氮、氧或硫的杂原子；所述5或6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：羧基、羟基、氰基、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基或羧基甲基；
Ra2、Rb2各自独立地为氢、羟基、羧基或C1-3烷基；
R0为C1-3烷基、羟基、羧基、-NHC(O)CH3、吡咯酮基、-(OCH2CH2)p-NH2；
m为1、2或3；p为1、2或3；
L为一个键、NH、O、S、S(O)或S(O)2；
n为1、2或3；
Re、Rf相同或不同，各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、羧基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基或C1-3烷基；
RB为具有1或2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4至6元饱和单杂环；具有1、2或3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元单环杂芳基、具有1到5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳基；所述4至6元饱和单杂环、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基为未取代的或被1、2或3个独立选自S组的取代基取代，S组取代基选自：卤素、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、-CONRa3Rb3、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-SO2NRa3Rb3；其中Ra3、Rb3各自独立地为氢或C1-3烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，RB为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃或吡啶，所述的氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、吡啶为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：氟、氯、溴、碘、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3或-SO2N(CH3)2。
3.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；Z4为N。
4.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，R1为卤素、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、-CONRa1Rb1、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-SO2NRa1Rb1；其中Ra1、Rb1各自独立地为氢或C1-3烷基；R2、R3为氢。
5.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，R1、R2、R3各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3或-SO2N(CH3)2。
6.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，RA为苯基或具有1、2或3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元单环杂芳基；所述苯基、5或6元单环杂芳基为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：氟、氯、溴、碘、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3或-SO2N(CH3)2。
7.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，R6为卤素、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、-CONRa1Rb1、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基或-SO2NRa1Rb1；其中Ra1、Rb1各自独立地为氢或C1-3烷基；R5、R7为氢。
8.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，R5、R6、R7各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3或-SO2N(CH3)2。
9.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，Ra、Rb与相连氮原子连接形成的5或6元饱和单杂环选自：四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉或硫代吗啉-1,1-二氧化物；所述5或6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：羧基、羟基、氰基、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基或羧基甲基。
10.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，Ra、Rb与相连氮原子连接形成的5或6元饱和单杂环选自以下结构：
Figure FDA0002531043330000031
Figure FDA0002531043330000041
11.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，
Figure FDA0002531043330000042
选自：
Figure FDA0002531043330000043
Figure FDA0002531043330000051
12.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，L为一个键或O；n为1、2或3。
13.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，Re、Rf相同或不同，各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、羧基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
14.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，所述化合物选自下组结构：
Figure FDA0002531043330000052
Figure FDA0002531043330000061
15.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1至14中任一项所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以及药学可接受的载体。
16.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或如权利要求15所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物为治疗癌症或感染性疾病的药物。
17.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或如权利要求15所述药物组合物在制备治疗PD-1信号传导通路介导疾病的药物中的用途。
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