CN111807980A - 一种d-泛酸钙的结晶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种D‑泛酸钙的结晶方法，包括如下步骤：(1)取无水甲醇、β氨基丙醇以及氧化钙，充分反应，过滤，收集滤液；(2)向步骤(1)所得滤液中边搅拌投入D‑泛解酸内酯，充分反应，过滤，收集滤液；(3)向步骤(2)所得滤液中加水至占总结晶液质量的4～9％，降温至‑5～‑10℃后，保温搅拌结晶。本发明提供的方法使用低毒有机溶剂甲醇，在酰化反应结束后加水控制体系水分的含量然后低温结晶，并控制搅拌速度，从而确保了产品质量优质，生产过程中易离心，晶型好溶剂残留低，好烘干，烘干后颗粒流动性好，粉尘小。本发明提供的方法原料易得，条件环境友好安全，反应时间短，解决了泛酸钙生产过程中易粘壁，难烘干，生产过程不流畅的难题。
Description
技术领域
本发明涉及工业化生产领域，具体涉及一种D-泛酸钙的结晶方法。
背景技术
泛酸钙(Calcium Pantothenate，一钙双[(R)-N-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰基)-β-氨基丙酸盐])，是日本药典收载的药品，广泛用于泛酸缺乏症的预防和治疗，以及接触性皮炎、急慢性湿疹等的治疗。
现有泛酸钙工艺都是β氨基丙酸与氧化钙在甲醇相下钙化后过滤，加D-泛解酸内酯或D-泛解酸内酯甲醇溶液反应后冷却结晶过滤，得到泛酸钙产品颗粒细小、难烘干、质量不稳定。至于如何得到有流动性的泛酸钙结晶颗粒，生产过程中易离心，晶型好溶剂残留低，克服生产过程中易粘壁、难烘干等缺点，解决大生产中不流畅的难题，未见有文献报道。
发明内容
本发明的目的在解决现有产品技术中的不足，提供一种高效、环保、适合大规模工业化生产的D-泛酸钙结晶方法。
具体而言，本发明提供了一种D-泛酸钙的结晶方法，包括如下步骤：
(1)取无水甲醇、β氨基丙醇以及氧化钙，搅拌均匀，充分反应，过滤，收集滤液；
(2)向步骤(1)所得滤液中边搅拌投入D-泛解酸内酯，充分反应，过滤，收集滤液；
(3)向步骤(2)所得滤液中加水至占总结晶液质量的4～9％，降温至-5～-10℃后，保温搅拌结晶。
本发明步骤(1)以毒性较低的有机溶剂甲醇作为溶剂进行钙化反应。为了提高反应效率，本发明优选所述β氨基丙醇与氧化钙的质量比为(2.5～2.8):1。本发明优选步骤(1)反应的温度为40～45℃。在上述条件下反应大约3小时后，可确保钙化反应充分完成。步骤(1)所述充分反应后，可以在反应液中加硅藻土，充分搅拌后，再过滤，收集滤液。
本发明步骤(2)加入D-泛解酸内酯与步骤(1)所得产物进行酰化反应。本发明优选β氨基丙醇与步骤(2)所述D-泛解酸内酯的质量比为(0.5～0.8):1。本发明优选步骤(2)所述反应的温度为40～50℃。在上述条件下反应大约6小时后，可确保酰化反应充分完成。
本发明步骤(3)中对体系水分的含量、温度等参数进行控制，是确保产物品质以及操作简易程度的关键。具体而言，本发明优选向所得滤液中加水至总结晶液的6～7％。本发明优选步骤(3)所述降温至-8～-10℃。作为本发明的优选方案，所述保温搅拌具体为：以转速60～100转/分保温搅拌8～16小时，优选以转速75～80转/分保温搅拌9～11小时。收集结晶后烘干，即可得到合格的D-泛酸钙产品。
作为本发明的一种优选方案，所述方法包括如下步骤：
(1)向无水甲醇中加入质量比为(2.5～2.8):1的β氨基丙醇以及氧化钙，搅拌均匀后升温至40～45℃充分反应，加入硅藻土，充分搅拌后，过滤，收集滤液；
(2)向步骤(1)所得滤液中边搅拌投入D-泛解酸内酯，所述β氨基丙醇与D-泛解酸内酯的质量比为(0.5～0.8):1，升温至40～50℃搅拌溶解后，充分反应，过滤，收集滤液；
(3)向步骤(2)所得滤液中加水至占总结晶液质量的6～7％，降温至-8～-10℃，以速度75～80转/分保温搅拌9～11小时结晶，收集晶体，烘干。
与现有技术相比，本发明提供的方法以β氨基丙酸以及氧化钙为原料，在无水甲醇作用下发生反应，然后加入D-泛解酸内酯酰化后结晶，结晶得到有颗粒的D-泛酸钙。本发明提供的方法使用低毒有机溶剂甲醇，在酰化反应结束后加水控制体系水分的含量然后低温结晶，并控制搅拌速度，从而确保了产品质量优质，生产过程中易离心，晶型好溶剂残留低，好烘干，烘干后颗粒流动性好，粉尘小。本发明提供的方法原料易得，条件环境友好安全，反应时间短，解决了泛酸钙生产过程中易粘壁，难烘干，生产过程不流畅的难题。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供了一种D-泛酸钙的结晶方法，具体步骤为：
(1)向干净的1000ml三口瓶中，依次加入无水甲醇300g，β氨基丙醇45g以及氧化钙17g，搅拌均匀后升温至45℃反应3h，反应结束后，加1g硅藻土，充分搅拌后，过滤，收集滤液；
(2)向步骤(1)所得滤液中边搅拌投入D-泛解酸内酯66g，升温至46℃搅拌溶解后，反应6小时，过滤，收集滤液；
(3)将步骤(2)所得滤液放入1000ml三口烧瓶中，并加水至占总结晶液质量的6.5％，降温至-10℃，以速度80转/分保温搅拌10小时结晶，收集晶体，烘干，得101g D-泛酸钙。
经检测，本实施例所得D-泛酸钙旋光+26.7，钙含量8.39％，氮含量5.82％。
实施例2
本实施例提供了一种D-泛酸钙的结晶方法，具体步骤为：
(1)向干净的1000ml三口瓶中，依次加入无水甲醇300g，β氨基丙醇45g以及氧化钙17g，搅拌均匀后升温至40℃反应3h，反应结束后，加1g硅藻土，充分搅拌后，过滤，收集滤液；
(2)向步骤(1)所得滤液中边搅拌边投入D-泛解酸内酯66g，升温至40℃搅拌溶解后，反应6小时，过滤，收集滤液；
(3)将步骤(2)所得滤液放入1000ml三口烧瓶中，并加水至占总结晶液质量的6.5％，降温至-5℃，以速度100转/分保温搅拌10小时结晶，收集晶体，烘干，得90gD-泛酸钙。
经检测，本实施例所得D-泛酸钙旋光+26.2，钙含量8.30％，氮含量5.66％。
实施例3
本实施例提供了一种D-泛酸钙的结晶方法，具体步骤为：
(1)向干净的1000ml三口瓶中，依次加入无水甲醇300g，β氨基丙醇45g，氧化钙17g，搅拌均匀后升温至43℃反应3h，反应结束后，加1g硅藻土，充分搅拌后，过滤，收集滤液；
(2)向步骤(1)所得滤液中边搅拌边投入D-泛解酸内酯66g，升温至46℃搅拌溶解后，反应6小时，过滤，收集滤液；
(3)将步骤(2)所得滤液放入1000ml三口烧瓶中，并加水至占总结晶液质量的9％，降温至-10℃，以速度80转/分保温搅拌16小时结晶，收集晶体，烘干，得85gD-泛酸钙。
经检测，本实施例所得D-泛酸钙旋光+26.5，钙含量8.35％，氮含量5.80％。
实施例4
本实施例提供了一种D-泛酸钙的结晶方法，具体步骤为：
(1)向干净的1000ml三口瓶中，依次加入无水甲醇300g，β氨基丙醇45g以及氧化钙17g，搅拌均匀后升温至40℃反应3h，反应结束后，加1g硅藻土，充分搅拌后，过滤，收集滤液；
(2)向步骤(1)所得滤液中边搅拌边投入D-泛解酸内酯66g升温至46℃搅拌溶解后，反应6小时，过滤，收集滤液；
(3)将步骤(2)所得滤液放入1000ml三口烧瓶中，并加水至占总结晶液质量的6.5％，降温至-8℃，以速度90转/分保温搅拌8小时结晶，收集晶体，烘干，得98gD-泛酸钙。
经检测，本实施例所得D-泛酸钙旋光+26.1，钙含量8.36％，氮含量5.72％。
实施例5
本实施例提供了一种D-泛酸钙的结晶方法，具体步骤为：
(1)向干净的1000ml三口瓶中，依次加入无水甲醇300g，β氨基丙醇45g以及氧化钙17g，搅拌均匀后升温至45℃反应3h，反应结束后，加1g硅藻土，充分搅拌后，过滤，收集滤液；
(2)向步骤(1)所得滤液中边搅拌边投入D-泛解酸内酯66g，升温至46℃搅拌溶解后，反应6小时，过滤，收集滤液；
(3)将步骤(2)所得滤液放入1000ml三口烧瓶中，并加水至占总结晶液质量的6％，降温至-10℃，以速度75转/分保温搅拌10小时结晶，收集晶体，烘干，得101gD-泛酸钙。
经检测，本实施例所得D-泛酸钙旋光+27.1，钙含量8.37％，氮含量5.81％。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种D-泛酸钙的结晶方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)取无水甲醇、β氨基丙醇以及氧化钙，搅拌均匀，充分反应，过滤，收集滤液；
(2)向步骤(1)所得滤液中边搅拌投入D-泛解酸内酯，充分反应，过滤，收集滤液；
(3)向步骤(2)所得滤液中加水至占总结晶液质量的4～9％，降温至-5～-10℃后，保温搅拌结晶。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述β氨基丙醇与氧化钙的质量比为(2.5～2.8):1。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)反应的温度为40～45℃。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述充分反应后，在反应液中加硅藻土，充分搅拌后，再过滤，收集滤液。
5.根据权利要求1～3任意一项所述的方法，其特征在于，β氨基丙醇与步骤(2)所述D-泛解酸内酯的质量比为(0.5～0.8):1。
6.根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述反应的温度为40～50℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)向所得滤液中加水至总结晶液的6～7％。
8.根据权利要求1或7所述的方法，其特征在于，步骤(3)降温至-8～-10℃。
9.根据权利要求1、7或8所述的方法，其特征在于，所述保温搅拌具体为：以转速60～100转/分保温搅拌8～16小时，优选以转速75～80转/分保温搅拌9～11小时。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)向无水甲醇中加入质量比为(2.5～2.8):1的β氨基丙醇以及氧化钙，搅拌均匀后升温至40～45℃充分反应，加入硅藻土，充分搅拌后，过滤，收集滤液；
(2)向步骤(1)所得滤液中边搅拌投入D-泛解酸内酯，所述β氨基丙醇与D-泛解酸内酯的质量比为(0.5～0.8):1，升温至40～50℃搅拌溶解后，充分反应，过滤，收集滤液；
(3)向步骤(2)所得滤液中加水至占总结晶液质量的6～7％，降温至-8～-10℃，以速度75～80转/分保温搅拌9～11小时结晶，收集晶体，烘干。
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