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CN111751457A - 一种痛风性关节炎诊断试剂盒及其应用 - Google Patents

一种痛风性关节炎诊断试剂盒及其应用 Download PDF

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CN111751457A CN202010425589.5A CN202010425589A CN111751457A CN 111751457 A CN111751457 A CN 111751457A CN 202010425589 A CN202010425589 A CN 202010425589A CN 111751457 A CN111751457 A CN 111751457A
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Abstract

本发明涉及一种痛风性关节炎诊断试剂盒。该试剂盒包括有脂质提取液、流动相A和流动相B，其中，所述脂质提取液为甲基叔丁基醚:甲醇＝3:1的混合液1mL；所述流动相A为乙腈：水＝3：2的溶液2.5mL，该溶液含0.1％甲酸和10mmol/L的甲酸铵；所述流动相B为乙腈：异丙醇＝1：9的溶液3.5mL，该溶液含0.1％甲酸和10mmol/L的甲酸铵。使用该试剂盒，可以实现对痛风性关节炎的辅助诊断。

Description

一种痛风性关节炎诊断试剂盒及其应用
技术领域
本发明涉及一种痛风性关节炎诊断试剂盒及其应用。
背景技术
血清中尿酸的检测，是辅助临床痛风诊断的有效方式。然而，由于其无法有效的区分高尿酸与痛风人群，无法直接应用在痛风的诊断。所以，临床上需要开发有效的检测技术。痛风发病期间，体内的脂质发生大规模的紊乱，而脂质为机体的第二高含量的物质。因此，系统性地检测体内脂质的含量并确定生物标志物，成为潜在的诊断手段。
急性痛风性关节炎是一种由关节组织与关节内的单钠盐尿酸盐晶体引起的急性无菌性炎症，在中国大陆的患病率为1.1％，并导致残疾和生活质量严重下降。痛风的现代治疗正在向疾病早期的积极治疗转变。目前痛风的诊断主要根据临床表现，且血清学检测限于SUA的测定。尽管高尿酸血症是痛风的一个特征，但在痛风发作期间，SUA可能会降至正常水平。实际上，高尿酸血症患者中只有10％发生痛风。诊断痛风的金标准是使用偏光显微镜在关节液中发现MSU晶体，但因为该操作为有创性检查，且对诊断不清的感染性关节炎执行此操作时会导致感染扩散，限制了临床的应用。同时，由于痛风不仅会引起关节炎症，长期的痛风还可成为高血压、高血脂、心血管疾病及脑血管疾病的重要危险因素，因此对痛风具有高度特异性的诊断方法，早期诊断、早期干预是临床迫切需要的。
发明内容
本发明的目的在于提供用于鉴定痛风性关节炎生物标记物的试剂盒及其应用。
为至少部分地实现本发明的目的，本发明提供如下技术方案。
作为本发明实施例的一个方面，涉及痛风性关节炎生物标记物，所述生物标记物为血清经过高效液相色谱/质谱联用，测定的甘油三酯、神经酰胺、磷脂酰乙醇胺与花生四烯酸代谢物的相对含量。
作为本发明实施例的一个方面，涉及痛风性关节炎诊断试剂盒，所述试剂盒包括有脂质提取液、流动相A和流动相B，其中，所述脂质提取液为甲基叔丁基醚：甲醇＝3:1的混合液1mL；所述流动相A为乙腈：水＝3：2的溶液2.5ml，该溶液含0.1％甲酸和10mmol/L的甲酸铵；所述流动相B为乙腈：异丙醇＝1：9的溶液3.5ml，该溶液含0.1％甲酸和10mmol/L的甲酸铵。
本发明实施例还涉及上述试剂盒在血清中甘油三酯、神经酰胺、磷脂酰乙醇胺和/或花生四烯酸相对含量测定中的应用，以及上述试剂盒在制备痛风诊断试剂中的应用。
作为本发明实施例的一个方面，涉及一种痛风性关节炎诊断试剂盒，所述试剂盒包括按3:1比例配置的甲基叔丁基醚和甲醇；按4:9:2的比例配置的乙腈、异丙醇和水，以及适量甲酸和适量甲酸铵。
本发明实施例还涉及上述试剂盒在血清中甘油三酯、神经酰胺、磷脂酰乙醇胺和/或花生四烯酸相对含量测定中的应用，以及上述试剂盒在制备痛风诊断试剂中的应用。
作为本发明实施例的一个方面，涉及使用上述试剂盒测定血清中甘油三酯、神经酰胺、磷脂酰乙醇胺和/或花生四烯酸相对含量的方法，包括如下步骤：
(1)血液样本涡旋混匀10s左右，4℃，3000rpm离心5min；
(2)取血清50uL加入到离心管中，加入1mL脂质提取液；
(3)涡旋2min，20-40KHz超声5min,加入500uL水；
(4)涡旋1min，12000rpm，4℃条件下离心10min；
(5)吸取上清液500uL，4℃浓缩；
(6)用100uL流动相B复溶，用于LC-MS/MS分析。
上述方法中，液相条件如下：
色谱柱：Thermo C30柱，i.d.2.1x100mm，2.6um；
A相乙腈：水＝60：40，含0.1％甲酸，10mmol/L甲酸铵；
B相乙腈：异丙醇＝10：90，含0.1％甲酸，10mmol/L甲酸铵；
流动相A/流动相B：0min为80:20V/V，3min为50:50V/V，5min为35:65V/V，9min为25:75V/V，15.5min为10:90V/V；
流速0.35ml/min；柱温45℃；进样量2μl。
上述方法中，质谱条件如下：
电喷雾离子源温度550℃，质谱电压5500V，帘气35psi，碰撞诱导电离参数设置为中。在三重四极杆中，每个离子对是根据优化的去簇电压和碰撞能进行扫描检测。
本发明采用该试剂盒中所述试剂及高效液相色谱/质谱法检测疑似患者中的甘油三酯、神经酰胺、磷脂酰乙醇胺、花生四烯酸代谢物的相对含量。本发明的技术方案可以用于检测痛风性关节炎患者、高尿酸血症患者或正常人血清甘油三酯、神经酰胺、磷脂酰乙醇胺、花生四烯酸代谢物的相对含量，可以用于鉴定痛风性关节炎患者。
与现有技术相比，本发明所提供试剂盒实现了检测试剂的标准化，省却了检测过程中的试剂配置时间，降低了因为试剂匹配性导致的浪费。使用本发明提供的试剂盒进行痛风检测，前处理简单，所需的血清量少，每次采血小于1ml，操作步骤简单易学。
本发明采用高效液相色谱/质谱法测定血清中甘油三酯、神经酰胺、磷脂酰乙醇胺、花生四烯酸代谢物的相对含量。通过对血清甘油三酯、神经酰胺、磷脂酰乙醇胺、花生四烯酸代谢物的相对含量的统计学数据分析，建立了痛风性关节炎与4者之间的关系，使用本发明的技术方案可以快速区分出正常人/高尿酸血症和痛风性关节炎患者。
附图说明
图1：正常、高尿酸血症及痛风人群中含量甘油三酯、神经酰胺、磷脂酰乙醇胺和花生四烯酸的变化趋势图。
图2：正常与痛风人群中尿酸及脂质代谢物组合的ROC曲线。
图3：高尿酸血症与痛风人群中尿酸及脂质代谢物组合的ROC曲线。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明所涉及百分含量，在溶剂和溶质均为液体的情况下为体积比含量，在溶质为固体溶剂为液体的情况下为重量体积比含量。
实施例中涉及的所有血样均由青岛大学附属医院提供。
一、研究对象
以2017年5月-2019年6月期间来源于青岛大学附属医院痛风专病门诊的痛风患者作为实验组。正常人群共100例，高尿酸患者共103例，痛风患者共102例，所有患者均符合美国风湿病学会(ACR)诊断分类标准(所有患者均经相关影像学检查明确诊断)。随机选择山东沿海地区流行病学调查人群，进行健康体检正常且无痛风及关节病史者，利用R 3.6.1研究参与者的脂质代谢物，具有可比性。
二、研究方法
1、标准品与试剂
(1)脂质标准品及试剂信息
Figure BDA0002498593970000041
标准品：二甲基亚砚(DMSO)或甲醇作为溶剂溶解后，-20℃保存，质谱分析前用70％甲醇稀释成不同梯度浓度。
(2)内标混合液成分及浓度
Figure BDA0002498593970000042
本发明所用脂质提取液中含内标混合液，内标混合液的成分及其浓度比如可以是如上所示。除非有反向声明，本发明所使用脂质提取液是含有如上所示内标混合液的。
2、生物样本提取：
对所有患者采取空腹血5ml，3000rpm离心10min后取血清600uL，-80℃保存。从-80℃冰箱中取出样品放在装有冰的离心管盒里解冻。样本解冻后，涡旋混匀10s左右，离心5min，4℃，3000rpm。取样本50uL加入到对应的已编号的离心管中。
使用本发明提供的如下两种痛风性关节炎诊断试剂盒：
试剂盒一：所述试剂盒包括有脂质提取液、流动相A和流动相B，其中，所述脂质提取液为甲基叔丁基醚：甲醇＝3:1的混合液1mL；所述流动相A为乙腈：水＝3：2的溶液2.5ml，该溶液含0.1％甲酸和10mmol/L的甲酸铵；所述流动相B为乙腈：异丙醇＝1：9的溶液3.5ml，该溶液含0.1％甲酸和10mmol/L的甲酸铵。
试剂盒二：所述试剂盒包括按3:1比例配置的甲基叔丁基醚和甲醇；按4:9:2的比例配置的乙腈、异丙醇和水，以及适量甲酸和适量甲酸铵。
加入试剂盒一中的1mL脂质提取液或者使用试剂盒二配置如试剂盒一种的脂质提取液1mL。涡旋2min，超声(20-40KHz)5min,加入200uL水。涡旋1min，12000rpm、4℃条件下离心10min。离心完后吸取上清液500uL到编号好的离心管中，浓缩。用200uL本发明所提供试剂盒一种的流动相B或者是使用本发明所提供试剂盒二配置如试剂盒一的流动相B复溶，用于LC-MS/MS分析。
3、色谱质谱采集条件
数据采集：数据采集仪器系统主要包括超高效液相色谱(Ultra PerformanceLiquid Chromatography，UPLC)(ExionLC AD，https://sciex.com.cn/)和串联质谱(Tandem mass spectrometry，MS/MS)(
Figure BDA0002498593970000051
6500+，https://sciex.com.cn/)。
液相条件主要包括：
1)色谱柱：Thermo Accucore C30柱，i.d.2.1x100mm，2.6um；
2)使用本发明提供的试剂盒一种的流动相A和流动相B相，或者使用本发明提供的试剂盒二配置如试剂盒一的流动相A和流动相B相；
3)流动相梯度：0min为A/B(80:20,V/V)，2min为(70:30,V/V)，4min为(40:60,V/V)，9min为(15:85,V/V)，14min为(10:90,V/V)，15.5min为(5:95,V/V)，17.3min为(5:95,V/V)，17.5min为(80:20,V/V)，20min为(80:20,V/V)；
4)流速0.35ml/min；柱温45℃；进样量2μl。
质谱条件主要包括：
电喷雾离子源(electrospray ionization，ESI)温度500℃，质谱电压5500V，离子源gas I(GSI)50psi,gas II(GSII)50psi,帘气(curtain gas,CUR)35psi，碰撞诱导电离(collision-activated dissociation，CAD)参数设置为Medium。在三重四极杆中，每个离子对是根据优化的去簇电压(declustering potential，DP)和碰撞能(collision energy，CE)进行扫描检测。
4、数据采集与处理：数据处理委托武汉迈维代谢公司完成，基于武汉迈维代谢自建靶向标品数据库MWDB(metware database)，根据检测物质的保留时间RT(Retentiontime)、子母离子对信息及二级谱数据进行定性分析。代谢物定量是利用三重四极杆质谱的多反应监测模式(multiple reaction monitoring，MRM)分析完成。
基于靶向标品数据库MWDB，对样本的代谢物进行了质谱定性定量分析。图中多反应监测模式MRM代谢物检测多峰图展示了样本中能够检测到的物质，不同颜色的色谱峰代表检测到的不同代谢物。通过三重四极杆筛选出每个物质的特征离子，在检测器中获得特征离子的信号强度(CPS)，用MultiQuant软件打开样本下机质谱文件，进行色谱峰的积分和校正工作，每个色谱峰的峰面积(Area)代表对应物质的相对含量，最后导出所有色谱峰面积积分数据保存。为了比较所有检测到的代谢物中每个代谢物在不同样本中的物质含量差异，根据代谢物保留时间与峰型的信息，我们对每个代谢物在不同样本中检测到的色谱峰进行校正，以确保定性定量的准确。
5.临床数据分析
代谢物的积分数据，取log2值后，计算其相对含量。根据相对含量，可跟踪痛风的发病进程。在鉴定候选脂质后，进行正常组与痛风、高尿酸与痛风的三个组别的比较。
三、研究结果
本专利共收集305个样本，包括100例正常对照组、103例高尿酸组和102例痛风组。通过脂质组学，测得570个脂质。分别比较正常组和痛风组，高尿酸组和痛风组。比较指标包括投影变量重要性(variable importance in the projection，VIP)，倍数变化(FoldChange)，趋势(Trends)和P值(P-Value)。通过标准VIP>1.5和P值小于0.05的物质。其中，43个脂质被鉴定能区分正常组和痛风组；45个脂质能够区分高尿酸组和痛风组。
分别将其中的VIP前10排序。前7种均为花生四烯酸，其后面三种分别为甘油三酯、神经酰胺和磷脂酰乙醇胺。获得表1：
表1、三组中标志性差异代谢产物的分析
Figure BDA0002498593970000061
Figure BDA0002498593970000071
Abbreviation:PE＝Phosphatidyl ethanolamine,TG＝Triglyceride,Cer＝Ceramide
正常对照、高尿酸血症、痛风的脂质表达水平如表2所示。其中花生四烯酸、甘油三酯、神经酰胺和磷脂酰乙醇胺的检测结果计算log2值。
表2、三组人群花生四烯酸、甘油三酯、神经酰胺和磷脂酰乙醇胺的检测结果(mg/dL)
Figure BDA0002498593970000072
Figure BDA0002498593970000081
Figure BDA0002498593970000091
Figure BDA0002498593970000101
Figure BDA0002498593970000111
Figure BDA0002498593970000121
Figure BDA0002498593970000131
Figure BDA0002498593970000141
Figure BDA0002498593970000151
Figure BDA0002498593970000161
Figure BDA0002498593970000171
Figure BDA0002498593970000181
Figure BDA0002498593970000191
Figure BDA0002498593970000201
Figure BDA0002498593970000211
Figure BDA0002498593970000221
Figure BDA0002498593970000231
Figure BDA0002498593970000241
Figure BDA0002498593970000251
图1痛风、高尿酸血症及正常人群中含量甘油三酯、神经酰胺、磷脂酰乙醇胺和花生四烯酸的检测结果变化趋势图。
血清中甘油三酯、神经酰胺、磷脂酰乙醇胺高表达、花生四烯酸低表达则高度怀疑为痛风患者。根据不同患者4种代谢物水平的差异，痛风患者的花生四烯酸随着疾病进程呈现负调控。另外3种代谢物为正调控。具体如图1所示。
图2正常与痛风人群中含量甘油三酯、神经酰胺、磷脂酰乙醇胺ROC曲线。
以正常对照组为参照，利用R 3.6.1软件绘制正常对照组与痛风人群的ROC曲线，得出其最佳诊断切点，结果如图2所示。
结果表明：在正常人群和痛风人群中，脂质代谢物表现出了良好的敏感性及特异性。
图3高尿酸血症与痛风人群中含量甘油三酯、神经酰胺、磷脂酰乙醇胺ROC曲线。
以高尿酸血症患者为参照，利用R 3.6.1软件绘制痛风急性期的ROC曲线，得出其最佳诊断切点，结果如图3所示。
结果表明：在高尿酸人群和痛风人群中，脂质代谢物表现出了良好的敏感性及特异性。
根据图2、图3的ROC曲线，4种生物标志物花生四烯酸、甘油三酯、神经酰胺、磷脂酰乙醇胺作为痛风诊断标准的切点，花生四烯酸作为痛风诊断的第一标准：将花生四烯酸含量小于等于9.86mg/dL的检测结果记作阳性，如花生四烯酸大于9.86mg/dL，则为正常组或单纯高尿酸组；将甘油三酯含量大于等于10.06mg/dL的检测结果列为痛风，甘油三酯小于10.06mg/dL为正常组或单纯高尿酸组；将神经酰胺含量大于等于13mg/dL的检测结果列为痛风，神经酰胺小于13mg/dL为正常组或单纯高尿酸组；磷脂酰乙醇胺含量大于等于10.05mg/dL的检测结果列为痛风，磷脂酰乙醇胺小于10.05mg/dL为正常组或单纯高尿酸组。在此诊断切点下，痛风与总体人群、痛风与高尿酸血症人群及痛风与正常对照人群的诊断敏感性、特异性、漏诊率、误诊率，见下表：表3、痛风与总体人群、痛风与高尿酸血症人群及痛风与正常对照人群的诊断敏感性、特异性、漏诊率、误诊率
Figure BDA0002498593970000261
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (10)

1.痛风性关节炎生物标记物，所述生物标记物为血清经过高效液相色谱/质谱联用，测定的甘油三酯、神经酰胺、磷脂酰乙醇胺与花生四烯酸代谢物的相对含量。
2.痛风性关节炎诊断试剂盒，所述试剂盒包括有脂质提取液、流动相A和流动相B，其中，所述脂质提取液为甲基叔丁基醚：甲醇＝3:1的混合液1mL；所述流动相A为乙腈：水＝3：2的溶液2.5ml，该溶液含0.1％甲酸和10mmol/L的甲酸铵；所述流动相B为乙腈：异丙醇＝1：9的溶液3.5ml，该溶液含0.1％甲酸和10mmol/L的甲酸铵。
3.权利要求2所述试剂盒在血清中甘油三酯、神经酰胺、磷脂酰乙醇胺和/或花生四烯酸相对含量测定中的应用。
4.权利要求2所述试剂盒在制备痛风诊断试剂中的应用。
5.痛风性关节炎诊断试剂盒，所述试剂盒包括按3:1比例配置的甲基叔丁基醚和甲醇；按4:9:2的比例配置的乙腈、异丙醇和水，以及适量甲酸和适量甲酸铵。
6.权利要求5所述试剂盒在血清中甘油三酯、神经酰胺、磷脂酰乙醇胺和/或花生四烯酸相对含量测定中的应用。
7.权利要求5所述试剂盒在制备痛风诊断试剂中的应用。
8.使用权利要求2所述试剂盒测定血清中甘油三酯、神经酰胺、磷脂酰乙醇胺和/或花生四烯酸相对含量的方法，包括如下步骤：
(1)血液样本涡旋混匀10s左右，4℃，3000rpm离心5min；
(2)取血清50uL加入到离心管中，加入1mL脂质提取液；
(3)涡旋2min，20-40KHz超声5min,加入500uL水；
(4)涡旋1min，12000rpm，4℃条件下离心10min；
(5)吸取上清液500uL，4℃浓缩；
(6)用100uL流动相B复溶，用于LC-MS/MS分析。
9.权利要求8所述方法，其特征在于，所述方法中，液相条件如下：
色谱柱：Thermo C30柱，i.d.2.1x100mm，2.6um；
A相乙腈：水＝60：40，含0.1％甲酸，10mmol/L甲酸铵；
B相乙腈：异丙醇＝10：90，含0.1％甲酸，10mmol/L甲酸铵；
流动相A/流动相B：0min为80:20V/V，3min为50:50V/V，5min为35:65V/V，9min为25:75V/V，15.5min为10:90V/V；
流速0.35ml/min；柱温45℃；进样量2μl。
10.权利要求8所述方法，其特征在于，所述方法中，质谱条件如下：
电喷雾离子源温度550℃，质谱电压5500V，帘气35psi，碰撞诱导电离参数设置为中。在三重四极杆中，每个离子对是根据优化的去簇电压和碰撞能进行扫描检测。
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