CN111718316A - 一种三水多西他赛生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及三水多西他赛生产技术领域，且公开了一种三水多西他赛生产工艺，包括以下步骤：S1：加热溶解，将10份无水多西他赛溶解于30‑60份的丙酮中，然后进行搅拌，搅拌的同时进行加热；S2：冷却混合，在丙酮彻底溶解后对其进行冷却，直到溶液冷却到26‑32℃之间后加入100‑150份的醇，然后进行搅拌混合；S3：加水，向得到的混合溶液中加入50‑70份的水，然后混合搅拌15‑20分钟，静置60‑80分钟，得到新的混合物。本发明使得经过初步提纯后的原料能够在大量的溶解液下再次反映，除去杂质，提高其除杂效率，能够充分的使其冷却，防止温度过高影响浆体的形成。
Description
技术领域
本发明涉及三水多西他赛生产技术领域，具体为一种三水多西他赛生产工艺。
背景技术
多西他赛(化学名为：(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯丙酸(4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1,7β,10β-三羟基-9-氧代紫衫烷-11-烯-13α)酯)是由红豆杉中主要的紫衫烷核心提取物(称为10-去乙酰巴卡亭或10-DAB)经化学合成而得到的半合成抗癌药物，因其优良的抗癌性能而为越来越多的人所认知。研究表明，多西他赛的抗癌性能要优于紫杉醇，而毒副作用却要更低，因而多西他赛得到了越来越广泛的应用，而多西他赛的化合物有很多，三水多西他赛就是其中一种。
一般的三水多西他赛在生产时都是以无水多西他赛为原料进行生产，在生产的过程中一般需要溶解、过滤、干燥等步骤，但是一般工艺生产的三水多西他赛纯度都太低，不能满足人们的要求。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种三水多西他赛生产工艺，主要为解决现有的工艺生产的三水多西他赛纯度都太低，不能满足人们的要求的问题。
(二)技术方案
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种三水多西他赛生产工艺，包括以下步骤：
S1：加热溶解，将10份无水多西他赛溶解于30-60份的丙酮中，然后进行搅拌，搅拌的同时进行加热；
S2：冷却混合，在丙酮彻底溶解后对其进行冷却，直到溶液冷却到26-32℃之间后加入100-150份的醇，然后进行搅拌混合；
S3：加水，向得到的混合溶液中加入50-70份的水，然后混合搅拌15-20分钟，静置60-80分钟，得到新的混合物；
S4：再次冷却，将加水后的混合物冷却至约10-30℃，获得浆体；
S5：将浆体过滤、洗涤以及干燥以获得三水多西他赛；
S6：初步提纯，将得到的三水多西他赛10份在40-60份的乙酸乙酯中溶解10-20分钟、过滤、在真空下浓缩以产生残余物，然后加入20-44份的二氯甲烷以溶解该残余物，并且通过用丙酮和正庚烷作为洗脱剂进行的色谱来纯化该溶液，在真空下浓缩经纯化的溶液，并经过滤获得三水多西他赛；
S7：二次提纯，在初步提纯得到的三水多西他赛中加入80-120份的乙酸乙酯、50-90份的二氯甲烷和2-10份的乙酸溶液进行溶解，在溶解时进行高速搅拌；
S8：结晶，在搅拌的过程中再加入30-60份的烷烃进行再次提纯，加入后会产生结晶，然后对产生的结晶进行抽滤、真空干燥，得到三水多西他赛二次纯化产品。
进一步的，所述S6中在进行真空干燥时要保证干燥的温度在35-38℃之间，时间在5-8小时，压强在700-860Pa之间。
在前述方案的基础上，所述S1中将10份无水多西他赛溶解于30-60份的丙酮中进行搅拌时，时间控制在10-25分钟，加热的温度在40-52℃之间。
作为本发明再进一步的方案，所述S2中加入的醇可以为乙醇或者甲醇，而且在搅拌混合后要进行溶解20-40分钟，溶解后要静置20-30分钟，溶解时间的控制能够充分的使得原料进行溶解。
进一步的，所述S4中进行冷却时冷却温度控制在10-30℃之间。
在前述方案的基础上，所述S8结晶过程中加入的烷烃为戊烷、己烷、庚烷中的一种或几种，可以自由组合，而且产生结晶后进行抽滤，抽滤后的晶体用水进行快速的洗涤，洗涤后再进行真空干燥。
本发明再进一步的方案，所述S7中进行二次提纯时，在进行搅拌时进行加热，温度控制在26-32℃。
进一步的，所述S6和S8中对三水多西他赛进行溶解后通过聚四氟乙烯微孔膜过滤。
(三)有益效果
与现有技术相比，本发明提供了一种三水多西他赛生产工艺，具备以下有益效果：
1、通过两次的提纯操作，能够大大提高三水多西他赛的纯度，而且二次提纯中，乙酸乙酯和二氯甲烷的用量都超过第一次，这样能够使得经过初步提纯后的原料能够在大量的溶解液下再次反映，除去杂质，提高其除杂效率。
2、S1中原料在设定的温度下能够最大限度的溶解，而且对时间的精准把控也能保证原料的溶解充分度，在进行真空干燥时，在设定的温度、时间和压强下原料能够得到充分的干燥，提高了干燥效率。
3、S4中进行冷却时冷却温度控制在10-30℃之间，这样能够充分的使其冷却，防止温度过高影响浆体的形成，而且温度过高使得杂质不能充分的析出，影响后面的过滤工作。
4、三水多西他赛进行溶解后通过聚四氟乙烯微孔膜过滤，通过聚四氟乙烯微孔膜过滤粗产品，有效除去了合成工艺中引入的锌离子，避免了后续干燥过程中生成10-羰基多西他赛。
附图说明
图1为本发明提出的一种三水多西他赛生产工艺的流程结构示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
参照图1，一种三水多西他赛生产工艺，包括以下步骤：
S1：加热溶解，将10份无水多西他赛溶解于30-60份的丙酮中，然后进行搅拌，搅拌的同时进行加热；
S2：冷却混合，在丙酮彻底溶解后对其进行冷却，直到溶液冷却到26-32℃之间后加入100-150份的醇，然后进行搅拌混合；
S3：加水，向得到的混合溶液中加入50-70份的水，然后混合搅拌15-20分钟，静置60-80分钟，得到新的混合物；
S4：再次冷却，将加水后的混合物冷却至约10-30℃，获得浆体；
S5：将浆体过滤、洗涤以及干燥以获得三水多西他赛；
S6：初步提纯，将得到的三水多西他赛10份在40-60份的乙酸乙酯中溶解10-20分钟、过滤、在真空下浓缩以产生残余物，然后加入20-44份的二氯甲烷以溶解该残余物，并且通过用丙酮和正庚烷作为洗脱剂进行的色谱来纯化该溶液，在真空下浓缩经纯化的溶液，并经过滤获得三水多西他赛，进行初次提纯，提高三水多西他赛的纯度；
S7：二次提纯，在初步提纯得到的三水多西他赛中加入80-120份的乙酸乙酯、50-90份的二氯甲烷和2-10份的乙酸溶液进行溶解，在溶解时进行高速搅拌，此次提纯中乙酸乙酯和二氯甲烷的用量都超过第一次，这样能够使得经过初步提纯后的原料能够在大量的溶解液下能够再次反映，除去杂质，提高其除杂效率；
S8：结晶，在搅拌的过程中再加入30-60份的烷烃进行再次提纯，加入后会产生结晶，然后对产生的结晶进行抽滤、真空干燥，得到三水多西他赛二次纯化产品。
本发明中，S6中在进行真空干燥时要保证干燥的温度在35-38℃之间，时间在5-8小时，压强在700-860Pa之间，根据实验可得，在设定的温度、时间和压强下原料能够得到充分的干燥，提高了干燥效率，S1中将10份无水多西他赛溶解于30-60份的丙酮中进行搅拌时，时间控制在10-25分钟，加热的温度在40-52℃之间，原料在设定的温度下能够最大限度的溶解，而且对时间的精准把控也能保证原料的溶解充分度，S2中加入的醇可以为乙醇或者甲醇，而且在搅拌混合后要进行溶解20-40分钟，溶解后要静置20-30分钟，溶解时间的控制能够充分的使得原料进行溶解。
尤其的，S4中进行冷却时冷却温度控制在10-30℃之间，这样能够充分的使其冷却，防止温度过高影响浆体的形成，而且温度过高使得杂质不能充分的析出，影响后面的过滤工作，S8结晶过程中加入的烷烃为戊烷、己烷、庚烷中的一种或几种，可以自由组合，而且产生结晶后进行抽滤，抽滤后的晶体用水进行快速的洗涤，洗涤后再进行真空干燥，S7中进行二次提纯时，在进行搅拌时进行加热，温度控制在26-32℃，使得原料能够充分的溶解，方便进行除杂，S6和S8中对三水多西他赛进行溶解后通过聚四氟乙烯微孔膜过滤，通过聚四氟乙烯微孔膜过滤粗产品，有效除去了合成工艺中引入的锌离子，避免了后续干燥过程中生成10-羰基多西他赛。
实施例2
参照图1，一种三水多西他赛生产工艺，包括以下步骤：
S1：加热溶解，将10份无水多西他赛溶解于33-56份的丙酮中，然后进行搅拌，搅拌的同时进行加热；
S2：冷却混合，在丙酮彻底溶解后对其进行冷却，直到溶液冷却到26-32℃之间后加入100-140份的醇，然后进行搅拌混合；
S3：加水，向得到的混合溶液中加入51-60份的水，然后混合搅拌15-20分钟，静置60-70分钟，得到新的混合物；
S4：再次冷却，将加水后的混合物冷却至约10-30℃，获得浆体；
S5：将浆体过滤、洗涤以及干燥以获得三水多西他赛；
S6：初步提纯，将得到的三水多西他赛10份在40-60份的乙酸乙酯中溶解10-20分钟、过滤、在真空下浓缩以产生残余物，然后加入20-44份的二氯甲烷以溶解该残余物，并且通过用丙酮和正庚烷作为洗脱剂进行的色谱来纯化该溶液，在真空下浓缩经纯化的溶液，并经过滤获得三水多西他赛，进行初次提纯，提高三水多西他赛的纯度；
S7：二次提纯，在初步提纯得到的三水多西他赛中加入81-110份的乙酸乙酯、50-90份的二氯甲烷和2-10份的乙酸溶液进行溶解，在溶解时进行高速搅拌，此次提纯中乙酸乙酯和二氯甲烷的用量都超过第一次，这样能够使得经过初步提纯后的原料能够在大量的溶解液下能够再次反映，除去杂质，提高其除杂效率；
S8：结晶，在搅拌的过程中再加入30-60份的烷烃进行再次提纯，加入后会产生结晶，然后对产生的结晶进行抽滤、真空干燥，得到三水多西他赛二次纯化产品。
本发明中，S6中在进行真空干燥时要保证干燥的温度在35-38℃之间，时间在5-8小时，压强在700-860Pa之间，根据实验可得，在设定的温度、时间和压强下原料能够得到充分的干燥，提高了干燥效率，S1中将10份无水多西他赛溶解于30-60份的丙酮中进行搅拌时，时间控制在10-25分钟，加热的温度在40-52℃之间，原料在设定的温度下能够最大限度的溶解，而且对时间的精准把控也能保证原料的溶解充分度，S2中加入的醇可以为乙醇或者甲醇，而且在搅拌混合后要进行溶解20-40分钟，溶解后要静置20-30分钟，溶解时间的控制能够充分的使得原料进行溶解。
尤其的，S4中进行冷却时冷却温度控制在10-30℃之间，这样能够充分的使其冷却，防止温度过高影响浆体的形成，而且温度过高使得杂质不能充分的析出，影响后面的过滤工作，S8结晶过程中加入的烷烃为戊烷、己烷、庚烷中的一种或几种，可以自由组合，而且产生结晶后进行抽滤，抽滤后的晶体用水进行快速的洗涤，洗涤后再进行真空干燥，S7中进行二次提纯时，在进行搅拌时进行加热，温度控制在26-32℃，使得原料能够充分的溶解，方便进行除杂，S6和S8中对三水多西他赛进行溶解后通过聚四氟乙烯微孔膜过滤，通过聚四氟乙烯微孔膜过滤粗产品，有效除去了合成工艺中引入的锌离子，避免了后续干燥过程中生成10-羰基多西他赛。
实施例3
参照图1，一种三水多西他赛生产工艺，包括以下步骤：
S1：加热溶解，将10份无水多西他赛溶解于33-56份的丙酮中，然后进行搅拌，搅拌的同时进行加热；
S2：冷却混合，在丙酮彻底溶解后对其进行冷却，直到溶液冷却到26-32℃之间后加入100-140份的醇，然后进行搅拌混合；
S3：加水，向得到的混合溶液中加入51-60份的水，然后混合搅拌15-20分钟，静置60-70分钟，得到新的混合物；
S4：再次冷却，将加水后的混合物冷却至约10-30℃，获得浆体；
S5：将浆体过滤、洗涤以及干燥以获得三水多西他赛；
S6：初步提纯，将得到的三水多西他赛10份在40-60份的乙酸乙酯中溶解10-20分钟、过滤、在真空下浓缩以产生残余物，然后加入20-44份的二氯甲烷以溶解该残余物，并且通过用丙酮和正庚烷作为洗脱剂进行的色谱来纯化该溶液，在真空下浓缩经纯化的溶液，并经过滤获得三水多西他赛，进行初次提纯，提高三水多西他赛的纯度；
S7：二次提纯，在初步提纯得到的三水多西他赛中加入81-110份的乙酸乙酯、60-89份的二氯甲烷和3-8份的乙酸溶液进行溶解，在溶解时进行高速搅拌，此次提纯中乙酸乙酯和二氯甲烷的用量都超过第一次，这样能够使得经过初步提纯后的原料能够在大量的溶解液下能够再次反映，除去杂质，提高其除杂效率；
S8：结晶，在搅拌的过程中再加入30-60份的烷烃进行再次提纯，加入后会产生结晶，然后对产生的结晶进行抽滤、真空干燥，得到三水多西他赛二次纯化产品。
本发明中，S6中在进行真空干燥时要保证干燥的温度在35-38℃之间，时间在5-7.5小时，压强在700-860Pa之间，根据实验可得，在设定的温度、时间和压强下原料能够得到充分的干燥，提高了干燥效率，S1中将10份无水多西他赛溶解于30-60份的丙酮中进行搅拌时，时间控制在10-25分钟，加热的温度在40-52℃之间，原料在设定的温度下能够最大限度的溶解，而且对时间的精准把控也能保证原料的溶解充分度，S2中加入的醇可以为乙醇或者甲醇，而且在搅拌混合后要进行溶解20-40分钟，溶解后要静置20-30分钟，溶解时间的控制能够充分的使得原料进行溶解。
尤其的，S4中进行冷却时冷却温度控制在12-28℃之间，这样能够充分的使其冷却，防止温度过高影响浆体的形成，而且温度过高使得杂质不能充分的析出，影响后面的过滤工作，S8结晶过程中加入的烷烃为戊烷、己烷、庚烷中的一种或几种，可以自由组合，而且产生结晶后进行抽滤，抽滤后的晶体用水进行快速的洗涤，洗涤后再进行真空干燥，S7中进行二次提纯时，在进行搅拌时进行加热，温度控制在26-38℃，使得原料能够充分的溶解，方便进行除杂，S6和S8中对三水多西他赛进行溶解后通过聚四氟乙烯微孔膜过滤，通过聚四氟乙烯微孔膜过滤粗产品，有效除去了合成工艺中引入的锌离子，避免了后续干燥过程中生成10-羰基多西他赛。
在该文中的描述中，需要说明的是，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (8)
1.一种三水多西他赛生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1：加热溶解，将10份无水多西他赛溶解于30-60份的丙酮中，然后进行搅拌，搅拌的同时进行加热；
S2：冷却混合，在丙酮彻底溶解后对其进行冷却，直到溶液冷却到26-32℃之间后加入100-150份的醇，然后进行搅拌混合；
S3：加水，向得到的混合溶液中加入50-70份的水，然后混合搅拌15-20分钟，静置60-80分钟，得到新的混合物；
S4：再次冷却，将加水后的混合物冷却至约10-30℃，获得浆体；
S5：将浆体过滤、洗涤以及干燥以获得三水多西他赛；
S6：初步提纯，将得到的三水多西他赛10份在40-60份的乙酸乙酯中溶解10-20分钟、过滤、在真空下浓缩以产生残余物，然后加入20-44份的二氯甲烷以溶解该残余物，并且通过用丙酮和正庚烷作为洗脱剂进行的色谱来纯化该溶液，在真空下浓缩经纯化的溶液，并经过滤获得三水多西他赛；
S7：二次提纯，在初步提纯得到的三水多西他赛中加入80-120份的乙酸乙酯、50-90份的二氯甲烷和2-10份的乙酸溶液进行溶解，在溶解时进行高速搅拌；
S8：结晶，在搅拌的过程中再加入30-60份的烷烃进行再次提纯，加入后会产生结晶，然后对产生的结晶进行抽滤、真空干燥，得到三水多西他赛二次纯化产品。
2.根据权利要求1所述的一种三水多西他赛生产工艺，其特征在于，所述S6中在进行真空干燥时要保证干燥的温度在35-38℃之间，时间在5-8小时，压强在700-860Pa之间，根据实验可得。
3.根据权利要求1所述的一种三水多西他赛生产工艺，其特征在于，所述S1中将10份无水多西他赛溶解于30-60份的丙酮中进行搅拌时，时间控制在10-25分钟，加热的温度在40-52℃之间。
4.根据权利要求3所述的一种三水多西他赛生产工艺，其特征在于，所述S2中加入的醇可以为乙醇或者甲醇，而且在搅拌混合后要进行溶解20-40分钟，溶解后要静置20-30分钟。
5.根据权利要求1所述的一种三水多西他赛生产工艺，其特征在于，所述S4中进行冷却时冷却温度控制在10-30℃之间。
6.根据权利要求5所述的一种三水多西他赛生产工艺，其特征在于，所述S8结晶过程中加入的烷烃为戊烷、己烷、庚烷中的一种或几种，可以自由组合，而且产生结晶后进行抽滤，抽滤后的晶体用水进行快速的洗涤，洗涤后再进行真空干燥。
7.根据权利要求1所述的一种三水多西他赛生产工艺，其特征在于，所述S7中进行二次提纯时，在进行搅拌时进行加热，温度控制在26-32℃。
8.根据权利要求3所述的一种三水多西他赛生产工艺，其特征在于，所述S6和S8中对三水多西他赛进行溶解后通过聚四氟乙烯微孔膜过滤。
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| CN101534642A (zh) * | 2006-10-20 | 2009-09-16 | 神隆药业新加坡私人有限公司 | 用于制备结晶无水多西紫杉醇的方法 |
| CN106674156A (zh) * | 2015-11-09 | 2017-05-17 | 上海贝美医药科技有限公司 | 多西他赛新晶型及其制备方法 |
| CN110305080A (zh) * | 2019-08-12 | 2019-10-08 | 新乡双鹭药业有限公司 | 一种多西他赛的纯化方法 |
-
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005061474A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-07-07 | Quiral Química Do Brasil | Process for the preparation of anhydrous and hydrated active pharmaceutical ingredients (apis); stable pharmaceutical compositions prepared from the same and uses of said compositions |
| CN101534642A (zh) * | 2006-10-20 | 2009-09-16 | 神隆药业新加坡私人有限公司 | 用于制备结晶无水多西紫杉醇的方法 |
| CN106674156A (zh) * | 2015-11-09 | 2017-05-17 | 上海贝美医药科技有限公司 | 多西他赛新晶型及其制备方法 |
| CN110305080A (zh) * | 2019-08-12 | 2019-10-08 | 新乡双鹭药业有限公司 | 一种多西他赛的纯化方法 |
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