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CN111698985A - 用于治疗乳腺癌和前列腺癌的组合物 - Google Patents

用于治疗乳腺癌和前列腺癌的组合物 Download PDF

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CN111698985A CN201880088898.9A CN201880088898A CN111698985A CN 111698985 A CN111698985 A CN 111698985A CN 201880088898 A CN201880088898 A CN 201880088898A CN 111698985 A CN111698985 A CN 111698985A
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J·艾斯内尔
E·伍德森
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Innolin Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明描述了包含赛维罗奈和/或地塞米松的药物组合物和给药方案，以及治疗疾病、障碍或其症状的方法。

Description

用于治疗乳腺癌和前列腺癌的组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年12月7日提交的美国临时申请62/595,918的优先权，其通过引用整体并入本文。
背景
活的有机体已经形成了特异性地输入金属、将其运输至细胞内储存位点并最终将其运输至使用位点的紧密调节过程。金属例如锌和铁在生物体系内最重要的功能之一是实现金属酶的活性。金属酶是将金属离子引入到酶活性位点并利用金属作为催化过程的一部分的酶。所有表征过的酶中超过三分之一的酶是金属酶。
金属酶的功能高度依赖于酶的活性位点中金属离子的存在。已经认识到，与活性位点金属离子结合并使其失活的试剂显著地降低酶活性。自然界在不需要酶活性的时期采用相同的策略来使某些金属酶的活性降低。例如，蛋白质TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)与多种基质金属蛋白酶的活性位点中的锌离子结合，并由此抑制酶活性。制药工业在治疗剂的设计中使用了相同的策略。例如，通常用于治疗前列腺癌的抗真菌剂酮康唑含有1-咪唑基团，其与目标酶CYP17(17-α-羟化酶，17,20-裂解酶)的活性位点中的血红素铁结合，并由此使该酶失活。另一个实例包括锌结合氧肟酸基团，其已被引入到大多数已公开的基质金属蛋白酶和组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂中。另一个实例是锌结合羧酸基团，其已被引入到大多数已公开的血管紧张素转化酶抑制剂中。
在临床上安全有效的金属酶抑制剂的设计中，针对具体的靶标和临床适应证使用最适当的金属结合基团是重要的。如果利用结合弱的金属结合基团，效力可能不是最理想的。另一方面，如果利用结合非常紧密的金属结合基团，对靶标酶的选择性相对于对相关金属酶的选择性可能不是最理想的。缺乏最佳选择性可能成为临床毒性的原因，这是由于对这些靶标外金属酶的非预期抑制。这种临床毒性的一个实例为，常用的的前列腺抗癌剂酮康唑对人类药物代谢酶例如CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的非预期抑制。据信，该靶标外抑制主要是由目前所使用的1-咪唑与CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的活性位点中的铁的无差别结合而引起的。另一个实例是在基质金属蛋白酶抑制剂的许多临床实验中观察到的关节痛。该毒性被认为是与因氧肟酸基团与靶标外活性位点中的锌的无差别结合而引起的靶标外金属酶抑制有关。
因此，寻找能够在效力与选择性之间实现更好平衡的金属结合基团仍然是重要目标，并且对实现解决当前治疗和预防疾病、病症及其症状方面未满足的需求的治疗剂和方法意义重大。
发明概述
本发明涉及化合物(例如，本文所述那些中的任一种)和治疗疾病、病症或其症状的方法。所述方法可以包括本文的化合物。
在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含:a)赛维罗奈(seviteronel)或其盐；b)地塞米松或其盐；和c)药学上可接受的载体。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量在约150mg-750mg的范围内。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量为600mg。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量为450mg。在另一个方面，组合物中的地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。在另一个方面，组合物中的地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。在另一个方面，组合物中的地塞米松的量为0.5mg。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量在约150mg-750mg的范围内，且组合物中的地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量在约150mg-750mg的范围内，且组合物中的地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且组合物中的地塞米松的量为0.5mg。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且组合物中的地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且组合物中的地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且组合物中的地塞米松的量为0.5mg。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且组合物中的地塞米松的量为0.5mg。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量为600mg，且组合物中的地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量为600mg，且组合物中的地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量为600mg，且组合物中的地塞米松的量为0.5mg。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量为450mg，且组合物中的地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量为450mg，且组合物中的地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量为450mg，且组合物中的地塞米松的量为0.5mg。
在一个方面，本发明提供了一种给药方案，其包含赛维罗奈或其盐；和地塞米松或其盐。在另一个方面，赛维罗奈的量在约150mg-750mg的范围内。在另一个方面，赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内。在另一个方面，赛维罗奈的量为600mg。在另一个方面，赛维罗奈的量为450mg。在另一个方面，地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。在另一个方面，地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。在另一个方面，地塞米松的量为0.5mg。在另一个方面，赛维罗奈的量在约150mg-750mg的范围内，且地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。在另一个方面，赛维罗奈的量在约150mg-750mg的范围内，且地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。在另一个方面，赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且地塞米松的量为0.5mg。在另一个方面，赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。在另一个方面，赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。在另一个方面，赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且地塞米松的量为0.5mg。在另一个方面，赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且地塞米松的量为0.5mg。在另一个方面，赛维罗奈的量为600mg，且地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。在另一个方面，赛维罗奈的量为600mg，且地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。在另一个方面，赛维罗奈的量为600mg，且地塞米松的量为0.5mg。在另一个方面，赛维罗奈的量为450mg，且地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。在另一个方面，赛维罗奈的量为450mg，且地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。在另一个方面，赛维罗奈的量为450mg，且地塞米松的量为0.5mg。在另一个方面，赛维罗奈和地塞米松同时施用。在另一个方面，赛维罗奈和地塞米松依次施用。
在一个方面，本发明提供了治疗患有或易患本文所述病症或疾病的个体的方法，其包括向个体施用有效量的本文所述化合物或药物组合物。
本文的方法包括其中疾病或病症是前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤、炎性肠病、银屑病、全身性真菌感染、甲真菌病或心血管病的那些。
本文描述的方法包括其中个体被识别为需要具体所述治疗的那些。识别需要所述治疗个体可以是在个体或医护专业人员的判断之内，并且可以是主观的(例如，意见)或客观的(例如，通过测试或诊断方法可测量的)。
附图简述
下面参考以下非限制性实施例和参考以下附图进一步描述本发明，其中:
图1描述了对以下各项的前列腺癌研究结果：1)用赛维罗奈治疗而在研究期间的任何时间没有用地塞米松治疗的患者(在图1中称为"无地塞米松")；2)用赛维罗奈和≥30天的地塞米松治疗的患者(在图1中称为"加地塞米松")；和3)在第1周期第1天研究的3天内用赛维罗奈和地塞米松治疗的患者(在图1中称为"地塞米松的新受试者")。
图2描述了前列腺癌研究结果，为在赛维罗奈或赛维罗奈和地塞米松给药之前用恩杂鲁胺或阿比特龙治疗失败(即，单失败)的患者的Swim图。
图3描述了在赛维罗奈或赛维罗奈和地塞米松给药之前用恩杂鲁胺和阿比特龙治疗失败(即，双失败)的患者的Swim图。
图4描述了用SEVI(即，赛维罗奈)和SEVI-D(即，赛维罗奈和地塞米松)治疗的单失败患者的Kaplan-Meier评价(放射照相进展和PSA进展)。
图5描述了用SEVI(即，赛维罗奈)和SEVI-D(即，赛维罗奈和地塞米松)治疗的双失败患者的Kaplan-Meier评估(放射照相进展和PSA进展)。
图6描述了用下列物质治疗的双失败患者进展(放射照相进展和PSA进展)的中位数时间：1)用赛维罗奈治疗，而在研究期间的任何时间没有用地塞米松治疗(在图6中称为"无地塞米松")；和2)用赛维罗奈和≥30天的地塞米松治疗(在图6中称为"加地塞米松")。
图7描述了用SEVI治疗的前列腺癌患者的内分泌情况。
图8描述了用SEVI-D治疗的前列腺癌患者的内分泌情况。
图9描述了双失败患者的治疗紧急不良事件(TEAE)：1)用赛维罗奈治疗，而在研究期间的任何时间没有用地塞米松治疗(在图9中称为"无地塞米松")；2)用赛维罗奈和≥30天的地塞米松(在图9中称为"加地塞米松")治疗；和3)在第1周期第1天研究的3天内用赛维罗奈和地塞米松治疗(在图9中称为"地塞米松的新受试者")。
图10描述了双失败患者的不良事件等级水平分类：1)用赛维罗奈治疗，而在研究期间的任何时间没有用地塞米松治疗(在图10中称为"无地塞米松")；和2)在第1周期第1天研究的3天内用赛维罗奈和地塞米松治疗(在图10中称为"地塞米松的新受试者")。
图11描述了在第1周期第1天研究的3天内用赛维罗奈和地塞米松治疗的患者(在图11中称为"地塞米松的新受试者")相对于用赛维罗奈治疗而在研究期间的任何时间没有用地塞米松治疗的患者(在图11中称为"无地塞米松")的改善的相对风险。
图12描述了以下情况的乳腺癌研究结果：1)用赛维罗奈治疗，而在研究期间的任何时间不用地塞米松治疗的患者(在图12中称为"无地塞米松")；2)用赛维罗奈和≥30天的地塞米松治疗的患者(在图12中称为"加地塞米松")；和3)在第1周期第1天研究的3天内用赛维罗奈和地塞米松治疗的患者(在图12中称为"地塞米松的新受试者")。
图13描述了用SEVI或SEVI-D治疗的患者的三阴性乳腺癌研究结果的Swim图。
图14描述了用SEVI或SEVI-D治疗、且对晚期疾病有≥2种在先疗法或对晚期疾病有＜2种在先疗法的患者的三阴性乳腺癌研究结果的Swim图。
图15描述了用SEVI或SEVI-D治疗的患有内脏疾病或未患有内脏疾病的患者的三阴性乳腺癌研究结果的Swim图。
图16描述了在第1周期第1天研究的3天内用赛维罗奈和地塞米松治疗的女性的三阴性乳腺癌研究结果(在图16中称为"地塞米松的新受试者")。
图17描述了以下情况的乳腺癌研究结果：1)用赛维罗奈治疗而在研究期间的任何时间没有用地塞米松治疗的男性；和2)用赛维罗奈和≥30天的地塞米松治疗的男性。
图18描述了用SEVI和SEV-D治疗的女性患者的乳腺癌肿瘤测定的百分比变化的瀑布图。
图19描述了女性乳腺癌受试者中孕酮的响应：1)用赛维罗奈治疗而在研究期间的任何时间没有用地塞米松治疗(在图19中称为"赛维罗奈(无地塞米松)")；和2)用赛维罗奈和≥30天的地塞米松治疗(在图19中称为"赛维罗奈(地塞米松)")。
图20描述了用SEVI或SEVI-D治疗的ER+乳腺癌患者相对于用阿比特龙和强的松治疗的患者(在图20中称为"阿比特龙/强的松")就孕酮而言无临床相关增加。
图21描述了女性乳腺癌患者的治疗期间出现的不良事件(TEAE)：1)用赛维罗奈治疗而在研究期间的任何时间没有用地塞米松治疗(在图21中称为"无地塞米松")；2)用赛维罗奈和≥30天的地塞米松治疗(在图21中称为"加地塞米松")；和3)在第1周期第1天研究的3天内用赛维罗奈和地塞米松治疗(在图21中称为"地塞米松的新受试者")。
图22描述了女性乳腺癌患者的不良事件等级水平分类：1)用赛维罗奈治疗而在研究期间的任何时间没有用地塞米松治疗(在图22中称为"无地塞米松")；和2)在第1周期第1天研究的3天内用赛维罗奈和地塞米松治疗(在图22中称为"地塞米松的新受试者")。
图23描述了在第1周期第1天研究的3天内用赛维罗奈和地塞米松治疗的乳腺癌患者(在图23中称为"新地塞米松")相对于用赛维罗奈治疗而在研究期间的任何时间没有用地塞米松治疗的患者(在图23中称为"无地塞米松")的改善的相对风险。
发明详述
定义
为了可以更容易地理解本发明，为方便起见首先在此处对某些术语进行定义。
本文所使用的术语“治疗”障碍包括预防、改善、减轻和/或控制该障碍和/或会引发该障碍的病症。术语“治疗”是指减缓或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。根据本发明，“治疗”包括预防、阻断、抑制、减轻、保护、调节、逆转例如病症的不良作用的影响并使其出现减少。
本文所使用的“抑制”包括预防、降低和停止进展。注意“酶抑制”(例如，金属酶抑制)与其是区分开的并在以下描述。
术语“调节”是指响应于暴露至本发明的化合物的酶的活性增高或降低。
术语“分离的”、“纯化的”或“生物纯的”是指大体或基本上没有在其天然状态发现时通常伴有的组分的物质。通常使用分析化学技术例如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱来确定纯度和同质性。具体地，在实施方案中化合物为至少85％纯，更优选至少90％纯，更优选至少95％纯，且最优选至少99％纯。
术语“给药”或“施用”包括将化合物引入个体以实施它们的预定功能的途径。可以使用的施用途径的实例包括注射(皮下注射、静脉注射、肠胃外注射、腹膜内注射、鞘内注射)、局部、口服、吸入、直肠和透皮。
术语“有效量”包括以剂量和在必要的时间段，可有效获得期望的结果的量。化合物的有效量可以根据例如如下的因素而变化：个体的疾病状态、年龄、和体重、及化合物在个体中引起期望的响应的能力。可以调节剂量方案以提供最佳的治疗响应。有效量还是抑制剂化合物的治疗有益作用胜于任何毒性或有害作用(例如副作用)的量。
本文中使用的短语“全身施用”、“全身地施用”、“外周施用”和“外周地施用”是指施用化合物、药物或其它材料以使其进入患者全身并由此进行代谢和其它类似的过程。
术语“治疗有效量”是指施用的化合物足以预防正在治疗的病症或障碍的一种或多种症状的发展或一定程度上减轻正在治疗的病症或障碍的一种或多种症状的量。
化合物的治疗有效量(即有效剂量)可以在约0.005μg/kg至约200mg/kg体重，优选在约0.01mg/kg至约200mg/kg体重，更优选在约0.015mg/kg至约30mg/kg体重的范围内。在其它实施方案中，治疗有效量可以在约1.0pM至约10μM的范围内。技术人员应当理解的是，某些因素可影响有效治疗个体所需的剂量，其包括但不限于，疾病或病症的严重程度、在先的治疗、个体的一般健康状况和/或年龄、及其它存在的疾病。而且，用治疗有效量的化合物治疗个体可以包括单一治疗，或优选地可以包括系列治疗。在一个实施例中，用约0.005μg/kg至约200mg/kg体重的化合物治疗个体，每天1次，持续约1至10周，优选持续2至8周，更优选持续约3至7周，且更优选持续约4、5、或6周。在另一个实施例中，可以在慢性病症或疾病的情况中每天治疗个体，持续数年。还可理解的是，用于治疗的化合物的有效剂量在具体治疗的期间内可以增加或降低。
术语“不良事件”或“AE”是指施用药物产品的个体或临床研究个体中的任何不良医学事件，并且其不一定必须与该治疗具有因果关系。因此，不良事件(AE)可以是任何不利的和非预期的体征(包括例如异常实验室发现)、症状或暂时与使用医药产品相关的疾病，无论是否被认为与医药产品相关。
术语“药物不良反应”或“ADR”是指对与任何剂量相关的药品的所有有害和非预期的响应。短语“对医药产品的响应”是指医药产品和不良事件之间的因果关系至少是合理的可能性，即，该关系不能被排除。
术语“意外的药物不良反应”是指AE，其中AE的性质或严重程度与可应用的产品信息(例如，调查手册、研究方案或知情同意书(ICF))不一致。
术语“严重不良事件”或“SAE”是指任何剂量的任何不利的医学事件：a)导致死亡；b)是威胁生命的(其中个体在事件发生时处于死亡风险的事件；它不是指假设如果更严重可能已经导致死亡的事件)；c)需要住院病人住院或延长现有住院时间；d)导致持续或显著的残疾/无能力；e)是先天性异常或先天缺陷；f)可能不是立即危及生命或导致死亡或住院的其他重要的医疗事件，但可能危害个体或可能需要干预以防止上文列出的其他结果之一。这种事件的实例是在急诊室中对过敏性支气管痉挛的强化治疗；不导致住院治疗的血恶液质或惊厥；或药物依赖或药物滥用的发展。术语“剧烈(severe)”通常用于描述事件的强度(严重性)；事件本身可能具有相对较小的医学意义(如严重的头痛)。这与基于个体/事件结果或作用标准(其通常与对个体的生命或机能造成威胁的事件相关联)的“严重(serious)”不同。
如果事件与研究药物施用没有时间关系(过早或过晚或未服用研究药物)，或者AE与另一种药物、并发疾病或情况之间存在合理的因果关系，则可以将AE分类为与研究药物“不相关”。
如果事件与药物施用具有时间关系，这使得因果关系未必确实，并且其中其它药物、化学品或潜在疾病提供了看起来合理的解释，则AE可以被分类为与研究药物“相关”。
如果事件遵循从施用研究药物开始的合理时间顺序并且事件遵循对研究药物的已知响应模式，但是事件可能已经由并发的医疗状况产生，所述医疗状况基于病症的病理生理学和研究药物的药理学，不可能与研究药物的使用相关，或者事件可能是伴随药物的效果，则AE可以被分类为与研究药物“可能相关”。
如果事件遵循从施用研究药物开始的合理时间顺序，事件遵循对研究药物的已知响应模式，并且事件不能通过并发医学状况合理地解释或者事件不能是伴随药物的效果，则AE可以被分类为“可能与研究药物相关”。
如果事件遵循从施用研究药物开始的合理时间顺序，事件遵循对研究药物的已知响应模式，并且基于研究药物的已知药理学，事件清楚地与研究药物的效果相关，则AE可以被分类为与研究药物“明确相关”。
术语“手性”是指具有与其镜像伙伴不重合的性质的分子，而术语“非手性”是指与其镜像伙伴重合的分子。
术语“非对映异构体”是指具有两个或更多个不对称中心并且其分子彼此不互为镜像的立体异构体。
术语“对映异构体”是指彼此镜像不重合的化合物的两个立体异构体。两个对应异构体的等摩尔混合物称为“外消旋混合物”或“外消旋体”。
术语“异构体”或“立体异构体”是指化学组成相同但是原子或基团在空间上的布置不同的化合物。
术语“前药”包括具有可以在体内代谢的部分的化合物。通常，前药通过酯酶或通过其它机理在体内代谢成活性药物。前药及其用途的例子在本领域内公知(参见例如Berge等人(1977)"Pharmaceutical Salts"，J.Pharm.Sci.66:1-19)。可以在化合物最终分离和纯化期间原位制备前药，或者通过使游离酸形式的纯化化合物或羟基单独与合适的酯化剂反应来制备前药。羟基可以经羧酸的处理而转换成酯。前药部分的实例包括取代和未被取代的、支链或无支链的低级烷基酯部分(例如丙酸酯)、低级烯基酯、二-低级烷基-氨基低级烷基酯(例如二甲基氨基乙基酯)、酰基氨基低级烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯)、酰氧基低级烷基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基低级烷基酯(例如苄基酯)、取代的(例如被甲基、卤素或甲氧基取代基取代的)芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二低级烷基酰胺和羟基酰胺。优选的前药部分为丙酸酯和酰基酯。也包括在体内通过其它机理转化成活性形式的前药。在一些方面，本发明的化合物是任何本文的式的前药。
术语“个体”是指动物，例如哺乳动物，包括但不限于，灵长类动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等等。在某些实施方案中，个体是人。
单数形式的术语和“所述”在本申请包括权利要求中使用时意指“一个或多个/一种或多种”。因此，例如，提及“样品”包括多个样品，除非上下文有与此相反的明确说明(例如，多个样品)，等等。
本说明书和权利要求通篇中，词语“包括”、“包含”和“含有”以非排他性的含义使用，除非上下文另有需要。
当提及数值时本文所使用的术语“约”意在涵盖从指定量起算的如下差异：在一些实施方案中从指定量起算的±20％的差异，在一些实施方案中从指定量起算的±10％的差异，在一些实施方案中从指定量起算的±5％的差异，在一些实施方案中从指定量起算的±1％的差异，在一些实施方案中从指定量起算的±0.5％的差异，以及在一些实施方案中从指定量起算的±0.1％的差异，由此这些差异适于实施所公开的方法或采用所公开的组合物。
本文中使用词语“抑制剂”意指表现出抑制金属酶的活性的分子。本文的“抑制”是指与没有抑制剂情况下的金属酶活性相比，金属酶的活性降低。在一些实施方案中，术语“抑制”是指金属酶活性降低至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约95％。在其它实施方案中，抑制是指金属酶活性降低约5％至约25％、约25％至约50％、约50％至约75％、或约75％至100％。在一些实施方案中，抑制是指金属酶活性降低约95％至100％，例如活性降低95％、96％、97％、98％、99％、或100％。可使用多种本领域技术人员认可的技术来测量这样的降低。下面描述用于测量各个活性的具体测定。
此外，本发明的化合物包括具有以下任一几何结构的烯烃：“Z”是指被称为“顺式”(相同侧)构型的几何结构而“E”是指被称为“反式”(相反侧)构型的几何结构。对于手性中心的命名法，术语“d”和“l”(或+和－)构型通过IUPAC命名法(IUPAC Recommendation)而定义。对于下述术语的使用，非对映异构体、外消旋体、差向异构体和对映异构体将以其常见语境使用以描述制剂的立体化学。
本文使用的术语“烷基”是指含有1至12个碳原子的直链或支链烃基。术语“低级烷基”是指C1-C6烷基链。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基和正戊基。烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。
术语“烯基”是指可以是直链或支链的不饱和烃链，其含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳双键。烯基可以任选地被一个或多个取代基取代。
术语“炔基”是指可以是直链或支链的不饱和烃链，其含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳三键。炔基可以任选地被一个或多个取代基取代。
烯基和炔基的sp2或sp碳可以分别任选地为烯基或炔基的连接点。
术语“烷氧基”是指-O-烷基。
术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素取代基取代的-O-烷基。卤代烷氧基的实例包括三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
本文使用的术语“卤素”或“卤代”是指-F、-Cl、-Br或-I。
术语“环烷基”是指具有至少一个饱和环或具有至少一个非芳族环的烃类3-8元单环或7-14元双环体系，其中非芳族环可具有一定的不饱和度。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中，环烷基的各个环中0、1、2、3、或4个原子可被取代基取代。环烷基的代表性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环丁基、环庚基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等等。
术语“芳基”是指烃类单环、双环或三环的芳族环体系。芳基可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中，芳基的各个环中0、1、2、3、4、5或6个原子可被取代基取代。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基等等。
术语“杂芳基”是指若为单环则具有1-4个环杂原子、若为双环则具有1-6个杂原子、或者若为三环则具有1-9个杂原子的芳族5-8元单环、8-12元双环、或11-14元三环体系，所述杂原子选自O、N、或S，且剩余环原子为碳(除非另外指明，有适当的氢原子)。杂芳基可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中，杂芳基的各个环中的0、1、2、3、或4个原子可被取代基取代。杂芳基的实例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、异喹啉基、吲唑基等等。
术语“含氮杂芳基”是指若为单环则具有1-4个环氮杂原子、若为双环则具有1-6个环氮杂原子、或者若为三环则具有1-9个环氮杂原子的杂芳基。
术语“杂环烷基”是指若为单环则包括1-3个杂原子、若为双环则包括1-6个杂原子、或者若为三环则包括1-9个杂原子的非芳族的3-8元单环、7-12元双环、或10-14元三环体系，所述杂原子选自O、N、S、B、P或Si，其中非芳族环体系完全饱和。杂环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中，杂环烷基的各个环中的0、1、2、3、或4个原子可被取代基取代。代表性的杂环烷基包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二氧环戊基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻吩基等等。
术语“烷基氨基”是指进一步被一个或两个烷基取代的氨基取代基。术语“氨基烷基”是指进一步被一个或多个氨基取代的烷基取代基。术语“羟烷基”或“羟基烷基”是指进一步被一个或多个羟基取代的烷基取代基。烷基氨基、氨基烷基、巯基烷基、羟烷基、巯基烷氧基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、烷基羰基、以及烷基羰基烷基中的烷基或芳基部分可以任选地被一个或多个取代基取代。
可用于本文的方法中的酸和碱是本领域已知的。酸催化剂是任何酸性化学品，其性质上可以是无机的(例如，盐酸、硫酸、硝酸、三氯化铝)或有机的(例如，樟脑磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸镱)。酸以催化量或化学计算量使用以促进化学反应。碱是任何碱性化学品，其性质上可以是无机的(例如，碳酸氢钠、氢氧化钾)或有机的(例如，三乙胺、吡啶)。碱以催化量或化学计算量使用以促进化学反应。
烷化剂是任何能够使所讨论的官能团(例如，醇的氧原子、氨基的氮原子)进行烷基化的试剂。烷化剂在本领域包括本文引用的参考文献中是已知的，并且包括烷基卤(例如，甲基碘、苄基溴或氯)、烷基硫酸酯(例如，甲基硫酸酯)、或其它领域内知晓的烷基离去基团的组合。离去基团是任何能够在反应(例如，消除反应、置换反应)过程中从分子中脱离的稳定种类，并且在本领域包括本文所引用的参考文献中是已知的，并且包括卤化物(例如，I-、C1-、Br-、F-)、羟基、烷氧基(例如，-OMe、-O-t-Bu)、酰氧基阴离子(例如-OAc、-OC(O)CF3)、磺酸酯(例如，甲磺酰基、甲苯磺酰基)、乙酰胺(-NHC(O)Me)、氨基甲酸酯(例如N(Me)C(O)Ot-Bu)、膦酸酯(例如-OP(O)(OEt)2)、水或醇(质子状态)等等。
在一些实施方案中，任何基团(例如，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基)上的取代基可以在该基团的任意原子上，其中可被取代的任何基团(例如，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基)可以任选地被一个或多个取代基(其可以是相同的或不同的)取代，各自取代一个氢原子。适当的取代基的实例包括，但不限于，烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、羟基、羟基烷基、氧代(即，羰基)、羧基、甲酰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、芳氧基羰基、杂芳氧基、杂芳氧基羰基、硫基、巯基、巯基烷基、芳基磺酰基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基羰基、或芳基氨基取代的芳基；芳基烷基氨基、芳烷基氨基羰基、酰氨基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、亚氨基、脲基、氨基甲酰基、硫脲基、氰硫基、磺酰氨基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、巯基烷氧基、N-羟基脒基、或N’-芳基、N”-羟基脒基。
可以通过有机合成领域已知的方式来制备本发明的化合物。用于优化反应条件，必要时使竞争副产物最少化的方法，是本领域已知的。反应优化和放大可以有利地利用高速平行合成装置和计算机控制的微型反应器(例如Design And Optimization in OrganicSynthesis,第二版,Carlson R,Ed,2005；Elsevier Science Ltd.；
Figure BDA0002623008810000101
K等人,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2004 43:406；以及其中的参考文献)。技术人员可通过利用市售的可查询结构的数据库软件，例如
Figure BDA0002623008810000102
(美国化学学会的CAS部)和CrossFire
Figure BDA0002623008810000103
(Elsevier MDL)，或者通过利用网络搜索引擎例如或关键词数据库例如美国专利商标局文本数据库进行合适的关键词搜索，来确定其它的反应流程和方案。
本文的化合物还可含有连接(例如，碳碳键)，其中键旋转就该特定的连接而受到限制，例如因出现环或双键而引起的限制。因此，所有的顺式/反式和E/Z异构体明确地包括在本发明中。本文的化合物还可以以多种互变异构形式表示，在这样的情况下，本发明明确地包括本文所述化合物的所有互变异构形式，即使可能只呈现了单一的互变异构形式。本文这些化合物的所有这些异构体形式明确地包括在本发明中。本文所述的化合物的所有晶体形式和多晶型都明确地包括在本发明中。还实施了包括本发明化合物的提取物和级分。术语异构体旨在包括非对映异构体、对映异构体、区域异构体、结构异构体、旋转异构体、互变异构体等等。对于含有一个或多个立体中心的化合物，例如手性化合物，可以使用对映异构富集化合物、外消旋体、或非对映异构体混合物来实施本发明的方法。
优选的对映异构富集化合物具有50％或更高的对映异构体过量，更优选地该化合物具有60％、70％、80％、90％、95％、98％、或99％或更多的对映异构体过量。在优选的实施方案中，仅将本发明手性化合物的一种对映体或非对映异构体施用于细胞或个体。
治疗方法
在另一个实施方案中，本发明提供了在个体中治疗乳腺癌或前列腺癌的方法，所述方法包括向有需要的个体施用本文所述的任何药物组合物或给药方案。在另一个实施方案中，本发明提供了在个体中治疗乳腺癌或前列腺癌的方法，所述方法包括向有需要的个体施用本文所述的任何药物组合物或给药方案，使得不良事件的数量和/或严重性低于当所述药物组合物或给药方案不包含地塞米松时的情况。在另一个实施方案中，本发明提供了在个体中治疗乳腺癌或前列腺癌的方法，所述方法包括向有需要的个体施用本文所述的任何药物组合物或给药方案，使得相对于没有施用所述药物组合物或给药方案，进行性疾病(例如，放射照相进展、PSA进展、肿瘤生长等)的时间增加。在另一个实施方案中，本发明提供了在个体中治疗乳腺癌或前列腺癌的方法，所述方法包括向有需要的个体施用本文所述的任何药物组合物或给药方案，使得相对于不含地塞米松的药物组合物或给药方案，ACTH驱动(ACTH drive)减少、肾上腺雄激素减少和/或上游类固醇减少。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗患有或易患乳腺癌或前列腺癌的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用本文所述的任何药物组合物或给药方案。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗患有或易患乳腺癌或前列腺癌的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用本文所述的任何药物组合物或给药方案，使得不良事件的数量和/或严重性低于当所述药物组合物或给药方案不包含地塞米松时的情况。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗患有或易患乳腺癌或前列腺癌的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用本文所述的任何药物组合物或给药方案，使得相对于没有施用所述药物组合物或给药方案，进行性疾病(例如，放射照相进展、PSA进展、肿瘤生长等)的时间增加。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗患有或易患乳腺癌或前列腺癌的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用本文所述的任何药物组合物或给药方案，使得相对于不含地塞米松的所述药物组合物或给药方案，ACTH驱动减少、肾上腺雄激素减少和/或上游类固醇减少。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗疾病、病症或其症状的方法，其中所述病症是前列腺癌、乳腺癌、雄激素依赖性癌症、雌激素依赖性癌症、炎性肠病、银屑病、全身性真菌感染、甲真菌病、肾上腺增生、前列腺肥大、男性化、多毛症、男性型脱发、性早熟、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫癌、子宫平滑肌瘤、乳腺病、多囊卵巢综合征、不育症、痤疮、功能性卵巢雄激素过多症、伴随慢性不排卵的雄激素过多症、高雄激素血症、肾上腺功能早现、肾上腺或雄激素过量。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗疾病、病症或其症状的方法，其中所述病症是前列腺癌、乳腺癌、雄激素依赖性癌症、雌激素依赖性癌症、肾上腺增生、前列腺肥大、男性化、多毛症、男性型脱发、性早熟、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫癌、子宫平滑肌瘤、乳腺病、多囊卵巢综合征、不育症、痤疮、功能性卵巢雄激素过多症、伴随慢性不排卵的雄激素过多症、高雄激素血症、肾上腺功能早现、肾上腺或雄激素过量。
在某些实施方案中，个体是哺乳动物，优选灵长类动物或人。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上所述的方法，其中有效量的化合物或组合物是本文所述的。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上所述的方法，其中本文所述的任何化合物或组合物静脉内、肌内、皮下、脑室内、口服或局部施用。
如本文所用，“CYP17相关障碍”是依赖于CYP17活性的生理或病理状态。CYP17相关障碍的非限制性实例包括前列腺癌、乳腺癌、肾上腺增生、前列腺肥大、男性化、多毛症、男性型脱发、性早熟、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫癌、乳腺病、多囊卵巢综合征、不育症、痤疮、功能性卵巢雄激素过多症、伴随慢性不排卵的雄激素过多症、高雄激素血症、肾上腺功能早现、肾上腺和雄激素过量。
本发明的另一目的是本文所述(例如，本文任意式的)化合物在制备用于治疗金属酶介导的障碍或疾病的药物中的用途。本发明的另一目的是本文所述(例如，本文任意式的)化合物在治疗金属酶介导的障碍或疾病中的用途。本发明的另一目的是本文所述(例如，本文任意式的)化合物在农业或农耕情况中在制备用于治疗或预防金属酶介导的障碍或疾病的农业组合物中的用途。
药物组合物
在一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含：a)赛维罗奈或其盐；b)地塞米松或其盐；和c)药学上可接受的载体。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量在约150mg-750mg的范围内。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量为600mg。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量为450mg。在另一个方面，组合物中的地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。在另一个方面，组合物中的地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。在另一个方面，组合物中的地塞米松的量为0.5mg。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量在约150mg-750mg的范围内，且组合物中的地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量在约150mg-750mg的范围内，且组合物中的地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且组合物中的地塞米松的量为0.5mg。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且组合物中的地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且组合物中的地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且组合物中的地塞米松的量为0.5mg。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且组合物中的地塞米松的量为0.5mg。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量为600mg，且组合物中的地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量为600mg，且组合物中的地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量为600mg，且组合物中的地塞米松的量为0.5mg。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量为450mg，且组合物中的地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量为450mg，且组合物中的地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。在另一个方面，组合物中赛维罗奈的量为450mg，且组合物中的地塞米松的量为0.5mg。
在一个方面，本发明提供了给药方案，其包含赛维罗奈或其盐；和地塞米松或其盐。在另一个方面，赛维罗奈的量在约150mg-750mg的范围内。在另一个方面，赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内。在另一个方面，赛维罗奈的量为600mg。在另一个方面，赛维罗奈的量为450mg。在另一个方面，地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。在另一个方面，地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。在另一个方面，地塞米松的量为0.5mg。在另一个方面，赛维罗奈的量在约150mg-750mg的范围内，且地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。在另一个方面，赛维罗奈的量在约150mg-750mg的范围内，且地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。在另一个方面，赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且地塞米松的量为0.5mg。在另一个方面，赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。在另一个方面，赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。在另一个方面，赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且地塞米松的量为0.5mg。在另一个方面，赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且地塞米松的量为0.5mg。在另一个方面，赛维罗奈的量为600mg，且地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。在另一个方面，赛维罗奈的量为600mg，且地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。在另一个方面，赛维罗奈的量为600mg，且地塞米松的量为0.5mg。在另一个方面，赛维罗奈的量为450mg，且地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。在另一个方面，赛维罗奈的量为450mg，且地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。在另一个方面，赛维罗奈的量为450mg，且地塞米松的量为0.5mg。在另一个方面，赛维罗奈和地塞米松同时施用。在另一个方面，赛维罗奈和地塞米松依次施用。
在一个方面，本发明提供了包含本文所述的任何化合物的药物组合物。
在一个方面，本发明提供了试剂盒，其包含单位剂型的有效量的本文所述的任何化合物或其组合，以及用于将所述化合物施用于个体的说明书，所述个体患有或易患前列腺癌、乳腺癌、雄激素依赖性癌症、雌激素依赖性癌症、炎性肠病、银屑病、全身性真菌感染、甲真菌病、肾上腺增生、前列腺肥大、男性化、多毛症、男性型脱发、性早熟、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫癌、子宫平滑肌瘤、乳腺病、多囊卵巢综合征、不育症、痤疮、功能性卵巢雄激素过多症、伴随慢性不排卵的雄激素过多症、高雄激素血症、肾上腺功能早现、肾上腺或雄激素过量。
在一个方面，本发明提供了试剂盒，其包含单位剂型的有效量的本文所述的任何化合物或其组合，以及用于将所述化合物施用于个体的说明书，所述个体患有或易患前列腺癌、乳腺癌、雄激素依赖性癌症、雌激素依赖性癌症、肾上腺增生、前列腺肥大、男性化、多毛症、男性型脱发、性早熟、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫癌、子宫平滑肌瘤、乳腺病、多囊卵巢综合征、不育症、痤疮、功能性卵巢雄激素过多症、伴随慢性不排卵的雄激素过多症、高雄激素血症、肾上腺功能早现、肾上腺或雄激素过量。
术语“药学上可接受的盐”或“药学上可接受的载体”意在包括，根据在本文所述化合物上的具体取代基，用相对无毒的酸或碱制得的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使中性形式的该化合物与足量的期望的碱(或是纯的或是在适当的惰性溶剂中)接触而获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机的氨基盐或镁盐、或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使中性形式的该化合物与足量的所需酸在无溶剂或在合适的惰性溶剂中接触而获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括源自无机酸的盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸、或亚磷酸等，以及源自相对无毒的有机酸的盐，有机酸例如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐，以及有机酸例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge等人.,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些具体化合物含有碱性官能团和酸性官能团两者，其允许该化合物转化成碱加成盐或酸加成盐。本领域技术人员已知的其它药学上可接受的载体适用于本发明。
通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物，可以再生中性形式的化合物。母体形式的化合物与各种盐形式在某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解性方面不同，但在其它方面这些盐与母体形式的化合物对于本发明的目的而言是相同的。
除了盐形式外，本发明还提供前药形式的化合物。本文描述的化合物的前药是容易在生理条件下发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。此外，前药可通过化学或生化方法在先体外后体内的环境下被转化成本发明的化合物。例如，当将前药与合适的酶或化学试剂放置在透皮贴剂储库内时，前药可以缓慢地转化成本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化(unsolvated)形式以及溶剂化(solvated)形式包括水合形式存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且意在包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有的物理形式对于本发明考虑的用途而言是等同的，并且意在包括在本发明的范围内。
本发明还提供药物组合物，其包含有效量的本文所述化合物以及药学上可接受的载体。在一个实施方案中，使用药学上可接受的制剂对个体施用化合物，例如在对个体施用药学上可接受的制剂后，该药学上可接受的制剂向个体持续输送化合物至少12小时、24小时、36小时、48小时、一周、两周、三周或四周。
本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平及施用时程可以变化，以便获得针对具体患者、组合物和施用模式可有效实现期望的治疗反应的量的活性成分，而对患者没有毒性(或不能接受的毒性)。
在使用中，通过静脉、肌内、皮下、或脑室内注射，或者通过口服或局部施用，对需要的个体以药学上有效的量以药物载体施用至少一种本发明的化合物。根据本发明，本发明的化合物可以单独施用或与第二种不同的治疗剂联合施用。“与…联合”是指基本上同时或顺序地共同施用。在一个实施方案中，急性施用本发明的化合物。因此，可以施用本发明的化合物进行短期治疗，例如约1天至约1周。在另一个实施方案中，可以在较长的时间内施用本发明的化合物以改善慢性病症，例如根据待治疗的病症而持续约1周至数月。
本文中使用的“药学有效量”是指一定量的本发明化合物，其足够高从而能够显著地正向改善待治疗的病症，但又足够低从而能够避免严重的副作用(在合理的收益/风险比)，其在合理的医学判断范围之内。本发明化合物的药学有效量会根据待达成的具体目标、治疗患者的年龄和身体状况、潜在疾病的严重度、治疗的持续时间、并行治疗的性质以及所采用的具体化合物而变化。例如，对儿童或初生婴儿施用的本发明化合物的治疗有效量会根据合理的医学判断而按比例减少。因此本发明化合物的有效量是提供期望效果的最低量。
确定的本发明的实际优点是，可以以方便的方式例如通过静脉、肌内、皮下、口服或脑室内注射途径，或通过局部施用例如以软膏或凝胶来施用化合物。根据施用途径，包括本发明化合物的活性成分可能需要包覆在材料内以保护化合物免受酶、酸和其它可能使化合物失活的自然条件的作用。为了通过除肠胃外施用之外的方式施用本发明的化合物，可以将化合物用材料包衣或者与材料一起施用以防止失活。
可以肠胃外或者腹膜内施用化合物。还可以例如在甘油、液体聚乙二醇及其混合物、以及油中制备分散剂。
可起到药物载体作用的物质的一些实例为：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；硬脂酸；硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；琼脂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；以及磷酸盐缓冲溶液；脱脂奶粉；以及其它在药物制剂中使用的非毒性相容物质，例如维生素C、雌激素和紫锥花属(echinacea)。润湿剂和润滑剂如月桂基硫酸钠，以及着色剂、调味剂、润滑剂、赋形剂、压片剂、稳定剂、抗氧化剂和防腐剂也可以存在。增溶剂包括例如蓖麻油聚氧乙烯醚(cremaphore)和β-环糊精也可用于本文的药物组合物中。
可以通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣丸、研磨、乳化、包封、包埋(entrapping)或冻干方法来制备包括目前所公开主题的活性化合物(或其前药)的药物组合物。组合物可以以常规方式使用一种或多种生理上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂配制，所述载体、稀释剂、赋形剂或助剂促进活性化合物加工成药学上可用的制剂。
目前所公开主题的药物组合物可以采取适用于实际上任一种施用模式的形式，施用模式包括例如局部、眼部、口服、口腔、全身、鼻部、注射、经皮、直肠、阴道施用等，或适用于通过吸入或吹入而施用的形式。
对于局部施用，可将活性化合物或前药配制为溶液、凝胶、软膏、霜剂、混悬剂等等。
全身制剂包括设计为通过注射例如皮下注射、静脉注射、肌内注射、鞘内注射或腹膜内注射来施用的制剂，以及设计为透皮、经粘膜、口服或肺部施用的制剂。
有用的可注射的制剂包括活性化合物在水性或油性媒介中的无菌混悬剂、溶液或乳剂。组合物还可含有配制剂(formulating agent)，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。注射用制剂可以以单位剂型存在(例如，于安瓿或于多剂量容器中)，并且可以含有添加的防腐剂。
或者，可以以粉末形式提供可注射的制剂，以在使用之前与合适的媒介，包括但不限于无菌无热原水、缓冲液、右旋糖溶液等等，进行重构(reconstitution)。为此，可以通过任何领域内已知的技术例如冷冻干燥使活性化合物干燥，并在使用之前重构。
对于经粘膜施用，在制剂中使用适合于待被渗透的屏障的渗透剂。这些渗透剂在领域内是已知的。
对于口服施用，药物组合物可以采用，例如锭剂、片剂、或胶囊剂的形式，其通过常规方法使用药学上可接受的赋形剂例如粘合剂(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁，滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)来制备。可以用例如糖或肠溶衣通过领域内公知的方法来对片剂包衣。
用于口服施用的液体制剂可以采用例如酏剂、溶液、糖浆或混悬剂的形式，或者其可以作为干产物存在，以在使用之前用水或其它合适的媒介配制。可以通过常规方法用药学上可接受的添加剂来制备这样的液体制剂，添加剂例如助悬剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水媒介(例如杏仁油、油酯、乙醇或分馏植物油)；以及防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。制剂也可视情况而含有缓冲盐、防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂。
众所周知，口服施用的制剂可以适当地配制成对活性化合物或前药提供控释。
对于口腔施用，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于直肠和阴道途径施用，活性化合物可以配制为溶液(用于保留灌肠)、栓剂、或含有常规栓剂基质例如可可脂或其它甘油酯的软膏。
对于鼻部施用或者通过吸入或吹入的施用，可以以喷雾剂的形式，自加压包装或使用适当抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、碳氟化合物、二氧化碳或其它适当气体的喷雾器，方便地递送活性化合物或前药。在加压气雾剂的情况下，可以通过设置阀门以输送计量的量来确定剂量单元。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶组成的胶囊和药筒)可以配制成含有化合物与适当的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
适用于使用市售的鼻部喷雾装置进行鼻部施用的水性混悬制剂的具体实例包括以下成分：活性化合物或前药(0.5-20mg/ml)；苯扎氯铵(0.1-0.2mg/mL)；聚山梨酯80(80；0.5-5mg/ml)；羧甲基纤维素钠或微晶纤维素(1-15mg/ml)；苯基乙醇(1-4mg/ml)；和右旋糖(20-50mg/ml)。可将终混悬液的pH调至约pH 5至pH 7的范围内，通常为约pH5.5。
对于眼部施用，活性化合物或前药可配制为适用于对眼睛施用的溶液、乳剂、混悬剂等。适用于对眼睛施用化合物的多种媒介在领域内是已知的。具体的非限制性的实例在美国专利6,261,547；美国专利6,197,934；美国专利6,056,950；美国专利5,800,807；美国专利5,776,445；美国专利5,698,219；美国专利5,521,222；美国专利5,403,841；美国专利5,077,033；美国专利4,882,150；和美国专利4,738,851号中描述，其各自以其整体并入本文以作参考。
对于延长的递送，活性化合物或前药可以配制为用于通过植入或肌内注射施用的储库制剂。活性成分可以与适当的聚合或疏水材料(例如，作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或者配制为微溶的衍生物，例如作为微溶的盐。或者，可以使用透皮递送系统，其被制备为缓慢释放用于透皮吸收的活性化合物的粘性片或贴剂。为此，可以使用渗透促进剂来促进活性化合物的透皮渗透。合适的透皮贴剂在例如美国专利5,407,713；美国专利5,352,456；美国专利5,332,213；美国专利5,336,168；美国专利5,290,561；美国专利5,254,346；美国专利5,164,189；美国专利5,163,899；美国专利5,088,977；美国专利5,087,240；美国专利5,008,110；和美国专利4,921,475号中描述，其各自以其整体并入本文以作参考。
或者，可以采用其它的药物递送系统。脂质体和乳剂是已知可用于递送活性化合物或前药的递送媒介的实例。也可采用某些有机溶剂例如二甲基亚砜(DMSO)。
如果需要，药物组合物可以存在于包装或分配装置中，其可含有一个或多个包含活性化合物的单位剂型。包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配装置可以附有施用说明书。
目前所公开主题的活性化合物或前药，或其组合物通常会以可有效实现预期结果的量进行使用，例如以可有效治疗或预防正在治疗的具体疾病的量进行使用。可以治疗地施用化合物以实现治疗益处，或者预防地施用化合物以实现预防益处。治疗益处是指消除或改善正在治疗的潜在病症和/或消除或改善与潜在病症相关的一种或多种症状，使得患者报告有感觉或病症上的改善，尽管该患者可能仍然遭受潜在病症的折磨。例如，对患有变态反应的患者施用化合物不仅在潜在的变态反应被消除或改善时，而且在患者暴露至变应原之后报告与变态反应相关的症状的严重度或持续时间降低时，提供治疗益处。作为另一实例，哮喘情况下的治疗益处包括哮喘发作后呼吸改善或哮喘发作的频率或严重度降低。治疗益处还包括使疾病的进展停止或变慢，无论是否实现了改善。
对于预防施用，可以对有形成一种之前所描述疾病的风险的患者施用化合物。如由适当的医学专家或小组所限定的，有形成疾病风险的患者可以是具有使该患者被分配到风险患者指定小组中的特征的患者。有风险的患者还可以是一般或通常处于以下情况中的患者，即，可能发生可通过施用本发明的金属酶抑制剂来治疗的潜在疾病的发展。换言之，有风险的患者是一般或通常暴露于疾病或疾患引发条件或者可能剧烈地暴露有限时间的人。或者，在诊断为具有潜在病症的患者中，可以应用预防施用来避症状发作。
化合物的施用量取决于多种因素，包括，例如治疗的具体适应证，施用模式，预期益处是预防性还是治疗性，所治疗的适应证的严重度以及患者的年龄和体重，具体的活性化合物的生物利用度等。有效剂量的确定在本领域技术人员的能力之内。
可以根据体外测定初步估计有效剂量。例如，可以配制动物中使用的初始剂量，以实现活性化合物的如下循环血液或血清浓度，其中该浓度为在体外检定例如在体外CHMC或BMMC和在实施例部分中描述的其它体外检定中所测量的具体化合物的IC50或在其之上。考虑具体化合物的生物利用度来计算剂量以实现这样的循环血液或血清浓度在技术人员的能力之内。对于指导，参见Fingl&Woodbury,“General Principles,”在:Goodman和Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics,第一章,第1-46页,最新版,PagamononPress中，以及其中引用的文献，其并入本文以作参考。
还可根据体内数据例如动物模型来估计初始剂量。用于测试化合物治疗或预防上述各种疾病的效力的动物模型在本领域内是公知的。
剂量的量通常在约0.0001或0.001或0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内，但可以更高或更低，这取决于除其它因素之外的化合物活性、其生物利用度、施用模式、以及以上讨论的各种因素。可单独调整剂量的量和间隔，以提供足以保持治疗或预防作用的化合物血浆水平。在局部施用或选择性摄取例如局部表面施用的情形中，活性化合物的有效局部浓度与血浆浓度无关。技术人员能够优化有效局部剂量而无需过度实验。
取决于除其它之外的正在治疗的症状和处方医师的判断，可以每天一次，每天几次或若干次，或甚至每天多次地施用化合物。
优选地，化合物会提供治疗或预防益处而不引起实质毒性。可使用标准药物规程来确定化合物的毒性。毒性与治疗(或预防)作用的剂量比为治疗指数。优选表现出高治疗指数的化合物。
在本文变量的任何定义中列举的化学基团的叙述包括作为任意单独基团或所列基团的组合的该变量的定义。本文变量的实施方案的叙述包括作为任意单独实施方案或与任意其它实施方案或其部分的组合的实施方案。
实施例
现在将使用不应被解释为限制性的具体实施例来说明本发明。
通用实验方法
本文方案的结构中变量的定义与本文所描述式中的对应位置的变量的定义是相匹配的。
赛维罗奈(aka VT-464和INO-464；1-(6,7-双(二氟甲氧基)萘-2-基)-2-甲基-1- (1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-1-醇)的合成
Figure BDA0002623008810000181
实施例1
1-(6,7-双(二氟甲氧基)萘-2-基)-2-甲基-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-1-醇(3)
在-40℃向A(18g，69mmol)在DCM(180mL)中的搅拌的溶液中滴加BBr3(87.2g，348mmol)。在完成添加后，在-40℃下继续搅拌1小时，并在室温搅拌1小时。将反应混合物倒入冷水中，然后用DCM(2×200mL)萃取水层。将合并的有机萃取液用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤并减压蒸发溶剂后，将粗产物经柱色谱(SiO2，100-200mesh)纯化，得到K(9.0g，39mmol，56％)为棕色固体。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.29(s,1H),7.88(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(s,1H),7.26(s,1H),5.88(br s,2H),3.79-3.63(m,1H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)。
向K(5.0g，21.7mmol)在DMF(50mL)中的搅拌的溶液中加入溴二氟乙酸乙酯(17.6g，86.6mmol)和K2CO3(18g，130mmol)，并将该混合物在110℃搅拌48h。将反应混合物倒入冷水中，然后用DCM(2×100mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤并减压蒸发溶剂后，将粗产物经柱色谱(SiO2,100-200mesh)纯化，得到L(2.3g，4.3mmol,32％)，为固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.40(s,1H),8.05(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.68(s,1H),6.67(t,JF,H＝73Hz,1H),6.65(t,JF,H＝73Hz,1H),3.72-3.65(m,1H),1.27(d,J＝7.0Hz,6H)。
在-78℃和惰性气氛下向N-SEM-1,2,3-三唑(2.25g，11.8mmol)在无水醚(25mL)中的搅拌的溶液中滴加t-BuLi(0.69g，10.7mmol)。在-78℃搅拌1小时后，将在无水醚(25mL)中的化合物-L(1.5g，2.83mmol)加入反应混合物中，并在-78℃继续搅拌另外1小时。用饱和NH4Cl溶液猝灭反应混合物，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到M(2.0g)，为稠浆状物。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
在室温和惰性气氛下向M(3.0g，5.6mmol)在THF(30mL)中的搅拌的溶液中加入TBAF(1.48g，5.67mmol，1M在THF中)和CsF(2.58g，16.8mmol)。将反应混合物在80℃搅拌4h。将混合物真空浓缩；将得到的残余物在水和DCM之间分配。分离有机相，用DCM(2×25mL)萃取水层；将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗物质。将粗物质通过柱色谱(SiO2，100-200目)纯化，得到3(2.2g，5.5mmol，61％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ11.4(br，1H)，8.03(s，1H)，7.76-7.61(m,5H),6.60(t,JF,H＝74Hz,2H)。2.88(br s,1H),2.86-2.80(m,1H),0.97(d,J＝7.0Hz,3H),0.80(d,J＝7.0Hz,3H)。HPLC:96％。MS(ESI):m/z 398[M+H]+。
(3)的(-)-对映体
手性制备型HPLC说明:
柱:Chiralpak IC,250x 4.6mm,5-微米
流动相:A)正己烷,B)IPA
等度洗脱:A:B(95:5)
流速:1.00mL/min
HPLC:99.5％(13mg，分离为白色粉末)。
旋光度[α]D:-54°(c＝0.5％，在MeOH中)。
用赛维罗奈治疗男性前列腺癌
满足表1中所列纳入标准的男性每天一次施用赛维罗奈(600mg；4×150mg片剂)，直至满足表2中的任何标准。表3记录了每个男性受试者的各种筛选的临床筛选数据和筛选时间表。
表1–前列腺癌治疗研究的纳入标准
Figure BDA0002623008810000191
Figure BDA0002623008810000201
表3–程序和筛选的时间表
Figure BDA0002623008810000202
Figure BDA0002623008810000211
Figure BDA0002623008810000221
注释:
1在筛选时收集全部病历。在C1D1，确认病历，并在签署知情同意和C1D1之间的任何新事件更新病历。
2生命体征包括坐位血压、脉搏、呼吸率和体温(仅在筛查时包括身高)。
3如果在C1D1的7天内已经完成，不需要重复。
4通过显微镜检查尿分析，包括比重、血红蛋白、葡萄糖、酮和蛋白质。
5可在知情同意的8周内进行；疾病程度的评估应包括所有合适的放射照相或闪烁照相方法以记录转移性疾病区域。
6如果安全和可行，受试者将在基线进行肿瘤活检。如果安全和可行，在研究结束时将对显示从治疗获益的证据的受试者(定义为经治疗PSA或PFS的下降≥50％＞6个月)进行肿瘤活组织检查。没有疾病的放射照相证据的受试者将不需要活组织检查。进入研究时的血沉棕黄层样品和进入研究时和处于进展时的肿瘤样品之一将被送去进行DNA测序+/-RNA测序。根据研究开始时的可用性来确定准确的测序方法。如果安全和可行，相对于骨损伤，优选软组织损伤的活组织检查。
7应当尽一切努力使这些在接受赛维罗奈期间或在其之后尽可能快地执行。这是为了在分析这些样品时能够准确评估所有正在进行的药效学药物作用。如果这些重复生物标志物研究已经在前14天中作为另一研究访视的一部分进行，则不需要它们。
用赛维罗奈和地塞米松(Sevi-D)治疗男性前列腺癌
每天一次对满足表1中所列纳入标准的男性施用赛维罗奈(600mg；4x 150mg片)和地塞米松(0.5mg)，直至满足表2中的任何标准。表3记录了每个男性受试者的各种筛选的临床筛选数据和筛选时间表。
用赛维罗奈治疗男性和女性乳腺癌
满足表4中所列纳入标准的受试者每天一次施用赛维罗奈(男性受试者600mg，4x150mg片；女性受试者450mg，3x 150mg片)，直至满足表2中的任何标准。表5记录了每个男性受试者的各种筛选的临床筛选数据和筛选时间表。
表4–乳腺癌治疗研究的纳入标准
Figure BDA0002623008810000222
Figure BDA0002623008810000231
表5–程序和筛选的时间表
Figure BDA0002623008810000232
Figure BDA0002623008810000241
注释:
1.在筛选时收集全部病历。在C1D1，确认病历，并在签署知情同意和C1D1之间的任何新事件更新病历。
2.身体检查应该是简短的，并且针对已知异常的区域，或者由临床发现和/或受试者主诉驱动。
3.生命体征包括坐位血压、脉搏、呼吸率和体温，并且应当在单个时间点收集。
4.CBC包括白细胞计数、血红蛋白、血细胞比容、白细胞计数差异(绝对计数)和血小板计数。
5.如果在C1D1的7天内完成，则不需要在C1D1重复评估。
6.在治疗之前不需要获得结果。
7.血清化学包括钠、钾、氯化物、碳酸氢盐、BUN、肌酸酐、葡萄糖、AST、ALT、碱性磷酸酶、总胆红素、总蛋白质、镁、钙、磷。
8.通过显微镜检查法进行尿分析，包括比重、pH、葡萄糖、酮、胆红素、血红蛋白和蛋白质。
9.具有生育能力的妇女的妊娠试验必须在C1D1的72小时内完成。
10.内分泌组是一个早晨时间点，应当按照实验室手册进行处理和储存。
11.评估应包括基线时的胸部、腹部和骨盆的CT或MRI以及骨闪烁照相。筛选评估必须在知情同意的8周内完成。在治疗的前12个月和其后每3个月，扫描应在偶数周期结束时(例如，在周期2、4、6、8等之后)重复。扫描可以在计划访视日期的+/-7天完成。在基线和临床指示的患有骨疾病的受试者中随后要进行骨扫描。在治疗结束4周内和开始新疗法之前进行EOT扫描。
12.C1D1时受试者的PK方案是单个早晨时间点。应在所述时间点抽取样本，然后从C4D1开始每个偶数周期抽取。应当记录PK抽取前的最后一个剂量的赛维罗奈的时间和日期。2期受试者的PK样品的时间选择可以基于出现的数据而改变。
13.受试者将具有存档的肿瘤组织标本，或在筛查期间提交用于生物标志物分析的近期活检标本。
14.应当从签署知情同意书的时间直到最后一次给予研究药物后30天或直到受试者开始另一方案为止报告不良事件和伴随药物。在医疗历史页面上应收集在C1D1之前发生的不良事件。
15.指导研究受试者每晚随晚餐服用赛维罗奈(除非发起者和/或医疗监护人建议在一天的其他时间施用)。
16.指导受试者从C1D1开始每天早晨口服地塞米松。
17.EOT访视在最后一个剂量的赛维罗奈或研究活动中止后30天(±7天)进行。在窗口外异常情况下，EOT访视应当在开始新疗法之前完成。
18.收集外周血用于药物基因组学(仅筛选)，ctDNA。药物基因组学ctDNA的收集时间可以基于出现的数据而改变。
19.在最后一次施用赛维罗奈后每3个月收集存活信息，直至死亡或研究数据截止日期。
用赛维罗奈和地塞米松(Sevi-D)治疗男性和女性乳腺癌
满足表4中所列纳入标准的受试者每天一次施用赛维罗奈(男性受试者600mg，4×150mg片；女性受试者450mg，3×150mg片)和地塞米松(0.5mg)，直至满足表2中的任何标准。表5记录了每个男性受试者的各种筛选的临床筛选数据和筛选时间表。
病历
在筛选期间获得了仔细的病历，注意了受试者的疾病史(例如前列腺癌或乳腺癌)和所述疾病的先前疗法，并在接受用赛维罗奈或赛维罗奈和地塞米松(Sevi-D)治疗的第一天进行了回顾。获得了受试者病历的其它相关方面。也记录了以前使用抗雄激素和抗激素药物治疗前列腺癌。
ECOG表现状态
以下是ECOG表现状态评估的等级水平:
等级 ECOG
0 全体力，可进行所有的疾病前行为而不受限制
1 限制体力活动但不卧床并能进行轻快或久坐的工作，例如，轻家务劳动、办公室工作
2 能走动，能够进行所有自我护理，但不能进行任何工作活动。清醒时间多于约50％
3 仅能有限自理，50％以上清醒时限制在床上或椅子上
4 完全丧失能力。不能进行任何自我护理。完全限于床或椅子
5 死亡
转移性疾病程度的测定
除非在知情同意日的8周内进行，否则所有受试者在筛查时都经历由骨骼闪烁照相术和腹部和骨盆的CT或磁共振成像组成的疾病程度评估。在筛选时具有可评价的和/或可测量的转移的受试者经历对他们的疾病程度的重复评价或根据临床指示重复评价。在整个研究中成像模式应当根据损害保持一致。
全血细胞计数(CBC)
在最初的筛选和所有研究访视中获得HGB、HCT、WBC、差异(优选绝对值)和血小板计数。
血清化学
在最初筛选和所有研究访视时获得钠、钾、氯化物、碳酸氢盐、BUN、葡萄糖、肌酸酐、AST、ALT、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、胆红素、总蛋白、白蛋白、球蛋白、钙、镁、磷、肌钙蛋白I和T、以及肌酸激酶-MB。
尿分析
在筛选和最后访视时，通过尿样的显微镜检查测量比重和血红蛋白、葡萄糖、酮和蛋白质。
肿瘤活检
如果认为是安全可行的，则收集受试者的正常组织(血沉棕黄层)，并进行肿瘤活检(无疾病的放射照相证据的受试者不需要活检)。将血沉棕黄层和肿瘤送去进行DNA测序+/-RNA表达分析。还收集血样并送到威斯康星大学使用其VERSA平台进行CTC分析。
循环肿瘤细胞(CTC)
收集血样并送到EPIC Sciences公司(San Diego，California)以进行CTC分析，使用其下一代CTC平台在基线和在表3和6中概述的研究时间表期间的特定时间点进行。还收集血样并送到威斯康星大学以使用其VERSA平台进行CTC分析。
在初始筛选时，在接受用赛维罗奈或赛维罗奈和地塞米松的治疗的第一天，在接受第一个剂量的赛维罗奈或赛维罗奈和地塞米松(Sevi-D)15天后，并且每4至8周直至进展时间，测定CTC(典型的、EMT样的、小细胞和凋亡亚型)。
分析样品的CTC数目(典型、EMT样、小细胞和凋亡亚型)、用于AR表达和定位的免疫荧光、AR v7的存在(具有N和C末端表达)、用于GR的免疫荧光和用于ERG/PTEN的FISH。
循环肿瘤DNA(ctDNA)
检测了与对赛维罗奈或赛维罗奈和地塞米松响应有关的ctDNA中的变体多态性和突变。系列收集ctDNA用于随时间的靶向测序和关联肿瘤测序(当可药用时)。
来自WBC血沉棕黄层的基因组DNA
WBC血沉棕黄层从用于ctDNA的相同管获得。来自一个血沉棕黄层样品的基因组DNA用于肿瘤活检的分析。分析基因组DNA用于CYP17裂解酶、其它CYP酶、药物转运蛋白和其它基因中的多态性，所述其它基因可能与赛维罗奈或赛维罗奈和地塞米松的效力或不良事件有关(例如DMET芯片)。
内分泌物组
收集血样用于评价类固醇激素变化，作为CYP17抑制随时间的药效学指标(例如，DHEA、DHEA-S、雄甾烯二酮、睾酮、皮质醇、皮质酮、孕酮、孕烯醇酮、雌二醇、雌酮和ACTH)。
安全性分析
安全性分析组由接受至少1个剂量的赛维罗奈的所有受试者组成。安全参数包括不良事件报告、身体检查发现、生命体征、安全实验室确定、ACTH刺激测试、ECG和Holter监测的结果。根据最新MedDRA编码词典通过系统器官类别、优选术语和高级术语列出的不良事件。所有不良事件都按类型、严重性和因果关系分类。除了所有不良事件之外，还描述了严重不良事件、药物相关不良事件、3级或更高不良事件、药物相关3级或更高不良事件和导致中止或死亡的不良事件。使用世界卫生组织(WHO)药品词典按照治疗类别和优选术语对伴随药物进行分类。
功效分析
功效分析组由接受至少1个剂量的赛维罗奈并具有至少1个PSA的给药后评估的所有受试者组成；对于在筛选时具有可评估的和/或可测量的转移的受试者，需要1个转移性疾病的给药后评估。通过剂量将PSA的变化与基线进行比较；还测定了从基线的最大变化和在第12周的变化，以及响应的持续时间。还将腹部和骨盆的CT或MRI上观察到的软组织损伤的最大变化，以及根据PCWG2标准的骨闪烁照相变化与基线比较，并通过剂量总结。在第2周期结束时第一次再分期扫描时存在新的骨损伤(可能是骨潮红)的情况下，将随后的扫描与作为新基线扫描的该扫描进行比较，但是如果在第4周期结束时的下一次扫描中注意到有进展，则进展日期是注意到第一次新损伤的时间(Scher HI,Halabi S,Tannock I,MorrisM,Sternberg CN,Carducci MA等人.Design and end points of clinical trials forpatients with progressive prostate cancer and castrate levels oftestosterone:recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials WorkingGroup.J Clin Oncol 2008；26(7):1148-1159)。关于功效分析的其它细节将在统计分析计划中描述。
相关生物标记分析
研究的探索性终点是评估PSA响应和PFS终点的潜在生物标志物的预测准确性。其它探索性目的包括通过进展后肿瘤组织的生物标记分析评估对赛维罗奈的抗性机制。Cox成比例危险回归模型(对进展终点的时间)和逻辑回归模型(对PSA响应终点)用于评估单独的基线因子和与其他生物标志物(例如，临床参数、LDH、Hb)组合的基线因子的预后显著性。对于每个回归模型，c-指数将用于量化这些生物标志物的预测准确性。模型将由群组分组以将四个群组捆绑成一个相关分析。
结果
用赛维罗奈或赛维罗奈和地塞米松(Sevi-D)治疗男性前列腺癌
图1收集了以下情况的前列腺癌研究结果：1)用赛维罗奈治疗而在研究期间的任何时间没有用地塞米松治疗的患者(在图1中称为"无地塞米松")；2)用赛维罗奈和≥30天的地塞米松治疗的患者(在图1中称为"加地塞米松")；和3)在第1周期第1天研究的3天内用赛维罗奈和地塞米松治疗的患者(在图1中称为"地塞米松的新受试者")。图2将在赛维罗奈或赛维罗奈和地塞米松给药之前用恩杂鲁胺或阿比特龙治疗失败的患者(即，单失败)的前列腺癌研究结果总结为Swim图，而图3描述在赛维罗奈或赛维罗奈和地塞米松给药之前用恩杂鲁胺和阿比特龙治疗失败的患者(即，双失败)的Swim图。图4和5分别收集了用SEVI(即，赛维罗奈)和SEVI-D(赛维罗奈和地塞米松)治疗的单失败和双失败患者的Kaplan-Meier评价(放射照相进展和PSA进展)。
图6总结了用以下各项治疗的双失败患者进展的中位数时间(放射照相进展和PSA进展)：1)用赛维罗奈治疗而在研究期间的任何时间没有用地塞米松治疗(在图6中称为"无地塞米松")；和2)用赛维罗奈和≥30天的地塞米松治疗(在图6中称为"加地塞米松")。
图7收集了用SEVI治疗的患者的内分泌情况，其特征为ACTH增加不大，皮质醇减少不大，雄激素减少不大，以及"上游"类固醇的有限增加。图8收集了用SEVI-D治疗的患者的内分泌情况，其特征为ACTH和皮质醇减少，肾上腺雄激素减少，而"上游"类固醇不受影响或减少，所有这些都是相对于用SEVI治疗而言的。
图9总结了双失败患者的治疗期间出现的不良事件(TEAE)：1)用赛维罗奈治疗而在研究期间的任何时间没有用地塞米松治疗(在图9中称为"无地塞米松")；2)用赛维罗奈和≥30天的地塞米松治疗(在图9中称为"加地塞米松")；和3)在第1周期第1天研究的3天内用赛维罗奈和地塞米松治疗(在图9中称为"地塞米松的新受试者")。图10显示了双失败患者的不良事件等级水平分类：1)用赛维罗奈治疗而在研究期间的任何时间没有用地塞米松治疗(在图10中称为"无地塞米松")；和2)在第1周期第1天研究的3天内用赛维罗奈和地塞米松治疗(在图10中称为"地塞米松的新受试者")。
图11证明了在第1周期第1天研究的3天内用赛维罗奈和地塞米松治疗的患者(在图11中称为"地塞米松的新受试者")相对于用赛维罗奈治疗而在研究期间的任何时间没有用地塞米松治疗的患者(在图11中称为"无地塞米松")的改善的相对风险。
用SEVI和SEVI-D治疗男性和女性乳腺癌
图12收集了以下情况的乳腺癌研究结果：1)用赛维罗奈治疗而在研究期间的任何时间没有用地塞米松治疗的患者(在图12中称为"无地塞米松")；2)用赛维罗奈和≥30天的地塞米松治疗的患者(在图12中称为"加地塞米松")；和3)在第1周期第1天研究的3天内用赛维罗奈和地塞米松治疗的患者(在图12中称为"地塞米松的新受试者")。图13将用SEVI或SEVI-D治疗的患者的三阴性乳腺癌研究结果总结为Swim图，其中83％的SEVI-D患者符合CBR16标准。图14将用SEVI或SEVI-D治疗、且对晚期疾病有≥2种在先疗法或对晚期疾病有＜2种在先疗法的患者的三阴性乳腺癌研究结果总结为Swim图。图15将用SEVI或SEVI-D治疗的患有内脏疾病或未患有内脏疾病的患者的三阴性乳腺癌研究结果总结为Swim图。图16收集了在第1周期第1天研究的3天内用赛维罗奈和地塞米松治疗的女性(在图16中称为"地塞米松的新受试者")的三阴性乳腺癌研究结果，其中63％的受试者继续进行SEVI-D治疗。图17收集了以下情况的乳腺癌研究结果：1)用赛维罗奈治疗而在研究期间的任何时间没有用地塞米松治疗的男性；和2)用赛维罗奈和≥30天的地塞米松治疗的男性。
图18描述了用SEVI和SEV-D治疗的女性患者的乳腺癌肿瘤测定的百分比变化的瀑布图。图19收集了女性乳腺癌受试者中孕酮的响应：1)用赛维罗奈治疗而在研究期间的任何时间没有用地塞米松治疗(在图19中称为"赛维罗奈(无地塞米松)")；和2)用赛维罗奈和≥30天的地塞米松治疗(在图19中称为"赛维罗奈(地塞米松)")。图20证明用SEVI或SEVI-D治疗的ER+乳腺癌患者相对于用阿比特龙和强的松治疗的患者(在图20中称为"阿比特龙/强的松")就孕酮而言无临床相关增加。
图21显示女性乳腺癌患者的治疗期间出现的不良事件(TEAE)：1)用赛维罗奈治疗而在研究期间的任何时间没有用地塞米松治疗(在图21中称为"无地塞米松")；2)用赛维罗奈和≥30天的地塞米松治疗(在图21中称为"加地塞米松")；和3)在第1周期第1天研究的3天内用赛维罗奈和地塞米松治疗(在图21中称为"地塞米松的新受试者")。图22显示女性乳腺癌患者的不良事件等级水平分类：1)用赛维罗奈治疗而在研究期间的任何时间没有用地塞米松治疗(在图22中称为"无地塞米松")；和2)在第1周期第1天研究的3天内用赛维罗奈和地塞米松治疗(在图22中称为"地塞米松的新受试者")。图23显示在第1周期第1天研究的3天内用赛维罗奈和地塞米松治疗的乳腺癌患者(在图23中称为"新地塞米松")相对于用赛维罗奈治疗而在研究期间的任何时间没有用地塞米松治疗的患者(在图23中称为"无地塞米松")的改善的相对风险。
参考引用
本申请中引用的所有参考(包括参考文献、授权专利、公开的专利申请和共同待决的专利申请)的内容通过引用全部明确地并入本文。
等效形式
本领域的技术人员仅使用常规的实验可认识或者能够确定本文所述的本发明的具体实施方案的许多等效形式。这些等效形式旨在包括在所附权利要求中。

Claims (52)

1.药物组合物，其包含:a)赛维罗奈或其盐；b)地塞米松或其盐；和c)药学上可接受的载体。
2.权利要求1的组合物，其中组合物中赛维罗奈的量在约150mg-750mg的范围内。
3.权利要求1的组合物，其中组合物中赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内。
4.权利要求1的组合物，其中组合物中赛维罗奈的量为600mg。
5.权利要求1的组合物，其中组合物中赛维罗奈的量为450mg。
6.权利要求1的组合物，其中组合物中的地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。
7.权利要求1的组合物，其中组合物中的地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。
8.权利要求1的组合物，其中组合物中的地塞米松的量为0.5mg。
9.权利要求1的组合物，其中组合物中赛维罗奈的量在约150mg-750mg的范围内，且组合物中的地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。
10.权利要求1的组合物，其中组合物中赛维罗奈的量在约150mg-750mg的范围内，且组合物中的地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。
11.权利要求1的组合物，其中组合物中赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且组合物中的地塞米松的量为0.5mg。
12.权利要求1的组合物，其中组合物中赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且组合物中的地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。
13.权利要求1的组合物，其中组合物中赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且组合物中的地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。
14.权利要求1的组合物，其中组合物中赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且组合物中的地塞米松的量为0.5mg。
15.权利要求1的组合物，其中组合物中赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且组合物中的地塞米松的量为0.5mg。
16.权利要求1的组合物，其中组合物中赛维罗奈的量为600mg，且组合物中的地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。
17.权利要求1的组合物，其中组合物中赛维罗奈的量为600mg，且组合物中的地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。
18.权利要求1的组合物，其中组合物中赛维罗奈的量为600mg，且组合物中的地塞米松的量为0.5mg。
19.权利要求1的组合物，其中组合物中赛维罗奈的量为450mg，且组合物中的地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。
20.权利要求1的组合物，其中组合物中赛维罗奈的量为450mg，且组合物中的地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。
21.权利要求1的组合物，其中组合物中赛维罗奈的量为450mg，且组合物中的地塞米松的量为0.5mg。
22.用于治疗前列腺癌或乳腺癌的给药方案，所述给药方案包括赛维罗奈或其盐，和地塞米松或其盐。
23.权利要求22的给药方案，其中赛维罗奈的量在约150mg-750mg的范围内。
24.权利要求22的给药方案，其中赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内。
25.权利要求22的给药方案，其中赛维罗奈的量为600mg。
26.权利要求22的给药方案，其中赛维罗奈的量为450mg。
27.权利要求22的给药方案，其中地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。
28.权利要求22的给药方案，其中地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。
29.权利要求22的给药方案，其中地塞米松的量为0.5mg。
30.权利要求22的给药方案，其中赛维罗奈的量在约150mg-750mg的范围内，且地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。
31.权利要求22的给药方案，其中赛维罗奈的量在约150mg-750mg的范围内，且地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。
32.权利要求22的给药方案，其中赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且地塞米松的量为0.5mg。
33.权利要求22的给药方案，其中赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。
34.权利要求22的给药方案，其中赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。
35.权利要求22的给药方案，其中赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且地塞米松的量为0.5mg。
36.权利要求22的给药方案，其中赛维罗奈的量在约400mg-650mg的范围内，且地塞米松的量为0.5mg。
37.权利要求22的给药方案，其中赛维罗奈的量为600mg，且地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。
38.权利要求22的给药方案，其中赛维罗奈的量为600mg，且地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。
39.权利要求22的给药方案，其中赛维罗奈的量为600mg，且地塞米松的量为0.5mg。
40.权利要求22的给药方案，其中赛维罗奈的量为450mg，且地塞米松的量在约0.25mg-1000mg的范围内。
41.权利要求22的给药方案，其中赛维罗奈的量为450mg，且地塞米松的量在约0.40mg-0.60mg的范围内。
42.权利要求22的给药方案，其中赛维罗奈的量为450mg，且地塞米松的量为0.5mg。
43.权利要求22的给药方案，其中赛维罗奈和地塞米松同时施用。
44.权利要求22的给药方案，其中赛维罗奈和地塞米松依次施用。
45.在个体中治疗乳腺癌或前列腺癌的方法，所述方法包括向有需要的个体施用权利要求1-21中任一项的药物组合物或权利要求22-42中任一项的给药方案。
46.治疗患有或易患乳腺癌或前列腺癌的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用权利要求1-21中任一项的药物组合物或权利要求22-42中任一项的给药方案。
47.在个体中治疗乳腺癌或前列腺癌的方法，所述方法包括向有需要的个体施用权利要求1-21中任一项的药物组合物或权利要求22-42中任一项的给药方案，使得不良事件的数量和/或严重性低于当所述药物组合物或给药方案不包含地塞米松时的情况。
48.治疗患有或易患乳腺癌或前列腺癌的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用权利要求1-21中任一项的药物组合物或权利要求22-42中任一项的给药方案，使得不良事件的数量和/或严重性低于当所述药物组合物或给药方案不包含地塞米松时的情况。
49.在个体中治疗乳腺癌或前列腺癌的方法，所述方法包括向有需要的个体施用权利要求1-21中任一项的药物组合物或权利要求22-42中任一项的给药方案，使得相对于未施用所述药物组合物或给药方案，进行性疾病的时间增加。
50.治疗患有或易患乳腺癌或前列腺癌的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用权利要求1-21中任一项的药物组合物或权利要求22-42中任一项的给药方案，使得相对于未施用所述药物组合物或给药方案，进行性疾病的时间增加。
51.治疗患有或易患乳腺癌或前列腺癌的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用权利要求1-21中任一项的药物组合物或权利要求22-42中任一项的给药方案，使得相对于不含地塞米松的所述药物组合物或给药方案，ACTH驱动减少、肾上腺雄激素减少和/或上游类固醇减少。
52.在个体中治疗乳腺癌或前列腺癌的方法，所述方法包括向有需要的个体施用权利要求1-21中任一项的药物组合物或权利要求22-42中任一项的给药方案，使得相对于不含地塞米松的所述药物组合物或给药方案，ACTH驱动减少、肾上腺雄激素减少和/或上游类固醇减少。
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D LORENTE ET AL.,: "Tumour responses following a steroid switch", 《BRITISH JOURNAL OF CANCER》 *
D LORENTE ET AL.,: "Tumour responses following a steroid switch", 《BRITISH JOURNAL OF CANCER》, vol. 111, 14 October 2014 (2014-10-14), pages 2250 *
HEATHERSPENCERFEIGELSON ET AL.,: "A Polymorphismin the CYP17GeneIncreasesthe Risk of BreastCance", 《CANCER RESEARCH》 *
HEATHERSPENCERFEIGELSON ET AL.,: "A Polymorphismin the CYP17GeneIncreasesthe Risk of BreastCance", 《CANCER RESEARCH》, 31 December 1997 (1997-12-31) *

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