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CN111686095A - 大麻二酚在制备治疗冠状病毒感染的药物中的用途 - Google Patents

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CN111686095A CN202010722697.9A CN202010722697A CN111686095A CN 111686095 A CN111686095 A CN 111686095A CN 202010722697 A CN202010722697 A CN 202010722697A CN 111686095 A CN111686095 A CN 111686095A
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秦勇
王曼丽
曹瑞源
樊士勇
胡志红
李松
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Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
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Abstract

本发明涉及大麻二酚在制备治疗冠状病毒感染的药物中的用途。具体涉及大麻二酚、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或含有上述任意一种或多种成分的药物组合物在制备用于预防和/或治疗冠状病毒引起的疾病或感染的药物中的用途。

Description

大麻二酚在制备治疗冠状病毒感染的药物中的用途
技术领域
本发明属于化学药物领域，具体涉及大麻二酚(结构如式I所示)、其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、或其药物组合物在制备用于治疗冠状病毒，特别是SARS-CoV-2引起的疾病或感染的药物中的用途。
Figure BDA0002600583470000011
背景技术
冠状病毒(Coronavirus)是有包膜的不分节段的单股正链RNA病毒，具有广泛的动物宿主。来源于动物传染病的SARS冠状病毒和MERS冠状病毒可引起人类的死亡。2020年2月11日，国际病毒分类委员会(ICTV)命名了一种新型冠状病毒-严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)。目前，针对新型冠状病毒感染，临床上以支持治疗为主，尚无特异抗病毒药物可用。
大麻二酚(式I化合物)，化学名为(-)-2-[(3R，4R)-p-薄荷-1，8-二烯-3β-基]-5-戊基间苯二酚，是一种具有多种生物学活性的大麻素类化合物。该药物对于癫痫病症有显著治疗效果，以大麻二酚为有效成分的抗癫痫药物(Epidiolex)已在美国上市。
大麻二酚最早于1940年从大麻中分离，是一种非精神类成分，无致幻作用，且不会导致生理依赖。近年来，由于其广泛的生物效应，大麻二酚越来越受到国际社会的关注与重视。大麻二酚具有多种药理学活性，对神经疾病包括焦虑、精神分裂症、成瘾、神经退行性疾病等均有一定治疗效果。此外，大麻二酚还具有抗癫痫、抗惊厥、抗肿瘤、抗痉挛、抗呕吐、抗糖尿病以及肝脏保护等药理学活性。以大麻二酚作为主要活性成分的药品、化妆品、保健品等产品已在国外上市，应用前景广阔。
目前，大麻二酚的抗病毒活性及对病毒性疾病的治疗相关研究尚未得到充分开展。
发明内容
本发明的一个目的是发现对冠状病毒特别是SARS-CoV-2有抑制活性的药物，用于治疗由其引起的相关疾病或感染，例如单纯性感染(如发热、咳嗽和咽痛等)、肺炎、急性或严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、脓毒症或脓毒性休克等。研究显示，大麻二酚能够显著降低SARS-CoV-2感染的细胞病毒核酸载量，具有抑制SARS-CoV-2复制的功能。在一些试验中，大麻二酚对Vero E6细胞中SARS-CoV-2的EC50为0.62μM，CC50为4.10μM，SI为6.61，显示其对于治疗SARS-CoV-2引起的疾病或感染是非常有利的。
因此，在第一个方面，本发明提供式I所示的化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或含有上述任意一种或多种成分的药物组合物在制备用于预防和/或治疗冠状病毒引起的疾病或感染的药物中的用途，
Figure BDA0002600583470000031
在第二个方面，本发明提供式I所示的化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或含有上述任意一种或多种成分的药物组合物，其用于预防和/或治疗冠状病毒引起的疾病或感染，
Figure BDA0002600583470000032
在第三个方面，本发明提供一种预防和/或治疗冠状病毒引起的疾病或感染的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的式I所示的化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或含有上述任意一种或多种成分的药物组合物的步骤，
Figure BDA0002600583470000033
在第四个方面，本发明提供式I所示的化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或含有上述任意一种或多种成分的药物组合物在制备用于预防和/或治疗呼吸系统疾病的药物中的用途，
Figure BDA0002600583470000041
在第五个方面，本发明提供式I所示化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或含有上述任意一种或多种成分的药物组合物在制备冠状病毒抑制剂中的用途，
Figure BDA0002600583470000042
在第六个方面，本发明提供式I所示化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或含有上述任意一种或多种成分的药物组合物，其用于抑制冠状病毒，
Figure BDA0002600583470000043
在第七个方面，本发明提供一种抑制冠状病毒的方法，其包括向细胞或有此需要的受试者施用有效量的式I所示化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或含有上述任意一种或多种成分的药物组合物的步骤，
Figure BDA0002600583470000051
在第八个方面，本发明提供式I所示化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或含有上述任意一种或多种成分的药物组合物在制备用于抑制冠状病毒在细胞中复制和/或繁殖的药物中的用途，
Figure BDA0002600583470000052
在第九个方面，本发明提供式I所示化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或含有上述任意一种或多种成分的药物组合物，其用于抑制冠状病毒在细胞中复制和/或繁殖，
Figure BDA0002600583470000061
在第十个方面，本发明提供一种抑制冠状病毒在细胞中复制和/或繁殖的方法，其包括将所述细胞与有效量的式I所示化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或含有上述任意一种或多种成分的药物组合物接触的步骤，
Figure BDA0002600583470000062
临床研究发现，SARS-CoV-2感染的症状主要以肺炎为主，依据病情的轻重程度可分为单纯性感染、轻症肺炎、重症肺炎、急性呼吸窘迫综合症、脓毒症、脓毒症休克等。单纯性感染的患者可能有非特异性症状，例如发热、咳嗽、咽痛、鼻塞、乏力、头痛、肌肉疼痛或不适，老年人和免疫抑制者可能会出现非典型症状。轻症肺炎的患者主要以咳嗽、呼吸困难和呼吸急促为主。重症肺炎可见于青少年、成人或儿童，主要症状为呼吸频率增加，严重的呼吸衰竭或呼吸困难，中心型发绀、嗜睡、意识不清或惊厥、抽气等。急性呼吸窘迫综合症的肺部影像为双侧磨玻璃影，但不能完全由积液、大叶渗出或者肺不张或者肺部块影解释，以肺水肿为主要症状。脓毒症患者往往有致命的器官功能障碍，脓毒性休克是最为危重的患者，死亡可能性较高。
在一些实施方案中，本发明任一方面所述疾病或感染为呼吸系统疾病或感染。
在一些实施方案中，本发明任一方面所述疾病或感染为单纯性感染、肺炎、急性或严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、脓毒性休克或重症急性呼吸综合征(SARS)。在一些实施方案中，所述单纯性感染为发热、咳嗽或咽痛等。
在一些实施方案中，本发明任一方面所述呼吸系统疾病或感染选自单纯性感染、肺炎、急性或严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、脓毒性休克和重症急性呼吸综合征。在一些实施方案中，所述单纯性感染为发热、咳嗽或咽痛等。
在一些实施方案中，本发明任一方面所述疾病或感染为COVID-19。
在一些实施方案中，本发明任一方面所述细胞为哺乳动物细胞。在一些实施方案中，所述哺乳动物选自牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物和灵长类动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物为人、猫、猪或狗。在一些实施方案中，所述哺乳动物为人。
在一些实施方案中，本发明任一方面所述冠状病毒选自HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，本发明任一方面所述冠状病毒为SARS-CoV-2。
本发明中所述的药物组合物中的式I化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物为唯一药物活性成分。
本发明中所述的药物组合物中进一步含有其它抗病毒活性成分。
在一些实施方案中，所述式I化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、或药物组合物与其它抗病毒活性成分联合用药。在一些实施方案中，所述式I化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物与其它抗病毒活性成分在同一制剂单元中。
在一些实施方案中，所述式I化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物与其它抗病毒药物活性成分在不同的制剂单元中。
在一些实施方案中，所述式I化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物与其它抗病毒活性成分同时、分别或相继给药。
在一些实施方案中，所述其它抗病毒活性成分选自金刚烷胺、金刚乙胺、恩夫韦地、马拉韦罗、阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸钠、拉米夫定、齐多夫定、恩曲他滨、替诺福韦、阿德福韦酯、依法韦仑、奈韦拉平、沙奎那韦、奥司他韦、扎那米韦、利巴韦林和干扰素中的一种或多种。
本发明中所述的药物组合物可进一步含有药学上可接受的载体或赋形剂。所述载体是指用于提高药物在递送过程中的选择性、有效性和/或安全性的物质。主要用于控制药物释放，也可用于提高药物的药代动力学特性，特别是生物利用度。所述赋形剂是指在药物制剂中除活性成分外的其它物质，主要用于长期稳定性，填充固体制剂(因此，也常被用于特指“填充剂”)或增强产品疗效(例如促进吸收、降低粘度或提高溶解度等)。根据给药途径或给药形式，本领域技术人员可以在已知理论及经验基础上选择合适的载体和赋形剂。
本发明所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。
根据本发明，所述的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、阴道用药、局部用药、非肠道用药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入、或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内用药方式。
当口服用药时，所述式I所示化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬质酸镁。胶囊制剂一般使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当直肠用药时，所述式I所示化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物一般可制成栓剂的形式，其通过将药物与一种适宜的非刺激性赋形剂混合而制得。该赋形剂在室温下呈现固体状态，而在直肠温度下熔化释出药物。该类赋形剂包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，所述式I所示化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可根据不同的患面或器官制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，所述式I所示化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。此外对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，所述式I所示化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。这里软膏即可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
当下肠道局部施用时，所述式I所示化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可制成如上所述的直肠栓剂制剂或适宜的灌肠制剂形式，另外也可使用局部透皮贴剂。
所述式I所示化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液，或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
在一些实施方案中，所述药物组合物为固体制剂或液体制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物为片剂、注射剂或喷剂。在一些实施方案中，所述药物组合物为注射剂。
在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用的细胞培养、分子遗传学、核酸化学、免疫学实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本公开，下面提供相关术语的定义和解释。
在本文中，所用术语“药学上可接受的盐”包括式I化合物的无机或有机酸盐，以及无机或有机碱盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、锂盐、葡甲胺盐、盐酸盐，氢澳酸盐，氢腆酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐，草酸盐，三甲基乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，苦味酸盐，天冬氨酸盐，葡糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐或双羟萘酸盐等。
在本文中，术语“几何异构体”是指在有双键或环状结构的分子中，由于分子中与双键或环相连接的原子或原子团的自由旋转受阻碍，存在不同的空间排列而产生的立体异构体，例如顺式/反式异构体。
本文中所述式I化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。应理解的是，在治疗本申请所述的疾病或感染中使用的式I化合物的任何溶剂合物尽管可能提供不同的性质(包括药代动力学性质)，但是一旦吸收至受试者中，会得到式I化合物，使得式I化合物的使用分别涵盖式I化合物的任何溶剂合物的使用。
在本文中，所用术语“2019新型冠状病毒(2019-nCoV)”的正式分类名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)。
在本文中，所用术语“2019新型冠状病毒(2019-nCoV)引起的疾病”的正式名称为COVID-19。
在本文中，术语“治疗有效量”或“预防有效量”是指在合理的医学判断范围内，足以治疗或预防患者疾病但足够低地避免严重副作用(在合理的利益/风险比)的量。化合物的治疗有效量将根据所选择的具体化合物(例如考虑化合物的效力、有效性和半衰期)、所选择的给药途径、所治疗的疾病、所治疗的疾病的严重性、所治疗的患者的年龄、大小、体重和身体疾病、所治疗的患者的医疗史、治疗持续时间、并行疗法的性质、所需的治疗效果等因素发生变化，但仍可以由本领域技术人员常规确定。
另外需要指出，所述式I所示化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄，体重，性别，自然健康状况，营养状况，药物的活性强度，服用时间，代谢速率，病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。这里优选使用剂量介于0.001-1000mg/kg体重/天。
附图说明
图1显示了大麻二酚对SARS-CoV-2感染的vero E6细胞上病毒核酸载量的影响；大麻二酚在细胞感染SARS-CoV-2 48h后能够抑制细胞上的病毒RNA载量，且抑制活性呈剂量依赖性。其中，左侧纵坐标为依据样品中病毒RNA的拷贝数计算出的百分比抑制率(对应图中的圆点及其拟合线)，右侧纵坐标为依据细胞活力计算出的百分比毒性(对应图中的方块及其拟合线)，横坐标为药物浓度。
具体实施方式
下面将结合具体实施例来进一步说明本发明。应当理解，以下实施例仅用于说明本发明，但并不以此来限定本发明的保护范围。下面实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或参考制造商建议进行。所用药品或试剂未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：大麻二酚降低SARS-CoV-2感染的细胞病毒核酸载量实验
(1)药物处理感染病毒的细胞
将Vero E6细胞(购自ATCC，货号1586)接种至24孔板，培养24h，然后进行病毒感染。具体的，用2％细胞维持液(配方为：将FBS(购自Gibco公司，货号16000044)按照2％的体积比加入MEM(购自Gibco公司，货号10370021)，即为2％细胞维持液)将SARS-CoV-2(2019-nCoV)病毒(nCoV-2019BetaCoV/Wuhan/WIV04/2019株，由中国科学院武汉病毒研究所保存)稀释成相应浓度，然后加入24孔板中使每孔含有病毒量为100TCID50。接下来再用2％细胞维持液将大麻二酚(购自Selleck Chemicals，货号S7975)分别稀释成相应浓度，加入到对应的孔中，使药物最终浓度分别为100μM、33μM、11μM、3.7μM、1.23μM、0.41μM、0.14μM，然后放37℃、5％CO2孵箱继续培养48h，细胞对照组只加不含有任何受试药物的2％细胞维持液。
(2)RNA提取
RNA提取试剂盒购自Qiagen公司，货号74106。下述RNA提取步骤中所涉及的耗材(离心柱、无RNA酶的2ml收集管等)及试剂(RLT、RW1、RPE、无RNA酶水等)均为试剂盒的组成部分。下述提取步骤均为试剂盒说明书所推荐的步骤。
1)取受试培养板的上清液100μL，加入无核酸酶EP管中，然后每孔加入350μLBuffer RLT，用移液枪吹吸混匀使其充分裂解后，离心取上清；
2)向1)中所得上清液加入等体积的70％乙醇，混匀；
3)将上述2)中所得混合液转入无RNA酶的离心柱中，12000rpm离心15s，弃废液；
4)加入700μL Buffer RW1，12000rpm离心15s清洗离心柱，弃废液；
5)加入500μL Buffer RPE，12000rpm离心15s清洗离心柱，弃废液；
6)加入500μL Buffer RPE，12000rpm离心2min清洗离心柱，弃废液；
7)换新的无RNA酶的2ml收集管，12000rpm离心1min，干燥离心柱，然后离心柱整体转移至步骤8)的1.5ml收集管中；
8)换上新的1.5ml收集管，放入步骤7)中干燥后的离心柱，并向离心柱中加入30μl不含RNA酶的水，12000rpm离心2min，洗脱液即含有相应的RNA，加入RNA酶抑制剂(购自NEB公司，货号M0314L)，用Nano Drop(购自Thermo scientific，型号Nano Drop One)检测各RNA浓度。
(3)RNA反转录
实验采用TaKaRa公司生产的反转录试剂盒(PrimeScriptTMRT reagent Kit withgDNA Eraser，货号RR047Q)进行RNA反转录，步骤如下。
①gDNA去除：收集各实验组RNA样品，分别取1μg进行反转录。首先，向各实验组RNA中加入2μl 5×gDNA Eraser Buffer，用RNase Free水补足反应体系至10μl，充分混匀，42℃水浴2min去除样品中可能存在的gDNA；
②逆转录：向①所得样品中加入适量的酶和引物Mix及反应缓冲液，用RNase Free水补足体积至20μl，37℃水浴反应15min，之后投入85℃水中5秒，即可转录得到cDNA。
(4)Real-time PCR
采用荧光定量PCR检测原病毒液每毫升所含拷贝数。
采用TB Green Premix(Takara，Cat#RR820A)混好反应体系，在StepOne PlusReal-time PCR仪(品牌：ABI)进行扩增反应和读数。计算原病毒液每毫升所含拷贝数。步骤如下：
①首先建立标准品：将质粒pMT-RBD(质粒由中国科学院武汉病毒研究所保存)稀释成5×108拷贝/μL,5×107拷贝/μL,5×106拷贝/μL,5×105拷贝/μL,5×104拷贝/μL,5×103拷贝/μL,5×102拷贝/μL。取2μL标准品或cDNA模板用于qPCR反应。
②实验过程中所用引物序列如下(均为5’-3’方向表示)：
RBD-qF:CAATGGTTTAACAGGCACAGG
RBD-qR:CTCAAGTGTCTGTGGATCACG
③反应程序如下：
预变性：95℃5分钟；
循环参数：95℃15秒，54℃15秒，72℃30秒，共40个循环。
(5)药物对细胞毒性测试
药物对细胞毒性的检测利用CCK-8试剂盒(Beoytime)测定。具体步骤如下：
①96孔板中接种1×104个Vero E6(ATCC)细胞，37℃培养8小时。
②将药物用DMSO稀释到合适的母液浓度，再用含2％FBS(购自Gibco公司，货号16000044)的MEM培养基(购自Gibco公司，货号10370021)稀释到与药物处理同样的浓度，弃96孔板中原培养基，取100μL含药物的MEM培养基加入到细胞中，每个浓度做三个复孔。注意设置阴性对照(Vehicle组，细胞孔中加DMSO和培养基，而不加药物)和空白对照(不含细胞，加DMSO和培养基)。加药完毕，细胞37℃培养48小时。
③向待测孔中加入20μL CCK-8溶液(Beoytime)，轻轻混匀，不要产生气泡，37℃继续培养2小时。在酶标仪(购自Molecular Devices公司，型号SpectraMax M5)上读取OD450，计算细胞活性：
细胞活性(％)＝(A(药物处理组)-A(空白对照))/(A(阴性对照)-A(空白对照))×100％
其中A为酶标仪读数。
(6)实验结果
病毒增殖抑制实验的结果显示，受试化合物在10μM，3.3μM，1.1μM以及0.37μM的浓度下，均能够有效抑制感染上清中SARS-CoV-2病毒基因组的复制(表1和图1)
表1.受试化合物(大麻二酚)的抗病毒实验
Figure BDA0002600583470000151
Figure BDA0002600583470000161
细胞毒性结果显示，在1.56μM和0.78μM浓度下，受试化合物(大麻二酚)的处理均未改变细胞活力，即受试化合物在所有浓度下对细胞均无显著的毒性作用(表2和图1)。
表2.受试化合物(大麻二酚)的细胞毒性实验
浓度(μM) 细胞活力(％)
100 8.87±3.59
50 22.85±18.47
25 38.39±5.70
12.5 50.01±8.40
6.25 60.07±6.01
3.13 58.45±5.30
1.56 74.22±13.42
0.78 73.45±7.48
Vehicle 100±3.21
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解，根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (10)

1.式I所示的化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或含有上述任意一种或多种成分的药物组合物在制备用于预防和/或治疗冠状病毒引起的疾病或感染的药物中的用途，
Figure FDA0002600583460000011
2.权利要求1的用途，其中所述疾病或感染为呼吸系统疾病或感染；
优选地，所述疾病或感染为单纯性感染、肺炎、急性或严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、脓毒性休克或重症急性呼吸综合征(SARS)；优选地，所述单纯性感染为发热、咳嗽或咽痛。
3.权利要求1或2的用途，其中所述疾病或感染为COVID-19。
4.式I所示化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或含有上述任意一种或多种成分的药物组合物在制备冠状病毒抑制剂中的用途，
Figure FDA0002600583460000012
5.式I所示化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或含有上述任意一种或多种成分的药物组合物在制备用于抑制冠状病毒在细胞中复制和/或繁殖的药物中的用途，
Figure FDA0002600583460000021
6.权利要求5的用途，其中所述细胞为哺乳动物细胞；优选地，所述哺乳动物选自牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物和灵长类动物；优选地，所述哺乳动物为人、猫、猪或狗；优选地，所述哺乳动物为人。
7.权利要求1-6任一项的用途，其中所述药物组合物进一步含有药学上可接受的载体或赋形剂；
优选地，所述药物组合物为固体制剂或液体制剂；进一步优选地，所述药物组合物为片剂、注射剂或喷剂。
8.权利要求1-7任一项的用途，其中所述药物组合物中式I化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物作为唯一药物活性成分；
优选地，所述药物组合物中进一步含有其它抗病毒活性成分；
优选地，所述式I化合物、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、或药物组合物与其它抗病毒活性成分联合用药(例如同时、分别或相继用药)；
优选地，所述其它抗病毒活性成分选自金刚烷胺、金刚乙胺、恩夫韦地、马拉韦罗、阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸钠、拉米夫定、齐多夫定、恩曲他滨、替诺福韦、阿德福韦酯、依法韦仑、奈韦拉平、沙奎那韦、奥司他韦、扎那米韦、利巴韦林和干扰素中的一种或多种。
9.权利要求1-8任一项的用途，其中所述冠状病毒选自HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2。
10.权利要求1-9任一项的用途，其中所述冠状病毒为SARS-CoV-2。
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