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CN111632023A - 包含左西替利嗪的药物组合物 - Google Patents

包含左西替利嗪的药物组合物 Download PDF

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CN111632023A
CN111632023A CN202010619821.9A CN202010619821A CN111632023A CN 111632023 A CN111632023 A CN 111632023A CN 202010619821 A CN202010619821 A CN 202010619821A CN 111632023 A CN111632023 A CN 111632023A
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CN
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water
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composition
cyclodextrin
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D·法纳拉
J·戈乐
M·德勒斯
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UCB Farchim SA
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Abstract

本发明涉及包含左西替利嗪的药物组合物。本发明具体而言涉及干糖浆制剂。

Description

包含左西替利嗪的药物组合物
本申请是申请日为2015年3月26日、申请号为201580015287.8、发明名称为“包含左西替利嗪的药物组合物”的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及固体口服药物组合物，其包含作为活性成分的左西替利嗪以及它们的药学上可接受的盐及其混合物。
背景技术
该活性成分是口服有活性的和选择性的组胺H1-受体拮抗剂。其被描述于EP 0058 146中，将其内容引入本文作为参考。该化合物的实例包括二盐酸盐形式的左西替利嗪(以商品名
Figure BDA0002564796800000011
销售)，为西替利嗪(S)的对映异构体。
国际专利申请WO 03/059328描述了由两部分的混合物组成的以颗粒形式制备的干糖浆组合物，一部分包含作为活性成分的西替利嗪或左西替利嗪以及作为赋形剂的β环糊精、乙酰舒泛钾、乳糖一水合物和柠檬酸钠(作为碱化剂)，且另一部分包含甘露醇和香料。首先，进行压制(干法制粒)，研磨并过筛，从而得到两种类型的颗粒，一种包含西替利嗪或左西替利嗪，一种包含作为多元醇的甘露醇。通过混合两种类型的颗粒得到干糖浆的最终组合物。
此外，申请WO 03/059328解释了多元醇可以与左西替利嗪或西替利嗪反应，且它们可以被归类为高反应性的多元醇(即分子量低于300g/mol的多元醇)或反应性的多元醇(即分子量在300至950的多元醇，除乳糖之外)。为控制降解，紧密接触活性成分的高反应性的多元醇与活性成分之间的摩尔比率应当大于10、优选为5。因此，该制剂必须被分为两部分以避免过量(比率超过10)存在的高反应性的多元醇与活性成分密切接触。
美国专利申请US 2002/032217描述了西替利嗪组合物，其包含作为味道掩蔽剂的环糊精。
本发明的目的是提供固体形式的口服药物组合物，其旨在用于从6个月以上的儿童和用于成人。由于包装中应当避免剂量差异，制剂中的活性成分的浓度应当降低至WO03/059328中例举的浓度之下，以能制备最低剂量且具有足够的填充重量。尽管浓度低，基于颗粒形式的组合物仍然必须保持稳定和均质。
此外，本发明要解决的问题还有获得口服组合物，当分散在水中或直接吞咽时，其具有可接受的味道和适口性，而同时保持活性成分的最佳的立即释放动力学。
此外，本发明的目的还在于提供固体单位剂量药物组合物，当其分散于一杯水中时，成为澄清的溶液或者成为均质的半透明混悬液。
本发明的目标之一是可以口服施用以获得药物活性成分的立即释放的药物组合物。在本文中术语“立即释放”的组合物被理解为具有如FDA指南(用于口服剂型的工业溶出测试指南FDA 1997)中所述的体外溶出释放的组合物。通常，当使用USP2溶出方法时，所述组合物在30min内具有至少80％的体外溶出释放；且优选在15min内具有至少85％的体外溶出释放。
现在已经令人惊讶地发现尽管存在低分子量多元醇，但可以通过使用包含单一类型的活性颗粒的制剂解决上述问题，所述单一类型的活性颗粒是作为药物组合物的制备方法的一部分来制备的。这只能通过在活性颗粒的制备过程期间将活性成分的水溶液进行缓冲来实现。以这种方法得到活性成分的均质的分散体，同时确保颗粒中和最终药物组合物中活性成分的良好稳定性。
发明内容
本发明提供了固体形式的药物组合物，其能口服给予范围0.50mg至25.00mg的单位剂量的作为活性成分的左西替利嗪二盐酸盐，且包含活性颗粒，所述活性颗粒包含
-活性成分，
-多元醇部分，其包含一种或多种具有低于950g/mol的分子量的固体的水溶性的多元醇，且多元醇部分与活性成分的摩尔比率高于50，和
-缓冲系统。
通常，作为药物组合物的制备过程的一部分而制备的活性颗粒仅包含一种活性成分，其不包含任何其他药物。
通常，含活性颗粒的药物组合物仅包含一种活性成分，其不包含任何其他药物。
左西替利嗪二盐酸盐是所述组合物中唯一的活性药物成分。
优选地，组合物包含一种类型的活性颗粒。优选地，所述组合物中包含的所有的活性颗粒包含一种活性成分。
优选地，本发明的药物组合物能口服给予1.00至10.00mg的单位剂量的活性成分。
发明详述
除非另外说明，本文所有的％表示为重量％。
术语“水溶性的”多元醇意指根据欧洲药典第七版定义在室温在大气压下至少可略溶于水中的多元醇。
固体多元醇定义为在室温在大气压下不是液体的多元醇。
术语“单位剂量”意指适用于需要剂量的活性成分的施用的、同时适用于患者依从和处理的药物组合物的量。
术语“活性颗粒”在本文被理解为包含活性成分的单独的颗粒。活性颗粒通过药学上可接受的方法得到，并且其在于不同或相同的性质的小颗粒聚集成较大的颗粒，或在于由不同性质的成分构建的或被不同的成分包衣的单独的颗粒。进入药物组合物的制剂的单独的固体原料不被认为是活性颗粒。
通常作为药物组合物的制备过程的一部分而制备的活性颗粒的平均粒度为50μm至1000μm。优选地，这些活性颗粒的平均粒度为100μm至800μm。使用平均粒度范围150至600μm的活性颗粒获得了最佳结果。
通常，本发明的药物组合物包含相对于组合物的总重量0.1至4.0％重量的活性化合物。特别地，本发明的药物组合物包含相对于组合物的总重量0.1至2.0％重量的活性化合物。优选地，本发明的药物组合物包含相对于组合物的总重量0.1至1.5％重量的活性化合物。更优选地，本发明的药物组合物包含相对于组合物的总重量0.1至1.0％重量的活性化合物。
在一个特定的实施方案中，药物组合物包含相对于药物组合物的总重量25至100％、优选50至100％的量的活性颗粒；如果药物组合物中活性颗粒的含量低于100％，则所述组合物由颗粒外部赋形剂补足。
通常，活性颗粒包含多元醇部分，所述多元醇与活性成分之间的摩尔比率大于50，优选大于75、更优选高于100。
在一个特定的实施方案中，当药物组合物是干糖浆组合物时，活性颗粒包含多元醇部分，所述多元醇与活性成分之间的摩尔比率大于100、优选大于150、更优选大于200。
通常，活性颗粒包含至少一种具有低于950g/mol、优选低于350g/mol的分子量的固体水溶性的多元醇。
多元醇的实例为山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、右旋糖、蔗糖、甘露醇、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、乳糖及其混合物。最优选地，多元醇部分不包括乳糖。
优选地，多元醇为麦芽糖醇、右旋糖、甘露醇、异麦芽酮糖醇及其混合物。使用甘露醇得到了最佳结果。
活性颗粒包含相对于颗粒的总重量至少50％的多元醇部分、通常包含至少60％的多元醇部分、优选包含至少70％的多元醇部分。
乳糖可以在药物组合物或活性颗粒中用作填充剂，但其不被认为是多元醇部分的一部分。
活性颗粒包含缓冲系统，当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，所述缓冲系统有助于将整体药物组合物的pH保持在3.5至7.5、优选4.0至7.0、且更优选4.5至6.5。使用具有5.5±0.5的pH范围的缓冲系统获得了最佳结果。
pH值在室温测量。
术语"缓冲系统"旨在表示用于在稀释或加入酸或碱后抵抗pH改变的化合物。缓冲系统的实例由药学上可接受的磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐制备，或由它们各自的相关的酸制备，其照原样使用或与它们相应的相关的酸/盐或其混合物组合使用。使用与其相关的酸组合的柠檬酸钠缓冲剂以及柠檬酸钠缓冲剂获得了最佳结果。如果将盐或酸照原样使用，可以使用适当的、药学上可接受的酸或碱将pH调节至目标值，以创立缓冲系统。
通常，当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，将本发明的活性颗粒在1×10-4mol/l至1×10-2mol/l的范围的浓度缓冲。该浓度相当于构成所述缓冲系统的不同实体的浓度的和。
特别地，当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，将活性颗粒在1×10-4mol/l至8×10-3mol/l的范围的浓度缓冲。
优选地，当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，将活性颗粒在2×10-4mol/l至5×10-3mol/l的范围的浓度缓冲。
在一个特定的实施方案中，活性颗粒包含至少一种另外的水溶性的赋形剂。其通常选自用作粘合剂的水溶性的聚合物、用作味道掩蔽剂和/或粘合剂的环糊精或其混合物。
术语“水溶性的赋形剂”意指根据欧洲药典第七版定义在室温在大气压下至少可略溶于水中的赋形剂。
本文将水溶性的聚合物理解为在室温、在大气压下具有超过5mg/ml的溶解度的聚合物。
所述水溶性的聚合物选自药学上可接受的聚合物粘合剂。
如本文使用的术语“粘合剂”定义为在制粒过程期间能粘合独立颗粒的物质，其能在干燥后保持颗粒间的粘聚力。粘合剂可以以单一化合物的形式或各化合物的混合物的形式存在。
通常，所述水溶性的聚合物选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇或其混合物。
优选其是羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素。
通常，水溶性的聚合物与活性颗粒的重量比为0至10％。特别地，聚合物与活性颗粒的重量比为0至5％。优选地，聚合物与活性颗粒的重量比为0至2％。
通常，将环糊精用作味道掩蔽剂。其选自α环糊精、β-环糊精、羟基丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精磺烷基醚环糊精、γ-环糊精或其混合物。
优选地，其是β-环糊精、甲基-β-环糊精和羟基丙基-β-环糊精。
通常，环糊精与活性成分的摩尔比率为0至6。
特别地，环糊精与活性成分的摩尔比率为0至5。优选地，环糊精与活性成分的摩尔比率为0至4。
本发明的药物组合物包含活性颗粒，通常包含活性颗粒的唯一配制物。
优选地，本发明的组合物不包含任何下述颗粒，所述颗粒作为不包含活性成分的组合物的制备方法的一部分被制备。所有作为所述药物组合物的制备方法的一部分而制备的活性颗粒都包含多元醇部分，该多元醇部分包含分子量低于950g/mol的一种或多种固体水溶性的多元醇，除乳糖之外。本发明的药物组合物不包含下述活性颗粒，所述颗粒作为不包含缓冲系统的药物组合物的制备方法的一部分被制备。优选地，作为药物组合物的制备方法的一部分而制备的活性颗粒包含所述活性成分、多元醇部分和缓冲系统，所述多元醇部分包含分子量低于950g/mol的一种或多种固体水溶性的多元醇。
通常，活性颗粒和/或组合物包含作为赋形剂的药学上可接受的甜味剂和矫味剂。优选地，这些赋形剂选自水溶性的赋形剂。
甜味剂通常选自阿司帕坦、乙酰舒泛钾、环己氨磺酸盐、右旋糖、果糖、乙酰舒泛、三氯蔗糖、甜叶菊衍生物、糖精、糖精钠或其混合物。
优选地，甜味剂选自阿司帕坦、乙酰舒泛钾、三氯蔗糖或甜叶菊衍生物。
更优选的甜味剂是乙酰舒泛钾和三氯蔗糖。
通常，本发明的药物组合物包含相对于组合物的总重量0.0至3.0％重量的甜味剂。
优选地，药物组合物包含0.0至2.0％重量的甜味剂。更优选地，本发明的药物组合物包含相对于组合物的总重量0.0至1.0％重量的甜味剂。
通常，适用于本发明的矫味剂包括精油和人造香料，诸如柠檬油、水果香精、薄荷油、留兰香油、丁香油、冬青油(oil of wintergreen)、茴香、桉树(eucalyptus)等。本领域技术人员已知的其他人造香料也在本发明的范围内。
通常，本发明的药物组合物包含0.0至1.0％重量的矫味剂。优选地，本发明的药物组合物包含0.0至0.5％重量的矫味剂。更优选0.0至0.25％重量的矫味剂。
在一个特定的实施方案中，活性颗粒和/或组合物包含加工助剂。
通常，加工助剂选自助流剂、抗粘剂、止泡剂、增塑剂、乳化剂、稳定剂或其混合物。特别地，抗粘剂选自滑石粉、胶态二氧化硅、硅酸铝镁(aluminiometasilicate)(neusilin)、三硅酸镁、淀粉、磷酸钙、硬脂酰醇富马酸钠、磷酸三钙、粉状纤维素、碳酸氢钠、亚铁氰化钠、亚铁氰化钾、亚铁氰化钙、骨质磷酸盐、硅酸钠、硅酸钙、铝硅酸钠、硅酸铝钾、硅酸铝钙、皂土、硅酸铝、硬脂酸、聚二甲基硅氧烷、甘露醇或其混合物。抗粘剂还可以起助流剂的作用。
特别地，止泡剂由硅或硅衍生物制备。
特别地，增塑剂选自甘油、脂肪酸、邻苯二甲酸盐、低分子量聚乙二醇、柠檬酸盐或其混合物。
特别地，乳化剂选自卵磷脂、亮氨酸(leucin)、磺基琥珀酸酯钠、藻酸丙二醇酯、聚氧乙烯烷基醚、鲸蜡醇、十六醇十八醇混合物(cetostearyl alcohol)、泊洛沙姆、聚氧乙烯十六烷基十八烷基醚、聚山梨酯类、十二烷基硫酸钠、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、聚氧乙烯硬脂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、硬脂酸钙、单油酸甘油酯、聚乙烯醇、聚氧甘油酯类、蔗糖棕榈酸酯、聚氧乙烯烷基醚或其混合物。
特别地，稳定剂选自胶凝胶、明胶、藻酸丙二醇酯、交聚维酮、丙二醇、硬脂酸铝、藻酸钠、菊粉、果胶、白蛋白、蔗糖硬脂酸酯、精氨酸、脯氨酸、抗坏血酸棕榈酸酯、三乙醇胺、肉豆蔻醇、单油酸甘油酯、丁基化羟基苯甲醚(butylated hydroxianizole)、海藻糖或其混合物。
任选地，组合物包含着色剂。
在一个特定的实施方案中，除水溶性的多元醇之外，活性颗粒和/或组合物包含另一种稀释剂。
稀释剂定义为药学上可接受的赋形剂，其提供了体积并且能够将低剂量药物组合物精确给药。
特别地，稀释剂选自磷酸钙、微晶纤维素、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、右旋糖、蔗糖、甘露醇、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、乳糖、麦芽糖糊精、淀粉、碳酸钙或其混合物。
通常，活性颗粒和/或组合物包含相对于颗粒或组合物的总重量0％至75％、优选0至50％的量的稀释剂。
在一个特定的实施方案中，活性颗粒和/或组合物可包含崩解剂。
崩解剂定义为与水接触膨胀、且有助于制剂的分散和增溶的药学上可接受的赋形剂。
特别地，崩解剂选自但不限于羟乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素或其混合物。
通常，活性颗粒和/或组合物包含相对于颗粒或组合物的总重量0％至15％、优选0至10％的量的崩解剂。
此外，可将另外的颗粒内和颗粒外部药学上可接受的赋形剂加入药物组合物中。
在一个特定的实施方案中，本发明的组合物和/或活性颗粒可包含一种或多种外部包衣，即可涂覆至活性颗粒上或涂覆至整个最终组合物上的最终水溶性的包衣层。包衣组合物是本领域技术人员已知的。
通常，外部包衣的量占药物组合物的总重量或活性颗粒的0至25％。
优选地，外部包衣的量占药物组合物的总重量或活性颗粒的0至20％。
在一个特别的实施方案中，外部包衣包含药学上可接受的聚合物，诸如羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇或其混合物。优选地，其为羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素。
在本发明的一个特定的实施方案中，药物组合物包含相对于组合物的总重量25至100％的量的活性颗粒，这些所述活性颗粒包含
-0.1至2.0％的作为活性成分的左西替利嗪二盐酸盐，相对于组合物的总重量，
-至少50％的分子量低于950g/mol的固体水溶性的多元醇，相对于组合物的总重量，和
-当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，浓度范围为1×10-4mol/l至1×10-2mol/l的缓冲系统，其有助于将药物组合物的pH保持在4.0至7.0之间。
在本发明的一个特定的实施方案中，药物组合物包含相对于组合物的总重量25至100％的量的活性颗粒，这些活性颗粒包含
-0.1至1.5％的作为活性成分的左西替利嗪二盐酸盐，相对于组合物的总重量；
-至少50％的分子量低于950g/mol的固体水溶性的多元醇，相对于组合物的总重量；
-当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，浓度范围为1×10-4mol/l至1×10-2mol/l的缓冲系统，其有助于将药物组合物的pH保持在4.0至7.0之间；和
-选自环糊精的水溶性的赋形剂，所述环糊精与活性成分的摩尔比率为0至6；水溶性的聚合物，所述聚合物与颗粒的重量比为0至10％；或其混合物。
在一个特定的实施方案中，药物组合物包含相对于组合物的总重量50至100％的量的活性颗粒，这些活性颗粒包含
-0.1至1.0％的作为活性成分的左西替利嗪，相对于组合物的总重量，
-至少70％的分子量低于350g/mol的固体水溶性的多元醇，相对于组合物的总重量，
-当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，浓度范围为2×10-4mol/l至5×10-3mol/l的缓冲系统，其有助于将药物组合物的pH保持在pH 5.5±0.5的范围内，
-选自环糊精的水溶性的赋形剂，所述环糊精与活性成分的摩尔比率为0至4；水溶性的聚合物，所述聚合物与颗粒的重量比为0至2％；或其混合物。
在本发明的一个特定的实施方案中，药物组合物包含相对于组合物的总重量25至100％的量的活性颗粒，这些活性颗粒包含
-0.1至1.0％的作为活性成分的左西替利嗪二盐酸盐，相对于组合物的总重量；
-至少50％的分子量低于950g/mol的固体水溶性的多元醇，相对于组合物的总重量；
-当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，浓度范围为1×10-4mol/l至1×10-2mol/l的缓冲系统，其有助于将药物组合物的pH保持在4.0至7.0之间；和
-选自环糊精的水溶性的赋形剂，所述环糊精与活性成分的摩尔比率为0至6；水溶性的聚合物，所述聚合物与颗粒的重量比为0至10％；或其混合物。
在本发明的一个特定的实施方案中，药物组合物包含相对于组合物的总重量50至100％的量的活性颗粒，这些活性颗粒包含
-0.1至2.0％的作为活性成分的左西替利嗪二盐酸盐，相对于组合物的总重量；
-至少60％的分子量低于950g/mol的固体水溶性的多元醇，相对于组合物的总重量；
-当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，浓度范围为1×10-4mol/l至8×10-3mol/l的缓冲系统，其有助于将药物组合物的pH保持在4.5和6.5之间；
-选自环糊精的水溶性的赋形剂，所述环糊精与活性成分的摩尔比率为0至5；水溶性的聚合物，所述聚合物与颗粒的重量比为0至5％；或其混合物。
在本发明的一个特定的实施方案中，药物组合物包含相对于组合物的总重量50至100％的量的活性颗粒，这些活性颗粒包含
-0.1至1.5％的作为活性成分的左西替利嗪二盐酸盐，相对于组合物的总重量；
-至少70％的分子量低于350g/mol的固体水溶性的多元醇，相对于组合物的总重量；
-当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，浓度范围为2×10-4mol/l至5×10-3mol/l的缓冲系统，其有助于将药物组合物的pH保持在4.5和6.5之间；
-选自环糊精的水溶性的赋形剂，所述环糊精与活性成分的摩尔比率为0至4；水溶性的聚合物，所述聚合物与颗粒的重量比为0至2％；或其混合物。
在本发明的一个特定的实施方案中，药物组合物包含相对于组合物的总重量50至100％的量的活性颗粒，这些活性颗粒包含
-0.1至1.0％的作为活性成分的左西替利嗪二盐酸盐，相对于组合物的总重量；
-至少70％的分子量低于350g/mol的固体水溶性的多元醇，相对于组合物的总重量；
-当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，浓度范围为2×10-4mol/l至5×10-3mol/l的缓冲系统，其有助于将药物组合物的pH保持在pH 5.5±0.5的范围内；
-选自环糊精的水溶性的赋形剂，所述环糊精与活性成分的摩尔比率为0至4；水溶性的聚合物，所述聚合物与颗粒的重量比为0至2％；或其混合物。
在本发明的一个特定的实施方案中，药物组合物包含相对于组合物的总重量50至100％的量的活性颗粒，这些活性颗粒包含
-0.1至1.0％的作为活性成分的左西替利嗪二盐酸盐，相对于组合物的总重量，
-至少70％的甘露醇，相对于组合物的总重量，
-当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，浓度范围为2×10-4mol/l至5×10-3mol/l的缓冲系统，其有助于将药物组合物的pH保持在pH 5.5±0.5的范围内，
-选自环糊精的水溶性的赋形剂，所述环糊精与活性成分的摩尔比率为0至4；水溶性的聚合物，所述聚合物与颗粒的重量比为0至2％；或其混合物；
-甜味剂；和
-矫味剂。
在本发明的一个特定的实施方案中，药物组合物包含相对于组合物的总重量50至100％的量的活性颗粒，这些活性颗粒包含
-0.1至1.0％的作为活性成分的左西替利嗪二盐酸盐，相对于组合物的总重量；
-至少70％的甘露醇，相对于组合物的总重量；
-柠檬酸钠、柠檬酸或其混合物，其用作浓度范围为2×10-4mol/l至5×10-3mol/l的缓冲系统，当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，其有助于将药物组合物的pH保持在pH 5.5±0.5的范围内；
-作为水溶性的赋形剂的β-环糊精，所述环糊精与活性成分的摩尔比率为0至4；
-甜味剂；和
-矫味剂。
在本发明的一个特定的实施方案中，药物组合物包含：相对于组合物的总重量25至100％的量的活性颗粒，以及颗粒外部分，
这些活性颗粒包含
-0.1至1.0％的作为活性成分的左西替利嗪二盐酸盐，相对于组合物的总重量；
-至少50％的分子量低于950g/mol的固体水溶性的多元醇，相对于组合物的总重量；和
-当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，
浓度范围为1×10-4mol/l至1×10-2mol/l的缓冲系统，其有助于将药物组合物的pH保持在4.0至7.0之间；
-甜味剂；
和包含矫味剂的颗粒外部分。
在本发明的一个特定的实施方案中，药物组合物包含：相对于组合物的总重量25至100％的量的活性颗粒，以及颗粒外部分，
这些活性颗粒包含
-0.1至1.0％的作为活性成分的左西替利嗪二盐酸盐，相对于组合物的总重量，
-至少50％的分子量低于950g/mol的固体水溶性的多元醇，相对于组合物的总重量，和
-当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，浓度范围为1×10-4mol/l至1×10-2mol/l的缓冲系统，其有助于将药物组合物的pH保持在4.0至7.0之间；
所述活性颗粒包含
-稀释剂，
-甜味剂，和
-矫味剂。
在本发明的一个特定的实施方案中，药物组合物包含：相对于组合物的总重量50至100％的量的活性颗粒，以及颗粒外部分，
这些活性颗粒包含
-0.1至1.0％的作为活性成分的左西替利嗪二盐酸盐，相对于组合物的总重量，
-至少70％的分子量低于950g/mol的固体水溶性的多元醇，相对于组合物的总重量，和
-当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，浓度范围为2×10-4mol/l至5×10-3mol/l的缓冲系统，其有助于将药物组合物的pH保持在pH 5.5±0.5的范围内
-作为水溶性的赋形剂的β-环糊精，所述环糊精与活性成分的摩尔比率为0至4，
-水溶性的聚合物，所述聚合物与颗粒的重量比为0至2％，
-甜味剂；
所述活性颗粒包含
-助流剂，
-矫味剂，和
-稀释剂。
在一个实施方案中，活性颗粒由涂覆有至少两层包衣的核心组成，第一层用于将核心与为第二包衣的活性成分隔离。
在一个特定的实施方案中，多元醇部分被包含在包衣的核心内。
在该特定的实施方案中，本发明提供了固体形式的药物组合物，其能口服给予0.50mg至25.00mg的单位剂量的作为活性成分的左西替利嗪二盐酸盐，且包含活性颗粒，所述活性颗粒包含
-核心，其包含至少一种具有低于950g/mol的分子量的固体的水溶性的多元醇部分；
-第一包衣，其涂覆于核心上，且包含至少一种赋形剂；且
-第二包衣，其涂覆于第一包衣上，且包含活性成分和缓冲系统。
优选地，将活性颗粒作为药物组合物的制备过程的一部分来制备。
相对于核心的总重量，核心包含至少50％的多元醇部分；通常包含至少60％的多元醇部分、优选包含至少70％的多元醇部分。
在一个特定的实施方案中，核心包含其它的药学上可接受的赋形剂、诸如稀释剂、甜味剂、芳香剂或其他本领域技术人员已知的药学上可接受的赋形剂或其混合物。优选地，这些赋形剂选自水溶性的赋形剂。
通常，核心以重量计占50至99％(相对于颗粒的总重量)。特别地，核心以重量计占60至98％(相对于颗粒的总重量)。优选地，核心以重量计占70至97％(相对于颗粒的总重量)。
优选地，核心不包含任何活性成分。优选地，核心不包含任何其他药物。
第一包衣设计用于将核心与第二包衣分离。第一包衣包含至少一种赋形剂。
第一包衣的赋形剂选自水溶性的聚合物、聚合物分散体、环糊精及其混合物。优选地，赋形剂是环糊精或水溶性聚合物。
在本文，水溶性的聚合物被理解为在室温、大气压下溶解度超过5mg/ml的聚合物。
通常，水溶性的聚合物选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇或其混合物。优选地，其是羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素。
在本文，聚合物分散体被理解为包含多于一个相的物质，其中至少一个相由完全分散于作为液体的连续相中的精细分开的(finely divided)聚合物组成。
通常，聚合物分散体选自聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯共聚物及其混合物。
通常，将环糊精用作味道掩蔽剂。其选自α环糊精、β-环糊精、羟基丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精磺烷基醚环糊精、γ-环糊精或其混合物。
优选地，其是β-环糊精、甲基-β-环糊精和羟基丙基-β-环糊精。
通常，第一包衣的环糊精与活性成分的摩尔比率为0至6。特别地，第一包衣的环糊精与活性成分的摩尔比率为0至5。优选地，第一包衣的环糊精与活性成分的摩尔比率为0至4。
通常，第一包衣的聚合物与核心的重量比为0至25。特别地，第一包衣的聚合物与核心的重量比为0至23。优选地，第一包衣的聚合物与核心的重量比为0至20。
在一个特定的实施方案中，第一包衣包含有助于将第一包衣和整个药物组合物的pH保持在3.5至7.5的缓冲系统，通常保持在4.0至7.0、优选4.5和6.5。使用pH 5.5±0.5的范围的缓冲系统获得了最佳结果。
通常，当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，第一包衣在1×10- 4mol/l至1×10-2mol/l的范围的浓度缓冲。该浓度对应于组成缓冲系统的不同实体的浓度之和。
特别地，当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，第一包衣在1×10- 4mol/l至8×10-3mol/l的范围的浓度缓冲。
优选地，当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，第一包衣在2×10- 4mol/l至5×10-3mol/l的范围的浓度缓冲。
在一个特定的实施方案中，第一包衣和/或第二包衣和/或组合物包含加工助剂。
通常，加工助剂选自助流剂、抗粘剂、止泡剂、增塑剂、乳化剂、稳定剂及其混合物。
通常，第一包衣以重量计代表0％至40％(相对于颗粒的总重量)。特别地，第一包衣以重量计代表0％至30％(相对于颗粒的总重量)。第一包衣以重量计代表优选0％至25％(相对于颗粒的总重量)。
任选地，第一包衣包含另外的赋形剂、诸如甜味剂、芳香剂、着色剂。
优选地，第一包衣不包含任何活性成分。
优选地，第一包衣不包含任何其他药物。
第二包衣包含活性成分。
通常，本发明的第二包衣以重量计代表0.5％至40％(相对于颗粒的总重量)。特别地，本发明的第二包衣以重量计代表1％至30％(相对于颗粒的总重量)。本发明的第二包衣以重量计代表优选1.0％至20％(相对于颗粒的总重量)。
第二包衣包含缓冲系统，其有助于将第二包衣和整个药物组合物的pH保持在3.5至7.5，通常4.0至7.0、优选4.5至6.5。使用pH 5.5±0.5的范围的缓冲系统获得了最佳结果。
通常，当将含5mg活性成分的组合物溶于100ml水中时，将本发明的第二包衣在1×10-4mol/l至1×10-2mol/l的范围的浓度缓冲。特别地，当将含5mg活性成分的组合物溶于100ml水中时，将第二包衣在1×10-4mol/l至8×10-3mol/l的范围的浓度缓冲。优选地，当将含5mg活性成分的组合物溶于100ml水中时，将第二包衣在2×10-4mol/l至5×10-3mol/l的范围的浓度缓冲。
通常，第二包衣包含相对于药物组合物的总重量0.1至4％重量的活性成分。
通常，第二包衣包含至少一种水溶性的药学上可接受的赋形剂。
通常，药学上可接受的赋形剂是用作粘合剂的环糊精(水溶性的聚合物)和任选地本领域技术人员已知的另一种药学上可接受的赋形剂或其混合物。
通常，将环糊精用作味道掩蔽剂。其选自α环糊精、β-环糊精、羟基丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精磺烷基醚环糊精、γ-环糊精或其混合物。
优选地，其是β-环糊精、甲基-β-环糊精和羟基丙基-β-环糊精。
通常，第二包衣的环糊精与活性成分的摩尔比率为0至6。特别地，第二包衣的环糊精与活性成分的摩尔比率为0至5。优选地，第二包衣的环糊精与活性成分的摩尔比率为0至4。
通常，水溶性的聚合物选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇或其混合物。
其优选为羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素。
通常，水溶性的聚合物与颗粒的重量比为0至10％。特别地，聚合物与颗粒的重量比为0至5％。优选地，聚合物与颗粒的重量比为0至2％。
任选地，第二包衣包含加工助剂、甜味剂、香料、着色剂或其混合物。加工助剂的实例如上文所述。
任选地，第二包衣包含甜味剂。
甜味剂通常选自阿司帕坦、乙酰舒泛钾、环己氨磺酸盐、三氯蔗糖、甜叶菊衍生物、糖精、糖精钠或其混合物。
优选地，甜味剂选自阿司帕坦、乙酰舒泛钾、三氯蔗糖或甜叶菊衍生物。
更优选的甜味剂是乙酰舒泛钾和三氯蔗糖。
通常，本发明的药物组合物包含相对于组合物的总重量0.0至3.0％重量的甜味剂。
优选地，药物组合物包含0.0至2.0％重量的甜味剂。更优选地，本发明的药物组合物包含相对于组合物的总重量0.0至1.0％重量的甜味剂。
通常，适用于本发明的矫味剂包括精油和合成香料、诸如柠檬油、水果香精、薄荷油、留兰香油、丁香油、冬青油、茴香、桉树等。本领域技术人员已知的其他人造香料也在本发明的范围内。
通常，本发明的药物组合物包含0.0至1.0％重量的矫味剂。优选地，本发明的药物组合物包含0.0至0.5％重量的矫味剂。更优选0.0至0.25％重量的矫味剂。
在本发明的一个特定的实施方案中，药物组合物能口服给予1.00mg至10.00mg单位剂量的作为活性成分的左西替利嗪二盐酸盐，其包含
-至少包含甘露醇的核心；
-第一包衣，其涂覆于核心上，且至少包含β-环糊精，环糊精与左西替利嗪的摩尔比率为0至3，且还包含缓冲系统，当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，所述缓冲系统有助于将pH保持在4.5至6.5；
-第二包衣，其涂覆于第一包衣上，且包含左西替利嗪、至少一种水溶性的赋形剂和缓冲系统，当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，所述缓冲系统有助于将pH保持在4.5至6.5；和
-任选地，涂覆于第二包衣上的最终的水溶性包衣。
在本发明的一个特定的实施方案中，药物组合物包含
-核心，其至少包含甘露醇；
-第一包衣，其涂覆于核心上，且至少包含羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素；和
-第二包衣，其涂覆于第一包衣上，且包含左西替利嗪和至少环糊精，还包含缓冲系统，当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，所述缓冲系统有助于将pH保持在4.5至6.5。
在一个特定的实施方案中，本发明的组合物和/或颗粒可包含一种或多种外部包衣，即最终的水溶性包衣层。包衣组合物是本领域技术人员已知的。
通常，外部包衣的量占药物组合物或颗粒的总重量的0至25％。优选地，外部包衣的量占的药物组合物或颗粒的总重量的0至20％。
在本发明的一个特定的实施方案中，药物组合物能口服给予范围0.5mg至25mg的作为活性成分的左西替利嗪二盐酸盐的单位剂量，且包含相对于组合物的总重量25％至100％的量的活性颗粒，这些活性颗粒包含
-核心，其包含至少分子量低于950g/mol的固体水溶性的多元醇，所述核心以重量计占60至99％(相对于颗粒的总重量)，
-第一包衣，其涂覆于核心上，且包含至少一种主要赋形剂，所述第一包衣以重量计代表1％至40％(相对于活性颗粒的总重量)，
-第二包衣，其涂覆于第一包衣上，且包含左西替利嗪二盐酸盐和缓冲系统；所述第二包衣以重量计代表0.5％至40％(相对于活性颗粒的总重量)，且左西替利嗪二盐酸盐代表0.1至2％(相对于组合物的总重量)；和
-任选地，涂覆于第二包衣上的最终的水溶性包衣。
特别地，药物组合物能口服给予范围1mg至10mg的作为活性成分的左西替利嗪二盐酸盐的单位剂量，且包含相对于组合物的总重量25％至100％的量的活性颗粒，这些活性颗粒包含：
-核心，其包含至少甘露醇，所述核心以重量计占50至99％(相对于活性颗粒的总重量)，
-第一包衣，其涂覆于核心上，且包含作为主要赋形剂的环糊精，环糊精与左西替利嗪二盐酸盐的摩尔比率为0至6，或包含水溶性的聚合物；第一包衣的聚合物与核心的重量比为0至15，且任选地包含缓冲系统，所述缓冲系统有助于将pH保持在4.0至7.0；所述第一包衣以重量计代表1％至40％(相对于活性颗粒的总重量)，
-第二包衣，其涂覆于第一包衣上，且包含左西替利嗪二盐酸盐和缓冲系统，所述缓冲系统有助于将pH保持在4.0至7.0；所述第二包衣以重量计代表0.5％至40％(相对于颗粒的总重量)，且左西替利嗪二盐酸盐代表0.1至1％(相对于组合物的总重量)，和
-任选地，涂覆于第二包衣上的最终的水溶性包衣。
在本发明的一个优选的实施方案中，药物组合物能口服给予1mg至10mg的作为活性成分的左西替利嗪二盐酸盐的单位剂量，且相对于组合物的总重量包含50％至100％的量的活性颗粒，这些活性颗粒包含
-核心，其包含至少甘露醇，且以重量计代表70至97％(相对于颗粒的总重量)，
-第一包衣，其涂覆于核心上，且包含作为主要赋形剂的环糊精，环糊精与左西替利嗪二盐酸盐的摩尔比率为0至4，或包含水溶性的聚合物；第一包衣的聚合物与核心的重量比为0至10，且任选地还包含缓冲系统，所述缓冲系统有助于将pH保持在5.0至6.0；所述第一包衣以重量计代表1％至25％(相对于活性颗粒的总重量)，
-第二包衣，其涂覆于第一包衣上，且包含左西替利嗪二盐酸盐和缓冲系统，所述缓冲系统有助于将pH保持在5.0至6.0；所述第二包衣以重量计代表1％至20％(相对于活性颗粒的总重量)，且左西替利嗪二盐酸盐代表0.1至1％(相对于组合物的总重量)；和
-任选的甜味剂。
任选地，涂覆于第二包衣上的最终的水溶性包衣。
任选地，颗粒外部分包含助流剂、稀释剂和/或矫味剂。
本发明还涉及制备药物组合物的方法。可以使用酸诸如HCl或碱诸如NaOH来获得适合的缓冲系统。
还可以对所述组合物处理以得到多种口服形式，包括片剂、口腔崩解片和胶囊。
不会为了获得泡腾片而对组合物处理。优选地，其不包含任何产生泡腾现象的物质，诸如无水柠檬酸/酒石酸和碳酸氢钠的组合，该组合与水接触产生二氧化碳，并产生泡腾现象。本发明的药物组合物是非-泡腾形式。
所述片剂可以是咀嚼片或设计用于咬碎或吮吸。
所述组合物还可以照原样使用，且可以被称为干糖浆或颗粒剂(granulate)。
优选地，本发明的药物组合物是口腔崩解片或被置于适合的包装系统诸如胶囊、小药囊或瓶中的颗粒。
干糖浆或颗粒剂定义为固体组合物，例如颗粒，其被设计用于以该形式或在加入液体后口服施用。这类配制物为吞咽整块的剂型(诸如片剂)有困难的患者提供了益处，并且提供了高度的给药和施用的灵活性。
本发明的另一个优势是颗粒形式的所述药物组合物一旦被置于舌上就几乎立即分散，而不具有砂样的或其他明显的残余物。
口腔分散片定义为置于口中、吞咽前在口中迅速分散的片剂。口腔分散片为固体单元剂型，其在唾液的存在下在非常短的时间内在口中分解。
当通过药典试验检测片剂和胶囊剂的崩解时，口腔分散片在3min内分解。
片剂和胶囊剂可以从颗粒制备，且任选地使用一些另外的药学上可接受的赋形剂、如加工助剂、稀释剂、甜味剂、矫味剂。可以任选地对片剂包衣。
可以通过常用技术得到颗粒，诸如流化床制粒、流化床包衣、高剪切制粒、高剪切包衣、喷雾干燥、热熔制粒、挤出湿法制粒。可以通过直接压片得到从颗粒制备的片剂。所述技术是本领域技术人员已知的。
在一个特别的实施方案中，本发明涉及通过湿包衣方法将第一包衣层涂覆至核心上而得到的颗粒。将第一包衣层的材料溶于或混悬于适合的包衣溶剂中，喷雾至固体核心材料上，接着干燥形成中间体颗粒，然后将第二包衣层涂覆至所述中间体颗粒上。在包衣前，将第二包衣的材料、含活性成分缓冲溶液溶于或混悬于适合的包衣溶剂中。
在一个特别的实施方案中，本发明涉及通过流化床制粒或流化床包衣得到的活性颗粒。将活性成分溶于适合的缓冲的溶剂中、喷雾至固体多元醇上，然后干燥，形成颗粒。
通常，适合的溶剂是水、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮或其混合物。优选地，溶剂是水。
在另一个特别的实施方案中，本发明涉及通过喷雾干燥方法得到的颗粒。将活性成分和多元醇溶于适合的缓冲溶剂中，并喷雾干燥，形成颗粒。
通常，适合的溶剂为水、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮或其混合物。优选地，溶剂是水。
在一个特定的实施方案中，接着通过干压或本领域技术人员已知的任何技术稠化颗粒。
在一个特别的实施方案中，本发明提供了在室温在含约50ml水的接受器中在2分钟内完全溶解的单位剂量药物组合物，或导致半透明均质的混悬液。
本发明的药物组合物为均质的颗粒形式，或含那些颗粒片剂形式或含这些颗粒的胶囊剂形式。
本发明的一个优势是活性成分均匀分散在颗粒内，因为所述药物组合物中仅有一种类型的颗粒。
本发明的另一个优势是是药物组合物具有可接受的味道。
本发明的另一个优势是药物组合物具有适合的稳定性，即活性成分不降解。本发明的一个优势是所述单位剂量，即适合使用所需剂量的活性成分的药物组合物的量，相当于具有50mg药物组合物的最小量，优选100mg。
本发明的一个优势是单位剂量药物组合物在室温在少于2分钟的时间内完全溶解或分散于含约50ml水的玻璃杯中。
本发明的另一个优势是药物组合物同时具有活性成分溶于水中的快速的溶出。
本发明的组合物可以被直接置于口中、分散在食品中或水性液体中，吞咽而没有苦味。
本发明的另一个优势是所述药物组合物一旦被放在舌上后，几乎立即分散，而不具有砂样的或其他明显的残余物。
提供以下实施例仅用于阐述目的，且它们既不被预期也不应该以任何方式被视作是本发明的限制。本领域的技术人员会理解可以对以下实施例进行常规变更和修饰，而不超出本发明的主旨或范围。
在以下的实施例中，术语“颗粒内部相”意指含活性颗粒的药物组合物部分。术语“颗粒外部相”意指不包含活性颗粒的药物组合物部分。
具体实施方案
实施例1
根据表1制备左西替利嗪二盐酸盐、β-环糊精、乙酰舒泛K、柠檬酸钠、甘露醇和香料的水溶液。用HCl将该溶液的pH调节至5.5。然后通过将该水溶液喷雾干燥制备组合物。
通过干压将得到的颗粒进一步稠化。
在不同的条件下评价活性物质的含量和稳定性。
结果在表2中给出。
可见到所述颗粒具有良好的均质性，且没有观测到左西替利嗪的降解。
治疗剂量的5mg左西替利嗪二盐酸盐溶于50ml水中的时间少于2分钟。
表1组合物实施例1
材料 量％
左西替利嗪HCl 0.326
β-环糊精 2.561
乙酰舒泛K 0.094
柠檬酸三钠.2H2O 0.796
甘露醇DC 400 96.141
草莓香料 0.082
总计 100.0
甘露醇(甘露醇DC400)是粒状粉末甘露醇，具有约300-400μm的平均粒度，将柠檬酸钠(柠檬酸钠)和HCl用作缓冲剂，将乙酰舒泛K(乙酰舒泛钾)用作甜味剂，将β-环糊精用作味道掩蔽剂，将草莓香料用作矫味剂。
表2稳定性结果实施例1
Figure BDA0002564796800000241
如表2的实验结果所示，得到的组合物是稳定的和均质的。
得到的组合物没有苦味。
实施例2
通过流化床制粒法制备含左西替利嗪二盐酸盐的组合物。
将除甘露醇和草莓香料之外的所有材料溶于水中，并与甘露醇一起制粒，然后干燥。该溶液的pH为约6.0。
干燥后，将颗粒与草莓香料混合。
表3组合物实施例2
Figure BDA0002564796800000242
Figure BDA0002564796800000251
甘露醇(甘露醇DC300)是粒状粉末甘露醇，具有约250-350μm的平均粒度。将柠檬酸三钠用作缓冲剂以得到pH 6.0。
缩写q.s.意指“适量”，添加足量甘露醇以达到总重量。
将乙酰舒泛K(乙酰舒泛钾)用作甜味剂。将β-环糊精用作味道掩蔽剂。将草莓香料用作矫味剂。
在不同的条件下评价活性物质的含量和稳定性。得到的组合物是稳定的和均质的。其具有可接受的味道和适口性。得到的组合物没有苦味。
得到的组合物为立即释放组合物。
实施例3
通过流化床制粒法制备含左西替利嗪二盐酸盐的组合物。
将除甘露醇和草莓香料之外的所有材料溶于水中，并与甘露醇一起制粒，然后干燥。该溶液的pH为5.5。
干燥后，将颗粒与草莓香料混合。
表4组合物实施例3
材料 量％
左西替利嗪HCl 0.31
柠檬酸三钠.2H2O 1.5
柠檬酸(一水合物) 0.3
甘露醇DC 400 适量
三氯蔗糖 0.1
草莓香料 0.1
β-环糊精 1.25
总计 100
甘露醇(甘露醇DC400)是粒状粉末甘露醇，具有约300-400μm的平均粒度，将柠檬酸三钠和柠檬酸用作缓冲剂。将三氯蔗糖用作甜味剂；将β-环糊精用作味道掩蔽剂。将草莓香料用作矫味剂。
在不同的条件下评价活性物质的含量和稳定性。得到的组合物是稳定的和均质的，其具有可接受的味道和适口性。得到的组合物没有苦味。
得到的组合物为立即释放组合物。
实施例4
通过流化床制粒法制备含左西替利嗪二盐酸盐的组合物。
将除甘露醇和草莓香料之外的所有材料溶于水中，并与甘露醇一起制粒，然后干燥。干燥后，将颗粒与草莓香料混合。
表5组合物实施例4
材料 量％
左西替利嗪HCl 0.31
柠檬酸三钠.2H2O 3.0
柠檬酸(一水合物) 0.6
羟丙甲基纤维素 3
甘露醇DC 400 适量
三氯蔗糖 0.1
草莓香料 0.1
β-环糊精 1.25
总计 100
甘露醇(甘露醇DC400)是粒状粉末甘露醇，具有约300-400μm的平均粒度。
将柠檬酸三钠和柠檬酸用作缓冲剂。羟基丙基甲基纤维素(
Figure BDA0002564796800000261
603)是可溶性粘合剂。将三氯蔗糖用作甜味剂。将β-环糊精用作味道掩蔽剂。将草莓香料用作矫味剂。
在不同的条件下评价活性物质的含量和稳定性。得到的组合物是稳定的和均质的，其具有可接受的味道和适口性。得到的组合物为立即释放组合物。
将1g实施例4中制备的干糖浆直接置于受试者的口中，并基于3-点量表评价味道。没检测到苦味。
实施例5
通过流化床制粒法制备含左西替利嗪二盐酸盐的组合物。
将除甘露醇、无水二氧化硅和草莓香料之外的所有材料在pH 5.5溶于水溶液中，与甘露醇一起制粒，并干燥。干燥后，将颗粒与草莓香料和无水二氧化硅混合。
表6组合物实施例5
材料 量％
左西替利嗪HCl 0.30
柠檬酸三钠.2H2O 2.33
柠檬酸(一水合物) 0.35
羟丙基纤维素 0.03
甘露醇DC 300 适量
三氯蔗糖 0.19
草莓香料 0.1
β-环糊精 1.13
无水二氧化硅 0.5
总计 100
甘露醇(Pearlitol
Figure BDA0002564796800000271
)是粒状粉末甘露醇，具有约250-350μm的平均粒度。
将柠檬酸三钠(水合的)和柠檬酸(水合的)用作缓冲剂。羟基丙基-纤维素(Klucel
Figure BDA0002564796800000272
)是可溶性粘合剂。将三氯蔗糖用作甜味剂。将β-环糊精(Kleptose
Figure BDA0002564796800000281
)用作味道掩蔽剂。将草莓香料用作矫味剂，将无水二氧化硅(Aerosil
Figure BDA0002564796800000282
)用作防结块剂。
在不同的条件下评价活性物质的含量和稳定性。得到的组合物是稳定的和均质的，其具有可接受的味道和适口性。得到的组合物为立即释放组合物。
实施例6
通过喷雾干燥含所有材料的水溶液制备含左西替利嗪二盐酸盐的组合物。在喷雾干燥之前用HCl将该溶液的pH调节至5.5。
所述组合物根据表7。
在40℃/75％RH在闭合的HDPE瓶中评价活性物质的含量和稳定性。
结果在表8中给出。
可见到所述颗粒具有良好的均质性，且没有观测到左西替利嗪的降解。
此外，当分散在水中或以干燥形式放入人舌上时，所述组合物基本上没有左西替利嗪的味道。
表7组合物实施例6
材料 量％
左西替利嗪HCl 0.33
柠檬酸三钠.2H2O 0.8
甘露醇DC 400 适量
乙酰舒泛K 0.1
草莓香料 0.1
β-环糊精 2.57
总计 100
甘露醇(甘露醇DC400)是粒状粉末甘露醇，具有约300-400μm的平均粒度。将柠檬酸三钠和HCl用作缓冲剂。将乙酰舒泛K(乙酰舒泛钾)用作甜味剂。将β-环糊精用作味道掩蔽剂。将草莓香料用作矫味剂。
表8稳定性结果实施例6
Figure BDA0002564796800000291
如表8的实验结果所示，得到的组合物是稳定的和均质的，其具有可接受的味道和适口性。
实施例7
通过喷雾干燥含所有材料的水溶液制备含左西替利嗪二盐酸盐的组合物。在喷雾干燥之前用HCl将该溶液的pH调节至5.5。
所述组合物根据表9。
在40℃/75％RH在闭合的HDPE瓶中评价活性物质的含量和稳定性。
结果在表10中给出。
可见到所述颗粒具有良好的均质性，且没有观测到左西替利嗪的降解。
此外，当分散在水中或以干燥形式放入人舌上时，所述组合物基本上没有左西替利嗪的味道。
将治疗剂量的5mg左西替利嗪二盐酸盐溶于50ml水中的时间少于2分钟。
表9组合物实施例7
Figure BDA0002564796800000292
Figure BDA0002564796800000301
甘露醇(甘露醇DC400)是粒状粉末甘露醇，具有约300-400μm的平均粒度。将柠檬酸三钠和HCl用作缓冲剂。将乙酰舒泛K(乙酰舒泛钾)用作甜味剂。将β-环糊精用作味道掩蔽剂。将草莓香料用作矫味剂。
表10稳定性结果实施例7
Figure BDA0002564796800000302
如表10的实验结果所示，得到的组合物是稳定的和均质的，其具有可接受的味道和适口性。得到的组合物没有苦味。
实施例8
通过喷雾干燥含所有材料的水溶液来制备含左西替利嗪二盐酸盐的组合物。在喷雾干燥之前用HCl将该溶液的pH调节至5.5。
所述组合物根据表11。
在40℃/75％RH在闭合的HDPE瓶中评价活性物质的含量和稳定性。
结果在表12中给出。
可见到所述颗粒具有良好的均质性，且没有观测到左西替利嗪的降解。
此外，当分散在水中或以干燥形式放入人舌上时，所述组合物基本上没有左西替利嗪的味道。
该组合物满足了需要。
表11组合物实施例8
材料 量％
左西替利嗪HCl 0.16
柠檬酸三钠.2H2O 0.8
甘露醇DC 400 适量
乙酰舒泛K 0.1
草莓香料 0.1
β-环糊精 1.28
总计 100
表12稳定性结果实施例8
Figure BDA0002564796800000311
如表12的实验结果所示，得到的组合物是稳定的和均质的，其具有可接受的味道和适口性。得到的组合物没有苦味。
实施例9
通过喷雾干燥含所有材料的水溶液来制备含左西替利嗪二盐酸盐的组合物。在喷雾干燥之前用HCl将该溶液的pH调节至5.5。
所述组合物根据表13。
在40℃/75％RH在闭合的HDPE瓶中评价活性物质的含量和稳定性。
结果在表14中给出。
可见到所述颗粒具有良好的均质性，且没有观测到左西替利嗪的降解。
此外，当分散在水中或以干燥形式放入人舌上时，所述组合物基本上没有左西替利嗪的味道。
该组合物满足了需要。
表13组合物实施例9
材料 量％
左西替利嗪HCl 0.32
柠檬酸三钠.2H2O 0.8
甘露醇DC 400 适量
乙酰舒泛K 0.1
草莓香料 0.1
羟基丙基β-环糊精 3.15
总计 100
表14组合物实施例9
Figure BDA0002564796800000321
如表14的实验结果所示，得到的组合物是稳定的和均质的，其具有可接受的味道和适口性。
实施例10
通过喷雾干燥含所有材料的水溶液来制备含左西替利嗪二盐酸盐的组合物。在喷雾干燥之前用HCl将该溶液的pH调节至5.5。
所述组合物根据表15。
在40℃/75％RH在闭合的HDPE瓶中评价活性物质的含量和稳定性。
结果在表16中给出。
可见到所述颗粒具有良好的均质性，且没有观测到左西替利嗪的降解。
此外，当分散在水中或以干燥形式放入人舌上时，所述组合物基本上没有左西替利嗪的味道。
将治疗剂量的5mg左西替利嗪二盐酸盐溶于50ml水中的时间少于2分钟。
表15组合物实施例10
材料 量％
左西替利嗪HCl 0.33
柠檬酸三钠.2H2O 0.8
甘露醇DC 400 适量
乙酰舒泛K 0.1
草莓香料 0.1
甲基β-环糊精 3.3
总计 100
表16稳定性结果实施例10
Figure BDA0002564796800000331
如表16的实验结果所示，得到的组合物是稳定的和均质的，其具有可接受的味道和适口性。
实施例11
通过喷雾干燥含所有材料的水溶液来制备含左西替利嗪二盐酸盐的组合物。在喷雾干燥之前用HCl将该溶液的pH调节至5.5。
所述组合物根据表17。
在40℃/75％RH在闭合的HDPE瓶中评价活性物质的含量和稳定性。
结果在表18中给出。
可见到所述颗粒具有良好的均质性，且没有观测到左西替利嗪的降解。
将治疗剂量的5mg左西替利嗪二盐酸盐溶于50ml水中的时间少于2分钟。
表17组合物实施例11
材料 量％
左西替利嗪HCl 0.33
柠檬酸三钠.2H2O 0.8
甘露醇DC 400 适量
乙酰舒泛K 0.1
草莓香料 0.1
α-环糊精 2.1
总计 100
表18稳定性结果实施例11
Figure BDA0002564796800000341
Figure BDA0002564796800000351
如表18的实验结果所示，得到的组合物是稳定的和均质的，其具有可接受的味道和适口性。
实施例12
通过喷雾干燥含所有材料的水溶液来制备含左西替利嗪二盐酸盐的组合物。在喷雾干燥之前用HCl将该溶液的pH调节至5.5。
所述组合物根据表19。
在40℃/75％RH在闭合的HDPE瓶中评价活性物质的含量和稳定性。
结果在表20中给出。
可见到所述颗粒具有良好的均质性，且没有观测到左西替利嗪的降解。
此外，当分散在水中或以干燥形式放入人舌上时，所述组合物基本上没有左西替利嗪的味道。
表19组合物实施例12
材料 量％
左西替利嗪HCl 0.33
柠檬酸三钠.2H2O 0.8
乳糖 适量
乙酰舒泛K 0.1
草莓香料 0.1
β-环糊精 2.56
总计 100
将乳糖用作稀释剂。将柠檬酸钠和HCl用作缓冲剂。将乙酰舒泛K(乙酰舒泛钾)用作甜味剂。将β-环糊精用作味道掩蔽剂。将草莓香料用作矫味剂。
表20稳定性结果实施例12
Figure BDA0002564796800000361
如表20的实验结果所示，得到的组合物是稳定的和均质的，其具有可接受的味道和适口性。
实施例13
通过喷雾干燥含所有材料的水溶液来制备含左西替利嗪二盐酸盐的组合物。在喷雾干燥之前用HCl将该溶液的pH调节至5.5。
所述组合物根据表21。
在40℃/75％RH在闭合的HDPE瓶中评价活性物质的含量和稳定性。
结果在表22中给出。
可见到所述颗粒具有良好的均质性，且没有观测到左西替利嗪的降解。
此外，当分散在水中或以干燥形式放入人舌上时，所述组合物基本上没有左西替利嗪的味道。
将治疗剂量的5mg左西替利嗪二盐酸盐溶于50ml水中的时间少于2分钟。
表21组合物实施例13
Figure BDA0002564796800000362
Figure BDA0002564796800000371
表22稳定性结果实施例13
Figure BDA0002564796800000372
如表22的实验结果所示，得到的组合物是稳定的和均质的，其具有可接受的味道和适口性。
实施例14
通过喷雾干燥含所有材料的水溶液来制备含左西替利嗪二盐酸盐的组合物。在喷雾干燥之前用HCl将该溶液的pH调节至5.5。
所述组合物根据表23。
在40℃/75％RH在闭合的HDPE瓶中评价活性物质的含量和稳定性。
结果在表24中给出。
可见到所述颗粒具有良好的均质性，且没有观测到左西替利嗪的降解。
此外，当分散在水中或以干燥形式放入人舌上时，所述组合物基本上没有左西替利嗪的味道。
将治疗剂量的5mg左西替利嗪二盐酸盐溶于50ml水的时间少量2分钟。
表23组合物实施例14
材料 量％
左西替利嗪HCl 0.33
柠檬酸三钠.2H2O 0.8
甘露醇DC 400 适量
乙酰舒泛K 0.1
草莓香料 0.1
β-环糊精 1.7
总计 100
表24稳定性结果实施例14
Figure BDA0002564796800000381
如表24的实验结果所示，得到的组合物是稳定的和均质的，其具有可接受的味道和适口性。
实施例15
通过流化床制粒法制备含左西替利嗪二盐酸盐的组合物。
将除甘露醇、无水二氧化硅和草莓香料之外的所有材料在pH 5.5溶于水溶液中，与甘露醇一起制粒，然后干燥。干燥后，将颗粒与草莓香料、一部分的甘露醇和无水二氧化硅混合。
表25组合物实施例15
Figure BDA0002564796800000382
Figure BDA0002564796800000391
甘露醇(
Figure BDA0002564796800000392
DC300)是粒状粉末甘露醇，具有约250-350μm的平均粒度。
将柠檬酸三钠(水合的)和柠檬酸(水合的)用作缓冲剂。羟基丙基-纤维素(
Figure BDA0002564796800000393
EF)是可溶性粘合剂。将三氯蔗糖用作甜味剂。将β-环糊精(
Figure BDA0002564796800000394
4PC)用作味道掩蔽剂。将草莓香料用作矫味剂，将无水二氧化硅(Aerosil
Figure BDA0002564796800000395
)用作防结块剂。
得到的组合物是稳定的和均质的。其具有可接受的味道和适口性。得到的组合物为立即释放组合物。
实施例16
通过喷雾干燥含所有材料的水溶液来制备含左西替利嗪二盐酸盐的组合物。在喷雾干燥之前用HCl将该溶液的pH调节至5.5。
所述组合物根据表27。
在40℃/75％RH在闭合的HDPE瓶中评价活性物质的含量和稳定性。
结果在表28中给出。
可见到所述颗粒具有良好的均质性，且没有观测到左西替利嗪的降解。
此外，当分散在水中或以干燥形式放入人舌上时，所述组合物基本上没有左西替利嗪的味道。
将治疗剂量的5mg左西替利嗪二盐酸盐溶于50ml水的时间少量2分钟。
表27组合物实施例16
材料 量％
左西替利嗪HCl 0.33
柠檬酸三钠.2H2O 0.8
甘露醇DC 400 适量
乙酰舒泛K 0.1
草莓香料 0.1
β-环糊精 3.43
总计 100
表28稳定性结果实施例16
Figure BDA0002564796800000401
如表28的实验结果所示，得到的组合物是稳定的和均质的，其具有可接受的味道和适口性。
实施例17(比较实施例)
通过喷雾干燥含所有材料的水溶液来制备含左西替利嗪二盐酸盐的组合物。在喷雾干燥之前用HCl将该溶液的pH调节至4.0。
所述组合物根据表29。
在40℃/75％RH在闭合的HDPE瓶中评价活性物质的含量和稳定性。
结果在表30中给出。
可见到所述颗粒具有良好的均质性，但在试验中可以观测到有减少的趋势。这是左西替利嗪降解的信号。
将治疗剂量的5mg左西替利嗪二盐酸盐溶于50ml水中的时间少于2分钟。
表29组合物实施例17
材料 量％
左西替利嗪HCl 0.33
柠檬酸三钠.2H2O 0.8
甘露醇DC 400 适量
乙酰舒泛K 0.1
草莓香料 0.1
β-环糊精 2.57
总计 100
表30稳定性结果实施例17
Figure BDA0002564796800000411
如表30的实验结果所示，得到的组合物不稳定。
实施例18
通过喷雾干燥含所有材料的水溶液来制备含左西替利嗪二盐酸盐的组合物。在喷雾干燥之前使用HCl将该溶液的pH调节至4.5。
所述组合物根据表31。
在40℃/75％RH在闭合的HDPE瓶中评价活性物质的含量和稳定性。
结果在表32中给出。
可见到所述颗粒具有良好的均质性，且没有观测到左西替利嗪的降解。
此外，当分散在水中或以干燥形式放入人舌上时，所述组合物基本上没有左西替利嗪的味道。
该组合物满足了需要。
表31组合物实施例18
材料 量％
左西替利嗪HCl 0.33
柠檬酸三钠.2H2O 0.8
甘露醇DC 400 适量
乙酰舒泛K 0.1
草莓香料 0.1
β-环糊精 3.43
总计 100
表32稳定性结果实施例18
Figure BDA0002564796800000421
如表32的实验结果所示，得到的组合物是稳定的和均质的，其具有可接受的味道和适口性。
实施例19
通过喷雾干燥含所有材料的水溶液来制备含左西替利嗪二盐酸盐的组合物。在喷雾干燥之前用NaOH将该溶液的pH调节至7.0。
所述组合物根据表33。
在40℃/75％RH在闭合的HDPE瓶中评价活性物质的含量和稳定性。
结果在表34中给出。
可见到所述颗粒具有良好的均质性，且没有观测到左西替利嗪的降解。
此外，当分散在水中或以干燥形式放入人舌上时，所述组合物基本上没有左西替利嗪的味道。
该组合物满足了需要。
表33组合物实施例19
材料 量％
左西替利嗪HCl 0.33
柠檬酸三钠.2H2O 0.8
甘露醇DC 400 适量
乙酰舒泛K 0.1
草莓香料 0.1
β-环糊精 3.43
总计 100
表34稳定性结果实施例19
Figure BDA0002564796800000431
如表34的实验结果所示，得到的组合物是稳定的和均质的，其具有可接受的味道和适口性。
实施例20
通过喷雾干燥含所有材料的水溶液来制备含左西替利嗪二盐酸盐的组合物。在喷雾干燥之前用HCl将该溶液的pH调节至6.0。
所述组合物根据表35。
在40℃/75％RH在闭合的HDPE瓶中评价活性物质的含量和稳定性。
结果在表36中给出。
可见到所述颗粒具有良好的均质性，且没有观测到左西替利嗪的降解。
此外，当分散在水中或以干燥形式放入人舌上时，所述组合物基本上没有左西替利嗪的味道。
该组合物满足了需要。
表35组合物实施例20
材料 量％
左西替利嗪HCl 0.33
柠檬酸三钠.2H2O 0.8
甘露醇DC 400 适量
乙酰舒泛K 0.1
草莓香料 0.1
β-环糊精 3.43
总计 100
表36稳定性结果实施例20
Figure BDA0002564796800000451
如表36的实验结果所示，得到的组合物是稳定的和均质的。其具有可接受的味道和适口性。
实施例21
通过流化床制粒法制备含左西替利嗪二盐酸盐的组合物。
将除甘露醇和草莓香料之外的所有材料溶于水中，并与甘露醇一起制粒，然后干燥。该溶液的pH为5.5。
干燥后，将颗粒与草莓香料混合。
所述组合物根据表37。
在40℃/75％RH在闭合的HDPE瓶中评价活性物质的含量和稳定性。
结果在表38中给出。
可见到所述颗粒具有良好的均质性，且没有观测到左西替利嗪的降解。
此外，当分散在水中或以干燥形式放入人舌上时，所述组合物基本上没有左西替利嗪的味道。将在实施例21中制备的1g干糖浆溶于10ml水中，并基于3-点量表评价味道。没检测到苦味。将实施例21中制备的1g干糖浆直接置于受试者的口中，并基于3-点量表评价味道。没检测到苦味。
该组合物满足了需要。
表37组合物实施例21
Figure BDA0002564796800000452
Figure BDA0002564796800000461
表38稳定性结果实施例20
Figure BDA0002564796800000462
*对于单独的特定的已鉴定的杂质，将ICH Q3b限度设定在0.5％，且对于单独的未指明的杂质，设定在0.2％。
Figure BDA0002564796800000463
如表38的实验结果所示，没有降解。组合物是稳定的。
实施例22
通过湿制粒法制备含左西替利嗪二盐酸盐的组合物。
将除甘露醇之外的所有材料溶于水中，并与甘露醇一起制粒，并干燥。该溶液的pH为5.0。
所述组合物根据表39。
在40℃/75％RH在开放的HDPE瓶中评价活性物质的含量和稳定性。
结果在表40中给出。
可见到所述颗粒具有良好的测定结果，且没有观测到左西替利嗪显著的降解。
此外，当分散在水中或以干燥形式放入人舌上时，所述组合物基本上没有左西替利嗪的味道。将实施例22中制备的1g干糖浆溶于10ml水中，并基于3-点量表评价味道。没检测到苦味。
该组合物满足了需要。
表39组合物实施例22
材料 量％
左西替利嗪HCl 0.31
三氯蔗糖 0.10
甘露醇DC 300 适量
柠檬酸三钠.2H2O 2.17
柠檬酸(无水) 0.53
β-环糊精(Kleptose标准) 1.26
总计 100.00
表40稳定性结果实施例22
Figure BDA0002564796800000471
Figure BDA0002564796800000481
**对于单独的特定的已鉴定的杂质，ICH Q3b(国际指南)限度被设定在0.5％，对于单独的未指明的杂质设定在0.2％
*相对于T0
Figure BDA0002564796800000482
如表40的实验结果所示，得到的组合物是稳定的和均质的。
实施例23
通过湿制粒法制备含左西替利嗪二盐酸盐的组合物。
将除甘露醇之外的所有材料溶于水中，并与甘露醇一起制粒，并干燥。该溶液的pH为6.0。
所述组合物根据表41。
在40℃/75％RH在开放的HDPE瓶中评价活性物质的含量和稳定性。
结果在表42中给出。
可见到所述颗粒具有良好的测定结果，且没有观测到左西替利嗪显著的降解。
此外，当分散在水中或以干燥形式放入人舌上时，所述组合物基本上没有左西替利嗪的味道。
该组合物满足了需要。
表41组合物实施例23
材料 量％
左西替利嗪HCl 0.31
三氯蔗糖 0.10
甘露醇DC 300 适量
柠檬酸三钠.2H2O 2.73
柠檬酸(无水) 0.17
β-环糊精(Kleptose标准) 1.26
总计 100.00
表42稳定性结果实施例23
Figure BDA0002564796800000491
*相对于T0
**对于单独的特定的已鉴定的杂质，将ICH Q3b限度设定在0.5％，对于单独的未指明的杂质，设定在0.2％
Figure BDA0002564796800000492
如表42的实验结果所示，得到的组合物是稳定的和均质的。
实施例24
通过湿制粒法制备含左西替利嗪二盐酸盐的组合物。
将除甘露醇之外的所有材料溶于水中，并与甘露醇一起制粒，并干燥。该溶液的pH为5.5。
所述组合物根据表43。
在40℃/75％RH在开放的HDPE瓶中评价活性物质的含量和稳定性。
结果在表44中给出。
可见到所述颗粒具有良好的测定结果，且没有观测到左西替利嗪显著的降解。
此外，当分散在水中或以干燥形式放入人舌上时，所述组合物基本上没有左西替利嗪的味道。将实施例25中制备的1g干糖浆溶于10ml水中，并基于3-点量表评价味道。没检测到苦味。
该组合物满足了需要。
表43组合物实施例24
材料 量％
左西替利嗪HCl 0.31
三氯蔗糖 0.10
甘露醇DC 300 适量
柠檬酸三钠.2H2O 2.47
柠檬酸(无水) 0.33
β-环糊精(Kleptose标准) 1.26
总计 100.00
表44稳定性结果实施例24
Figure BDA0002564796800000511
*相对于T0
**对于单独的特定的已鉴定的杂质，将ICH Q3b限度设定在0.5％，对于单独的未指明的杂质，设定在0.2％
Figure BDA0002564796800000512
如表44的实验结果所示，得到的组合物是稳定的和均质的。
实施例25(比较实施例)
通过湿制粒法制备含左西替利嗪二盐酸盐的组合物。
将除甘露醇之外的所有材料溶于水中，并与甘露醇一起制粒，并干燥。未使用缓冲剂控制该溶液的pH。
所述组合物根据表45。
在40℃/75％RH在开放的HDPE瓶中评价活性物质的含量和稳定性。
结果在表46中给出。
可见到所述颗粒显示左西替利嗪显著降解。
表45组合物实施例25
材料 量％
左西替利嗪HCl 0.31
三氯蔗糖 0.10
甘露醇DC 300 适量
β-环糊精(Kleptose标准) 1.26
总计 100.00
表46稳定性结果实施例25
Figure BDA0002564796800000521
*相对于T0
**对于单独的特定的已鉴定的杂质，将ICH Q3b限度设定在0.5％，对于单独的未指明的杂质，设定在0.2％
Figure BDA0002564796800000522
该比较实施例显示需要缓冲系统来确保适当的组合物稳定性。
实施例26
通过湿制粒法制备含左西替利嗪二盐酸盐的组合物。
将除甘露醇之外的所有材料溶于水中，并与甘露醇一起制粒，并干燥。该溶液的pH为5.5。
所述组合物根据表47。
在40℃/75％RH在开放的HDPE瓶中评价活性物质的含量和稳定性。
结果在表48中给出。
可见到所述颗粒具有良好的测定结果，且没有观测到左西替利嗪显著的降解。
此外，当分散在水中或以干燥形式放入人舌上时，所述组合物基本上没有左西替利嗪的味道。
将实施例26中制备的1g干糖浆溶于10ml水中，并基于3-点量表评价味道。没检测到苦味。
该组合物满足了需要。
表47组合物实施例26
材料 量％
左西替利嗪HCl 0.31
三氯蔗糖 0.10
甘露醇DC 300 适量
柠檬酸三钠.2H2O 4.12
柠檬酸(无水) 0.56
β-环糊精(Kleptose标准) 1.26
总计 100.00
表48稳定性结果实施例26
Figure BDA0002564796800000531
Figure BDA0002564796800000541
*相对于T0
**对于单独的特定的已鉴定的杂质，将ICH Q3b限度设定在0.5％，且对于单独的未指明的杂质，设定在0.2％
*相对于T0
Figure BDA0002564796800000542
如表48的实验结果所示，得到的组合物是稳定的和均质的。
实施例27左西替利嗪干糖浆组合物
通过本发明的湿法制粒方法使用以下的组合物(表49)制备干糖浆。
表49组合物实施例27
Figure BDA0002564796800000543
Figure BDA0002564796800000551
甘露醇(甘露醇DC400)是粒状粉末甘露醇，具有约300-400μm的平均粒度。将柠檬酸三钠和HCl用作缓冲剂。将羟丙甲基纤维素(HPMC5cp)用作将第二包衣与核心分离的聚合物。将乙酰舒泛K(乙酰舒泛钾)用作甜味剂。
将β-环糊精(
Figure BDA0002564796800000552
DC)用作味道掩蔽剂。
将草莓香料用作矫味剂。
通过将第一包衣的材料(羟丙甲基纤维素和柠檬酸钠)的水溶液喷雾至甘露醇核心颗粒上来制备所述颗粒。
干燥后，将含第二包衣的材料(左西替利嗪、β-环糊精、香料、柠檬酸钠、乙酰舒泛K)的水溶液喷雾至中间体颗粒。
通过使用HCl调节pH，将两个喷雾溶液缓冲在pH 5.5。
流化床包衣机用于此目的。
将该组合物置于40℃–75％相对湿度(RH)条件下2周。表50给出该稳定性研究的结果。
表50:稳定性结果实施例27
Figure BDA0002564796800000553
结果显示该组合物是均质的和稳定的。该药物组合物在含约50ml水的玻璃杯中在室温在少于2分钟内完全溶解。
该组合物满足了需要。
将实施例27中制备的1g干糖浆直接置于受试者的口中，并基于3-点量表评价味道。没检测到苦味。
实施例28:左西替利嗪干糖浆组合物
通过湿法制粒方法使用以下组合物(表51)制备干糖浆。
表51组合物实施例28
Figure BDA0002564796800000561
甘露醇(甘露醇DC400)是粒状粉末甘露醇，具有约300-400μm的平均粒度。将柠檬酸钠和HCl用作缓冲剂。将乙酰舒泛K(乙酰舒泛钾)用作甜味剂。将β-环糊精(
Figure BDA0002564796800000562
DC)用作味道掩蔽剂。将草莓香料用作矫味剂。
通过将第一包衣的材料的水溶液喷雾至甘露醇核心颗粒上制备所述颗粒。
干燥后，将含第二包衣的材料的溶液喷雾至中间体颗粒上。
通过使用HCl调节pH，将两个喷雾溶液缓冲在pH 5.5。
适当地使用流化床包衣机。
通过物理混合将草莓香料加入所述颗粒。
将组合物置于40℃–75％相对湿度(RH)条件下4周。表52给出该稳定性研究的结果。
表52稳定性结果实施例28
Figure BDA0002564796800000563
Figure BDA0002564796800000571
结果显示该组合物是均质的和稳定的。该药物组合物在含约50ml水的玻璃杯中在室温在少于2分钟内完全溶解。
该组合物满足了需要。
将实施例28中制备的1g干糖浆直接置于受试者的口中，并基于3-点量表评价味道。没检测到苦味。
实施例29:
左西替利嗪干糖浆组合物
通过湿法制粒方法使用以下组合物制备干糖浆。
表53组合物实施例29
材料 ％ 部分
左西替利嗪HCl 0.3 包衣2
β环糊精 1.1 包衣2
三氯蔗糖 0.090 包衣2
柠檬酸三钠.2H2O 2.2 包衣2
柠檬酸(一水合物) 0.3 包衣2
羟丙基纤维素 0.03 包衣2
羟丙甲基纤维素 5 包衣1
甘露醇DC 300 适量 核心
草莓香料 0.224 颗粒外部相
甘露醇DC 300 2.5 颗粒外部相
胶态无水二氧化硅 0.5 颗粒外部相
甘露醇(甘露醇DC300)是粒状粉末甘露醇，具有约250-350μm的平均粒度。将柠檬酸三钠和柠檬酸用作缓冲剂。将羟丙甲基纤维素(HPMC 5cp)用作将第二包衣与核心分离的聚合物。将三氯蔗糖用作甜味剂。
将β-环糊精(
Figure BDA0002564796800000581
4pc)用作味道掩蔽剂。
将草莓香料用作矫味剂。将胶态无水二氧化硅(微粉硅胶200)用作助流剂/抗粘剂。将羟丙基纤维素(Klucel EF)用作粘合剂。
通过将第一包衣的材料(羟丙甲基纤维素)的水溶液喷雾至甘露醇核心颗粒上制备所述颗粒。
干燥后，含第二包衣的材料(左西替利嗪、β-环糊精、柠檬酸钠、柠檬酸和三氯蔗糖)的水溶液喷雾至中间体颗粒上。
流化床包衣机用于此目的。
然后将得到的颗粒与颗粒外部材料混合。
得到的组合物为均质的和稳定的。没有观测到左西替利嗪的明显降解。将实施例29中制备的1g干糖浆直接置于受试者的口中，并基于3-点量表评价味道。没检测到苦味。
该药物组合物在含约50ml水的玻璃杯中在室温在少于2分钟内完全溶解。
该组合物满足了需要。
实施例30:左西替利嗪口腔分散组合物
通过流化床制粒法制备含左西替利嗪二盐酸盐的颗粒。
将除甘露醇之外的所有材料溶于水中，与甘露醇一起制粒，并干燥。干燥后，将所述颗粒与颗粒外部赋形剂:甘露醇、羟乙酸淀粉钠、硬脂酸镁和无水二氧化硅混合，然后在压片机上压片，得到口腔分散片。
表54组合物实施例30
Figure BDA0002564796800000582
Figure BDA0002564796800000591
甘露醇(Pearlitol
Figure BDA0002564796800000592
)是粒状粉末甘露醇，具有约250-350μm的平均粒度。将其用作颗粒载体和稀释剂。
将柠檬酸钠(水合的)和柠檬酸(水合的)用作缓冲剂。羟基丙基-纤维素(Klucel
Figure BDA0002564796800000593
)是可溶性粘合剂。将三氯蔗糖用作甜味剂。将β-环糊精(Kleptose
Figure BDA0002564796800000594
)用作味道掩蔽剂。将无水二氧化硅(Aerosil
Figure BDA0002564796800000595
)用作防结块剂。将硬脂酸镁用作润滑剂。将羟乙酸淀粉钠用作崩解剂。
得到的组合物是稳定的和均质的。其具有可接受的味道和适口性。根据用于片剂和胶囊剂的崩解药典测试，得到的组合物在少于3min的时间内被溶解。
将实施例30中制备的1g腔分散组合物溶于10ml水中，并基于3-点量表评价味道。没检测到苦味。
其为口腔分散片。
实施例31:左西替利嗪口腔分散片
通过流化床制粒法制备含左西替利嗪的颗粒。
将除甘露醇之外的所有材料溶于水中，与甘露醇一起制粒，并干燥。干燥后，将该颗粒与颗粒外部赋形剂:Pearlitol
Figure BDA0002564796800000601
(甘露醇和淀粉的组合赋形剂)、羟乙酸淀粉钠、硬脂酸镁和无水二氧化硅混合，然后在压片机上压片，得到口腔分散片。
表55组合物实施例31
Figure BDA0002564796800000602
甘露醇(Pearlitol
Figure BDA0002564796800000603
)是粒状粉末甘露醇，具有约250-350μm的平均粒度。将其用作颗粒载体和稀释剂。
将柠檬酸钠(水合的)和柠檬酸(水合的)用作缓冲剂。羟基丙基-纤维素(Klucel
Figure BDA0002564796800000604
)是可溶粘合剂。将三氯蔗糖用作甜味剂。将β-环糊精(Kleptose
Figure BDA0002564796800000605
)用作味道掩蔽剂。将无水二氧化硅(Aerosil
Figure BDA0002564796800000606
)用作防结块剂。将硬脂酸镁用作润滑剂。将羟乙酸淀粉钠用作崩解剂。
得到的组合物是稳定的和均质的。其具有可接受的味道和适口性。将实施例31中制备的1g口腔分散组合物溶于10ml水中，并基于3-点量表评价味道。没检测到苦味。
根据用于片剂和胶囊剂的崩解药典测试，得到的组合物在少于3min的时间内被溶解。其为口腔分散片。
在所有的实施例中，可以用任何其他左西替利嗪盐或游离碱替代左西替利嗪二盐酸盐，因为在制粒前将该活性物质溶于喷雾溶液中。仅应当相应调整重量比率。

Claims (23)

1.固体形式的药物组合物，能口服给予0.50mg至25.00mg的单位剂量的作为活性成分的左西替利嗪二盐酸盐，且包含活性颗粒，所述活性颗粒包含：
-活性成分，
-多元醇部分，其包含一种或多种具有低于950g/mol的分子量的固体的水溶性多元醇，多元醇部分与活性成分的摩尔比率高于50，和
-缓冲系统。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物包含相对于组合物的总重量0.1至2.0％重量的活性化合物。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中所述组合物包含相对于药物组合物的总重量25至100％的量的活性颗粒。
4.根据权利要求1、2或3的组合物，其中活性颗粒包含至少一种固体水溶性的多元醇，其选自山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、右旋糖、蔗糖、甘露醇、麦芽糖、异麦芽酮糖醇或其混合物。
5.根据权利要求4的组合物，其中所述多元醇是甘露醇。
6.根据权利要求1-5中任一项的组合物，其中活性颗粒包含缓冲系统，当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，所述缓冲系统有助于将整体药物组合物的pH保持在4.0至7.0。
7.根据权利要求6的组合物，其中活性颗粒包含缓冲系统，当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，所述缓冲系统有助于将整体药物组合物的pH保持在pH 5.5±0.5的范围内。
8.根据权利要求1-7中任一项的组合物，其中当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，将活性颗粒在1×10-4mol/l至1×10-2mol/l的范围的浓度进行缓冲。
9.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述缓冲系统选自药学上可接受的磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐，其照原样使用或与它们相应的相关的酸或其混合物组合使用。
10.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述活性颗粒包含至少一种水溶性的赋形剂，其选自水溶性的聚合物、环糊精或其混合物。
11.根据权利要求10的组合物，其中所述环糊精选自α环糊精、β-环糊精、羟基丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精磺烷基醚环糊精、γ-环糊精或其混合物。
12.根据权利要求1的药物组合物，其中其包含相对于组合物的总重量25至100％的量的活性颗粒，这些活性颗粒包含
-0.1至2％的作为活性成分的左西替利嗪，相对于组合物的总重量，
-至少50％的分子量低于950g/mol的固体水溶性的多元醇，相对于组合物的总重量，和
-当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，浓度范围为1×10-4mol/l至1×10-2mol/l的缓冲系统，其有助于将药物组合物的pH保持在4.0至7.0之间。
13.根据权利要求1的药物组合物，其中其包含相对于组合物的总重量50至100％的量的活性颗粒，这些活性颗粒包含
-0.1至1.0％的作为活性成分的左西替利嗪，相对于组合物的总重量，
-至少70％的分子量低于350g/mol的固体水溶性的多元醇，相对于组合物的总重量，
-当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，浓度范围为2×10-4mol/l至5×10-3mol/l的缓冲系统，其有助于将药物组合物的pH保持在pH 5.5±0.5的范围内，
-选自环糊精的水溶性的赋形剂，所述环糊精与活性成分的摩尔比率为0至4；水溶性的聚合物，所述聚合物与颗粒的重量比为0至2％；或其混合物。
14.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述活性颗粒包含
-核心，其包含至少一种具有低于950g/mol的分子量的固体的水溶性的多元醇部分；
-第一包衣，其涂覆于核心上，且包含至少一种赋形剂；
-第二包衣，其涂覆于第一包衣上，且包含活性成分和缓冲系统。
15.根据权利要求14的药物组合物，其中第一包衣的赋形剂是水溶性的赋形剂，其选自水溶性的聚合物、聚合物分散体、环糊精及其混合物。
16.根据权利要求14或15的药物组合物，其中第二包衣包含相对于药物组合物的总重量0.1至4％重量的活性成分。
17.根据权利要求14至16中任一项的药物组合物，其中第二包衣包含缓冲系统，当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，所述缓冲系统有助于将第二包衣的pH和整体药物组合物的pH保持在4.0至7.0。
18.根据权利要求14至17中任一项的药物组合物，其中第二包衣包含环糊精。
19.根据权利要求14的药物组合物，其中所述组合物包含
-核心，其包含至少甘露醇；
-第一包衣，其涂覆于核心上，且包含至少环糊精；和
-第二包衣，其涂覆于第一包衣上，且包含左西替利嗪、缓冲系统和至少一种水溶性的赋形剂。
20.根据权利要求19的药物组合物，其中所述组合物能口服给予1.00mg至10.00mg的单位剂量的作为活性成分的左西替利嗪，且包含
-核心，其包含至少甘露醇；
-第一包衣，其涂覆于核心上，且包含至少β-环糊精，环糊精与左西替利嗪的摩尔比率为0至3，还包含缓冲系统，当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，所述缓冲系统有助于将pH保持在4.5至6.5；
-第二包衣，其涂覆于第一包衣上，且包含左西替利嗪、至少一种水溶性的赋形剂和缓冲系统，当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，所述缓冲系统有助于将pH保持在4.5至6.5；和
-任选地，涂覆于第二包衣上的最终的水溶性包衣。
21.根据权利要求14的药物组合物，其中所述组合物包含
-核心，其包含至少甘露醇；
-第一包衣，其涂覆于核心上，且包含至少羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素；和
-第二包衣，其涂覆于第一包衣上，且包含左西替利嗪、至少一种环糊精，还包含缓冲系统，当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，所述缓冲系统有助于将pH保持在4.5至6.5。
22.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述组合物为片剂、口腔崩解片和胶囊剂形式。
23.根据权利要求1至21的药物组合物，其中所述组合物为干糖浆或颗粒剂形式，其可以填充至小药囊中或任何适合的给药装置中。
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