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CN111620878A - 吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂及其应用 - Google Patents

吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂及其应用 Download PDF

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CN111620878A
CN111620878A CN202010522774.6A CN202010522774A CN111620878A CN 111620878 A CN111620878 A CN 111620878A CN 202010522774 A CN202010522774 A CN 202010522774A CN 111620878 A CN111620878 A CN 111620878A
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pyrimidin
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piperidin
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CN202010522774.6A
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陈亚东
陆涛
张明亮
李红玫
卢帅
房小宝
王蒙
王聪
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China Pharmaceutical University
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China Pharmaceutical University
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Abstract

本发明公开了一种吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂及其应用，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；体内外生物学试验证明，作为蛋白激酶抑制剂尤其是可以抑制PAK4激酶以及在PAKs家族中对PAK4激酶具有高选择性的抑制作用，可以降低或抑制细胞中的PAK4激酶的活性，同时还可以作为蛋白激酶抑制剂可以抑制和人自身免疫相关的GCK、GLK、HPK1和TYK2等激酶，应用于治疗和/或预防由PAKs家族激酶介导的疾病、特别是过度增殖性疾病和/或病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病和由于自身免疫引起的疾病的药物中。

Description

吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一类吡咯并嘧啶类化合物和其类似物，以及所述化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其制备方法及其作为治疗剂特别是作为PAKs或者GCK、GLK、HPK1和TYK2等抑制剂及其在治疗和/或预防过度增殖性疾病如癌症、和/或病毒诱导的感染性疾病、和/或心血管疾病和/或由于自身免疫引起的疾病的药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，高效低毒的抗肿瘤药物研发迫在眉睫；靶向抗肿瘤药物凭借其特异性好、有效性强、毒副作用低等特点，在肿瘤治疗中取得巨大成功。蛋白激酶在人体中广泛存在并发挥着重要的生理功能，当蛋白激酶出现异常调节或突变后，往往易引发过度增殖性疾病、心脑血管疾病、糖尿病、炎症和免疫系统疾病等等，因此蛋白激酶已经成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。
PAKs(p21活化激酶)是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于STE20家族；PAK4是II类PAKs的代表，可以影响下游多种与细胞周期、迀移、侵袭和凋亡相关的蛋白，从而引起肿瘤细胞分化异常、血管生成、增殖等；因此，PAK4成为潜在的肿瘤治疗靶点。PAK4(P21活化激酶4)激酶全长包括591个氨基酸残基，主要分为三个结构域:p21结合域(P21 BindingDomain，PBD)、自抑制域(Auto-inhibition Domain,AID)和激酶域(Kinase Domain，KD)或催化域(Catalytic Domain)，其中p21结合域和自抑制域位于激酶的N-端，激酶域位于激酶保守的C-端；I类PAKs和II类PAKs存在明显的结构差异性，例如，II类PAK不含富含酸性氨基酸残基的区域及PIX/Cool结合域；两个亚家族激酶域同源性仅约50％，结构差异较大，而相同亚家族内同源性分别高达92-96％和79-86％，结构较为相似。
PAK4与多种肿瘤的发生发展密切相关，抑制PAK4的异常功能，能够有效抑制肿瘤细胞的侵袭转移、过度增殖，促进肿瘤细胞凋亡；因此，PAK4抑制剂的研究具有重要的价值。因为PAKs与肿瘤的密切相关性，所以当前小分子PAKs抑制剂的研究正处于一个快速发展阶段；已发现的PAK抑制剂大多为作用于激酶域的ATP竞争性PAKs抑制剂，ATP竞争性抑制剂具有亲和性高、作用位点明确的特点，也是目前研究最多的激酶抑制剂类型；但激酶的激酶域催化相同的生物化学反应，具有结构和序列的保守性，抑制剂在激酶间选择性的实现是当前ATP竞争性抑制剂研究遇到的共性问题；同时，PAKs的ATP结合腔具有空间较大、柔性较高的个性特点，因此PAKs亚型选择性抑制剂的发现是一项具有显著挑战性的研究；但随着相关学科的快速发展，越来越多的高选择性ATP竞争性激酶抑制剂已被发现，是当前激酶抑制剂研究领域的主流趋势。
目前PAKs抑制的研究尚处于起步阶段，仅有辉瑞公司研发的PF-3758309进入了I期临床研究；2006年，辉瑞公司发现了吡唑并吡咯烷类PAKs抑制剂PF-3758309；该化合物为ATP竞争性抑制剂，对PAKs家族所有成员均具有较强抑制作用(PAK1 Ki＝14nM,PAK2 Ki＝190nM,PAK3 Ki＝99nM,PAK4 Ki＝19nM,PAK5 Ki＝18nM,PAK6 Ki＝17nM)；2009年PF-3758309作为候选药物进入I期临床研究，成为首个进入临床评价的PAKs抑制剂，期望用于晚期、转移性实体肿瘤的临床治疗；但是，由于其口服生物利用度差(约1％)、胃肠道不良反应等因素，PF-3758309的I期临床研究被迫终止；随后基因泰克公司2014年报道的具有苯并咪唑类结构的选择性作用于II类PAKs的化合物，可以对PAK4产生选择性抑制作用(PAK1IC50＝5.4uM,PAK4 IC50＝7.5nM)；虽然这类化合物仍存在细胞活性弱、成药性差的缺陷，但该研究已初步证明了亚型选择性PAK抑制剂发现的可能性。
综上，以蛋白激酶抑制剂为代表的靶向抗肿瘤药物已经成为国内外抗肿瘤药物研发的主流；PAK4由于其在肿瘤发生发展、迀移和侵袭中的重要作用，成为肿瘤治疗的新靶点；目前，PAK4抑制剂的研究尚处于起步阶段，高活性、高选择性抑制剂的研发具有重要意义；但是目前尚无PAKs抑制剂药物上市，仍需要开发结构新颖的具有更好药效的化合物；本发明设计合成了具有通式(I)所示结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出较好的PAK4抑制活性，且具有良好的PAK4/1的选择性。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种新型吡咯并嘧啶类化合物和其类似物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为蛋白激酶抑制剂可以抑制PAK4和GCK、GLK、HPK1和TYK2等激酶，可以降低或抑制细胞中的PAK4和GCK、GLK、HPK1和TYK2等激酶的活性，应用于治疗和/或预防由PAKs家族激酶介导的疾病、特别是过度增殖性疾病或病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病和/或由于自身免疫引起的疾病的药物中。
本发明的更进一步的是公开一种新型吡咯并嘧啶类化合物和其类似物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为蛋白激酶抑制剂可以抑制PAK4和GCK、GLK、HPK1和TYK2等激酶，可以降低或抑制细胞中的PAK4激酶的活性，应用于治疗和/或预防由PAKs家族激酶介导的疾病、特别是过度增殖性疾病或病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病和/或由于自身免疫引起的疾病的药物中。
本发明的技术方案是：吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂，如下述通式I的衍生物：
Figure BDA0002532746480000021
其中，Rx选自氢、卤素，氰基，硝基，-OR,-SR,-N(R)2,-S(O)2R,-S(O)R,-C(O)R,-C(O)OR,C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基及卤代的C1-C6烷基中的一种或几种；
Ry选自5-6元芳香环、5-6元芳香杂环、6元并6元芳香环、6元并6元芳香杂环、5元并6元芳香环、5元并6元芳香杂环、5元并5元芳香环、5元并5元芳香杂环、6元并5元芳香环及6元并5元芳香杂环的一种或几种；
所述的Ry亦可被1-4个R取代；
所述的R选自氢原子、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、苯氧基；其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基-被1个或2个或3个取代基取代，取代基为卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、杂环基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、苯基、杂芳基或Het1取代基，其中上述基团苯基、杂芳基任选被1个或多个卤素取代；
Q选自-O-,-S-或者-NR-；
L1选自-O-，-S-，-NR-,-SO-,S(O)2-或单独与A环中的N原子连接；
所述A环为4-7元杂环基、5-7元不饱和杂环基及4-7元双环杂环基中的一种，上述各环的环内或者环外至少含有1个氮原子，且该氮原子被Rz取代形成酰胺或三级胺或单独存在；
所述的A环还包括0-2个N，O或S的杂原子；且该A环可进一步被1-4个R取代；R取代后形成的手性碳原子为R构型、S构型或消旋形式中的一种；
所述Rz选自-R,-CN,-ROH,-RNH2,-RN(R)n-COC(R)nN(R)n，-CORy，-COR,-COOR,-CONR,-CON(R)n中的一种或几种；
所述的n为0-2。
进一步的，吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂，如下述通式I的衍生物：
Figure BDA0002532746480000031
其中，Rx选自氢、卤素，氰基，硝基，-OR,-SR,-N(R)2,-S(O)2R,-S(O)R,-C(O)R,-C(O)OR,C1-C6烷基及卤代的C1-C6烷基的一种或几种；
Ry选自5-6元芳香环、5-6元芳香杂环、6元并6元芳香环、6元并6元芳香杂环、5元并6元芳香环、5元并6元芳香杂环、5元并5元芳香杂环、6元并5元芳香环及6元并5元芳香杂环的一种或几种；
所述的Ry亦可被1-4个R取代；
所述的R选自氢原子、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、苯氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基任选被1个或2个或3个取代基取代，取代基为卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、杂环基、苯基、杂芳基取代基，其中上述基团苯基、杂芳基任选被1个或多个卤素取代；
Q选自-O-,-S-或者-NR-；
L1选自-O-，-S-，-NR-,-SO-,S(O)2-或者单独与A环中的N原子连接；
所述A环为4-7元杂环基、5-7元不饱和杂环基及4-7元双环杂环基中的一种，上述各环的环内或者环外至少含有1个氮原子，且该氮原子被Rz取代形成酰胺或三级胺；
所述的A环还包括0-2个N，O或S的杂原子；且该A环可进一步被1-4个R取代；R取代后形成的手性碳原子为R构型、S构型或消旋形式中的一种；
所述Rz选自-R,-CN,-ROH,-RNH2,-RN(R)n-COC(R)nN(R)n，-CORy，-COR,-COOR,-CONR,CON(R)n中的一种或几种；
所述的n为0-2。
进一步的，吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂，如下述通式I的衍生物：
Figure BDA0002532746480000041
其中，Rx选自氢、卤素，氰基，-OR,-SR,-N(R)2,-C(O)R,-C(O)OR,C1-C6烷基及卤代的C1-C6烷基的一种或几种；
Ry选自5-6元芳香环、5-6元芳香杂环、6元并6元芳香环、6元并6元芳香杂环、5元并6元芳香环、5元并6元芳香杂环、6元并5元芳香环及6元并5元芳香杂环的一种或几种；
所述的Ry亦可被1-4个R取代；
所述的R选自氢原子、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、苯氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基任选被1个或2个或3个取代基取代，取代基为卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基，其中上述基团苯基、杂芳基任选被1个或多个卤素取代；
Q选自-O-,-S-或者-NR-；
L1选自-O-，-S-，-NR-,-SO-,S(O)2-或者单独与A环中的N原子连接；
所述A环为4-7元杂环基、5-7元不饱和杂环基及4-7元双环杂环基中的一种，上述各环的环内或者环外至少含有1个氮原子，且该氮原子被Rz取代形成酰胺或三级胺；
所述的A环还包括0-2个N，O或S的杂原子；且该A环可进一步被1-4个R取代；R取代后形成的手性碳原子为R构型、S构型或消旋形式中的一种；
所述A环为：
Figure BDA0002532746480000042
所述Rz选自-R,-CN,-ROH,-RNH2,-RN(R)n-COC(R)nN(R)n，-CORy，-COR,-COOR,-CONR,CON(R)n中的一种或几种；
所述Rz为：
Figure BDA0002532746480000043
所述的n为0-2。
进一步的，所述吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂，及其所形成的对映体、非对映体、溶剂化物、溶剂化物的盐、药学上可接受的盐或前药为：
3-((2-(苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙烷-1,2-二醇，
2-((2-(苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙-1-醇，
4-吗啉代-N-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
N2-苯基-N4-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
N2-(3-氟苯基)-N4-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
(S)-N2-(3-氟苯基)-N4-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
(R)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
4-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
4-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-N-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
N2-(3-氯苯基)-N4-(哌啶-4-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
N4-((1r，4r)-4-氨基环己基)-N2-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-N2-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
2-氨基-1-(4-(((2-((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮，
2-氨基-1-(4-(2-(((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮，
(S)-2-氨基-1-(3-((2-(((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮，
(S)-N-(1-(2-(((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-羧酰胺，
(S)-N-(1-(2-(((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-羧酰胺，
2-氨基-N-(1-(2-(((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酰胺，
(4-((2-((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)(哌啶-4-基)甲酮，
(S)-(4-(((2-((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)(吡咯烷-2-基)甲酮，
(R)-2-氨基-N-(1-(2-(((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酰胺，
2-氨基-N-((1-(2-(((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)乙酰胺，
2-氨基-N-(1-(2-(((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)乙酰胺，
(4-((2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)(吡咯烷-3-基)甲酮，
2-氨基-1-(4-(((((2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙烷-1酮，
2-氨基-1-(3-(((2-(((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-酮，
(S)-(3-((2-(((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡咯烷-2-基甲酮，
(S)-(4-(((2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-基甲酮，
2-氨基-1-(4-((2-(喹啉-8-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-氨基-1-(4-((2-(嘧啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-氨基-1-(4-(((2-(((4-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮，
2-氨基-1-(4-(((2-(苯基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-氨基-1-(4-((2-(苯并[d][1,3]二恶唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-氨基-1-(4-(((2-(((4-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮，
2-氨基-1-(4-((2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮，
2-氨基-1-(4-((2-(间甲苯基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-氨基-1-(4-(((2-(吡啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-氨基-1-(4-(((2-((3-甲氧基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮，
2-氨基-1-(4-(((2-((3,4-二氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮，
2-氨基-1-(4-(((2-((3-氰基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮，
2-氨基-1-(4-(((2-(吡啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-氨基-1-(4-((2-(喹啉-6-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-氨基-1-(4-(((2-((4-氰基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮，
2-氨基-1-(4-(((2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮，
2-氨基-N-(((1r，4r)-4-((2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺，
2-氨基-N-((1s，4s)-4-((2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺，
2-氨基-1-(4-((5-氯-2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
1-(4-((5-氯-2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(甲基氨基)-1-酮，
(S)-(4-((5-氯-2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)(吡咯烷丁-2-基)甲酮，
4-((2-((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)(1H-吡唑-4-基)甲酮，
(4-((2-((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)(1H-吡唑-5-基)甲酮，
1-(4-((5-氯-2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮，
1-(4-((5-氯-2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮，
N4-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-N2-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
2-(4-((2-(((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-醇，
N2-(3-氯苯基)-N4-(1-乙基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
2-氨基-1-(4-(((2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮。
进一步的，一种药物组合物，包含任一项或多项的化合物。
进一步的，一种药物组合物，所述的药物组合物应用于治疗和/或预防过度增殖性疾病、自身免疫性疾病、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病药物中。
进一步的，所述的药物组合物应用于治疗和/或预防肺癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、肾癌、神经系统肿瘤、淋巴瘤或白血病药物或自身免疫性疾病中的应用。
进一步的，所述的药物组合物是应用于治疗和/或预防急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和中枢神经系统肿瘤药物或自身免疫性疾病中的应用。
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式(I)的部分化合物具有碱性基团，可以与酸生成药学上可接受的盐；可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等；最优选为盐酸。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式(I)的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
通式(I)所示的化合物可以以非溶剂化形式和含有药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式；通式(I)所示的化合物可以含有不对称或手性中心，因此可以以不同立体异构形式存在；本发明的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物(如外消旋混合物)，均包括在本发明的范围内。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种与现有技术完全不同的吡咯并嘧啶类化合物和其类似物，其制备方法、药物组合物和应用。本发明的吡咯并嘧啶类化合物和其类似物对与PAK4激酶具有良好的选择性抑制效果，可以用于预防、治疗或辅助治疗与PAK4激酶的表达或活性有关的多种疾病。
具体实施方式
下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围；
本发明的化合物结构是通过核磁共振氢谱(1H-NMR)和质谱(MS)确证，化合物纯度经高效液相色谱(HPLC)测定，1H-NMR的测定是用Bruker Advance 300和Bruker Advance400核磁仪进行，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
质谱MS的测定用Advion Mass expression CMS质谱仪，HPLC的测定采用Agilent1260Infinity液相色谱系统；
薄层层析(TLC)采用薄层层析硅胶板，自制硅胶薄层板采用GF254硅胶，硅胶柱层析一般采用200-300目硅胶；
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到的，或者可以采用或者按照本领域已知的方法来合成；
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1：3-((2-(苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(化合物1)的制备：
Figure BDA0002532746480000081
本发明的3-((2-(苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙烷-1,2-二醇可以按照以下反应路线合成得到：
Figure BDA0002532746480000082
2,4-二氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(II)的制备：
将2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I)(2g,10.6mmol)、对甲基苯磺酰氯(2.2g,11.7mmol)、TEA(2.15g,21.3mmol)和DMAP(129mg,1.06mmol)加入到DCM(50mL)中，25℃反应1h；TLC检测原料消失反应完成；旋干溶剂，加入200mL水，析出大量白色固体，抽虑得粗品，粗品用水洗涤，得白色固体(II)(3.44g,10.1mmol)，收率：95％。ESI-MS m/z:342.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝4.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.57–7.47(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝4.0Hz,1H),2.39(s,3H)；
2,4-二氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(III)的制备：
将2,4-二氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(II)(500mg,1.47mmol)、3-氨基丙烷-1,2-二醇(203mg,2.21mmol)和TEA(445mg,4.41mmol)加入到异丙醇(50mL)溶液中，80℃反应4h，TLC检测原料消失反应完成；旋干溶剂，EA萃取，将有机层用H2O和饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析分离，得白色固体(III)(478mg,1.21mmol)，收率82％。ESI-MS m/z:397.1[M+H]+；
3-((2-(苯氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(IV)的制备：
将2,4-二氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(III)(300mg,0.758mmol)、苯胺(211mg,2.27mmol)、K2CO3(314mg,2.27mmol)、Xant-phos(22mg,0.038mmol)和Pd2(dba)3(22mg,0.038mmol)加入到二氧六环(50mL)溶液中，氮气保护，110℃条件下反应24h，TLC检测原料消失反应完成；旋干溶剂，EA萃取，将有机层用H2O和饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析分离，得白色固体(IV)(240mg,0.531mmol)，收率70％。ESI-MS m/z:454.4[M+H]+；
3-((2-(苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(V)的制备：
将3-((2-(苯氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙烷-1,2-二醇(IV)(200mg,0.442mmol)、Cs2CO3(432mg,1.32mmol)，加入二氧六环(50mL)、甲醇(10mL)和水(5mL)溶液中，65℃反应12h，TLC检测原料消失反应完成；旋干溶剂，EA萃取，将有机层用H2O和饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析分离，得白色固体(V)(94mg,0.314mmol)，收率71％。ESI-MS m/z:300.3[M+H]+.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),11.01(s,1H),8.63(s,2H),7.91–7.79(m,3H),7.27–7.10(m,3H),6.88–6.69(m,2H),6.47(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),4.94(s,1H),4.65(s,1H),3.81–3.70(m,1H),3.70–3.60(m,1H),3.50–3.40(m,2H)。
采用与实施例1相似的操作，制得下列化合物：
Figure BDA0002532746480000091
实施例4：N2-苯基-N4-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物4)的制备：
Figure BDA0002532746480000101
本发明的N2-苯基-N4-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺可以按照以下反应路线合成得到：
Figure BDA0002532746480000102
4-((2-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(III-a)的制备：
将2,4-二氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(II)(500mg,1.47mmol)，4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(441mg,2.21mmol)和TEA(445mg,4.41mmol)加入50mL的i-PrOH中，80℃反应4h；反应完毕，旋干溶剂，加入适量水，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，饱和NaCl洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，柱层析分离得到白色固体(III-a)(600mg,1.19mmol)，收率80.5％,。ESI-MS m/z:506.3[M+H]+；
4-(((2-(苯氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)叔丁基-1-羧酸叔丁酯(IV-a)的制备：
将4-((2-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(III-a)(300mg,0.593mmol)、苯胺(165mg,1.78mmol)、K2CO3(245mg,1.78mmol)、Xant-phos(17mg,0.029mmol)和Pd2(dba)3(17mg,0.029mmol)加入到二氧六环(50mL)溶液中，氮气保护，110℃条件下反应24h，TLC检测原料消失反应完成；旋干溶剂，EA萃取，将有机层用H2O和饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析分离，得白色固体(IV-a)(233mg,0.415mmol)，收率70％；ESI-MS m/z:563.4[M+H]+。
4-(((2-(苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(V-a)的制备：
将4-(((2-(苯氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)叔丁基-1-羧酸叔丁酯(IV-a)(300mg,0.534mmol)、Cs2CO3(525mg,1.60mmol)、加入二氧六环(10mL)，甲醇(10mL)和水(5mL)中，65℃反应12h；反应完毕，旋干溶剂，加入适量水，以乙酸乙酯萃取(50mL×3),饱和NaCl洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，柱层析分离得到白色固体(V-a)(152mg,0.374mmol)，收率70.5％。ESI-MS m/z:409.3[M+H]+。
N2-苯基-N4-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(VI-a)的制备：
将4-(((2-(苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(V-a)(300mg,0.735mmol)加入浓HCl(2mL)、甲醇(10mL)和水(6mL)中，50℃反应4h；反应完毕，旋干溶剂，饱和碳酸钠调PH至9，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，饱和NaCl洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，柱层析分离得到白色固体(VI-a)(90mg,0.294mmol)，收率41％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.60(s,1H),7.90–7.77(m,2H),7.20(dd,J＝8.6,7.3Hz,2H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),6.88–6.73(m,2H),6.47(dd,J＝3.5,1.5Hz,1H),4.26–4.05(m,1H),3.17(s,1H),3.15–3.03(m,2H),2.77–2.59(m,2H),2.03–1.90(m,2H),1.60–1.38(m,2H)；ESI-MS m/z:309.3[M+H]+。
采用与实施例4相似的操作，制得下列化合物：
Figure BDA0002532746480000111
Figure BDA0002532746480000121
实施例15：2-氨基-1-(4-(((2-((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮(化合物15)的制备：
Figure BDA0002532746480000122
本发明的2-氨基-1-(4-(((2-((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮可以按照以下反应路线合成得到：
Figure BDA0002532746480000131
N2-(3-氟苯基)-N4-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(VI-b)的制备参照(VI-a)的制备：
叔丁基(2-(4-((2-(((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧乙基氨基甲酸酯(VII-b)的制备：
将N2-(3-氟苯基)-N4-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(VI-b)(300mg,0.924mmol)、(叔丁氧羰基)甘氨酸(240mg,1.38mmol)、HATU(702mg,1.848mmol)和DIEA(358mg,2.77mmol)加入DMF(20mL)中，25℃反应4h；反应完毕，加入适量水，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，饱和NaCl洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，柱层析分离得到白色固体(VI-a)(357mg,0.739mmol)，收率80％。ESI-MS m/z:484.5[M+H]+。
2-氨基-1-(4-(((2-((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮(VIII-b)的制备：
将叔丁基(2-(4-((2-(((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧乙基氨基甲酸酯(VII-b)(300mg,0.621mmol)、加入浓HCl(2mL)，甲醇(10mL)和水(6mL)中，50℃反应4h；反应完毕，旋干溶剂，饱和碳酸钠调PH至9，以乙酸乙酯萃取(50mL×3),饱和NaCl洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，柱层析分离得到白色固体(VI-a)(98mg,0.255mmol)，收率41％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.96(s,1H),8.03(dt,J＝13.2,2.3Hz,1H),7.43(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.29–7.12(m,2H),6.82(t,J＝2.9Hz,1H),6.59(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.47(dd,J＝3.5,2.0Hz,1H),4.43(d,J＝13.2Hz,1H),4.33–4.22(m,1H),3.83(d,J＝13.2Hz,1H),3.63(d,J＝12.7Hz,2H),3.17(s,2H),3.10(t,J＝12.4Hz,1H),2.81(t,J＝12.4Hz,1H),2.03(s,2H),1.56–1.33(m,2H)；ESI-MS m/z:384.3[M+H]+。
采用与实施例15相似的操作，制得下列化合物：
Figure BDA0002532746480000132
Figure BDA0002532746480000141
Figure BDA0002532746480000151
Figure BDA0002532746480000161
Figure BDA0002532746480000171
Figure BDA0002532746480000181
Figure BDA0002532746480000191
Figure BDA0002532746480000201
实施例55：1-(4-((5-氯-2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮(化合物54)的制备：
Figure BDA0002532746480000211
1-(4-((5-氯-2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮的制备参照VII-b。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.46(d,J＝2.5Hz,1H),9.17(s,1H),8.18(t,J＝2.1Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.3,2.1,1.0Hz,1H),7.26(t,J＝8.1Hz,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.90(ddd,J＝7.9,2.1,0.9Hz,1H),6.05(d,J＝7.9Hz,1H),4.49–4.27(m,2H),4.26–3.97(m,2H),2.28–3.08(m,3H),3.17–2.97(m,1H),2.90–2.66(m,1H),2.10–1.97(m,3H),1.75–1.44(m,2H)；ESI-MS m/z:462.4[M+H]+。
实施例56：N4-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-N2-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物55)的制备：
Figure BDA0002532746480000212
本发明的N4-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-N2-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺可以按照以下反应路线合成得到：
Figure BDA0002532746480000213
4-(((2-((3-氯苯基)氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(IV-c)的制备参照(IV-b)的制备；
N2-(3-氯苯基)-N4-(哌啶-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(V-c)的制备：
将4-(((2-((3-氯苯基)氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(IV-c)(300mg,0.503mmol)加入浓HCl(2mL)、甲醇(10mL)和水(6mL)中，50℃反应4h；反应完毕，旋干溶剂得到白色固体(V-c)(175mg,0.352mmol)，收率70％。ESI-MS m/z:497.3[M+H]+。
叔丁基(2-(4-((2-(((3-氯苯基)氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)氨基甲酸乙酯(VI-c)的制备：
将N2-(3-氯苯基)-N4-(哌啶-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(V-c)(300mg,0.604mmol)、K2CO3(250mg,1.81mmol)、(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(116mg,0.725mmol)加入ACN(20mL)中，80℃反应12h；反应完毕，加入适量水，以乙酸乙酯萃取(50mL×3),饱和NaCl洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，柱层析分离得到白色固体(VI-c)(231mg,0.362mmol)，收率60％。ESI-MS m/z:640.5[M+H]+。
叔丁基(2-(4-((2-(((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸酯(VII-c)的制备：
将叔丁基(2-(4-((2-(((3-氯苯基)氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)氨基甲酸乙酯(VI-c)(300mg,0.469mmol)和Cs2CO3(458mg,1.41mmol)加入二氧六环(10mL)、甲醇(10mL)和水(5mL)中，65℃反应12h；反应完毕，加入适量水，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，饱和NaCl洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，柱层析分离得到白色固体(VII-c)(164mg,0.338mmol)，收率72％。ESI-MS m/z:486.5[M+H]+。
N4-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-N2-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(VIII-c)的制备：
将叔丁基(2-(4-((2-(((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸酯(VII-c)(200mg,0.412mmol)加入浓HCl(2mL)、甲醇(10mL)和水(6mL)中，50℃反应4h；反应完毕，旋干溶剂，饱和碳酸钠调PH至9，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，饱和NaCl洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到白色固体(VIII-c)(67mg,0.173mmol)，收率42％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.97(s,1H),8.29(t,J＝2.1Hz,1H),7.64(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),7.26(t,J＝8.1Hz,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),6.92–6.81(m,2H),6.54(d,J＝3.4Hz,1H),4.23–4.04(m,1H),3.24(s,2H),2.97(d,J＝11.1Hz,2H),2.70(t,J＝6.5Hz,2H),2.39(t,J＝6.5Hz,2H),2.24–2.08(m,2H),2.08–1.95(m,2H),1.75–1.52(m,2H)；ESI-MS m/z:386.3[M+H]+。
实施例57：2-(4-((2-(((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-醇(化合物56)的制备：
Figure BDA0002532746480000221
2-(4-((2-(((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-醇的制备参照(VII-c)的制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.90(s,2H),8.22(s,1H),7.58(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.20(t,J＝8.1Hz,1H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),6.85–6.79(m,2H),6.49(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H),4.46(s,1H),4.15–4.00(m,2H),3.54(t,J＝6.3Hz,1H),2.98(d,J＝10.9Hz,2H),2.47(t,J＝5.8Hz,2H),2.21(t,J＝11.6Hz,2H),2.00–1.89(m,2H),1.68–1.53(m,2H)；ESI-MS m/z:387.4[M+H]+。
实施例58：N2-(3-氯苯基)-N4-(1-乙基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(化合物57)的制备：
Figure BDA0002532746480000231
N2-(3-氯苯基)-N4-(1-乙基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺的制备参照(VII-c)的制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.91(s,1H),8.22(s,1H),7.58(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.25–7.15(m,2H),6.86–6.78(m,2H),6.50(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H),4.16–4.02(m,1H),3.00(d,J＝11.1Hz,2H),2.45(s,2H),2.22–2.11(m,2H),2.03–1.94(m,2H),1.63(q,J＝12.9,11.8Hz,2H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H)；ESI-MS m/z:371.4[M+H]+。
实施例59：2-氨基-1-(4-(((2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮(化合物58)的制备：
Figure BDA0002532746480000232
本发明的2-氨基-1-(4-(((2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮可以按照以下反应路线合成得到：
Figure BDA0002532746480000233
2,4-二氯-7-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(II-d)的制备：
将2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I)(3g,16.1mmol)、NaH(1.16g,48.1mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(4g,24.2mmol)加入THF(20mL)中，25℃反应1h；反应完毕，加入适量水，以乙酸乙酯萃取(50mL×3),饱和NaCl洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，柱层析分离得到白色固体(II-d)(4.09g,12.9mmol)，收率81％。ESI-MS m/z:318.3[M+H]+；
4-(((2-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(III-d)的制备：
将2,4-二氯-7-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(II-d)(2g,6.31mmol)、NaH(0.454g,18.9mmol)和4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.90g,9.47mmol)加入THF(20mL)中，25℃反应1h；反应完毕，加入适量水，以乙酸乙酯萃取(50mL×3),饱和NaCl洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，柱层析分离得到白色固体(III-d)(1.95g,4.04mmol)，收率64％。ESI-MS m/z:483.3[M+H]+；
叔丁基4-(((2-((3-氯苯基)氨基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-1-羧酸哌啶(IV-d)的制备参照(IV-c)的制备：
4-(((2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(V-d)的制备：
将叔丁基4-(((2-((3-氯苯基)氨基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-1-羧酸哌啶(IV-d)(2g,3.49mmol)、TBAF(2.73g,10.5mmol)、加入THF(10mL)中，65℃反应12h；反应完毕，加入适量水，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，饱和NaCl洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，柱层析分离得到白色固体(V-d)(0.958g,2.16mmol)，收率62％。ESI-MS m/z:443.5[M+H]+；
N-(3-氯苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(VI-d)的制备参照(VI-c)；
叔丁基(2-(4-((2-(((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-2-氧乙基氨基甲酸酯(VII-d)的制备参照(VII-c)；
2-氨基-1-(4-(((2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮(VIII-c)的制备参照实施例14。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),9.41(s,1H),8.15(t,J＝2.1Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.4,2.2,0.9Hz,1H),7.28(t,J＝8.1Hz,1H),7.05(d,J＝3.5Hz,1H),6.92(ddd,J＝7.9,2.1,0.9Hz,1H),6.34(d,J＝3.5Hz,1H),5.55–5.43(m,1H),4.13–3.93(m,1H),3.79–3.65(m,1H),3.42(s,2H),3.28–3.26(m,2H),3.19(s,2H),2.20–2.02(m,2H),1.86–1.59(m,2H)；ESI-MS m/z:401.4[M+H]+。
实施例60：2-氨基-1-(4-(((2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮(化合物59)的制备：
Figure BDA0002532746480000241
2-氨基-1-(4-(((2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮(化合物59)的制备参照实施例15。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.98(s,1H),8.24(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.30–7.22(m,2H),6.90–6.75(m,2H),6.49(d,J＝3.3Hz,1H),4.45(d,J＝13.2Hz,1H),4.36–4.22(m,1H),3.84(d,J＝13.7Hz,1H),3.44(s,2H),3.15–3.03(m,3H),2.80(t,J＝12.5Hz,1H),2.15–1.87(m,2H),1.63–1.31(m,2H)；ESI-MS m/z:400.4[M+H]+。
实施例61：
部分药理学实验及结果如下：
PAK4激酶活性实验：
所合成的化合物通过HotSpotSM激酶法/荧光共振能量转移(FRET)法测试对PAK4的抑制活性，具体操作方法：PAK4用激酶稀释液稀释至合适浓度后待用；激酶反应混合物中含PAK4、Peptide substrate、HEPES(pH7.5)、BRIJ-35、MgCl2和EDTA；PAK4 phospho-peptide substrate用作100％磷酸化对照，不加ATP作为0％磷酸化对照；室温下反应1h后，向反应体系中加入适度稀释的Development Reagent A；室温下继续反应1h，加入StopReagent中止反应；激发光波长设为400nm，同时检测波长为445nm(Coumarin)和520nm(Fluorescein)的荧光强度。按公式计算受试化合物抑制率(n＝2)，IC50由百分抑制率和对数浓度值作图求得。
肿瘤细胞抗肿瘤增殖活性实验：
用MTT法测定对人非小细胞肺癌A549、人乳腺癌MCF-7、人乳腺癌MDA-MB-231、人结肠癌HCT116、人白血病细胞株MV4-11和人骨髓瘤细胞株MM.1S肿瘤细胞株的抑制作用，体外测试抗肿瘤增殖活性的MTT法是一种检测细胞存活和生长的方法，其检测原理为活细胞线粒体中的NADP相关的脱氢酶(琥珀酸脱氢酶)能使外源性MTT还原为难溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能；利用二甲基亚砜(DMSO)或三联液(10％SDS-5％异丁醇-0.01mol/L HCl)溶解细胞中的紫色结晶物甲瓒，以酶联免疫检测仪检测570nm波长处的光吸收值(OD值)，可间接反映活细胞量；具体操作方法是将处于对数生长期的肿瘤细胞按一定的细胞量接种于96孔培养板内，培养24h后加入受试化合物(悬浮细胞接板后可直接加)，细胞在37℃、5％CO2条件下继续培养48或72小时后，加入MTT继续培养4小时，用DMSO溶解结晶，利用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其OD值，计算化合物的抑制率和IC50值。
部分优选化合物的药理实验结果如下：
表1化合物对PAK4激酶活性实验数据：
Figure BDA0002532746480000251
Figure BDA0002532746480000261
备注：a 2.0μM浓度下化合物测试PAK4激酶活力；
表2化合物48和54对GCK、GLK、HPK1、TYK2激酶活性实验数据：
Figure BDA0002532746480000262
备注：a 1.0μM浓度下化合物测试GCK、GLK、HPK1和TYK2激酶活力；
化合物对各类肿瘤细胞抗增殖活性实验数据如下：
表3部分化合物对各类肿瘤细胞株抑制活性数据：
Figure BDA0002532746480000263
注：a人急性髓细胞白血病细胞；b人乳腺癌细胞；c人结肠癌细胞；d人非小细胞肺癌细胞；e人骨髓瘤细胞；
生物活性测试结果表明，本发明所提供化合物具有PAK4抑制效果；本发明化合物可用于治疗各种实质性器官癌，其中包括但不局限于各种恶性血液病，如急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、滤泡性淋巴瘤，以及实体瘤例如乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和中枢神经系统肿瘤。因此，本发明提出，本发明化合物可用于抗癌药物的制备，此外，本发明化合物还可以具有在其他疾病适应症，包括心脏、病毒学、炎症和疼痛中的治疗效用。
最后，应当理解的是，本发明中所述实施例仅用以说明本发明实施例的原则；其他的变形也可能属于本发明的范围；因此，作为示例而非限制，本发明实施例的替代配置可视为与本发明的教导一致；相应地，本发明的实施例不限于本发明明确介绍和描述的实施例。

Claims (8)

1.吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂，其特征在于，如下述通式I的衍生物：
Figure FDA0002532746470000011
其中，Rx选自氢、卤素，氰基，硝基，-OR,-SR,-N(R)2,-S(O)2R,-S(O)R,-C(O)R,-C(O)OR,C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基及卤代的C1-C6烷基中的一种或几种；
Ry选自5-6元芳香环、5-6元芳香杂环、6元并6元芳香环、6元并6元芳香杂环、5元并6元芳香环、5元并6元芳香杂环、5元并5元芳香环、5元并5元芳香杂环、6元并5元芳香环及6元并5元芳香杂环的一种或几种；
所述的Ry亦可被1-4个R取代；
所述的R选自氢原子、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、苯氧基；其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基-被1个或2个或3个取代基取代，取代基为卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、杂环基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、苯基、杂芳基或Het1取代基，其中上述基团苯基、杂芳基任选被1个或多个卤素取代；
Q选自-O-,-S-或者-NR-；
L1选自-O-，-S-，-NR-,-SO-,S(O)2-或单独与A环中的N原子连接；
所述A环为4-7元杂环基、5-7元不饱和杂环基及4-7元双环杂环基中的一种，上述各环的环内或者环外至少含有1个氮原子，且该氮原子被Rz取代形成酰胺或三级胺或单独存在；
所述的A环还包括0-2个N，O或S的杂原子；且该A环可进一步被1-4个R取代；R取代后形成的手性碳原子为R构型、S构型或消旋形式中的一种；
所述Rz选自-R,-CN,-ROH,-RNH2,-RN(R)n-COC(R)nN(R)n，-CORy，-COR,-COOR,-CONR,-CON(R)n中的一种或几种；
所述的n为0-2。
2.吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂，其特征在于，如下述通式I的衍生物：
Figure FDA0002532746470000021
其中，Rx选自氢、卤素，氰基，硝基，-OR,-SR,-N(R)2,-S(O)2R,-S(O)R,-C(O)R,-C(O)OR,C1-C6烷基及卤代的C1-C6烷基的一种或几种；
Ry选自5-6元芳香环、5-6元芳香杂环、6元并6元芳香环、6元并6元芳香杂环、5元并6元芳香环、5元并6元芳香杂环、5元并5元芳香杂环、6元并5元芳香环及6元并5元芳香杂环的一种或几种；
所述的Ry亦可被1-4个R取代；
所述的R选自氢原子、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、苯氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基任选被1个或2个或3个取代基取代，取代基为卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、杂环基、苯基、杂芳基取代基，其中上述基团苯基、杂芳基任选被1个或多个卤素取代；
Q选自-O-,-S-或者-NR-；
L1选自-O-，-S-，-NR-,-SO-,S(O)2-或者单独与A环中的N原子连接；
所述A环为4-7元杂环基、5-7元不饱和杂环基及4-7元双环杂环基中的一种，上述各环的环内或者环外至少含有1个氮原子，且该氮原子被Rz取代形成酰胺或三级胺；
所述的A环还包括0-2个N，O或S的杂原子；且该A环可进一步被1-4个R取代；R取代后形成的手性碳原子为R构型、S构型或消旋形式中的一种；
所述Rz选自-R,-CN,-ROH,-RNH2,-RN(R)n-COC(R)nN(R)n，-CORy，-COR,-COOR,-CONR,CON(R)n中的一种或几种；
所述的n为0-2。
3.吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂，其特征在于，如下述通式I的衍生物：
Figure FDA0002532746470000031
其中，Rx选自氢、卤素，氰基，-OR,-SR,-N(R)2,-C(O)R,-C(O)OR,C1-C6烷基及卤代的C1-C6烷基的一种或几种；
Ry选自5-6元芳香环、5-6元芳香杂环、6元并6元芳香环、6元并6元芳香杂环、5元并6元芳香环、5元并6元芳香杂环、6元并5元芳香环及6元并5元芳香杂环的一种或几种；
所述的Ry亦可被1-4个R取代；
所述的R选自氢原子、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、苯氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基任选被1个或2个或3个取代基取代，取代基为卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基，其中上述基团苯基、杂芳基任选被1个或多个卤素取代；
Q选自-O-,-S-或者-NR-；
L1选自-O-，-S-，-NR-,-SO-,S(O)2-或者单独与A环中的N原子连接；
所述A环为4-7元杂环基、5-7元不饱和杂环基及4-7元双环杂环基中的一种，上述各环的环内或者环外至少含有1个氮原子，且该氮原子被Rz取代形成酰胺或三级胺；
所述的A环还包括0-2个N，O或S的杂原子；且该A环可进一步被1-4个R取代；R取代后形成的手性碳原子为R构型、S构型或消旋形式中的一种；
所述A环为：
Figure FDA0002532746470000032
所述Rz选自-R,-CN,-ROH,-RNH2,-RN(R)n-COC(R)nN(R)n，-CORy，-COR,-COOR,-CONR,CON(R)n中的一种或几种；
所述Rz为：
Figure FDA0002532746470000041
所述的n为0-2。
4.根据权利要求1-3所述的吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂，及其所形成的对映体、非对映体、溶剂化物、溶剂化物的盐、药学上可接受的盐或前药为：
3-((2-(苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙烷-1,2-二醇，
2-((2-(苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙-1-醇，
4-吗啉代-N-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
N2-苯基-N4-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
N2-(3-氟苯基)-N4-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
(S)-N2-(3-氟苯基)-N4-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
(R)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
4-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
4-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-N-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
N2-(3-氯苯基)-N4-(哌啶-4-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
N4-((1r，4r)-4-氨基环己基)-N2-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-N2-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
2-氨基-1-(4-(((2-((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮，
2-氨基-1-(4-(2-(((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮，
(S)-2-氨基-1-(3-((2-(((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮，
(S)-N-(1-(2-(((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-羧酰胺，
(S)-N-(1-(2-(((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-羧酰胺，
2-氨基-N-(1-(2-(((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酰胺，
(4-((2-((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)(哌啶-4-基)甲酮，
(S)-(4-(((2-((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)(吡咯烷-2-基)甲酮，
(R)-2-氨基-N-(1-(2-(((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酰胺，
2-氨基-N-((1-(2-(((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)乙酰胺，
2-氨基-N-(1-(2-(((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)乙酰胺，
(4-((2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)(吡咯烷-3-基)甲酮，
2-氨基-1-(4-(((((2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙烷-1酮，
2-氨基-1-(3-(((2-(((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-酮，
(S)-(3-((2-(((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡咯烷-2-基甲酮，
(S)-(4-(((2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-基甲酮，
2-氨基-1-(4-((2-(喹啉-8-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-氨基-1-(4-((2-(嘧啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-氨基-1-(4-(((2-(((4-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮，
2-氨基-1-(4-(((2-(苯基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-氨基-1-(4-((2-(苯并[d][1,3]二恶唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-氨基-1-(4-(((2-(((4-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮，
2-氨基-1-(4-((2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮，
2-氨基-1-(4-((2-(间甲苯基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-氨基-1-(4-(((2-(吡啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-氨基-1-(4-(((2-((3-甲氧基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮，
2-氨基-1-(4-(((2-((3,4-二氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮，
2-氨基-1-(4-(((2-((3-氰基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮，
2-氨基-1-(4-(((2-(吡啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-氨基-1-(4-((2-(喹啉-6-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-氨基-1-(4-(((2-((4-氰基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮，
2-氨基-1-(4-(((2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮，
2-氨基-N-(((1r，4r)-4-((2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺，
2-氨基-N-((1s，4s)-4-((2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺，
2-氨基-1-(4-((5-氯-2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
1-(4-((5-氯-2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(甲基氨基)-1-酮，
(S)-(4-((5-氯-2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)(吡咯烷丁-2-基)甲酮，
4-((2-((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)(1H-吡唑-4-基)甲酮，
(4-((2-((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)(1H-吡唑-5-基)甲酮，
1-(4-((5-氯-2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮，
1-(4-((5-氯-2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮，
N4-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-N2-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
2-(4-((2-(((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-醇，
N2-(3-氯苯基)-N4-(1-乙基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
2-氨基-1-(4-(((2-((3-氯苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮。
5.一种药物组合物，包含权1至4中任一项或多项的化合物。
6.如权利要求5所述的一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物应用于治疗和/或预防过度增殖性疾病、自身免疫性疾病、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病药物中。
7.如权利要求5所述的一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物应用于治疗和/或预防肺癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、肾癌、神经系统肿瘤、淋巴瘤或白血病药物或自身免疫性疾病中的应用。
8.如权利要求5所述的一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是应用于治疗和/或预防急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和中枢神经系统肿瘤药物或自身免疫性疾病中的应用。
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