CN111620829A - 2-甲基-1,2,4-三唑-3-胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑甲基‑1,2,4‑三唑‑3‑胺的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分三步，第一步，首先由化合物1在溶剂1，4‑二氧六环中加入N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到化合物2，第二步，化合物2与三苯基膦，偶氮二羧酸二异丙酯在甲醇中反应得到化合物3，第三步，化合物3与氢氧化钠在甲醇和水中反应得到最终化合物4，反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及化合物2-甲基-1,2,4-三唑-3-胺的合成方法。
背景技术
化合物2-甲基-1,2,4-三唑-3-胺（CAS: 15795-39-8）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2-甲基-1,2,4-三唑-3-胺合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的2-甲基-1,2,4-三唑-3-胺的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种2-甲基-1,2,4-三唑-3-胺的合成方法，本发明分三步，第一步，首先由化合物1在溶剂1，4-二氧六环中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到化合物2，第二步，化合物2与三苯基膦，偶氮二羧酸二异丙酯在甲醇中反应得到化合物3，第三步，化合物3与氢氧化钠在甲醇和水中反应得到最终化合物4。反应式如下：
第一步反应温度为100℃，反应5小时；第二步反应温度为25℃，反应时间为12小时；第三步反应温度为70℃反应过夜。
本发明缩写的中文释义：TLC：薄层色谱法。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料3-氨基-1,2,4-三唑，通过三步合成2-甲基-1,2,4-三唑-3-胺，该方法路线短，收率可高达40.5% ，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例：
第一步：化合物1(100 g,1.2 mol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(564.5 g,4.8mol)在无水二氧六环(1.5 L)中100℃回流5小时。LCMS显示大部分起始物质被消耗。将混合物冷却至室温，得到化合物2的溶液直接用于下一步。
第二步：将三苯基膦 (472 g,1.8 mol)和甲醇 (57.6 g,1.8 mol)分别加入制备的化合物2中，在冰浴下滴入偶氮二羧酸二异丙酯 (364 g,1.8 mol)。混合物在25℃下反应12小时。反应液在真空中浓缩得到残渣，经硅胶层析(二氯甲烷/甲醇体积比 = 100/0 -50/1)纯化得到化合物3(94 g,收率：50%)。
第三步：将化合物3(90 g,0.59 mol)和氢氧化钠(70 g,1.76 mol)溶于甲醇/水(600 mL/ 200 mL)中，反应液70℃回流搅拌过夜。反应混合物在真空中浓缩，用二氯甲烷(250 mL x 5)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液在真空中浓缩得到残渣，经硅胶层析(二氯甲烷/甲醇体积比 = 100/0 - 50/1)纯化得到化合物4(48g,收率：81%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO)
δ3.49 (s, 3 H), 6.11~6.12 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H)。
Claims (4)
1.一种2-甲基-1,2,4-三唑-3-胺的合成方法，其特征是：包括以下步骤，第一步，首先由化合物1在溶剂1，4-二氧六环中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到化合物2，第二步，化合物2与三苯基膦，偶氮二羧酸二异丙酯在甲醇中反应得到化合物3，第三步，化合物3与氢氧化钠在甲醇和水中反应得到最终化合物4，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的2-甲基-1,2,4-三唑-3-胺的合成方法，其特征是：第一步反应温度为100℃，反应5小时。
3.根据权利要求1所述的2-甲基-1,2,4-三唑-3-胺的合成方法，其特征是：第二步反应温度为25℃，反应时间为12小时。
4.根据权利要求1所述的2-甲基-1,2,4-三唑-3-胺的合成方法，其特征是：第三步反应温度为70℃反应过夜。
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