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CN111574507B - 一种含天然丁烯内酯类骨架的化合物、制备及其应用 - Google Patents

一种含天然丁烯内酯类骨架的化合物、制备及其应用 Download PDF

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CN111574507B CN202010585616.5A CN202010585616A CN111574507B CN 111574507 B CN111574507 B CN 111574507B CN 202010585616 A CN202010585616 A CN 202010585616A CN 111574507 B CN111574507 B CN 111574507B
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Abstract

本发明公开了一种具有天然丁烯内酯骨架结构的新颖化合物、制备及其应用，其结构式如式I‑1或式I‑2所示，
Figure DDA0003115325020000011
式I‑1中：R1为氢、卤素；R2为氢、卤素、硝基、二甲基氨基、C1～C5直链或支链烷基；式I‑2中：R1为氢；R2为氢、卤素、硝基、C1～C5直链或支链烷基。本发明提供的化合物作为农用杀虫剂具有活性高，结构简单，易于合成；作为植物病原真菌抑制剂表现出良好的抑制真菌活性和多重的抑菌谱。

Description

一种含天然丁烯内酯类骨架的化合物、制备及其应用
技术领域
本发明属于农业病虫害控制技术领域，具体涉及新型丁烯内酯骨架化合物的农业害虫防控剂和多种植物病原真菌控制剂的制备及其在农业病虫害防治领域的应用。
背景技术
化学农药在农作物病虫害防治领域中占有重要一席之地。但随着化学农药的频繁使用，其负面效应不断涌现，如：害虫抗药性，对环境污染以及对人畜、天敌或非靶标生物安全等一系列问题，引起人们广泛关注。随着科学技术的不断进步和人们对自然认识加深，使用天然产品和合成有机化学品作为杀虫剂或杀菌剂抵御病虫对作物的侵害已经成为现在植物虫害防御的主要手段之一。因此，亟待研究和开发高效、环境友好的新型绿色农药用于现代农产品质量与安全保障。
烟碱类杀虫剂在当今农用杀虫剂市场占有主要份额。但随着其大规模的使用，引起了对非靶标传粉昆虫蜜蜂的毒性作用，使得多个烟碱类品种在美国、欧盟等国家受到不同程度的禁用。因此，近年来，科学家和制药公司致力于开发高效、对非靶标生物安全的新型杀虫剂品种。如：2008年，华东理工大学成功研发了新烟碱类杀虫剂哌虫啶和环氧虫啶，中国农业大学创制了新烟碱类杀虫剂戊吡虫胍，其不但对靶标害虫有效，且表现为对蜜蜂安全；2010年陶氏益农开发了亚砜亚胺类杀虫剂氟啶虫胺腈；2015年，拜耳公司受百部叶碱头部结构启发，以丁烯内酯片段为核心片段，研发出全新骨架杀虫剂氟吡呋喃酮，其防治多种蚜虫有效且低蜂毒；2017年，日本明治制药株式会社研发出具有独特药效团的新型杀虫剂——Flupyrimin。可见，针对烟碱类杀虫剂因对蜜蜂安全性而面临着被禁用的严峻问题，大力开发结构新颖，且对非靶标安全的新型烟碱类替代品显得尤为重要。尤其是在功能天然产物新颖的结构基础上，结合多药效片段跃迁策略，突破现有杀虫剂品种特征，开发结构简单，易于合成且经济成本低的新型烟碱类杀虫剂替代品用于现代农业害虫防治是急需解决的关键问题。
病原真菌在与植物长期进化和复杂的互作过程中，逐渐形成了对植物的寄生性和致病性。因此，在现代农业病害防治中会使用大量杀菌剂品种，尤其是在蔬菜、水果类农产品中，但随着越来越多的杀菌剂在农作物上的大规模使用，导致植物病原真菌很容易产生抗药性，诱发施用更多的药剂才能达到防治效果，使得新开发的杀菌剂有效使用期限大大缩短。因此，开发结构新颖的杀菌剂品种始终是农业病害防治领域中的主要研究课题。天然产物由于具有结构多样性，骨架新颖性，且在自然界中与多种生物不断驯化和长期互作的优势，成为药物筛选与新药发现的丰富宝库。因此，基于天然产物新骨架结构特点，借助于多片段跃迁融合策略，有利于筛选和发现对多种植物病菌真菌有效的新型先导结构，对现代农作物的病害防治具有重要意义。
发明内容
基于此前调研结果，本发明要解决的技术问题在于提供一种新型含丁烯内酯骨架复合多个药效基团化合物的制备和应用，本发明提供的丁烯内酯类化合物作为蚜虫杀虫剂和多种植物病原真菌抑制剂具有活性高，广谱性好，结构简单，且易于合成，且表现出优良的杀虫能力和抑菌效果。
与现有技术相比，本发明提供了一种具有式I-1和式I-2的化合物作为蚜虫杀虫剂和多种植物病原真菌抑制剂的制备和应用，通过生物活性实验研究发现，本发明提供的式I-1和式I-2结构化合物对大豆蚜具有优良的致死作用，且低蜂毒；同时表现出对多种植物病原真菌具有良好的抑制活性，且该化合物原料易得，合成简单，可用于工业开发。
根据本发明的第一方面，提供了一种含吡啶环或胡椒环的丁烯内酯骨架化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如式I-1或式I-2所示。
Figure BDA0002554525200000021
式中：R1为氢、卤素、硝基或氰基，又或为取代或未取代的羟基、氨基、羧基、酯基、氢硫基、酰胺基、脲基、C1～C5直链或支链烷基、C1～C5烷氧基。
R2为氢、卤素、硝基或氰基，又或为取代或未取代的羟基、氨基、羧基、酯基、氢硫基、酰胺基、脲基、苯基、芳基、芳杂基，又或为取代或未取代的C1～C5直链或支链烷基，又或为取代或未取代的C1～C5烷氧基，又或为取代或未取代的C6～C30芳基、稠环、稠杂环。
根据本发明的第二方面，提供了含吡啶环的丁烯内酯类化合物(式I-1)的制备方法：
以甲基丙二酸钾(1)和氯乙酸乙酯(2)为原料，室温下得到2-甲氧基-2-氧乙基甲基丙二酸酯(3)，之后加热合环得到4-(甲氧羰基)-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-油酸钠(4)，在乙醇条件下将5-(氨基甲基)-取代吡啶(5)和取代肉桂醛(6)于室温下反应，后经还原得到(1E，2E)-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-苯基丙-2-烯-1-亚胺(7)。最后4-(甲氧羰基)-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-油酸钠(4)与(1E，2E)-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-苯基丙-2-烯-1-亚胺(7)反应，获得目标化合物I-1；
式I-1合成路线：
Figure BDA0002554525200000031
根据本发明的第三方面，提供了含胡椒环的丁烯内酯类化合物(式I-2)的制备方法：
以甲基丙二酸钾(1)和氯乙酸乙酯(2)为原料，室温下得到2-甲氧基-2-氧乙基甲基丙二酸酯(3)，之后加热合环得到4-(甲氧羰基)-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-油酸钠(4)，在乙醇条件下将苯并[1,3]二恶唑-5-基甲胺(8)和取代肉桂醛(6)于室温下反应，后经还原得到(E)-N-(苯并[1,3]二氧杂-5-基甲基)-3-苯基丙-2-烯-1-胺(9)。最后4-(甲氧羰基)-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-油酸钠(4)与(E)-N-(苯并[1,3]二氧杂-5-基甲基)-3-苯基丙-2-烯-1-胺(9)反应，获得目标化合物I-2；
式I-2合成路线：
Figure BDA0002554525200000041
本发明进一步提供了上述式I-1和式I-2所示的具有含吡啶环或胡椒环的丁烯内酯骨架化合物或其药学上可接受的盐在下述1)-4)中任一种中的应用：
1)杀虫；
2)制备杀虫剂；
本发明提供了一类蚜虫杀虫剂，且低蜂毒，其活性成份为所述的含有丁烯内酯骨架化合物或其药学上可接受的盐。
3)杀菌；
4)制备一种或多种植物病原真菌抑制剂；
本发明提供了一类植物病原真菌抑制剂，主要应用于对水稻纹枯病原真菌，小麦赤霉病原真菌，苹果腐烂病原真菌，番茄灰霉病原真菌和油菜菌核病原真菌的防治，其活性成份为所述的含有丁烯内酯骨架化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种杀虫剂或杀菌剂，其活性成份为所述的含有丁烯内酯骨架化合物或其药学上可接受的盐。上述杀虫剂或杀菌剂的剂型为药效学上可接受的剂型；所述剂型包括乳油、可湿性粉剂、悬浮剂、粉剂、可溶性粉剂、水剂、水分散粉剂、烟剂、颗粒剂和种衣剂中的至少一种。
本发明具有以下优点：
与现有技术相比，本发明提供了一种基于天然活性片段丁烯内酯骨架筛选获得对蚜虫防治和多种植物病原真菌抑制上的应用。依据天然丁烯内酯分子骨架结构，结合计算机辅助药物设计方法中骨架跃迁思想，通过多药效片段拼接融合策略，设计并合成17个新型含丁烯内酯骨架类化合物，通过大豆蚜杀蚜活性评价，发现化合物普遍表现出对大豆蚜有致死效果，且部分化合物活性优异，蜜蜂接触毒性实验发现化合物低蜂毒。通过对多种植物病原真菌抑制活性测试发现，该丁烯内酯类化合物对多种植物病原真菌表现出良好抑制效果，尤其是对苹果腐烂病原真菌的抑制效果更为优异，值得深入研究。本发明所提供化合物具有骨架新颖、结构简单、容易合成、杀虫效果好且低蜂毒、有优异且广谱的抑菌活性等特点，有很好的农业药用研究价值。
附图说明
图1为化合物I-1-01的核磁共振氢谱图。
图2为化合物I-2-01的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述，但本发明的保护范围不限于此。下列实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1：含吡啶环的丁烯内酯类化合物I-1-01的制备
将原料1(0.13mol)溶解在125mL的二甲基甲酰胺(DMF)中，随后将原料2(0.12mol)逐滴添加到上述混液中并于35℃下搅拌8h。在反应结束后，溶剂被减压。加水(45mL)，用30mL甲苯萃取三次。合并有机相并用无水硫酸钠进行干燥，浓缩得到2-甲氧基-2-氧乙基甲基丙二酸酯3。将0.1mol中间体3溶于50ml的纯甲醇中，将反应混合液加热至40℃。滴加30％的甲氧基钠溶液，回流3h，分离出一定量的白色固体。反应结束后，将混合物冷却至0℃，过滤收集沉淀，用甲醇洗涤，干燥得到4-(甲氧羰基)-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-油酸钠4，收率为89％。
Figure BDA0002554525200000051
将原料6(2.1mmol)和原料5(1.8mmol)溶于20ml的纯乙醇中搅拌过夜。之后分批加入4.4mmol硼氢化钠。用薄层色谱法监测反应。当亚胺消失后，在真空下除去溶剂，然后向残渣中加入45mL水，用15mL乙酸乙酯萃取三次。将有机层在无水硫酸钠上干燥，浓缩生成，(1E，2E)-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-苯基丙-2-烯-1-亚胺7产率68％。
Figure BDA0002554525200000061
加入1.6mmol原料4，1.5mmol原料7，2.9mmol硫酸氢钾、10mL丁腈于50mL的烧瓶中并在90℃搅拌，薄层色谱法监测反应过程。完全消耗完原料7后，将反应混合物冷却至室温，倒入50mL的水中，用15mL乙酸乙酯萃取三次。有机层用无水硫酸钠进行干燥，浓缩，柱层析纯化，然后用乙酸乙酯/石油醚(体积比1：1)洗脱得到目标化合物I-1-01，产率67％。
Figure BDA0002554525200000062
结构表征数据：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.54–7.18(m,6H),6.56(d,J＝15.9Hz,1H),6.30(s,1H),4.99(s,2H),4.81(s,1H),4.52(s,2H),3.99(d,J＝5.9Hz,2H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C19H17ClN2O2[M+H]+:341.1051；found:341.1051.
其它通式为式(I-1)含吡啶环的丁烯内酯类系列化合物可参考上述方法制备得到。
实施例2：含胡椒环的丁烯内酯类化合物I-2-01的制备
将原料1(0.13mol)溶解在125mL的二甲基甲酰胺(DMF)中，随后将原料2(0.12mol)逐滴添加到上述混液中并于35℃下搅拌8h。在反应结束后，溶剂被减压。加水(45mL)，用30mL甲苯萃取三次。合并有机相并用无水硫酸钠进行干燥，浓缩得到2-甲氧基-2-氧乙基甲基丙二酸酯3。将0.1mol中间体3溶于50ml的纯甲醇中，将反应混合液加热至40℃。滴加30％的甲氧基钠溶液，回流3h，分离出一定量的白色固体。反应结束后，将混合物冷却至0℃，过滤收集沉淀，用甲醇洗涤，干燥得到4-(甲氧羰基)-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-油酸钠4，收率为89％。
Figure BDA0002554525200000071
将原料6(2.1mmol)和原料8(1.8mmol)溶于20ml的纯乙醇中搅拌过夜。之后分批加入4.4mmol硼氢化钠。用薄层色谱法监测反应。当亚胺消失后，在真空下除去溶剂，然后向残渣中加入45mL水，用15mL乙酸乙酯萃取三次。将有机层在无水硫酸钠上干燥，浓缩生成(E)-N-(苯并[1,3]二氧杂-5-基甲基)-3-苯基丙-2-烯-1-胺9，产率78％。
Figure BDA0002554525200000072
加入1.6mmol原料4，1.5mmol原料9，2.9mmol硫酸氢钾、10mL丁腈于50mL的烧瓶中并在90℃搅拌，薄层色谱法监测反应过程。完全消耗完原料9后，将反应混合物冷却至室温，倒入50mL的水中，用15mL乙酸乙酯萃取三次。有机层用无水硫酸钠进行干燥，浓缩，柱层析纯化，然后用乙酸乙酯/石油醚(体积比1：1)洗脱得到目标化合物I-2-01，产率70％。
Figure BDA0002554525200000073
结构表征数据：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.42(d,J＝7.4Hz,2H),7.32(t,J＝7.3Hz,2H),7.24(dd,J＝8.3,5.9Hz,1H),6.92–6.86(m,2H),6.79(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.54(d,J＝15.9Hz,1H),6.28(s,1H),5.99(s,2H),4.94(s,2H),4.75(s,1H),4.35(s,2H),3.93(d,J＝5.8Hz,2H).；HRMS(ESI)m/z calcd for C21H19NO4[M+H]+:350.1390；found:350.1387.
其它通式为式(I-2)的含胡椒环的丁烯内酯类化合物可参考上述方法制备得到。
实施例3：具有丁烯内酯骨架结构化合物的杀大豆蚜活性测定
称取2g琼脂粉和98g水，在微波炉中加热，加热15秒后取出，加热数次，制成透明琼脂溶液，倒入12孔板，自然晾干备用。在1.5mL离心管中称取6mg样品，用0.6mL DMSO溶解，用0.5mL移液管注入50mL小烧杯中，并加入9.5mL曲拉通TritonX-100(5‰)水溶液配制成500mg/L溶液。将未暴露于任何化学品和昆虫的大豆叶在室内栽培，并且分别用直径为15mm的冲头冲压合适尺寸的叶子，并浸入稀释的含有化学品溶液中15s后，将叶子自然干燥待溶剂挥发后置于12孔板中，将叶子的背面向上翻转，并将20个适当虫龄大小的大豆蚜放入每个孔中，并用通风滤纸密封。每个药剂处理20头大豆蚜以上，重复3次试验。置于温度为(25±1)℃的人工气候室中，48h后检查蚜虫死亡数。用商品化药剂吡虫啉，吡蚜酮，氟吡呋喃酮做阳性对照，用加入0.5mL的DMSO和9.5mL曲拉通水溶液作溶剂空白对照。
死亡判断标准为：轻触虫体，以完全不动者为死亡
校正死亡率(％)＝(处理组死亡率-空白组死亡率)/(1-空白组死亡率)×100％
Figure BDA0002554525200000081
表1含吡啶环的丁烯内酯类化合物在500μg/mL浓度下对大豆蚜的致死率(48h)
Figure BDA0002554525200000082
Figure BDA0002554525200000091
Figure BDA0002554525200000092
表2含胡椒环的丁烯内酯类化合物在500μg/mL浓度下对大豆蚜的致死率(48h)
Figure BDA0002554525200000093
如表1和表2所示，具有丁烯内酯骨架的多个化合物对大豆蚜均表现出杀虫活性，且部分化合物表现出对大豆蚜的致死效果优异。可见，含丁烯内酯骨架化合物结构简单，易于合成，可作为蚜虫调节剂候选物进行深入研究。
实施例4：具有丁烯内酯骨架结构化合物的蜜蜂毒性测试
选取对大豆蚜杀虫活性较好的化合物I-1-07和I-1-12进行蜜蜂急性接触毒性试验，探究其对蜜蜂毒性的高低。意大利成年工蜂(Apis mellifera L)由中国农业科学院蜜蜂研究所提供，挑选大小一致，健康活泼的成年工蜂饲喂在试验蜂笼内备用，试验在温度25.0℃～25.2℃，相对湿度56.8％～58.6％，微光条件下进行。对样品I-1-07和I-1-12分别设置100000mg/L，10000mg/L，1000mg/L，100mg/L四个浓度进行蜂毒实验测试，以5μL丙酮和5μL DMSO混液作为溶剂对照，实验组和对照组均设置3个重复，每个重复使用10只蜜蜂。称量待测试验样品10mg，加入5μL丙酮和5μL DMSO作为溶剂配成上述特定浓度的试验药液。在试验前，首先将在试验蜂笼内的蜜蜂放入干燥器内麻醉(通CO2麻醉3min)，然后用1.00μL连续分配器将不同浓度的样品药液点滴于蜜蜂的中胸背板处，待药液晾干后将蜜蜂转移至蜂笼内，随后将恢复正常生理状态下的蜜蜂置于铺有吸水纸的培养皿中，并将有孔的塑料杯倒扣于上，同时将装有2mL蜂蜜水的注射器置于塑料杯底端孔内在微光条件下正常饲喂蜜蜂试虫。于24h、48h时检查结果并记录死亡数。
死亡标准为触碰蜜蜂身体，无任何反应。
校正死亡率(％)＝(处理组死亡率-空白组死亡率)/(1-空白组死亡率)×100％
表3高杀虫活性丁烯内酯类化合物I-1-07和I-1-12对意大利蜜蜂的急性接触毒性
Figure BDA0002554525200000101
*蜜蜂毒性等级：剧毒，LD50≤0.001μg/bee；高毒，0.001μg/bee<LD50≤2.0μg/bee；中毒，2.0μg/bee<LD50≤11.0μg/bee；低毒，LD50>11.0μg/bee.
a：校正死亡率为负
如表3所示，含丁烯内酯骨架化合物表现对蜜蜂的接触毒性较商品化吡虫啉的蜜蜂毒性低2～3个数量级，可见该类化合物为低蜂毒特征。含丁烯内酯骨架的新型化合物不但表现出良好的杀蚜活性，且对非靶标蜜蜂安全，可作为新型蚜虫调节剂候选深入开发。
实施例5：具有丁烯内酯骨架结构化合物的植物病原真菌抑制活性测试
采用菌丝生长速率法对所合成化合物进行抑制病原真菌活性测试。将待测药物和对照药剂分别溶于DMSO溶剂中，配制成浓度为10000μg/mL的样品药剂备用。
在无菌操作台中，取1mL备用样品药剂与199mL PDA培养基混匀，制备成浓度为50μg/mL的含药样品培养基。将其导入直径为90cm的培养皿中，每皿大约15mL，待其冷却凝固后，接种到活化好的所选病原真菌的菌饼，置于25℃人工培养箱中进行培养，选取DMSO作为溶剂对照，无菌水为空白对照，以商品化药剂吡唑嘧菌酯作为阳性对照药剂。每个样品平行测定两次。根据空白对照培养皿中菌落的生长情况调查病原菌菌丝生长情况，待空白对照菌落充分生长后，以十字交叉法测定各个处理组菌落直径，取其平均值。以空白对照菌落增长面积和药剂处理的菌落增长面积的差值与空白对照菌落增长面积的比值来计算各药剂处理对各种病原菌的菌丝生长抑制率。
抑菌率(％)＝(对照菌落直径-处理组菌落直径)/(对照菌落直径-5)×100％
表4含天然丁烯内酯类化合物对多种植物病原真菌的抑菌活性(50μg/mL)
Figure BDA0002554525200000111
Figure BDA0002554525200000121
如表4所示，含丁烯内酯骨架化合物对一种或多种植物病原真菌有着优良的抑制活性，尤其是对苹果腐烂病原真菌，绝大多数化合物均表现出优异的抑制活性。因此，该丁烯内酯类化合物可作为植物病原真菌抑制剂候选药剂进一步研究。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (4)

1.一种含天然丁烯内酯骨架化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如式I-1或式I-2所示：
Figure FDA0003115325010000011
式I-1中：R1为氢、卤素；R2为氢、卤素、硝基、二甲基氨基、C1～C5直链或支链烷基；
式I-2中：R1为氢；R2为氢、卤素、硝基、C1～C5直链或支链烷基。
2.一种农用杀虫剂，其活性成份为根据权利要求1所述的含天然丁烯内酯骨架化合物或其药学上可接受的盐。
3.一种植物病原真菌抑制剂，其活性成份为根据权利要求1所述的含天然丁烯内酯骨架化合物或其药学上可接受的盐，所述植物病原真菌为水稻纹枯病原真菌，小麦赤霉病原真菌，苹果腐烂病原真菌，番茄灰霉病原真菌和油菜菌核病原真菌中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的农用杀虫剂或权利要求3所述的植物病原真菌抑制剂，其剂型为药效学上可接受的剂型；所述剂型包括乳油、可湿性粉剂、悬浮剂、可溶性粉剂、水剂、水分散粉剂、烟剂、颗粒剂和种衣剂中的至少一种。
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