CN111529689A - 转录因子klf16蛋白在制备防治脂质和糖代谢异常相关疾病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了转录因子KLF16蛋白在制备防治脂质和糖代谢异常相关疾病药物中的应用。本发明提供的转录因子KLF16蛋白通过介导和调控糖异生相关基因的表达而显著降低疾病模型动物中的血糖和血脂水平，具有抑制糖异生、抑制脂质合成与沉积的作用，从而抑制高血糖症和高血脂症进展。因此，转录因子KLF16蛋白具备预防和治疗高血糖高血脂所导致的糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、高胰岛素血症、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、动脉硬化症等疾病的潜力，为上述疾病，尤其是II型糖尿病和肥胖症的预防和治疗提供了新的靶点，而且KLF16蛋白无毒副作用，安全性好，可适应新药的产业化应用，具有良好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域。具体地，涉及转录因子KLF16蛋白在制备防治脂质和糖代谢异常相关疾病药物中的应用。更具体地，涉及转录因子KLF16 蛋白在制备防治脂质和糖代谢异常导致的高血糖、高血脂、肥胖症等疾病中的应用。
背景技术
糖脂代谢紊乱会引起多种代谢性疾病，如中心性肥胖、糖尿病或糖调节受损、高血压、血脂异常等，并且这些疾病均以胰岛素抵抗为共同病理基础。糖脂代谢紊乱首先涉及肝脏、胰腺和骨骼肌等组织，过高的肝葡萄糖输出是II型糖尿病的显著标志。因此，肝脏糖脂代谢的重要调控途径是研究代谢疾病发病机理和治疗的关键问题。
糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌和 /或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱，可引起严重的并发症，包括肾衰竭、失明、严重腿足损伤(甚至需要截肢)、冠心病与中风，是目前世界范围内严重的健康问题。其中，II型糖尿病(T2DM)约占95％，又称非胰岛素依赖型糖尿病，主要特点是葡萄糖排出机能不良、肝细胞合成的甘油三酯增多、胰岛素抵抗等。
肥胖已经成为全球性公关卫生问题，它是指体内脂肪过度堆积而对健康造成负面影响的身体状态。内脏脂肪的积聚可引起机体代谢变化，导致某些疾病发生，如糖尿病、高血压、肝胆疾病和心脑血管疾病等。肥胖是II型糖尿病(T2DM) 的主要诱因之一，II型糖尿病患者前期也会出现肥胖，二者关系密切。
现有的糖尿病治疗药物，主要包括双胍类(如二甲双胍)、促胰岛素分泌类 (如瑞格列奈)、二肽基肽酶IV抑制剂(如维格列汀、西格列汀)、以及α-糖苷酶抑制剂。但是，这四类药物的用量较大，副作用较多，如双胍存在乳酸酸性中毒，口服降糖药磺酰脲偶然存在低血糖症等，很多患者不能耐受。当使用胰岛素灵敏度增强剂时，有时可观察到如水肿等不良作用，同时它还与进行性肥胖有关。此外很多药物的使用限制比较多，严重肝肾功能不全、糖尿病急慢性并发症或者处于妊娠期、哺乳期时的患者应严禁服用磺脲类和格列奈类；严重贫血、肝肾功能不全、胃肠道、肾功能不全以及处于妊娠期、哺乳期的患者不能选择双胍类药物；肝肾功能不全和心脏功能不全的患者要慎用胰岛素增敏剂。因此，为解决这些问题，需要开发具有新机制的降糖降脂药剂。
转录因子是一类具有重要转录调控功能的DNA转录因子是一类具有重要转录调控功能的DNA结合蛋白，通过激活或抑制靶基因的转录来调控基因的时相性及特异性表达，因而在细胞生长、分化、凋亡等生理过程的调节中扮演重要的角色。Krippel样转录因子(Krippel-like transcription factors,KLFs)是Spl/Kruppel 样转录因子(Spl-likeand Kritppel-like lranscription factors,Sp1/KLFs)家族中的一个亚家族，其高度保守的羧基末端含有3个串联Cys2His2型锌指结构，用于结合富含GC盒(即CACCC盒)靶分子启动子的DNA及RNA序列。KLFs可调控血细胞生成、血管形成、淋巴细胞生长、肿瘤形成和诱导性多能干细胞形成等，因而在机体的各种病理和生理过程中发挥重要作用。
目前在人类中发现17种KLFs，每一种KLF的N端含有独特的抑制或启动区，因而生理功能各异，并且各个KLF在组织中分布和mRNA翻译后调控也不相同[1]。例如，KLF14与KLF16是两个显著不同的转录因子，两者的生理功能各异。KLF16主要表达在中枢神经系统，少部分在肝脏中表达。代继桓等在《KLF14过表达对改善小鼠肝癌细胞胰岛素抵抗的作用》一文中，利用肝癌细胞对KLF14进行研究，发现KLF14基因过表达对Hepal-6小鼠肝癌细胞胰岛素抵抗有改善作用。但是，该研究中的细胞系是癌化后的细胞系，其细胞本身内的糖脂代谢情况已经受癌症基因的影响而出现紊乱，且已有研究标明KLF14是影响癌基因表达的。此时出现的胰岛素抵抗的表型可能不是直接作用，意味着 KLF14改善胰岛素抵抗作用可能只在癌症患者中有此效果。而Wang Lu等在《The KLF14 transcription factor regulateshepatic gluconeogenesis in mice》发现，KLF14 是糖尿病的易感基因，该蛋白能够导致小鼠出现糖尿病表型。在肝脏中过表达后，正常小鼠出现糖尿病不耐受和胰岛素抵抗现象(Wang L,et al.J Biol Chem 2017.12.29)。
而KLF16是Kaczynski等[2]于2002年鉴定的一个新的基础转录元件结合蛋白B4(basic transcription element-bin-ding protein 4,BTEB4)，BTEB4是一种新的广泛表达的Spl样蛋白家族成员，后被命名为KLF16。研究显示，KLF16能够抑制胰腺癌细胞增殖，并通过Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因同系物基因制胰腺癌细胞转化。目前，对KLF16的研究则往往局限于神经功能和对癌症发生发展的影响。现有公开文献中尚无研究显示KLF16与糖脂代谢异常相关，尤其是与脂质以及糖升高的代谢疾病相关。
参考文献
[1]Nuez B,Michalovich D,Bygrave A,et al.Defectivehaematopoiesis infetal liver resulting from inactivation ofthe EKLF gene[J].Nature,1995,375(6529): 316-318.
[2]Kaczynski JA,Conley AA,Ferandez Zapico M,et al.Functional analysisof basic transcription element(BTE)-binding protein(BTEB)3and BTEB4，a novelSp1-like protein,reveals a subfamily of transcriptional repressorsfor the BTEsite of the cytochrome P4501 A1 gene promoter[J].Biochem J,2002,366(Pt 3):873-882.
发明内容
流行病学数据及大量临床研究表明，糖脂代谢异常是众多高血糖高血脂疾病发病及进展的直接和关键因素之一。通过控制和延缓高血糖高血脂疾病的进展，可以降低高血糖高血脂疾病的发病率及死亡率。本发明提供的转录因子KLF16 蛋白通过介导和调控糖异生相关基因的表达来显著降低疾病模型动物中的血糖和血脂水平，具有抑制糖异生、抑制脂质合成与沉积的作用，从而抑制高血糖症和高血脂症进展。因此，转录因子KLF16蛋白具备预防和治疗高血糖高血脂所导致的糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、高胰岛素血症、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、动脉硬化症等疾病的潜力，为上述疾病，尤其是II型糖尿病和肥胖症的预防和治疗提供了新的靶点。
本发明的目的在于提供转录因子KLF16蛋白或其编码基因在制备预防和/或治疗脂质和/或糖代谢异常相关疾病药物中的应用；所述预防和/或治疗脂质和/ 或糖代谢异常相关疾病药物以转录因子KLF16为治疗靶点。
本发明的另一目的在于提供一种用于防治脂质和/或糖代谢异常相关疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的作为活性成分的转录因子KLF16蛋白或其编码基因。
本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：
发明人通过创造性劳动，首次发现，转录因子KLF16蛋白可以通过下调 PGC-1α及其下游靶基因和SREBP-1c及其下游靶基因，从而抑制肝脏糖异生，并同时抑制脂质合成与沉积，从而达到有效改善高血糖症和高血脂症有关疾病的发生和发展的目的。
本发明提供了转录因子KLF16蛋白或其编码基因在制备预防和/或治疗脂质和/或糖代谢异常相关疾病药物中的应用；所述预防和/或治疗脂质和/或糖代谢异常相关疾病药物以转录因子KLF16为治疗靶点。
所述的脂质是指血液中的胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、乳糜微粒 (chylomicron，CM)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、极低密度脂蛋白(very low densitylipoprotein，VLDL)、中间密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein，IDL)、脂蛋白(a)(lipoprotein(a)，Lp(a))、氧化型低密度脂蛋白(oxidized low densitylipoprotein，oxLDL)的一种或几种及其各自的代谢中间物。所述的“脂质代谢异常”涵盖以与相对于健康个体，受试者上述任一脂质水平升高相关的临床症状或临床症状组合为特征的任何异常。本发明的转录因子 KLF16蛋白或其编码基因及其组合物可以用于例如达成和/或维持体内脂质平衡，例如使血流中的脂质水平减少和/或使胰岛素水平减少至健康受试者中所发现的范围。
所述的“糖代谢异常”在本发明的实施案例中是指葡萄糖代谢异常，涵盖以与相对于健康个体，受试者葡萄糖水平升高和/或胰岛素水平升高相关的临床症状或临床症状组合为特征的任何异常。葡萄糖和/或胰岛素水平升高可尤其体现于以下疾病、病症和病状中：高血糖症、II型糖尿病、妊娠期糖尿病、I型糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐受性不良、高胰岛素血症、葡萄糖代谢不良、糖尿病前期、糖尿病并发症、其它代谢异常(诸如代谢综合征，其也称为综合征X)和肥胖。本发明的转录因子KLF16蛋白或其编码基因及其组合物可以用于例如达成和/或维持葡萄糖体内平衡，例如使血流中的葡萄糖水平减少和/或使胰岛素水平减少至健康受试者中所发现的范围。
在本发明较佳的实施例中，所述脂质和/或糖代谢异常相关疾病是由血脂和/ 或血糖含量超出正常量而导致的疾病。
在本发明较佳的实施例中，所述由血脂和/或血糖含量超出正常量而导致的疾病是指与高血糖症和/或高血脂症有关的疾病。
在本发明较佳的实施例中，所述与高血糖症和/或高血脂症有关的疾病选自糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、高胰岛素血症、葡萄糖代谢障碍、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪代谢障碍、动脉硬化症、高血压、充血性心力衰竭、水肿、高尿酸血症和痛风。
在本发明较佳的实施例中，所述糖尿病包括I型糖尿病和II型糖尿病。
在本发明较佳的实施例中，所述应用是在制备抑制肝脏糖异生和/或脂质合成与沉积的药物中的应用。
在本发明较佳的实施例中，转录因子KLF16蛋白或其编码基因在所述的预防和/或治疗脂质和/或糖代谢异常相关疾病的药物中过表达。
在本发明较佳的实施例中，转录因子KLF16蛋白或其编码基因作为唯一活性成分单用或作为活性成分之一与其他药物联用在制备治疗防治脂质和/或糖代谢异常相关疾病药物中的应用。
本发明还提供了一种用于防治脂质和/或糖代谢异常相关疾病的腺病毒重组载体，该重组载体上转录因子KLF16蛋白或其编码基因过表达。
本发明还提供了一种用于防治脂质和/或糖代谢异常相关疾病的药物组合物，包含治疗有效量的作为活性成分的转录因子KLF16蛋白或其编码基因，以及药学上可接受的辅料或载体。
本文中所用“药学上可接受的辅料或载体”指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙/镁、聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
在本发明较佳的实施例中，所述药物组合物的剂型为注射制剂或口服制剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
所述药物的制剂形式包括片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂、喷雾剂、软膏剂、栓剂、膜剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等；用于注射时，可将其制成注射用的溶液、水或悬浮剂等。
这些制剂的有效成分的量为制剂重量的0.01％～90％，优选为制剂重量的 0.1％～50％。本发明转录因子KLF16蛋白或其编码基因的使用量可根据用药途径、患者年龄、体重、所治疗的疾病种类调整，可以一次或多次使用。
本发明的有益效果如下：
本发明通过细胞水平和体内动物实验表明，转录因子KLF16蛋白或其编码基因是机体感知营养状态和胰岛素水平的关键分子，它可以通过下调PGC-1α及其下游靶基因和SREBP-1c及其下游靶基因，从而抑制肝脏糖异生并同时抑制脂质合成与沉积，从而达到有效改善高血糖症和高血脂症有关疾病的发生和发展的目的。而且KLF16蛋白无毒副作用，安全性好，可适应新药的产业化应用，本发明为高血糖症和高血脂症，尤其是糖尿病和肥胖症药物的开发和应用提供了新的方向。
附图说明
图1为KLF16分别在正常小鼠(C57BL/6J小鼠)、不同肥胖和糖尿病模型小鼠(即糖脂代谢异常小鼠模型，包括DIO小鼠、db/db小鼠和ob/ob小鼠)中的表达情况，图1表明在糖脂代谢异常小鼠模型(指脂肪肝、肥胖和糖尿病小鼠模型)肝脏中转录因子KLF16蛋白表达失调，并对营养状况敏感。
图2为原代肝细胞中KLF16过表达对糖原生成的影响，图2表明KLF16过表达通过抑制PGC-1α从而抑制了原代肝细胞的糖原生成。
图3为野生型小鼠肝脏中KLF16过表达对血糖水平和葡萄糖耐量的影响，图3表明野生型小鼠肝中KLF16的过表达会降低血糖水平并改善葡萄糖耐量。
图4为肝脏中KLF16过表达对高脂饮食诱导小鼠(DIO小鼠)的血糖含量影响，图4表明肝脏中KLF16过表达可以保护小鼠免受高脂饮食诱导的高血糖。
图5为KLF16过表达对db/db型小鼠血糖和葡萄糖耐量的影响，图5表明 KLF16过表达改善db/db小鼠的高血糖和葡萄糖耐量。
图6为肝脏敲低KLF16小鼠对葡萄糖耐量和胰岛素敏感性的影响，图6表明KLF16敲低会损害葡萄糖稳态和胰岛素敏感性；
图7为高脂饮食喂养对KLF16缺乏型小鼠血糖的影响，图7表明高脂饮食喂养加剧了KLF16缺乏引起的高血糖表型。
图8为KLF16的表达与PGC-1α及其靶基因的关系，图8表明KLF16通过直接结合其特定的启动子区域抑制Pgc-1α转录活性。
图9为糖尿病患者其肝脏中KLF16的表达情况，图9表明糖尿病患者其肝脏中的KLF16表达降低。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
本发明中，在提供值的范围的情况下，应理解，除非上下文另外清楚地指出，否则该范围的上限与下限之间(直至下限单位的十分之一)的各居中值和该所阐述范围内的任何其它所阐述值或居中值涵盖在本发明内。服从于所阐述范围中的任何明确排除的界限，这些较小范围的上限和下限可独立地包括在较小范围中，且也涵盖在本发明内。在所阐述范围包括界限的一者或两者的情况下，排除那些所包括的界限中的任一者或两者的范围也包括在本发明中。除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解相同的含义。
术语“患者”或“受试者”可互换用于指人类或非人类动物(例如哺乳动物)。
术语“治疗(treat/treating/treatment)”及其类似术语是指在已诊断出、观测到和类似地发现疾病、病症或病状或其症状之后开始以便暂时地或永久地消除、减轻、抑制、缓解或改善困扰受试者的疾病、病症或病状的至少一个根本病因或与困扰受试者的疾病、病症、病状相关的至少一种症状的动作过程(诸如施用药剂，例如多肽或包含多肽的药物组合物)。因而，治疗包括抑制(即，阻遏疾病、病症或病状或与其相关的临床症状的发展或进一步发展)活动性疾病(例如，以便降低血流中的胰岛素和/或葡萄糖的水平，增加葡萄糖耐受性以便使葡萄糖水平波动最小化，和/或以便防止由破环葡萄糖体内平衡所致的疾病)。
术语“预防(prevent/preventing/prevention)”和类似术语是指一般在倾向于患有特定疾病、病症或病状的受试者的情形下，以暂时地或永久地预防、遏制、抑制或减轻受试者罹患疾病、病症、病状或其类似状况的风险(如通过例如不存在临床症状所确定)或延迟其发作的方式(例如在疾病、病症、病状或其症状发作之前)开始的动作过程(诸如施用药剂，例如KLF16蛋白或包含KLF16蛋白的药物组合物)。在某些情况下，所述术语还指减缓疾病、病症或病状的进展，或抑制其进展至有害或非所需状态。
词组“治疗有效量”是指单独或作为药物组合物的一部分且以单次剂量或作为一系列剂量的一部分施用受试者的药剂的量当施用患者时能够对疾病、病症或病状的任何症状、方面或特征具有任何可检测的正面效应。治疗有效量可通过测量相关生理学效应来确定。举例来说，在高血糖病状的情况下，可使用血糖的降低或减少或葡萄糖耐受性测试的改善来确定药剂的量对治疗高血糖病状是否有效。举例来说，治疗有效量为足以减少或降低空腹血浆葡萄糖(FPG)的任何水平 (例如基线水平)的量。
术语“糖尿病”是指涉及胰岛素产生或利用不足的进行性碳水化合物代谢疾病，通常以高血糖和糖尿为特征。术语“糖尿病前期(pre-diabetes/pre-diabetic)”是指受试者不具有在糖尿病中通常观测到的特征、症状和类似状态但具有如果不加以治疗则可能发展成糖尿病的特征、症状和类似状态的状态。这些状况的存在可使用例如空腹血浆葡萄糖(FPG)测试或口服葡萄糖耐受性测试(GTT)来确定。两者通常皆需要受试者在开始测试之前空腹至少8小时。在FPG测试中，在空腹结束之后测量受试者的血液葡萄糖；一般来说，受试者空腹隔夜且在早晨受试者进食之前测量血液葡萄糖。
如本文中所使用的术语“胰岛素抗性”是指正常量的胰岛素不能产生正常生理或分子反应的病状。在一些情况下，内源产生或外源施用的高于生理量的胰岛素能够完全或部分地克服胰岛素抗性且产生生物反应。
术语“代谢综合征”是指包括但不限于高胰岛素血症、异常葡萄糖耐受性、肥胖、脂肪再分布于腹部或上体腔、高血压、异常纤维蛋白溶解和以高甘油三酯、低高密度脂蛋白(HDL)、胆固醇和高小致密低密度脂蛋白(LDL)颗粒为特征的血脂异常的相关特质分群。患有代谢综合征的受试者处在发展II型糖尿病和/ 或其它病症(例如动脉粥样硬化)的风险下。
如本文中所使用的术语“高血糖”是指相对于健康个体，升高量的葡萄糖在受试者的血浆中循环的病状。高血糖可使用本领域中已知的方法来诊断，包括测量如本文中所描述的空腹血糖水平。
如本文中所使用的术语“高血脂”是指相对于健康个体，升高量的脂质在受试者的血浆中循环的病状。高血脂可使用本领域中已知的方法来诊断，包括测量如本文中所描述的空腹血脂水平。
如本文中所使用的术语“高胰岛素血症”是指当伴随血液葡萄糖水平升高或正常时存在升高水平的循环胰岛素的病状。高胰岛素血症可由与以下各项相关的胰岛素抗性造成：血脂异常，诸如高甘油三酯、高胆固醇、高低密度脂蛋白(LDL) 和低高密度脂蛋白(HDL)；高尿酸水平；多囊卵巢综合征；II型糖尿病；和肥胖。高胰岛素血症可诊断为具有高于约2μU/mL的血浆胰岛素水平。
DIO小鼠是指由高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，由于摄入过多脂肪酸，使体内脂肪合成增加并过度积累引起肥胖。大量文献证明机体的过度肥胖可导致脂肪及肝脏等组织的胰岛素受体敏感性下降，从而产生胰岛素抵抗等糖尿病症状。在 C57BL/6J小鼠5周龄时开始分别用60％高脂饲料(D12492)和40％高脂饲料 (D09100301)喂养，进行诱导造模。DIO小鼠可表现出明显的体重增加，血糖升高、胰岛素水平下降及葡萄糖耐受受损等肥胖和糖尿病相关症状，可用于研究糖尿病、炎症、脂肪肝等代谢类疾病。
db/db小鼠为肥胖、II型糖尿病、脂肪肝研究模型。db/db(C57BL/KsJ)小鼠是Leptin受体点突变导致leptin信号通路障碍，从而导致小鼠出现肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、脂肪肝等症状。db/db小鼠出生后6周即可出现明显的肥胖和空腹血糖增加，饮水量、尿量增加，8～12周时最明显，并可出现糖尿病肾病等并发症。db/db小鼠与ob/ob小鼠不同，可发生明显的肾病。
ob/ob小鼠是瘦素基因(ob)纯合突变的小鼠，这种小鼠无生育力，表现为单纯肥胖而不伴有糖尿病。纯合体大约在四周龄时即可识别出，此时其增重加速，很快可达到正常同窝鼠体重的3倍。中等程度的摄食过度可使其几乎不太活动，但在幼年时其血糖和免疫活性胰岛素并不明显增加，5～6月龄后，肥胖趋向稳定，胰岛素和葡萄糖水平上升，这些小鼠不受外来胰岛素的影响，但节制食物可增加对胰岛素的敏感性及延长其寿命。
实施例1在糖脂代谢异常小鼠的肝脏中，Klf16基因表达失调，并且对营养状况敏感
为鉴定肥胖和糖尿病中肝糖代谢异常的新转录因子，本实施例在C57BL/6J 小鼠、db/db小鼠、DIO小鼠和ob/ob小鼠的肝脏上进行了mRNA微阵列分析。
1、实验方法：
db/db小鼠以及ob/ob小鼠均购自南京大学实验动物中心，C57BL/6J小鼠购自广州中医药大学实验动物中心。C57BL/6J小鼠喂食60％高脂饮食12周，构建DIO小鼠模型。正常小鼠分为Ad-shLuci组和Ad-shKlf16组，每组各10只。db/db 小鼠、DIO小鼠和ob/ob小鼠分为Ad-GFP组和Ad-Klf16组，每组各10只。
各组小鼠空腹4h后，处死小鼠，取小鼠肝脏组织，液氮冻存。利用WB和 QPCR对KLF16的表达情况进行分析。转录则由上海生工公司进行。
2、实验结果
图1中，CW：正常饮食组。HFD：高脂饮食组，60％高脂饮食喂养12周构建HFD小鼠。本发明中，β-actin指β-肌动蛋白，作为Western blotting的内参。
根据图1A，初步mRNA微阵列数据表明，与对照野生型C57BL/6J小鼠相比，db/db小鼠和DIO小鼠的肝脏Klf16基因表达水平降低，并且参与糖代谢的 mRNA失调。图1B～1D进一步证实了KLF16蛋白在代谢异常小鼠模型(包括 DIO小鼠，db/db小鼠和ob/ob小鼠)中表达水平减少。这些患有代谢疾病小鼠的肝KLF16表达低于其相应对照C57BL/6J小鼠的肝KLF16表达。
为了更好地了解KLF16在肝糖代谢中的作用，在不同营养状态下的野生型 C57BL/6J小鼠中研究了肝KLF16表达：以正常饮食C57BL/6J小鼠为研究对象，分为正常饮食(Fed)，饥饿24小时(Fasted)，以及饥饿24小时后重新喂食4 小时(Refed)组，每组10只小鼠。分别对给予Fed，Fasted，Refed处理的小鼠检测KLF16的表达。如图1E的结果表明，过夜禁食可导致野生型C57BL/6J小鼠的KLF16蛋白表达水平显着降低，并在重新喂养4h后恢复。
总的来说，这些发现暗示着KLF16表达与肝脏糖异生之间的密切相关。
实施例2在肝原代细胞中，Klf16过表达通过抑制PGC-1α从而抑制了糖原生成
1、实验方法：
用于分离肝脏原代细胞的C57BL/6J小鼠购自广州中医药大学实验动物中心。
以6～8周龄C57BL/6J小鼠为研究对象，采用门静脉灌注胶原蛋白酶的方法，分离肝脏原代细胞，并用1640培养基培养，通过给予forskolin(毛喉素，FSK， 10μM)刺激24h的方法构建糖异生模型。分别利用Ad-KLF16和Ad-PGC-1a 感染24h改变KLF16和PGC-1a的表达，来进行具体研究。
2、实验结果
图2中，Ad-gfp指携带绿色荧光蛋白基因的腺病毒；Ad-Klf16指携带Klf16 基因的腺病毒；Ad-Pgc-1α指携带Pgc-1α基因的腺病毒。图2A，图2F中，Pepck 和G6pase是PGC-1α的下游靶基因。图2C和图2D中，PBS是磷酸盐缓冲溶液(溶剂对照)，FSK是毛喉素(forskolin)。
(1)采用功能增益分析，检测KLF16对内源性糖生成的调节作用，研究 KLF16在培养的原代肝细胞中的生理和功能重要性：从野生型小鼠中分离出原代肝细胞，发现该腺病毒Ad-Klf16有效地增加了KLF16蛋白水平，同时明显抑制了糖原性基因Pgc-1a、Pepck和G6pase的表达(图2A-B)。与这些结果一致，即使在FSK温育下，原代肝细胞中的葡萄糖产生也显着降低(图2C)。
(2)用Ad-Klf16感染原代肝细胞，然后用毛喉素(forskolin，FSK)处理细胞以模拟胰高血糖素对增加细胞cAMP水平的作用，研究过表达KLF16对抑制胰高血糖素诱导的糖异生基因Pgc-1a、Pepck和G6pase表达的影响。实验结果发现，KLF16过表达显著降低了毛喉素(forskolin，FSK)处理刺激的糖异生基因的表达(图2D)，也就是说，肝细胞中过表达KLF16显著抑制了胰高血糖素诱导的糖异生基因Pgc-1a、Pepck和G6pase的表达。
(3)Pepck和G6pase均为PGC-1α的下游靶基因。先用Ad-Pgc-1α处理肝细胞，然后再用Ad-Klf16感染24h原代肝细胞，来研究KLF16对Pepck和G6pase 表达的影响是否依赖于PGC-1α。实验结果表明，PGC-1α的过表达几乎消除了 KLF16对糖异生基因Pepck和G6pase表达的影响(图2E)，内源性PGC-1α可能参与介导原代肝细胞中KLF16的作用。
上述数据清楚地表明，转录因子KLF16蛋白通过介导和调控糖异生相关基因(如Pgc-1a、Pepck和G6pase)的表达而显著降低糖脂代谢异常模型动物中的血糖和血脂水平，具有抑制糖异生、抑制脂质合成与沉积的作用，从而抑制高血糖症和高血脂症进展。
实施例3C57BL/6J小鼠的KLF16过表达会稍微降低血糖水平并改善葡萄糖耐量
1、实验方法：
C57Bl/6J小鼠购自广州中医药大学实验动物中心，利用尾静脉注射 AAV-egfp病毒和AAV-Klf16病毒过表达KLF16。6周后，将这些C57Bl/6J小鼠分成3组分别进行3项处理：(1)小鼠饥饿16h，注射2g/kg葡萄糖后检测不同时间点血糖变化，进行葡萄糖耐受性检测(GTT)；小鼠饥饿6h，注射0.75U/kg 胰岛素，检测不同时间点血糖变化，进行胰岛素耐量试验(ITT)；(3)小鼠饥饿16h，注射1.5g/kg丙酮酸钠，检测不同时间点血糖变化，进行丙酮酸耐受性试验(PTT)。
2、实验结果
图3中，AAV-egfp指携带增强绿色荧光蛋白基因的腺病毒相关病毒； AAV-Klf16指携带Klf16基因的腺病毒相关病毒。
为研究KLF16对体内葡萄糖代谢的影响，通过尾静脉将AAV-Klf16注入 C57BL/6J小鼠。AAV-Klf16的注射显着增加了KLF16的肝表达。相比之下，肝脏KLF16的过表达降低了糖异生基因的表达，包括Pgc-1α，Pepck和G6pase(图 3A-B)。此外，感染AAV-Klf16的小鼠的空腹血糖水平低于感染AAV-egfp的对照小鼠的空腹血糖水平，但血清胰岛素没有统计学差异(图3C-D)。
此外进行了耐受性测试，以确定肝KLF16过表达的保护作用。葡萄糖耐量试验(GTT)和胰岛素耐量试验(ITT)表明，肝脏KLF16过表达显着改善了葡萄糖耐量(图3E)和胰岛素敏感性(图3F)。同时，在这些小鼠中的丙酮酸耐受性试验(PTT)也证实了肝KLF16过表达对肝脏糖异生的抑制作用(图3G)。
综上所述，这些实验数据表明，肝脏中KLF16表达的上调抑制了肝糖异生，从而降低了血糖水平并改善了糖耐量。
实施例4肝脏中KLF16的过表达可保护小鼠免受高脂饮食诱导的高血糖症的影响
在上述实施例1～3的研究基础上，研究KLF16对高脂饮食诱导的DIO小鼠中葡萄糖代谢异常的影响。
1、实验方法：
购自广州中医药大学实验动物中心的C57Bl/6J小鼠，经过60％高脂饮食喂养(HFD)12周后造成DIO小鼠模型。利用尾静脉注射AAV-egfp病毒和 AAV-Klf16病毒过表达KLF16。6周后，将这些DIO小鼠分成3组分别进行3 项处理：(1)DIO小鼠饥饿16h，注射2g/kg葡萄糖后检测不同时间点血糖变化，进行葡萄糖耐受性检测(GTT)；(2)DIO小鼠饥饿6h，注射0.75U/kg 胰岛素，检测不同时间点血糖变化，进行胰岛素耐受性检测(ITT)；(3)小鼠饥饿16h，注射1.5g/kg丙酮酸钠，检测不同时间点血糖变化，进行丙酮酸耐受性试验(PTT)。
2、实验结果
感染AAV-Klf16的小鼠肝脏中KLF16显着增加，而生糖基因的RNA和蛋白质水平均受到显着抑制(图4A-B)。肝KLF16的过表达导致血糖水平和血清胰岛素水平降低(图4C-D)。随后的GTT和PTT实验表明，由于生糖基因的抑制，KLF16的过表达改善了葡萄糖耐受性(图4E)和丙酮酸耐受性(图G)。此外，即使在高脂饮食喂养下，KLF16的过表达也改善了胰岛素敏感性，表明 KLF16在维持胰岛素信号传导途径中的潜在作用(图4F)。
总体而言，这些数据表明，肝脏KLF16的过表达通过抑制糖原异生基因和拯救胰岛素功能，保护小鼠免受高脂饮食诱导的葡萄糖代谢功能障碍。
实施例5肝中KLF16的过表达改善了db/db小鼠的高血糖和葡萄糖耐量
在上述实施例4的研究基础上，研究KLF16对糖尿病db/db小鼠肝脏中糖异生的影响。
1、实验方法：
db/db小鼠购自南京大学模式动物中心。利用尾静脉注射AAV-egfp和 AAV-Klf16过表达KLF16。6周后，将这些db/db小鼠分成3组分别进行3项处理：(1)db/db小鼠饥饿16h，注射2g/kg葡萄糖后检测不同时间点血糖变化，进行葡萄糖耐受性检测(GTT)；(2)db/db小鼠饥饿6小时，注射0.75U/kg 胰岛素，检测不同时间点血糖变化，进行胰岛素耐受性检测(ITT)；(3)db/db 小鼠饥饿16h，注射1.5g/kg丙酮酸钠，检测不同时间点血糖变化，进行丙酮酸耐受性试验(PTT)。
2、实验结果
本实施例5获得了与上述实施例4相似的结果，肝脏中KLF16的过表达抑制了糖尿病小鼠中糖异生基因Pgc-1a、Pepck和G6pase的表达(图5A-B)，并降低了血糖水平(图5C)。另外，糖尿病小鼠中的AAV-Klf16感染显着降低了空腹胰岛素水平(图5D)。另外，GTT和PTT分析证实，由于抑制了肝中的糖原基因，KLF16的过表达改善了db/db小鼠的葡萄糖耐量(图5E)和丙酮酸耐量(图5G)。此外，ITT实验表明，KLF16的上调改善了胰岛素敏感性，表明KLF16对胰岛素功能具有保护作用(图5F)。
综上所述，这些数据表明，肝脏中KLF16的过表达显著抑制了糖尿病小鼠的糖异生，最终导致空腹血糖水平降低和葡萄糖耐量提高。
实施例6肝脏KLF16的敲低损害了葡萄糖的体内稳态和降低了胰岛素敏感性
1、实验方法：
C57Bl/6J小鼠购自购自广州中医药大学实验动物中心，利用尾静脉注射 AAV-egfp病毒和AAV-Klf16病毒过表达KLF16。6周后，将C57Bl/6J小鼠分成 3组分别进行3项处理：(1)C57Bl/6J小鼠饥饿16h，注射2g/kg葡萄糖后检测不同时间点血糖变化，进行葡萄糖耐受性检测(GTT)；(2)C57Bl/6J小鼠饥饿6h，注射0.75U/kg胰岛素，检测不同时间点血糖变化，进行胰岛素耐受性检测(ITT)；(3)小鼠饥饿16h，注射1.5g/kg丙酮酸钠，检测不同时间点血糖变化，进行丙酮酸耐受性试验(PTT)。
2、实验结果
图6中，AAV-shLuci指携带短发夹Luci的腺病毒相关病毒，AAV-shKlf16 指携带短发夹Klf16的腺病毒相关病毒。
为了进一步确认KLF16在肝糖生成中的生理和功能重要性，通过尾静脉向 C57BL/6J小鼠注射了AAV-shKlf16病毒，有效降低了肝脏中KLF16 mRNA和蛋白的水平，伴随着生糖基因的上调(图6A-B)。同时，肝敲除KLF16也导致血糖水平和胰岛素水平显着升高(图6C-D)。此外，KLF16缺乏症损害了野生型小鼠的葡萄糖耐量(图6E)和胰岛素敏感性(图6F)。此外，PTT实验的结果证实，即使是通过日常饮食，在AAV-shKlf16感染的小鼠中肝糖异生也增加了(图 6G)。
值得注意的是，正常饮食喂养(CW，Chow Diet)小鼠相比，短时间的60％高脂肪饮食喂养(HFD)4周处理，会加剧KLF16缺乏症引起的高血糖表型，这可以通过较高的血糖水平，受损的葡萄糖耐量，受损的耐盐酸盐能力和降低的胰岛素敏感性来说明(图7A-D)。这些实验数据表明，4周高脂饮食喂养加剧了KLF16缺乏引起的高血糖表型。
实施例7KLF16通过直接结合其特定的启动子区域来抑制Pgc-1α的转录活性
本实施例进行了荧光素酶报告基因的检测，以研究KLF16的表达对PGC-1α及其靶基因的影响机制。
1、实验动物：
C57Bl/6J小鼠购自广州中医药大学，分别给予正常饮食喂养(CW，Chow Diet) 和60％高脂肪饮食喂养(HFD)12周。
2、实验方法：
将含有Pgc-1α基因启动子片段(-729Luc，-464Luc和-174Luc)的一系列萤光素酶报告基因构建体与pcDNA3.1-KLF16和pcDNA3.1作为对照共转染到 HepG2细胞中。转染48h后，利用promag双荧光检测试剂盒，根据具体的实验步骤，对荧光值进行检测
3、实验结果
数据显示，KLF16的过表达抑制了-729Luc和-464Luc的转录。而当进一步将启动子区域截短至-174bp(-174Luc)时，就消除了KLF16对Pgc-1α转录的抑制作用，表明潜在的结合位点可能位于-464bp和-174bp之间，从而介导了KLF16 对Pgc-1α转录的影响。-240/-230nt位点的突变极大地消除了KLF16介导的 Pgc-1α启动子活性的抑制。
在ChIP分析中的数据还表明，当与KLF16抗体一起孵育时，用与-174bp 至-464bp的Pgc-1α启动子相对的特异性引物可以轻松扩增含有KLF16结合位点的特定启动子区域，但不能与正常兔IgG孵育(阴性对照)(图7B)。
同时，ChIP-qPCR分析还显示，以高脂饮食为食时，Pgc-1α启动子区域的 KLF16富集减少。此外，在原代肝细胞中，FSK是一种有效的生糖激活剂，可刺激PGC-1α表达，可显着降低KLF16在Pgc-1α启动子上的占有率，从而导致 PGC-1α过度表达。相反，胰岛素治疗明显增加了KLF16在Pgc-1α启动子区域的富集(图7D)。
总体而言，这些数据证实，肝KLF16的表达与PGC-1α及其靶基因负相关，肝KLF16通过直接靶向其启动子区域，可以作为有效的PGC-1α抑制性转录因子。值得注意的是，KLF16在Pgc-1α启动子区域的富集对循环激素敏感。
实施例8糖尿病患者肝KLF16表达降低
1、实验方法：
本实施例中，Normal Group为正常对照组，Diabetic Group为糖尿病组。
(1)样本为广州中医药大学第一附属医院肿瘤科收集的具有糖尿病症状的胆囊炎患者的临床样本。检测正常人(无糖尿病症状)与具有糖尿病症状的胆囊炎患者的血糖，并分别提取蛋白质和RNA，利用蛋白免疫印迹和qPCR的实验方法检测KLF16的表达。
(2)以正常小鼠肝脏原代细胞为研究对象，给予利拉鲁肽50nM和100nM 刺激24h，利用TRizol法提取RNA，利用qPCR检测KLF16的表达变化。
2、实验结果
图9中，Saline指生理盐水；Liraglutide指利拉鲁肽，是一种人胰高血糖素样肽-1类似物，用于治疗II型糖尿病。
本实施例测试了具有糖尿病症状的胆囊炎患者肝脏中KLF16的表达，与糖尿病小鼠的结果一致，在糖尿病患者中PGC-1α的表达上调(图9A)，而KLF16 表达显着降低(图9B)。
此外，广泛用于治疗II型糖尿病的临床药物利拉鲁肽明显增加了小鼠原代肝细胞中KLF16的表达，表明KLF16对II型糖尿病具有潜在的治疗作用(图 9C)。
上述实验结果证明，KLF16是肝脏中肝脏葡萄糖代谢的重要调节剂。
总结：在糖尿病患者和糖尿病小鼠模型中，肝脏KLF16的表达受营养状况的调节并下调。KLF16在原代肝细胞中的过表达抑制了糖原基因和细胞葡萄糖的产生。肝过表达KLF16降低了db/db小鼠和DIO小鼠的血糖水平，改善了葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。相反，C57BL/6J小鼠的肝脏KLF16敲低表现出高血糖表型，如血糖水平升高，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性受损。有趣的是，荧光素酶报告基因检测和染色质免疫沉淀分析表明，KLF16通过直接结合Pgc-1α基因启动子区域中的GGGCTCCGG元素而抑制Pgc-1α(也称为Ppargc1a)基因转录。
这些结果证明了KLF16在调节肝糖异生中的重要作用，并且调节肝KLF16 表达可以为治疗II型糖尿病提供新颖的有吸引力的方法。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.转录因子KLF16蛋白或其编码基因在制备预防和/或治疗脂质和/或糖代谢异常相关疾病药物中的应用；所述预防和/或治疗脂质和/或糖代谢异常相关疾病药物以转录因子KLF16为治疗靶点。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述脂质和/或糖代谢异常相关疾病是由血脂和/或血糖含量超出正常量而导致的疾病。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述由血脂和/或血糖含量超出正常量而导致的疾病是指与高血糖症和/或高血脂症有关的疾病。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述与高血糖症和/或高血脂症有关的疾病选自糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、高胰岛素血症、葡萄糖代谢障碍、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪代谢障碍、动脉硬化症、高血压、充血性心力衰竭、水肿、高尿酸血症和痛风。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述糖尿病包括I型糖尿病和II型糖尿病。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，是在制备抑制肝脏糖异生和/或脂质合成与沉积的药物中的应用。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，转录因子KLF16蛋白或其编码基因在所述的预防和/或治疗脂质和/或糖代谢异常相关疾病的药物中过表达。
8.根据权利要求1～7任一所述的应用，其特征在于，转录因子KLF16蛋白或其编码基因作为活性成分单用或与其他药物联用在制备防治脂质和/或糖代谢异常相关疾病药物中的应用。
9.一种用于防治脂质和/或糖代谢异常相关疾病的腺病毒重组载体，其特征在于，该重组载体上转录因子KLF16蛋白或其编码基因过表达。
10.一种用于防治脂质和/或糖代谢异常相关疾病的药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的作为活性成分的转录因子KLF16蛋白或其编码基因，以及药学上可接受的辅料或载体。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116096382A (zh) * | 2020-08-13 | 2023-05-09 | 内华达研究与创新公司 | 用于治疗糖尿病和肥胖症的KLF11 siRNA |
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2020
- 2020-04-27 CN CN202010346351.3A patent/CN111529689A/zh not_active Withdrawn
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