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CN111511726A - 在醇化物碱存在下通过烟酸乙酯与n-乙烯基吡咯烷酮反应制备外消旋烟碱及后续处理步骤 - Google Patents

在醇化物碱存在下通过烟酸乙酯与n-乙烯基吡咯烷酮反应制备外消旋烟碱及后续处理步骤 Download PDF

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CN111511726A
CN111511726A CN201880083272.9A CN201880083272A CN111511726A CN 111511726 A CN111511726 A CN 111511726A CN 201880083272 A CN201880083272 A CN 201880083272A CN 111511726 A CN111511726 A CN 111511726A
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tartaric acid
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贝亚特·韦伯
克里斯蒂安·洛斯舒茨
潘奔
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Cnt Tobacco Group Co ltd
Sparrow Co ltd
Original Assignee
Cnt Tobacco Group Co ltd
Sparrow Co ltd
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Abstract

本发明涉及一种制备外消旋烟碱的方法，该方法包括：(i)使烟酸乙酯和N‑乙烯基吡咯烷酮在醇化物碱的存在下反应生成3‑烟酰基‑l‑乙烯基吡咯烷‑2‑酮；(ii)使3‑烟酰基‑l‑乙烯基吡咯烷‑2‑酮与酸反应生成麦斯明；(iii)使用还原剂将麦斯明还原成降烟碱；以及(iv)对降烟碱进行甲基化以获得外消旋烟碱。

Description

在醇化物碱存在下通过烟酸乙酯与N-乙烯基吡咯烷酮反应制 备外消旋烟碱及后续处理步骤
技术领域
本发明涉及一种制备式I-a所示的化合物的方法，包括将式I-a表示的对映异构体的混合物分离为式I-b和式I-c表示的对映异构体纯的物质的方法。
Figure BDA0002550960090000011
本发明特别涉及一种制备式I-a所示的烟碱的环境友好和有效的方法。烟碱以纯的形式获得，避免在合成过程中使用有害化学品。
本发明进一步涉及一种制备(R/S)-烟碱、对映异构体纯的(R)-烟碱和对映异构体纯的(S)-烟碱的外消旋混合物的方法，其中这些对映异构体通常难以分离。
背景技术
烟碱是天然存在的生物碱，可用于各种用途。特别是(S)-烟碱被用作治疗烟碱滥用和烟碱依赖的活性药物成分。已进一步报道其成功用于治疗抽动秽语综合症(Tourette’s syndrome)、阿尔茨海默病、精神分裂症和其他与神经系统障碍有关的疾病。常见的施用方式是嚼片、乳膏、透皮贴剂、片剂、鼻喷雾剂和电子香烟。
大量的烟碱还作为植物保护剂或抗蚜虫的杀有害生物剂用于农业中。
天然烟碱是从烟草植物中提取的，该过程需要有效的纯化步骤以去除不希望的、有害的杂质。烟碱的需求不断增长，这就要求提供生态和经济的方法来制备非常纯的形式的合成烟碱。
本领域现状
烟碱((S)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶)及其对映异构体已经通过多种不令人满意的方法制备了许多年。已知的合成通常很昂贵，并且使用对环境有问题甚至有毒的试剂。
Pictet A.在1904年已经报道了烟碱的合成，包括使用酒石酸分离对映异构体(Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft[德国化学学会学报]，第37卷，1904，第1225-1235页)。此后酒石酸已经使用了数十年(例如参见：Aceto M.D.等人(J.Med.Chem.[药物化学杂志],，1979，第22卷，17 4-177))。
最近Chavdarian C.G.等人披露了关于光学活性烟碱合成的更现代的想法(J.Org.Chem.[有机化学杂志]，1982，第41卷，1069-1073)。
Katsuyama A.等人报道了一种合成烟碱的方法，其使用叔丁醇钾来进行烟碱的外消旋化以制备用于进一步分离对映异构体的起始材料(Bull.Spec.CORESTA研讨会，温斯顿-塞勒姆，1982，第15页，S05，ISSN 0525-6240)。
此外，EP 4 487 172披露了一种经5个不同步骤的合成路线，提供了37.7％的净产率。
WO 2017/117575披露了烟碱的合成，其在作为溶剂的四氢呋喃(THF)中使用氢化钾(KH)或氢化钠(NaH)作为强碱，以获得烟酰基-1-乙烯基吡咯烷-2-酮。(R/S)-烟碱的产率为约31％。Wang J.等人(Wang J.等人，E.J Med.Chem.[欧洲药物化学杂志]，2017，第130卷，15-25)、Desai D.等人(Desai D.等人，J.Labeled Compd.Radiopharm[标记化合物和放射性药物杂志]，2008，第51卷，226-230)、Aceto M.D.等人(Aceto M.D.等人，J.Med.Chem.[药物化学杂志]，1979，第2卷，174-177)或Bowman E.R.等人(Bowman E.R.等人，SyntheticComm.[合成通讯]，1982，第12卷，11,871-879)已经披露了类似的方法以及烟碱的对映异构体分离方法。
在US 2016/0326134中描述了以下合成，该合成包括在强碱(如叔丁醇钾)存在下，在回流下将1-甲基吡咯烷-2-酮和烟酸甲酯缩合成中间体1-甲基-3-烟酰基-4,5-二氢-1H-吡咯-2-醇钾，然后可以将其转化为R/S烟碱的外消旋混合物。二对甲苯酰基-L-酒石酸用作拆分剂。
EP 2 484 673(US 8,378,111)依赖于众所周知的合成路线，并披露了D-DBTA(酒石酸的D-二苯甲酰酯)作为分离对映异构体的试剂。
WO 2016/065209(EP 3209653、US 9,556,142)披露了一种制备方法，该方法包括3个步骤得到中间体麦斯明(myosmine)，包括在金属氢化物的存在下N-乙烯类似物-吡咯烷酮和烟酸酯的缩合。
在最近几年中，开发主要集中在光学活性对映异构体的拆分步骤的纯化和优化上。但是需要在烟碱的更有效、更生态的合成以及使用环境友好的试剂和溶剂方面做出改进。
发明内容
本发明提供了一种制备烟碱的新方法，包括分离制得的对映异构体的具体方法。与文献中披露的方法相比，发明人发现了一种基于容易获得的起始材料的具有更少的合成步骤并具有更少的毒性剂的方法。整个合成可以以一锅合成进行，特别是无需在不同步骤中改变溶剂。同时发现最终产物的产量增加，且纯度很高。总体而言，该新方法在经济上和生态上都优于本领域已知方法。
在第一方面，本发明涉及一种制备式I-a所示的化合物的方法，该方法包括
Figure BDA0002550960090000031
(i)使烟酸乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮在醇化物碱的存在下反应生成3-烟酰基-1-乙烯基吡咯烷-2-酮；
(ii)使3-烟酰基-1-乙烯基吡咯烷-2-酮与酸反应生成麦斯明；
(iii)使用还原剂将麦斯明还原成降烟碱；以及
(iv)对降烟碱进行甲基化以获得式I-a所示的化合物。
另外的实施方案披露于从属权利要求中，并且其可以从以下描述和实施例中获取，但不限于此。
具体实施方式
如果没有另外定义，则技术和科学术语具有与本发明领域的技术人员通常所理解的相同的含义。
本文披露的所有范围均应被视为由术语“约”补充，除非明确地相反地定义或另外从上下文中清楚地看出。
与本申请中的物质的量相关的所有数字或百分比均以wt.％给出，除非明确地相反地定义或另外从上下文中清楚地看出。
本发明提供了一种以方便的方式制造烟碱的新方法。
另外，本发明在另一方面涉及根据本发明的方法获得的由式I-a、式I-b或式I-c表示的化合物在药物制剂中的用途。
在第一方面，本发明涉及一种制备式I-a所示的化合物的方法，该方法包括
Figure BDA0002550960090000041
(i)使烟酸乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)在醇化物碱的存在下反应生成3-烟酰基-1-乙烯基吡咯烷-2-酮；
(ii)使3-烟酰基-1-乙烯基吡咯烷-2-酮与酸反应生成麦斯明；
(iii)使用还原剂将麦斯明还原成降烟碱；以及
(iv)对降烟碱进行甲基化以获得式Ia所示的化合物。
步骤(i)如下：
Figure BDA0002550960090000051
步骤(i)中的醇化物碱没有特别限制。它可以是具有1至20个碳原子的醇化物(也称为醇盐)，并且可以衍生自伯、仲或叔烷基、烯基和/或炔基醇和/或芳香族醇。由于注意到诸如N-乙烯基吡咯烷酮的起始材料是中等强碱(典型的pKa值在20和26之间，在某些情况下高达35)，发明人惊讶地发现相对温和的碱性醇化物(典型的pKa值在15和17之间)相比诸如NaH或KH的更具攻击性的碱(pKa值约为35)允许相同的选择性化学反应。根据某些实施方案，该醇化物碱衍生自具有1至20个碳原子，优选1至10个碳原子，进一步优选1至6个碳原子，特别是1至4个碳原子的烷基醇，其中该烷基可以是直链或支链的。例如，它可以是甲醇化物、乙醇化物、正丙醇化物、异丙醇化物、正丁醇化物、异丁醇化物、仲丁醇化物、叔丁醇化物等，优选甲醇化物和乙醇化物，进一步优选乙醇化物(也称为乙醇盐)。该醇化物可以具有合适的阳离子，该阳离子不受特别限制并且可以选自例如碱金属阳离子和碱土金属阳离子的一价和二价阳离子，优选碱金属阳离子，进一步优选Li+、Na+、K+及其混合物。合适的优选的醇化物优选为碱金属醇化物，优选为碱金属乙醇化物。优选地，该碱金属醇化物选自乙醇钠、乙醇钾及其混合物。在一方面，已经发现乙醇钠是特别优选的合适的碱。
步骤(i)可以在没有特别限制的合适的溶剂中进行。根据某些实施方案，步骤(i)在芳香族溶剂存在下进行。优选的芳香族溶剂是苯、甲苯或其混合物。在本发明的一个优选方面，选择甲苯作为溶剂。也可以使用芳香族溶剂与非芳香族溶剂的混合物。例如，可以使用芳香族溶剂与至多且包括15wt.％的至少一种醇(例如具有1至10个碳原子的一元醇，例如乙醇、正丙醇和/或异丙醇等)的混合物。
根据某些实施方案，步骤(i)中使用的芳香族溶剂至少在某种程度上存在于本方法的所有步骤(i)、(ii)、(iii)和(iv)中。
根据某些实施方案，步骤(i)在无水条件下，即在不存在水的条件下进行。
根据某些实施方案，步骤(i)在50℃与150℃之间，优选在80℃与120℃之间，进一步优选在90℃与110℃之间，例如在约100℃的温度下进行。
根据某些实施方案，在步骤(i)中，基于1当量的烟酸乙酯，添加相对于烟酸乙酯过量的醇化物碱，优选1.4与2当量之间的量，进一步优选1.5与17当量之间的量，特别优选1.6当量。根据某些实施方案，可替代地或另外地，在步骤(i)中，基于1当量的烟酸乙酯，添加相对于烟酸乙酯过量的NVP，优选1.05与1.4当量之间的量，进一步优选1.1与1.3当量之间的量，特别优选1.2当量。
步骤(ii)如下：
Figure BDA0002550960090000061
在步骤(ii)中，形成1-吡咯啉环，使酰胺脱保护，并使烟酰基-1-乙烯基吡咯烷-2-酮脱羧。
根据某些实施方案，步骤(ii)在升高的温度下，在酸优选强酸的存在下进行。在某些方面，温度在90℃与115℃之间，优选在100℃与105℃之间。应当理解，在升高的温度下，可以通过蒸馏除去一部分溶剂，例如步骤(i)的有机溶剂和例如与酸一起添加的一部分水，并且可以将其回收并再利用。同样，可以除去低沸点组分，例如乙醛、乙醇和气态CO2。
在该步骤中，所述酸没有特别限制。根据某些实施方案，所述酸是无机酸，优选矿物酸，进一步优选HCl和/或H2SO4，特别优选HCl。所述酸可以在水中稀释，例如以HCl水溶液(HCLaq)存在。根据某些实施方案，将酸逐滴添加至步骤(i)中获得的冷却溶液(例如冷却至20℃与40℃之间的温度，例如冷却至30℃)中。根据某些实施方案，将步骤(i)中获得的混合物或烟酰基-1-乙烯基吡咯烷-2-酮(任选地在合适的溶剂中，如上所述)逐滴添加至酸中，所述酸优选无机酸，进一步优选矿物酸，甚至进一步优选HCl和/或H2SO4，特别优选HCl，例如HCl水溶液(HCLaq)，这可以提高产率。
根据某些实施方案，步骤(ii)使用无机酸(特别优选HCl水溶液)在90℃与115℃之间，优选100℃与105℃之间的温度下进行。
在步骤(ii)中的反应完成之后，根据某些实施方案，可以通过蒸馏除去至少一部分溶剂。
步骤(iii)如下：
Figure BDA0002550960090000071
在步骤(iii)中，用不受特别限制的合适的还原剂还原麦斯明的1-吡咯啉环。根据某些实施方案，使用标准方法进行1-吡咯啉环的还原。根据某些实施方案，步骤(iii)使用NaBH4作为还原剂进行。由于存在不同的方法，发明人发现，根据本发明的某些方面，NaBH4，特别是在异丙醇中的NaBH4，提供了遵循一锅法反应概念的机会。因此，如果本方法以一锅法进行而没有中间体的任何纯化步骤，则特别优选使用该还原剂。根据某些实施方案，该反应在18℃与30℃之间的温度下，优选在20℃与25℃之间的温度下进行。
步骤(iv)如下：
Figure BDA0002550960090000081
在步骤(iv)中，吡咯烷环在N原子上被没有特别限制的合适的甲基化剂甲基化。在该步骤中，烟碱可以作为(R)-和(S)-对映异构体的混合物形成。
根据某些实施方案，步骤(iv)使用甲酸和多聚甲醛、或甲酸和甲醛，优选在40℃与95℃之间的温度，包括40℃和95℃，进一步优选在60℃与85℃之间，包括60℃和85℃，甚至更优选在从60℃至70℃的温度，甚至更优选65℃±2℃下进行。
本发明的一个方面是，在该步骤中不需要向反应混合物中添加另外的溶剂、不增加混合物中已经存在的溶剂的量、和/或不添加其他溶剂。
根据某些实施方案，该反应在优选升高的温度(高于室温的温度)下进行。已经发现温度优选在40℃与95℃之间，进一步优选在60℃与85℃之间，甚至进一步优选在60℃与70℃之间，并且最优选温度在65℃±2℃以得到理想的结果。
根据某些实施方案，本方法可以以一锅法进行。当然，这节省了进一步分离步骤、溶剂、能量和时间。特别地，通过上面给出的优选步骤可以实现一锅法。令人惊奇地发现，在这样的实施例中，整个合成可以以一锅法进行，而无需中间体的任何纯化步骤。本发明的另一个具体优点是一锅合成，其允许直接的反应顺序并且使用最少量和最少类型的溶剂。根据某些实施方案，在这样的一锅法中不需要改变溶剂。
根据某些实施方案，式I-a所示的化合物或式I-c所示的化合物，即烟碱对映异构体的混合物或对映体纯的(enantiopure)(R)-形式的烟碱，在140℃与160℃之间的温度下进一步与有机碱反应。这样，可以对获得的混合物进行“外消旋化”，即它可以朝外消旋混合物的方向移动。根据某些实施方案，在该步骤中，(R)-烟碱可以转变为(S)-烟碱。可以与所形成的混合物(式I-a所示的化合物)发生该反应，也可以与例如基本上纯的(R)-烟碱(其可以例如在从烟碱的对映异构体的混合物中分离出(S)-烟碱后获得，如下文所述)发生该反应。
对有机碱没有特别限制。它可以是具有1至20个碳原子的醇化物，并且可以衍生自伯、仲或叔烷基、烯基和/或炔基醇和/或芳香族醇。根据某些实施方案，它衍生自具有1至20个碳原子，优选1至10个碳原子，进一步优选1至6个碳原子，特别是1至4个碳原子的烷基醇，其中该烷基可以是直链或支链的。例如，它可以是甲醇化物、乙醇化物、正丙醇化物、异丙醇化物、正丁醇化物、异丁醇化物、仲丁醇化物、叔丁醇化物等，优选丁醇化物，进一步优选叔丁醇化物。该醇化物可以具有合适的阳离子，该阳离子不受特别限制并且可以选自例如碱金属阳离子和碱土金属阳离子的一价和二价阳离子，优选碱金属阳离子，进一步优选Li+、Na+、K+及其混合物。合适的优选的醇化物优选为碱金属醇化物，优选为碱金属叔丁醇化物。优选地，该碱金属醇化物选自叔丁醇钠、叔丁醇钾及其混合物。在一方面，已经发现叔丁醇钾是该步骤中特别优选的合适的碱。
有机碱可以纯净(即没有另外的溶剂)地供应，特别是在已经包含来自一锅法的溶剂的情况下，或者在没有特别限制的合适溶剂中供应。优选芳香族溶剂如苯和甲苯，并且特别优选甲苯作为溶剂。含有非芳香族溶剂的芳香族溶剂也是合适的。
根据本发明的某些方面，已经发现“外消旋化”可以在中等温度(即不加热至烟碱回流)下进行。发明人发现，使用在甲苯中的叔丁醇盐，可以在130℃与180℃之间，优选140℃至170℃，进一步优选140℃至160℃的温度下，将(R)-烟碱外消旋成(S)-和(R)-烟碱的45:55至55:45混合物。
根据某些实施方案，烟碱对映异构体的混合物，例如外消旋烟碱，可以通过本发明的方法使用经济和生态上有利的试剂来分离。
根据某些实施方案，本方法因此进一步包括通过添加手性O,O’-二取代酒石酸，优选二苯甲酰基酒石酸或二甲苯酰基酒石酸或其混合物，来分离式I-a所示的化合物的对映异构体。
式I-a所示的烟碱没有特别限制并且可以通过上述方法获得。烟碱的(R)-和(S)-对映异构体的混合物没有特别限制，并且可以包含任何比例的两种对映异构体，只要包含这两种对映异构体即可。它可以是外消旋混合物，即摩尔比为50:50的混合物，但也可以是(S)-对映异构体与(R)-对映异构体之比为例如1:99至99:1，例如10:90至90:10，例如20:80至80:20，例如30:70至70:30，例如40:60至60:40，例如45:55至55:45，或这些比率之间的任何其他比率的范围内的混合物。本方法允许从该混合物中分离出(S)-对映异构体。
所述手性O,O’-二取代酒石酸没有特别限制，只要它是手性的，即光学活性的即可，并且不必是对映体纯的。羟基基团的氧上的两个取代基没有特别限制并且可以相同或不同。根据某些实施方案，它们选自具有1至20个C原子的烷基基团，具有2至20个C原子的烯基和/或炔基基团，具有6至20个C原子的芳基基团；和/或具有7至20个C原子的烷芳基和/或芳烷基基团，它们都可以被例如卤素基团、硝基基团、胺基团、酯基团、酰胺基团等官能团取代或是未经取代的，并且优选其全部是未经取代的。手性O,O’-二取代酒石酸中优选的取代基是具有6至20个C原子的芳基基团；和/或未经取代的具有7至20个C原子的烷芳基和/或芳烷基基团。
根据某些实施方案，手性O,O’-二取代酒石酸选自O,O’-二苯甲酰基酒石酸和O,O’-二甲苯酰基酒石酸，例如O,O’-二-邻甲苯酰基酒石酸、O,O’-二-间甲苯酰基酒石酸和/或O,O’-二-对甲苯酰基酒石酸，和或其混合物，优选O,O’-二苯甲酰基酒石酸。根据某些实施方案，将其添加至作为溶剂的乙醇中。
在本方法中，手性O,O’-二取代酒石酸优选包含L-对映异构体。在这种情况下，O,O’-二取代酒石酸可以由L-对映异构体组成或包含L-对映异构体和D-对映异构体的混合物。在后一种情况下，优选含有的L-对映异构体超过D-对映异构体，例如L-对映异构体与D-对映异构体的摩尔比为至少80:20，优选至少90:10，其中该比率也可以描述为至少60％，优选至少80％的对映体过量(ee)。
根据某些实施方案，手性O,O’-二取代酒石酸是O,O’-二苯甲酰基-L-酒石酸，即其ee为100％。根据某些实施方案，将其添加至作为溶剂的乙醇中。
虽然已经发现可以使用以下分离剂实现(R)-和(S)-烟碱的分离，该分离剂是纯对映异构体，即手性O,O’-二取代酒石酸的L-对映异构体(如果要获得(S)-烟碱)，但还惊奇地发现，如果不使用纯分离剂(也称为拆分剂)，也可以实现同样的目的，而且当使用手性O,O’-二取代酒石酸的对映异构体混合物时，令人惊讶地实现了分离效果。即使可以使用纯分离剂/拆分剂，但使用在经济上和生态上更容易获得的试剂与过量的一种对映异构体(例如，L-对映异构体，如果要获得的是(S)-烟碱(式I-b所示的化合物))作为混合物具有优势。
根据某些实施方案，O,O’-二取代酒石酸是L-对映异构体和D-对映异构体的混合物，其中含有的L-对映异构体超过D-对映异构体，优选其中L-对映异构体与D-对映异构体的摩尔比为80:20或以上，优选为90:10或以上。根据某些实施方案，将其添加至作为溶剂的乙醇中。
根据某些实施方案，O,O’-二取代酒石酸为O,O’-二苯甲酰基-L-酒石酸(L-DBTA)和O,O’-二苯甲酰基-D-酒石酸(D-DBTA)的混合物，L-DBTA与D-DBTA的摩尔比为80:20或以上，优选为90:10或以上。根据某些实施方案，将其添加至作为溶剂的乙醇中。
在本方法中，用于添加O,O’-二取代酒石酸的溶剂没有特别限制，并且可以是可溶解O,O’-二取代酒石酸的任何合适的溶剂。根据某些实施方案，该溶剂是乙醇。为了分离，可以使通过将O,O’-二取代酒石酸添加至式I-a所示的化合物中获得的混合物例如在一定时间段内回流以使该混合物发生反应。
在该步骤之后，可以从该反应混合物获得式I-b所示的化合物。式I-b所示的化合物的获得不受特别限制，并且可以通过合适的方法进行，例如在碱性基质中用水和分离剂将获得的(S)-烟碱的盐水解，用有机溶剂(例如甲苯)萃取，并蒸馏溶剂。为了用分离剂获得(S)-烟碱的盐，可以将其预先沉淀、过滤并任选地例如用乙醇洗涤。其中的沉淀、过滤和洗涤步骤可以重复进行，例如两次、三次、四次或更多次。
下文中提出了本方法的示例性反应方案：
Figure BDA0002550960090000121
根据该方案，可以在碱(例如EtONa)存在下，从烟酸乙酯和1-乙烯基-2-吡咯烷酮的缩合(步骤1a)开始，以一锅法(步骤1a-d)合成烟碱的对映异构体的混合物。在强酸如HCl(例如HCl水溶液HCLaq)的存在下，酰胺氮被脱保护并发生脱羧作用(步骤1b)。例如用在异丙醇中的NaBH4将吡咯啉环还原为吡咯烷环(步骤1c)，然后例如用甲酸和多聚甲醛(步骤1d)、或甲酸和甲醛来甲基化成烟碱。烟碱对映异构体的外消旋混合物，例如外消旋混合物，可用例如L-DBTA的拆分剂拆分，以获得目标产物(S)-烟碱(步骤2)。所获得的(R)-烟碱可以通过使用碱进行外消旋化而再循环(步骤3)，并再进行拆分步骤。
如果合适，上述实施方案可以任意组合。本发明的其他实施方案和实施方式还包括关于本发明的实施例的、在此之前或之后提到的特征的未明确引用的组合。特别地，技术人员还将增加单个方面作为对本发明的各个基本形式的改进或补充。
实施例
现在将参考其几个实施例来详细描述本发明。但是，这些实施例是示例性的，并不限制本发明的范围。
实施例1：
制备外消旋烟碱的一般方法1
将1.0当量的烟酸乙酯、甲苯(50.0g或相对烟酸乙酯的4.4重量份)和任选的乙醇(1g，相对烟酸乙酯的0.09重量份)以及1.3当量的乙醇钠在搅拌下加热至80℃至85℃。将1.2当量的1-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)在80℃至85℃下在无水条件下在1.5到2.0小时内加入该反应混合物中。将反应在95℃至100℃下进行3小时。然后使反应完成，并在2小时内蒸馏反应混合物以除去一些溶剂(含有68wt.％乙醇和32wt.％甲苯的共沸物)。将剩余的反应混合物倾倒在HCl(aq.，30％水溶液；58.0g或4.4当量)中。通过蒸馏除去低沸点组分，例如乙醛(来自“乙烯基”组分)、乙醇和气态CO2。当反应温度达到105℃时，停止蒸馏，并将反应混合物在90℃与94℃之间的温度下搅拌过夜。反应完成后，使用NaOH(按重量计30％水溶液)将pH调节至9.5到10.0之间的值。将异丙醇(29.0g，如表1a所给出的)和1.0当量的NaBH4(相对于烟酸乙酯)在1小时内分批加入到反应容器中。将反应在约10℃下进行3小时以上(此时，麦斯明的含量按重量计低于3.0％)。添加甲酸(HCOOH)，并将反应混合物加热并缓慢添加甲醛(H2CHO)，并将该混合物在60℃下搅拌。反应完成后(此时，麦斯明的含量按重量计低于0.5％)，使用NaOH(按重量计30％水溶液)将混合物的pH缓慢调节至10.5到11.0的值，并在55℃下搅拌30分钟直到观察到相分离。将混合物用甲苯萃取两次。将合并的有机相浓缩以获得粗产物。通过蒸馏粗产物，得到呈无色油状物的外消旋烟碱，如表1a所示。
制备外消旋烟碱的一般方法2
将1.0当量的烟酸乙酯、甲苯、1.6当量的乙醇钠和1.2当量的1-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)在无水条件下在约20℃的室温下加入烧瓶中。然后将反应在100℃下进行3小时。反应完成，并在混合物冷却至30℃后，逐滴添加HCl(按重量计36％水溶液)。通过蒸馏除去低沸点组分，例如乙醛(来自“乙烯基”)、乙醇和气态CO2，以及部分甲苯和水。当反应温度达到105℃时，停止蒸馏，并将反应混合物在100℃与105℃之间的温度下搅拌过夜。反应完成后，使用NaOH(按重量计30％水溶液)将pH调节至9.5到10.5之间的值。将异丙醇和1.0当量的NaBH4(相对于烟酸乙酯)加入反应容器中。将反应物在室温(约20℃)下进行3小时以上(此时，麦斯明的含量按重量计低于3.0％)。添加甲酸(HCOOH)和多聚甲醛((HCHO)n)，并将该混合物在65℃下搅拌至少3小时。反应完成后(此时，麦斯明的含量按重量计低于0.5％)，使用NaOH(按重量计30％水溶液)将混合物的pH调节至13到14的值。添加水直至所有无机固体溶解。将混合物用甲苯萃取两次。将合并的有机相浓缩以获得粗产物。通过蒸馏粗产物，得到呈无色油状物的外消旋烟碱，如表1b所示。
表1a：按照一般方法1用不同量的甲酸和甲醛进行的一系列实施例的结果。
Figure BDA0002550960090000151
表1b：按照一般方法2用不同量的甲酸和多聚甲醛进行的一系列实施例的结果。
Figure BDA0002550960090000152
在所有情况下，每11.4g烟酸乙酯，使用确切的1.2当量NVP(相对于烟酸乙酯)、确切的1.6当量EtONa(相对于烟酸乙酯)和60.0g甲苯。
在一般方法2的第七个样品(表1b中所示的产率为66.0％)中，应该指出的是，将通过使烟酸乙酯和NVP在甲苯和乙醇钠中反应获得的混合物滴加到HCl水溶液中，而不是如上所述。
实施例2：拆分步骤
在室温下将先前实施例获得的1.0g外消旋烟碱与乙醇(1)和2.2g酒石酸(DBTA)(1当量)混合。将混合物回流几分钟，然后冷却至室温(约20℃)。开始沉淀，并将混合物在20℃下搅拌过夜(10至12小时)。将形成的沉淀物过滤，用乙醇(2)洗涤。将粗产物溶解于乙醇(3)中。将混合物回流几分钟，并冷却至室温。开始沉淀，并将混合物在20℃下搅拌过夜(10至12小时)。过滤沉淀物，并用乙醇(4)洗涤。干燥产物，并获得纯产物。
将实施例1b中制得的3.2g烟碱-L-DBTA(样品1)悬浮在7.2g水和7.2g甲苯中。添加氨水(按重量计25％)，直到pH在9.8与10.4之间。分离各相，并将水相用2.4g甲苯萃取两次。合并甲苯相，并通过蒸馏除去甲苯。在真空下蒸馏残余物，得到0.93g纯的(S)-烟碱。通过手性HPLC确定对映体纯度。
使用表2中给出的不同量进行了类似的拆分/分离实验。
表2：在步骤1、2、3和4中使用各种量的溶剂的实施例2的样品
Figure BDA0002550960090000161
已经使用了摩尔当量的拆分剂和外消旋烟碱。按外消旋烟碱的重量倍数选择乙醇的量。
此外，发现在40℃下接种可获得增加的产率和纯度。
实施例3
将相当量的二苯甲酰基-D-酒石酸(23.2g)和外消旋烟碱(10.0g)溶解在乙醇中，并搅拌1小时，回流15分钟，冷却至室温，再搅拌1小时。得到(R)-烟碱二苯甲酰基-D-酒石酸酯。在异丙醇-甲醇混合物(1.0:0.3)中重结晶后，获得(R)-烟碱。结果示于下表3中。
表3：对比实施例1的样品的量
Figure BDA0002550960090000171
实施例4：外消旋步骤
从母液(如实例2中分离(S)-烟碱后获得的)回收的烟碱富含(R)-烟碱，摩尔比通常为70:30(R:S)，并且因此其是如下所述的“外消旋的”。
然而，以下段落中描述的外消旋化方法适用于(R)-烟碱和(S)-烟碱(R:S烟碱)的任何混合物。如上所述，可以通过分析方法(例如定量HPLC)确定烟碱的量，或者通过外消旋拆分实验中纯(S)-烟碱与烟碱投料量的质量平衡来估计烟碱的量。
收集来自拆分实验的所有母液，并通过真空蒸馏除去溶剂。通过添加NaOH水溶液(按重量计30％)使残留物呈碱性(pH通常>12)。
将混合物用7倍于烟碱投料量的体积的甲苯萃取两次，甲苯的体积为烟碱投料量的7倍。合并甲苯相，并通过在环境压力下蒸馏除去溶剂。
然后添加按重量计5％的KO-tBu(相对于烟碱投料量)，并将混合物加热至160℃持续1小时。在该热处理之后，通过真空蒸馏将烟碱蒸馏掉。回收的烟碱显示对映异构体过量>90％，即具有(R)-烟碱与(S)-烟碱的摩尔比为从55:45至45:55。
(R)-和(S)-烟碱的混合物可以再次使用相应实施例中披露的方法进行拆分。

Claims (15)

1.一种制备式I-a所示的化合物的方法，该方法包括
Figure FDA0002550960080000011
(i)使烟酸乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮在醇化物碱的存在下反应生成3-烟酰基-1-乙烯基吡咯烷-2-酮；
(ii)使3-烟酰基-1-乙烯基吡咯烷-2-酮与酸反应生成麦斯明；
(iii)使用还原剂将麦斯明还原成降烟碱；以及
(iv)对降烟碱进行甲基化以获得式Ia所示的化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(i)在芳香族溶剂存在下进行。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述芳香族溶剂为苯、甲苯或其混合物。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的醇化物碱是碱金属醇化物。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述碱金属醇化物选自乙醇钠、乙醇钾及其混合物。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤(i)中，基于1当量烟酸乙酯，以1.4与2.0当量之间的量添加所述醇化物碱。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(ii)使用无机酸在90℃与115℃之间，优选100℃与105℃之间的温度下进行。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述无机酸为HCl。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(iv)使用甲酸和多聚甲醛、或甲酸和甲醛，优选在40℃与95℃之间的温度，包括40℃和95℃，进一步优选在60℃与85℃之间，包括60℃和85℃，甚至更优选在从60℃至70℃的温度，甚至更优选在65℃±2℃下进行。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法以一锅法进行。
11.如权利要求10所述的方法，其中步骤(iii)使用NaBH4作为还原剂进行。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法进一步包括使式I-a所示的化合物与有机碱在140℃与160℃之间的温度下反应。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法进一步包括通过添加手性O,O’-二取代酒石酸，优选二苯甲酰基酒石酸来分离式I-a所示的化合物的对映异构体。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述二苯甲酰基酒石酸为O,O’-二苯甲酰基-L-酒石酸。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述二苯甲酰基酒石酸是O,O’-二苯甲酰基-L-酒石酸(L-DBTA)和O,O’-二苯甲酰基-D-酒石酸(D-DBTA)的混合物，L-DBTA与D-DBTA的摩尔比为80:20或更高。
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Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112125883A (zh) * 2020-10-22 2020-12-25 东莞市鸿馥生物科技有限公司 一种消旋烟碱的合成方法
CN112409327A (zh) * 2020-11-18 2021-02-26 山东金城医药化工有限公司 一种高光学纯度烟碱的制备方法
CN113087697A (zh) * 2021-04-12 2021-07-09 深圳市优绿信生物科技有限公司 一种尼古丁的合成方法
CN113416180A (zh) * 2021-08-09 2021-09-21 东莞市鸿馥生物科技有限公司 一种(s)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷的拆分方法
CN113788815A (zh) * 2021-09-27 2021-12-14 成昌梅 一种烟碱中间体的合成制备方法
CN113999201A (zh) * 2021-11-03 2022-02-01 成昌梅 一种烟碱的合成制备方法
CN114195759A (zh) * 2021-08-26 2022-03-18 广州天然科技有限公司 一种2-甲基-5-（1-甲基吡咯烷-2-基）吡啶制备方法
CN114437025A (zh) * 2020-11-05 2022-05-06 上海零诺生物科技有限公司 消旋6-甲基烟碱及其制备方法、以及应用
CN114644614A (zh) * 2021-04-21 2022-06-21 武汉中有药业有限公司 一种左旋烟碱的制备方法
WO2022127310A1 (zh) * 2020-12-14 2022-06-23 山东金城医药化工有限公司 一种制备(s)-2-(3-吡啶)-吡咯烷的方法
CN114671852A (zh) * 2022-04-24 2022-06-28 仙居两山生物科技有限公司 一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法
CN114702474A (zh) * 2021-04-21 2022-07-05 武汉中有药业有限公司 一种左旋烟碱的制备方法
CN114989135A (zh) * 2022-01-19 2022-09-02 广州天然科技有限公司 一种2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶的有机酸盐及其制备方法
WO2022228535A1 (zh) * 2021-04-30 2022-11-03 武汉中有药业有限公司 烟碱及其中间体的制备方法
CN115594662A (zh) * 2022-10-19 2023-01-13 昆明理工大学（Cn） 一种(s)-烟碱的制备方法
WO2024017170A1 (zh) * 2022-07-20 2024-01-25 北京世桥生物制药有限公司 S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酚-l-酒石酸盐晶型、制备方法及应用

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS64017B1 (sr) 2017-12-22 2023-03-31 Siegfried Ag Enantiomerno razdvajanje racemičnog nikotina dodatkom o,o’-disupstituisane vinske kiseline enantiomera niske optičke čistoće
CN110256403B (zh) * 2019-07-02 2020-06-19 深圳市馨艺坊生物科技有限公司 一种人工合成尼古丁的制备方法
WO2021127986A1 (zh) * 2019-12-24 2021-07-01 深圳雾芯科技有限公司 一种制备尼古丁的方法
CN113475740B (zh) * 2021-07-10 2022-10-21 深圳市真味生物科技有限公司 一种手性合成尼古丁的制备方法
CN113475739B (zh) * 2021-07-10 2022-11-11 深圳市真味生物科技有限公司 一种s-尼古丁的制备方法
WO2023084498A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Nicoventures Trading Limited Oral products with nicotine-polymer complex
EP4332098A1 (en) 2022-08-31 2024-03-06 Siegfried AG Chiral synthesis of nornicotine and nicotine
EP4601490A1 (en) 2022-10-14 2025-08-20 Nicoventures Trading Limited Capsule-containing pouched products
WO2024095163A1 (en) 2022-11-01 2024-05-10 Nicoventures Trading Limited Oral composition comprising encapsulated ph adjusting agent
GB202319617D0 (en) 2023-12-20 2024-01-31 Nicoventures Trading Ltd Elastic fleece for oral products
GB202319624D0 (en) 2023-12-20 2024-01-31 Nicoventures Trading Ltd Functionalized fleece for oral products
GB202319623D0 (en) 2023-12-20 2024-01-31 Nicoventures Trading Ltd Biodegradable fleece for oral product
EP4659595A1 (en) 2024-06-06 2025-12-10 Nicoventures Trading Limited Nicotine-polymer complex comprising multiple nicotine forms
EP4659596A1 (en) 2024-06-06 2025-12-10 Nicoventures Trading Limited Oral products with low free-base nicotine content
EP4659594A1 (en) 2024-06-06 2025-12-10 Nicoventures Trading Limited Oral products containing modified nicotine-polymer complex

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102633773A (zh) * 2011-02-14 2012-08-15 迪维斯实验室有限公司 一种(r,s)-烟碱的制备方法
US20160115150A1 (en) * 2014-10-22 2016-04-28 Next Generation Labs, LLC Process for the preparation of (r,s)-nicotine
US20160326134A1 (en) * 2014-12-09 2016-11-10 Njoy, Inc. Synthesis and resolution of nicotine

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3219946B2 (ja) 1994-09-22 2001-10-15 大鵬薬品工業株式会社 新規製造中間体及びピリジン誘導体の製造方法
JP2003342259A (ja) 2001-12-21 2003-12-03 Toray Ind Inc 光学活性シスピペリジン誘導体の製造法
WO2004016592A1 (en) 2002-08-14 2004-02-26 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
JP2006335639A (ja) 2003-01-23 2006-12-14 Nagase & Co Ltd 光学活性なフルルビプロフェンの製造方法
CN102617547B (zh) 2011-01-27 2016-02-10 上海特化医药科技有限公司 一种制备消旋尼古丁的方法
US8378111B2 (en) * 2011-02-02 2013-02-19 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the resolution of (R,S)-nicotine
US10216996B2 (en) 2014-09-29 2019-02-26 Sony Interactive Entertainment Inc. Schemes for retrieving and associating content items with real-world objects using augmented reality and object recognition
WO2016061751A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Ethyl n-boc piperidinyl pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
EP3397081A4 (en) 2015-12-30 2019-08-28 Next Generation Labs, LLC NICOTRENATE THERAPY PRODUCTS WITH SYNTHETIC NICOTINE
US10421739B2 (en) 2016-01-08 2019-09-24 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the preparation of nicotine
RS64017B1 (sr) 2017-12-22 2023-03-31 Siegfried Ag Enantiomerno razdvajanje racemičnog nikotina dodatkom o,o’-disupstituisane vinske kiseline enantiomera niske optičke čistoće

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102633773A (zh) * 2011-02-14 2012-08-15 迪维斯实验室有限公司 一种(r,s)-烟碱的制备方法
US20160115150A1 (en) * 2014-10-22 2016-04-28 Next Generation Labs, LLC Process for the preparation of (r,s)-nicotine
CN107406411A (zh) * 2014-10-22 2017-11-28 下代实验室有限责任公司 (r,s)‑烟碱的制备方法
US20160326134A1 (en) * 2014-12-09 2016-11-10 Njoy, Inc. Synthesis and resolution of nicotine

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112125883A (zh) * 2020-10-22 2020-12-25 东莞市鸿馥生物科技有限公司 一种消旋烟碱的合成方法
CN114437025B (zh) * 2020-11-05 2023-08-25 上海零诺生物科技有限公司 消旋6-甲基烟碱及其制备方法、以及应用
CN114437025A (zh) * 2020-11-05 2022-05-06 上海零诺生物科技有限公司 消旋6-甲基烟碱及其制备方法、以及应用
CN112409327A (zh) * 2020-11-18 2021-02-26 山东金城医药化工有限公司 一种高光学纯度烟碱的制备方法
WO2022105482A1 (zh) * 2020-11-18 2022-05-27 山东金城医药化工有限公司 一种高光学纯度烟碱的制备方法
WO2022127310A1 (zh) * 2020-12-14 2022-06-23 山东金城医药化工有限公司 一种制备(s)-2-(3-吡啶)-吡咯烷的方法
CN113087697A (zh) * 2021-04-12 2021-07-09 深圳市优绿信生物科技有限公司 一种尼古丁的合成方法
CN114702474A (zh) * 2021-04-21 2022-07-05 武汉中有药业有限公司 一种左旋烟碱的制备方法
CN114644614A (zh) * 2021-04-21 2022-06-21 武汉中有药业有限公司 一种左旋烟碱的制备方法
WO2022228535A1 (zh) * 2021-04-30 2022-11-03 武汉中有药业有限公司 烟碱及其中间体的制备方法
CN113416180A (zh) * 2021-08-09 2021-09-21 东莞市鸿馥生物科技有限公司 一种(s)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷的拆分方法
CN114195759B (zh) * 2021-08-26 2023-10-20 上海零诺生物科技有限公司 一种2-甲基-5-（1-甲基吡咯烷-2-基）吡啶制备方法
CN114195759A (zh) * 2021-08-26 2022-03-18 广州天然科技有限公司 一种2-甲基-5-（1-甲基吡咯烷-2-基）吡啶制备方法
CN113788815A (zh) * 2021-09-27 2021-12-14 成昌梅 一种烟碱中间体的合成制备方法
CN113999201A (zh) * 2021-11-03 2022-02-01 成昌梅 一种烟碱的合成制备方法
CN113999201B (zh) * 2021-11-03 2023-11-03 成昌梅 一种烟碱的合成制备方法
CN114989135A (zh) * 2022-01-19 2022-09-02 广州天然科技有限公司 一种2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶的有机酸盐及其制备方法
CN114671852A (zh) * 2022-04-24 2022-06-28 仙居两山生物科技有限公司 一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法
WO2024017170A1 (zh) * 2022-07-20 2024-01-25 北京世桥生物制药有限公司 S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酚-l-酒石酸盐晶型、制备方法及应用
CN115594662A (zh) * 2022-10-19 2023-01-13 昆明理工大学（Cn） 一种(s)-烟碱的制备方法

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