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CN111511349B - 包含伊立替康或其药剂学上可接受的盐的用于口服给药的药剂学组合物 - Google Patents

包含伊立替康或其药剂学上可接受的盐的用于口服给药的药剂学组合物 Download PDF

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CN111511349B
CN111511349B CN201880082678.5A CN201880082678A CN111511349B CN 111511349 B CN111511349 B CN 111511349B CN 201880082678 A CN201880082678 A CN 201880082678A CN 111511349 B CN111511349 B CN 111511349B
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irinotecan
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Abstract

本发明涉及包含伊立替康或其药剂学上可接受的盐的药剂学组合物，药剂学组合物的制剂可以将伊立替康有效地口服给药，与现有注射给药相比，可以增加伊立替康的服用便利性，从而提供高生物体内吸收率。

Description

包含伊立替康或其药剂学上可接受的盐的用于口服给药的药 剂学组合物
技术领域
本发明涉及包含伊立替康或其药剂学上可接受的盐的用于口服给药的药剂学组合物。具体地，涉及用于口服给药的药剂学组合物，其特征在于，包含伊立替康或其药剂学上可接受的盐作为活性成分，并包含聚乙二醇、聚氧甘油酯、酰基甘油复合物及山梨醇酐酯。
背景技术
伊立替康(irinotecan)可以由喜树碱(camptothecin)合成，是一种主要应用于转移性结肠癌或直肠癌的抗癌化疗剂。伊立替康的化学名称为(S)-4，11-二乙基-3，4，12，14-四氢-4-羟基-3，14-二氧代1H-吡喃并[3'，4'：6，7]-吲哚嗪并[1，2-b]喹啉-9-基-[1，4'双哌啶]-1'-羧酸酯，具有下述化学式1的结构。
化学式1：
伊立替康是一种拓扑异构酶I抑制剂，抑制在脱氧核糖核酸(DNA)的复制、基因重组及转录中起到作用的拓扑异构酶的作用，用于转移性直肠癌或结肠癌的癌症治疗等中。
伊立替康对范围宽的各种各样的用于实验的肿瘤模型显示出优秀的抗肿瘤活性，具体地，正在研究肺癌、胰腺癌、非霍奇金淋巴瘤、宫颈癌、头颈癌、脑肿瘤、卵巢癌等(WO2001/30351)。
伊立替康是一种前药(prodrug)，可通过肝脏中的羧酸酯酶代谢为活性代谢物SN-38。SN-38的功效是伊立替康的100倍至1000倍以上。伊立替康及其活性代谢物SN-38与拓扑异构酶I-DNA复合物结合并阻止脱氧核糖核酸解开。
SN-38的化学名称为“7-乙基-10-羟基喜树碱(7-Ethyl-10-hydroxy-camptothecin)”，具有下述化学式II的结构。
化学式II：
目前，伊立替康仅以水溶液形式静脉内给药，每周一次或每三周一次，持续30分钟至90分钟。目前，作为伊立替康的盐酸盐三水合物用于(CPT-11)静脉给药的水溶液以商品名市售。
这种市售的伊立替康制剂的给药途径是静脉内注射剂给药方式，存在需要长时间访问医院的缺点。如今，片剂剂型等固体口服给药剂型可以为需要长时间反复访问诊所或医院以接受静脉内化疗给药的患者提供极大的便利。口服剂型的开发通过防止患者拘泥于医院的注射器来显著改善需要经历多个治疗周期的患者的生活质量。并且，从药理学及经济的角度来看，在患者可以在家进行给药的情况下，可以大大降低医疗管理费用。
因此，要通过开发一种患者可以在家自行给药的口服制剂，来开发提高服用便利性并降低静脉内给药的费用支出的方案，但目前尚无成功的口服制剂。
伊立替康的功效是剂量依赖性和时间表依赖性，并且已知伊立替康的长期低剂量给药比短期高剂量给药更有效且毒性更低。伊立替康的有效的长期服用方法是口服给药，当口服给药时，相对于总伊立替康的总SN-38的代谢比例高于静脉内给药时。
然而，据报道，口服给药伊立替康时生物利用率低至9％，作为难溶性药物存在难以将其制剂化为口服用的缺点(EP 2328557)。
为了解决这些问题点，本发明人试图开发一种包含伊立替康作为有效成分的用于口服的制剂，将本发明的用于口服的制剂口服给药于ICR小鼠中后，通过分析作为伊立替康的活性代谢物的SN-38的血药浓度来确认生物体内吸收情况等，从而完成了本发明。
发明内容
技术问题
本发明提供一种包含伊立替康或其药剂学上可接受的盐的用于口服给药的制剂。具体地，通过包含伊立替康或其药剂学上可接受的盐作为活性成分，并通过包含聚乙二醇、聚氧甘油酯、酰基甘油复合物及山梨醇酐酯的药剂学组合物，来提供用于口服给药的制剂。
本发明提供解决难溶性伊立替康的问题点并包含100％的伊立替康、以及改善服用便利性及生物吸收率的用于口服给药的制剂。
技术方案
本发明涉及一种药剂学组合物，包含伊立替康或其药剂学上可接受的盐作为活性成分，并进一步包含稳定剂、助溶剂、赋形剂、乳化剂等添加剂。
本发明的伊立替康或其药剂学上可接受的盐可以是伊立替康的盐酸盐，但并不限定于此。
并且，伊立替康或其药剂学上可接受的盐可以是其溶剂化物，溶剂化物包括一水合物、二水合物、三水合物等水合物。
本发明涉及一种用于口服给药的药剂学组合物，其特征在于，包含伊立替康或其药剂学上可接受的盐作为活性成分，并包含聚乙二醇、聚氧甘油酯、酰基甘油复合物及山梨醇酐酯。
上述聚乙二醇可以是聚乙二醇(PEG)300、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇900，但并不限定于此。
并且，本发明涉及一种用于口服给药的药剂学组合物，包含伊立替康或其药剂学上可接受的盐作为活性成分，并包含泊洛沙姆、聚氧甘油酯、酰基甘油复合物及山梨醇酐酯。
上述泊洛沙姆为下述化学式III的化合物。
化学式III：
上述泊洛沙姆可以是泊洛沙姆124(a＝11，b＝21)、泊洛沙姆188(a＝70，b＝30)、泊洛沙姆217(a＝52，b＝35)、泊洛沙姆237(a＝62，b＝39)、泊洛沙姆228(a＝97，b＝39)泊洛沙姆338(a＝128，b＝54)或泊洛沙姆407(a＝98，b＝67)，但并不限定于此。
上述聚氧甘油酯可以是辛酰己酰聚氧甘油酯(caprylocaproyl polyoxylglyceride)、月桂酰聚氧甘油酯(lauroyl polyoxylglyceride)、亚油酯酰聚氧甘油酯(linoleoylpolyoxylglyceride)、油酰聚氧甘油酯(oleoyl polyoxylglyceride)或硬脂酰聚氧甘油酯(stearoyl polyoxylglyceride)，但并不限定于此。
上述酰基甘油复合物可以是单油酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸甘油酯或棕榈硬脂酸甘油酯，但并不限定于此。市售产品可以使用Capmul GMO、monomuls 90-O18、peceol等。
上述酰基甘油复合物是指单酰基甘油、二酰基甘油、三酰基甘油等复合物。
上述山梨醇酐酯可以是山梨醇酐单硬脂酸酯(sorbitan monostearate)、山梨醇酐二异硬脂酸酯(Sorbitan diisostearate)、山梨醇酐倍半硬脂酸酯(sorbitansesquistearate)、山梨醇倍半异硬脂酸酯(sorbitan sesquiisostearate)、山梨醇酐三硬脂酸酯(sorbitan tristearate)、山梨醇酐三异硬脂酸酯(sorbitan triisostearate)、山梨醇酐单油酸酯(sorbitan monooleate)、山梨醇酐二油酸酯(sorbitan dioleate)、山梨醇酐倍半油酸酯(sorbitan sesquioleate)、山梨醇酐三油酸酯(sorbitan trioleate)或山梨醇酐单月桂酸酯(sorbitan monolaurate)、山梨醇酐单棕榈酸酯(sorbitanmonopalmitate)，但并不限定于此。
具体地，本发明涉及一种用于口服给药的药剂学组合物，其中，包含0.1重量百分比至10重量百分比的伊立替康或其药剂学上可接受的盐、5重量百分比至40重量百分比的聚乙二醇、40重量百分比至80重量百分比的聚氧甘油酯、5重量百分比至50重量百分比的酰基甘油复合物及5重量百分比至30重量百分比的山梨醇酐酯，且上述成分的总和小于等于100重量百分比。
并且，本发明涉及一种用于口服给药的药剂学组合物，其中，包含0.1重量百分比至10重量百分比的伊立替康或其药剂学上可接受的盐、5重量百分比至40重量百分比的泊洛沙姆、40重量百分比至80重量百分比的聚氧甘油酯、5重量百分比至50重量百分比的酰基甘油复合物及5重量百分比至30重量百分比的山梨醇酐酯，且上述成分的总和小于等于100重量百分比。
发明的效果
本发明通过解决伊立替康的难溶性问题点来提供包含100％的伊立替康的用于口服的制剂。
并且，上述用于口服的制剂的优点在于，通过改善伊立替康的生物利用率来将仅可作为注射剂使用的伊立替康可用作口服制剂，从而提高患者的服用便利性并降低了因注射剂给药而产生的费用。
附图说明
图1为示出有关作为伊立替康的活性代谢物的SN-38的药代动力学参数。
具体实施方式
本发明提供一种用于口服给药的药剂学组合物，包含伊立替康或其药剂学上可接受的盐作为活性成分，并包含聚乙二醇、聚氧甘油酯、酰基甘油复合物及山梨醇酐酯。
并且，本发明提供一种用于口服给药的药剂学组合物，包含伊立替康或其药剂学上可接受的盐作为有效成分，并包含泊洛沙姆、聚氧甘油酯、酰基甘油复合物及山梨醇酐酯。
上述术语“药剂学上可接受的盐”是指制药领域常用的盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氟化氢盐、硫酸盐、磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、马来酸盐、乙酸盐、乳酸盐、烟酸盐、硝酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、丙二酸酯、苹果酸酯、水杨酸酯、苯乙酸酯、硬脂酸酯、甲酸酯、富马酸盐、尿素、钠、钾、钙、镁、锌、锂、肉桂酸盐、甲基氨基、甲烷磺酸盐、苦氨酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、酒石酸盐、三乙氨基、二甲基氨基及三(羟甲基)氨基甲烷，但并不限定于此。
优选地，本发明的伊立替康或其药剂学上可接受的盐可以是伊立替康的盐酸盐。
并且，伊立替康或其药剂学上可接受的盐可以是其溶剂化物，溶剂化物包括一水合物、二水合物、三水合物等水合物。
上述聚乙二醇可选自由聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600及聚乙二醇900组成的组中的一种以上，但并不限定于此。
上述泊洛沙姆可选自由泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338及泊洛沙姆407组成的组中的一种以上，但并不限定于此。
上述聚氧甘油酯可选自由辛酰己酰聚氧甘油酯、月桂酰聚氧甘油酯、亚油酯酰聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯及硬脂酰聚氧甘油酯组成的组中的一种以上，但并不限定于此。
上述酰基甘油复合物可选自由单油酸甘油酯，山嵛酸甘油酯，硬脂酸甘油酯及棕榈硬脂酸甘油酯组成的组中的一种以上，但并不限定于此。
上述酰基甘油复合物是指单酰基甘油、二酰基甘油、三酰基甘油等复合物。
上述山梨醇酐酯可选自由山梨醇酐单硬脂酸酯、山梨醇酐二异硬脂酸酯、山梨醇酐倍半硬脂酸酯、山梨醇倍半异硬脂酸酯、山梨醇酐三硬脂酸酯、山梨醇酐三异硬脂酸酯、山梨醇酐单油酸酯、山梨醇酐二油酸酯、山梨醇酐倍半油酸酯、山梨醇酐三油酸酯及山梨醇酐单月桂酸酯、山梨醇酐单棕榈酸酯组成的组中的一种以上，但并不限定于此。
本发明提供一种用于口服给药的药剂学组合物，其中，包含0.1重量百分比至10重量百分比的活性成分、5重量百分比至40重量百分比的聚乙二醇、40重量百分比至80重量百分比的聚氧甘油酯、5重量百分比至50重量百分比的酰基甘油复合物及5重量百分比至30重量百分比的山梨醇酐酯，且上述成分的总和小于等于100重量百分比。
并且，本发明提供一种用于口服给药的药剂学组合物，其中，包含0.1重量百分比至10重量百分比的活性成分、5重量百分比至40重量百分比的泊洛沙姆、40重量百分比至80重量百分比的聚氧甘油酯、5重量百分比至50重量百分比的酰基甘油复合物及5重量百分比至30重量百分比的山梨醇酐酯，且上述成分的总和小于等于100重量百分比。
具体地，本发明提供包含伊立替康或其药剂学上可接受的盐、聚乙二醇300、辛酰己酰聚氧甘油酯、单油酸甘油酯及山梨醇酐单油酸酯的用于口服的药剂学组合物。
具体地，本发明提供包含伊立替康或其药剂学上可接受的盐、泊洛沙姆124、辛酰己酰聚氧甘油酯、单油酸甘油酯及山梨醇酐单油酸酯的用于口服给药的药剂学组合物。
上述用于口服的组合物可用于癌症的治疗，非限定性地，可用于治疗各种不同类型的癌症，包括肺癌、胃癌、胰腺癌、非霍奇金淋巴瘤、宫颈癌、头颈癌、脑肿瘤、卵巢癌等。在一具体例中，上述用于口服的制剂可用于治疗结肠癌或直肠癌。
本发明的组合物可以被剂型化为丸剂、胶囊剂、片剂(包括单层片剂、双层片剂、内核片剂等)、颗粒剂等，但并不限定于此。
上述用于口服的制剂可给药于具有伊立替康或其药学上可接受的盐的任何适应症的包括人在内的哺乳动物。
上述本发明的用于口服的制剂可根据本技术领域中已知的任何用于口服的固体制剂，具体地，颗粒，丸剂、胶囊或片剂的制备方法来制备。
下面，通过实施例进一步具体说明本发明。但是，这些实施例仅出于例示目的以有助于理解本发明，本发明的范围并不限定于下述实施例。
实施例1及实施例2
包含伊立替康的用于口服给药的制剂的制备
根据下述表1的成分及含量制备包含伊立替康的用于口服给药的药剂学制剂。
将伊立替康完全溶解于乙醇后，添加聚氧甘油酯(LABRASOL)、聚乙二醇(聚乙二醇300)、山梨醇酐酯(司盘80(span 80))、单油酸甘油酯(maisine CC)，然后在40℃的条件下通过减压浓缩制备实施例1的制剂。确认实施例1的制剂具有澄清的油性溶液剂型。
并且，将伊立替康完全溶解于乙醇后，添加聚氧甘油酯(LABRASOL)、泊洛沙姆(kollisolv P 124)、山梨醇酐酯(司盘80)、单油酸甘油酯(maisine CC)，然后在40℃的条件下通过减压浓缩制备实施例2的制剂。确认实施例2的制剂具有澄清的油性溶液剂型。
表1
试验例1
伊立替康含量测定
测定在实施例1及实施例2中制备的制剂的伊立替康的含量。
取一定量的伊立替康标准物并利用乙腈及甲醇混合液制备标准液，取一定量的剂型并利用乙腈及甲醇混合溶液来制备检测液。通过如下条件使用高效液相色谱法(HPLC)分析制备的检测液及标准液。
分析结果值通过以下含量计算式来计算。
1)伊立替康的含量(％)＝AT/AS*CS/CT*P
2)AT：检测液的伊立替康峰面积
3)AS：标准液的伊立替康峰面积
4)CS：标准液的伊立替康浓度(mg/ml)
5)CT：检测液的伊立替康浓度(mg/ml)
6)P：标准品的纯度
HPLC：岛津LC-20AD(Shimadzu LC-20AD)
检测仪：紫外线检测仪(ultraviolet detector)
检测波长：255nm
柱：4.6mm×250mm，5μm，C18
柱温度：40℃
注入量：15μl
从上述分析结果确认，实施例1及实施例2的制剂中伊立替康含量分别为99.8％及100.2％。最终，当使用实施例1及实施例2制剂的组分时，可以看出可以制剂化为包含100％的作为主要药物的伊立替康的用于口服的制剂。
试验例2
生物吸收率评价
使用胃探空仪(gastric sonde)以70mg/kg的剂量向ICR小鼠(6周龄，雌性)口服给药实施例1及实施例2的制剂。
给药后，在0分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时通过眼眶采血收集小鼠血液，在6000xg、4℃的条件下离心20分钟，取上清液并获得血浆试样。
向获得的血浆试样中加入100μL的磷酸钾(0.1M，pH 4.2)，并使用高效液相色谱-荧光法检测仪(HPLC-FLD detector)分析作为伊立替康的活性代谢物的SN-38的血中浓度。
通过下述条件，利用高效液相色谱法确认在实施例1及实施例2中制备的剂型的生物体内吸收情况。
高效液相色谱法：安捷伦1260(Agilen 1260)
检测仪：荧光检测仪(Fluorescence detector)
检测波长：228(激发)-543(发射)nm 20分钟(228(excitation)-543(emission)nmfor 20min)(SN-38)
柱：4.6mm×250mm，5μm，C18
柱温度：30℃
注入量：30μl
在下述表2中示出有关作为活性代谢物的SN-38的药代动力学参数，在图1中示出根据时间的SN-38的血中浓度。
表2
如上述表2所示，可以看出，实施例1的制剂中，Tmax以1小时迅速被吸收，并具有高生物利用率。
试验例3
添加剂比例确认试验
根据添加剂的比例重复进行试验例1及试验例2的伊立替康含量及生物吸收率评价试验的结果，显示出优秀的结果，并将添加剂的比例示于表3中。
表3
比较例1至比较例5
根据下述表4的成分及含量制备包含伊立替康的制剂。
将伊立替康完全溶解于乙醇后，选择添加聚氧甘油酯(Labrasol)、聚乙二醇(聚乙二醇300)、山梨醇酐酯(司盘80)、单油酸甘油酯(maisine CC)、泊洛沙姆(kollisolv P124)中的一种赋形剂，然后在40℃的条件下通过减压浓缩制备比较例1至比较例5的制剂。比较例1至比较例5的制剂均生成沉淀，呈不透明的溶液状态。
表4
最终，可以看出，由于生成沉淀等问题，比较例1至比较例5的组成难以进行制剂化。

Claims (3)

1.一种用于口服给药的药剂学组合物，其特征在于，包含伊立替康或其药剂学上可接受的盐作为活性成分，并包含聚乙二醇、聚氧甘油酯、酰基甘油复合物及山梨醇酐酯，
其中，所述组合物包含0.1-10重量％的活性成分、5-40重量％的聚乙二醇、40-80重量％的聚氧甘油酯、5-50重量％的酰基甘油复合物和5-30重量％的山梨醇酐酯，各组分的总和小于等于100重量％，
其中，聚乙二醇是聚乙二醇300，
其中，聚氧甘油酯是辛酰己酰基聚氧甘油酯，
其中，酰基甘油复合物是单油酸甘油酯，
其中，山梨醇酐酯是山梨醇酐单油酸酯。
2.一种用于口服给药的药剂学组合物，其特征在于，包含伊立替康或其药剂学上可接受的盐作为有效成分，并包含泊洛沙姆、聚氧甘油酯、酰基甘油复合物及山梨醇酐酯，
其中，所述组合物包含0.1-10重量％的活性成分、5-40重量％的泊洛沙姆、40-80重量％的聚氧甘油酯、5-50重量％的酰基甘油复合物和5-30重量％的山梨醇酐酯，各组分的总和小于等于100重量％，
其中，泊洛沙姆是泊洛沙姆124，
其中，聚氧甘油酯是辛酰己酰基聚氧甘油酯，
其中，酰基甘油复合物是单油酸甘油酯，
其中，山梨醇酐酯是山梨醇酐单油酸酯。
3.根据权利要求1或2所述的用于口服给药的药剂学组合物，其特征在于，伊立替康的药剂学上可接受的盐为伊立替康盐酸盐。
CN201880082678.5A 2017-12-22 2018-11-27 包含伊立替康或其药剂学上可接受的盐的用于口服给药的药剂学组合物 Active CN111511349B (zh)

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