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CN111494307A - 一种氟比洛芬注射液 - Google Patents

一种氟比洛芬注射液 Download PDF

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CN111494307A
CN111494307A CN201910092402.1A CN201910092402A CN111494307A CN 111494307 A CN111494307 A CN 111494307A CN 201910092402 A CN201910092402 A CN 201910092402A CN 111494307 A CN111494307 A CN 111494307A
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CN
China
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flurbiprofen
injection
phosphate
water
hydrochloric acid
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林静文
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Beijing Pudekangli Pharmaceutical Technology Development Co ltd
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Beijing Pudekangli Pharmaceutical Technology Development Co ltd
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Abstract

本发明提供一种氟比洛芬注射液，包含氟比洛芬、磷酸盐和注射用水。其中磷酸盐与氟比洛芬的摩尔比为0.1:1‑10:1，优选为0.25:1‑5:1，0.25:1‑2:1，进一步优选为0.5:1‑1:1；磷酸盐优选为磷酸氢二钠。本发明提供的氟比洛芬注射液在室温下能够保持12个月稳定，并且在强光照射下产生降解杂质的含量明显较低；且在静脉注射时无刺激性。

Description

一种氟比洛芬注射液
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种氟比洛芬注射液。
背景技术
氟比洛芬，化学名称为(±)-2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸，是一种非甾体类解热、消炎、镇痛药物，其作用机制为抑制前列腺素环氧酶，阻断前列腺素的生物合成，从而发挥疗效，其消炎镇痛能力强于阿司匹林和氟比洛芬，并且副作用较小，具有良好的耐受性，广泛用于治疗类风湿性关节炎和其他风湿性疾病。
由于氟比洛芬几乎不溶于水的特性，目前尚无氟比洛芬静脉给药制剂上市。氟比洛芬的前药氟比洛芬酯被制备为脂肪乳注射液用于静脉注射，临床上用于术后及癌症的镇痛。
Haresh(Formulation and evaluation of flurbiprofen aqueousinjection.Open access Journal of Science.2017；1(2):37-42)使用多种助溶剂例如苯甲酸钠、乙酸钠、丙二醇、PEG和乙醇等单独或者以各种比例组合来得到氟比洛芬水性注射液。在使用丙二醇25％+PEG10％+S5％以及苯甲酸钠5％+PEG25％+S5％(S是指包含相同浓度的PEG200、PEG400、甘油和丙二醇的溶剂系统)作为助溶剂组合时可以提高氟比洛芬在水中的溶解度和产品的稳定性，但是上述处方中添加了大量的各种添加剂作为增溶剂，用于临床使用时会产生很高的安全隐患。
有必要提供一种安全性和稳定性更高的氟比洛芬静脉注射制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定的氟比洛芬注射液，在室温下能够保持12个月稳定；并且令人惊奇的是本发明获得的氟比洛芬注射液在强光照射下产生降解杂质的含量明显较低；且在静脉注射时无刺激性。
本文所述术语“氟比洛芬”是指R-氟比洛芬或其盐、S-氟比洛芬或其盐、其外消旋体或者任意比例的R-氟比洛芬及S-氟比洛芬或其盐的组合物。
本发明提供一种稳定的氟比洛芬注射液，包含氟比洛芬、磷酸盐和注射用水。本发明通过加入磷酸盐作为稳定剂制备的氟比洛芬注射液，能够在室温下保持12个月稳定，降解杂质含量较低。
上述氟比洛芬注射液中，磷酸盐与氟比洛芬的摩尔比的范围为0.1-10:1，其中0.1-10包含0.1-10之间的任一数值，比如0.1:1、0.25:1、0.5:1、1:1、2:1等。所述的磷酸盐与氟比洛芬的摩尔比范围可以为0.1-10:1，0.1-5:1，0.1-4:1，0.1-3:1，0.1-2:1，0.1-1.5:1，0.1-1:1，0.1-0.9:1，0.1-0.8:1，0.1-0.7:1，0.1-0.6:1，0.1-0.5:1、0.25-10:1，0.25-5:1，0.25-4:1，0.25-3:1，0.25-2:1，0.25-1.5:1，0.25-1:1，0.25-0.9:1，0.25-0.8:1，0.25-0.7:1，0.25-0.6:1，0.25-0.5:1，0.5-10:1，0.5-5:1，0.5-4:1，0.5-3:1，0.5-2:1，0.5-1.5:1，0.5-1:1，0.5-0.9:1，0.5-0.8:1，0.6-10:1，0.6-5:1，0.6-4:1，0.6-3:1，0.6-2:1，0.6-1.5:1，0.6-1:1，0.6-0.9:1，0.6-0.8:1，0.8-10:1，0.8-5:1，0.8-4:1，0.8-3:1，0.8-2:1，0.8-1.5:1，0.8-1:1，0.8-0.9:1，1-10:1，1-5:1，1-4:1，1-3:1，1-2:1，1-1.5:1，1.5-10:1，1.5-5:1，1.5-4:1，1.5-3:1，1.5-2:1等。
所述的磷酸盐是指指磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或者其组合，优选为磷酸氢二钠。
上述稳定的氟比洛芬注射液中，氟比洛芬的浓度可以为0.025％w/v到5％w/v之间的任一数值。氟比洛芬的浓度范围可以为0.025％w/v到5％w/v，0.025％w/v到4％w/v，0.025％w/v到3％w/v，0.025％w/v到2.5％w/v，0.025％w/v到2％w/v，0.025％w/v到1.5％w/v，0.025％w/v到1％w/v，0.025％w/v到0.75％w/v，0.025％w/v到0.5％w/v，0.025％w/v到0.35％w/v，0.025％w/v到0.25％w/v，0.025％w/v到0.035％w/v，0.035％w/v到5％w/v，0.035％w/v到4％w/v，0.035％w/v到3％w/v，0.035％w/v到2％w/v，0.035％w/v到1.5％w/v，0.035％w/v到1％w/v，0.035％w/v到0.75％w/v，0.035％w/v到0.5％w/v，0.035％w/v到0.35％w/v，0.035％w/v到0.25％w/v，0.25％w/v到4％w/v，0.25％w/v到3％w/v，0.25％w/v到2％w/v，0.25％w/v到1.5％w/v，0.25％w/v到1％w/v，0.25％w/v到0.75％w/v，0.25％w/v到0.5％w/v，0.25％w/v到0.35％w/v，0.35％w/v到2％w/v，0.35％w/v到1.5％w/v，0.35％w/v到1％w/v，0.35％w/v到0.75％w/v，0.35％w/v到0.5％w/v，0.5％w/v到1％w/v，0.5％w/v到0.9％w/v，0.5％w/v到0.75％w/v，0.75％w/v到4％w/v，0.75％w/v到3％w/v，0.75％w/v到2.5％w/v，0.75％w/v到2％w/v，0.75％w/v到1.5％w/v，0.75％w/v到1％w/v，优选为0.25％w/v，0.5％w/v，0.75％w/v，1％w/v，1.5％w/v。
本发明所制备的稳定的氟比洛芬注射液的pH范围为5.0-9.0，在具体的实施方式中，pH范围可以为6.0-8.5，6.0-8.0，6.0-7.5，6.0-7.0，6.5-8.5，6.5-8.0，6.5-7.5，6.5-7.0，7.0-8.5，7.0-9.0，7.5-8.0，7.5-8.5，7.5-9.0，8.0-9.0。优选的pH值范围为6.5-8.5之间，包含其中任一的具体pH值如7.5。
在本发明的一些实施方案中，可以通过添加一种或者多种pH调节剂来得到上述pH值。可选的pH调节剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸等。
根据本发明的具体实施方案，本发明所制备的稳定的氟比洛芬注射液具有100～310mOsmol/kg范围内的渗透压，优选为285～310mOsmol/kg范围内的渗透压。可选的渗透压调节剂包含氯化钠、甘油、葡萄糖、山梨糖醇、右旋糖、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、乳糖或其组合。
根据本发明的第一方面，本发明获得的氟比洛芬注射液在室温下长期储存或者强光照射下能够保持稳定，产生降解杂质的量较低。
氟比洛芬注射液在长期储存过程中或强光照射后易产生降解杂质4-乙酰基-2-氟联苯。本发明提供的氟比洛芬注射液意外地在长期储存后或强光照射后降解杂质含量较低，具有更高的稳定性。
Figure BDA0001963632250000031
根据本发明的第二方面，本发明所提供的稳定的氟比洛芬注射液在静脉注射时刺激性较低。
本发明还提供了一种上述氟比洛芬注射液的制备方法，包含以下步骤：
(1)将氟比洛芬、磷酸盐、等渗调节剂加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用pH调节剂调节pH值；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)除菌，即得。
上述步骤(4)中的除菌可通过几种除菌技术中的任一种进行，包括过滤除菌和高压除菌技术，将本发明的氟比洛芬注射液进行除菌。在具体的实施方案中，可通过高温高压灭菌或使用孔径为约0.01-0.45μm过滤器过滤进行。
具体实施方式
实施例1
成分 用量
氟比洛芬 5g
磷酸氢二钠 1.45g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬、磷酸氢二钠、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)121℃，12min灭菌，即得。
实施例2
成分 用量
氟比洛芬 5g
磷酸氢二钠 2.325g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬、磷酸氢二钠、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)121℃，12min灭菌，即得。
实施例3
Figure BDA0001963632250000041
Figure BDA0001963632250000051
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬、磷酸氢二钠、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)121℃，12min灭菌，即得。
实施例4
成分 用量
氟比洛芬 5g
磷酸氢二钠 4.36g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬、磷酸氢二钠、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)121℃，12min灭菌，即得。
实施例5
Figure BDA0001963632250000052
Figure BDA0001963632250000061
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬、磷酸氢二钠、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)121℃，12min灭菌，即得。
实施例6
成分 用量
氟比洛芬 5g
磷酸氢二钠 29.06g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬、磷酸氢二钠、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)121℃，12min灭菌，即得。
对比例1
采用(Formulation and evaluation of flurbiprofen aqueousinjection.Open access Journal of Science.2017；1(2):37-42)的方法制备使用丙二醇25％+PEG10％+S5％作为增溶剂的氟比洛芬注射液样品(氟比洛芬浓度为5mg/ml)。
对比例2
成分 用量
氟比洛芬 5g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)121℃，12min灭菌，即得。
对比例3
采用(Formulation and evaluation of flurbiprofen aqueousinjection.Open access Journal of Science.2017；1(2):37-42)的方法制备使用20％乙醇作为增溶剂的氟比洛芬注射液样品(氟比洛芬浓度为5mg/ml)。
测试例1强光照射稳定性试验
将实施例1-6和对比例1-3的样品在室温下放置12个月后，放置在装有日光灯的光照箱中，于照度为4500lx±500lx条件下放置10天，于第5天和第10天取样，使用高效液相色谱法检测降解杂质4-乙酰基-2-氟联苯的含量。
Figure BDA0001963632250000071
根据上述检测结果可以发现，在室温储存12个月后对比例1-3中的降解杂质含量高于0.15％，在遇到强光照射时，降解杂质的含量增高更加明显。而本申请通过加入磷酸盐作为稳定剂，所获得的氟比洛芬注射液明显更加稳定，降解杂质含量更低，临床安全性更高。
测试例2刺激性试验
试验动物：家兔(品系：新西兰大耳白)，体重为2.0-3.0kg。
饲养条件：所有动物在实验前适应试验室环境至少7天，期间进行检疫。在适应环境及试验期间，动物单笼饲养，给予饲料，自由饮水。动物室维持12小时照明，室温16～26℃，相对湿度40～70％。
检疫期间，进行外观及一般临床症状的观察包括：动物的外形、体形、行动、呼吸、被毛、鼻、口、眼、耳、生殖器、尿、粪便等。
受试样品：实施例2、实施例6、对比例1-3的样品以及氟比洛芬酯注射液(凯纷，北京泰德制药股份有限公司)。
氟比洛芬酯注射液的临床最大剂量为(相当于氟比洛芬酯)0.833mg/kg，最大浓度(相当于氟比洛芬酯)为10mg/ml。本实验采用临床最大浓度的12倍进行。
给药方法：取18只家兔，三只为一组，采用同体左右自身对照，左侧为给药组，右侧为0.9％氯化钠注射液对照组。血管刺激方式为耳缘静脉注射。每日给药1次，连续给药5日。
观察指标及结果汇总：
肉眼观察：末次给药后48h对动物和注射部位进行肉眼观察；观察是否有充血水肿等刺激反应症状。依照血管刺激性检查分级表进行评分。
血管刺激检查分级表
分值 肉眼观察刺激反应
0 无明显反应
1 轻度充血
2 轻-中度充血，肿胀
3 中-重度充血，肿胀，耳下垂
4 同3，且有轻-中度坏死
5 同4，且有重度广泛坏死
结果：家兔耳缘静脉分别推注实施例2、实施例6以及对比例1-3组氟比洛芬注射液以及氟比洛芬酯注射液(凯纷)后，每次给药前及末次给药后48小时肉眼检查注射局部均未见明显的红肿、充血、坏死等刺激反应，与对照组无明显差异。
但是注射氟比洛芬酯注射液(凯纷)组三只家兔均出现血管扩张，是由于上市的氟比洛芬酯注射液为脂肪乳体系，脂肪乳进入血管后，长时间滞留血管从而导致血管扩张。注射实施例2和实施例6组的稳定的氟比洛芬注射液的家兔均未出现血管扩张现象。
组织病理学检查及结果：肉眼观察结束后，处死家兔，剪下兔耳，从血管距最远端1cm处开始，每隔1cm切下0.5cm宽的标本，按A、B、C、D、E等数段，浸入10％甲醛固定，送病理切片检查并按血管刺激病理组织分级表分级。
血管刺激病理组织分级表
Figure BDA0001963632250000091
依据上表中的标准，实施例2、实施例6以及对比例2组的得分均小于0.5，由此判断本发明所制备的氟比洛芬注射液无血管刺激性，而对比例1、对比例3组的得分均超过2分，血管刺激性较高，不适于静脉注射使用。
实施例7
成分 用量
氟比洛芬 0.25g
磷酸氢二钠 1.45g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬、磷酸氢二钠、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)121℃，12min灭菌，即得。
实施例8
成分 用量
氟比洛芬 0.375g
磷酸二氢钠 0.09g
磷酸氢二钠 0.11g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)121℃，12min灭菌，即得。
实施例9
成分 用量
S-氟比洛芬 7.5g
磷酸钾 4.56g
氢氧化钾/盐酸 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量S-氟比洛芬、磷酸钾、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钾/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)过滤除菌，即得。
实施例10
成分 用量
S-氟比洛芬 15g
磷酸钠 9.06g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量S-氟比洛芬、磷酸钠、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)过滤除菌，即得。
实施例11
成分 用量
氟比洛芬 50g
磷酸氢二钠 43.59g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬、磷酸氢二钠、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)过滤除菌，即得。
实施例12
成分 用量
氟比洛芬 0.25g
磷酸氢二钠 0.015g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬、磷酸氢二钠、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)过滤除菌，即得。
实施例13
成分 用量
S-氟比洛芬钠 11g
磷酸钠 3.7g
氢氧化钠/盐酸 适量
氯化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：
(1)将处方量S-氟比洛芬钠、磷酸钠、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)过滤除菌，即得。
实施例14
Figure BDA0001963632250000121
Figure BDA0001963632250000131
制备方法：
(1)将处方量氟比洛芬钠、磷酸氢二钠、氯化钠加入注射用水中，混合均匀；
(2)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液分装在小瓶中；
(4)过滤除菌，即得。
实施例7-14的样品均能够在室温下储存12个月保持稳定，降解杂质含量较低，且静脉注射时无刺激性。
以上详细描述了本发明的优选实施方式。但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型。这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (10)

1.一种氟比洛芬注射液，其特征在于，所述的氟比洛芬注射液包含氟比洛芬、磷酸盐和注射用水。
2.根据权利要求1所述的氟比洛芬注射液，其特征在于，所述的磷酸盐与氟比洛芬的摩尔比为0.1:1-10:1。
3.根据权利要求2所述的氟比洛芬注射液，其特征在于，所述的磷酸盐与氟比洛芬的摩尔比为0.25:1-5:1。
4.根据权利要求2所述的氟比洛芬注射液，其特征在于，所述的磷酸盐与氟比洛芬的摩尔比为0.25:1-2:1。
5.根据权利要求2所述的氟比洛芬注射液，其特征在于，所述的磷酸盐与氟比洛芬的摩尔比为0.5:1-1:1。
6.根据权利要求1-5任一所述的氟比洛芬注射液，其特征在于，所述的磷酸盐是指磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或者其组合，优选为磷酸氢二钠。
7.根据权利要求1-6任一所述的氟比洛芬注射液，其特征在于，所述的氟比洛芬的浓度范围为0.025-5%w/v。
8.根据权利要求1-7任一所述的氟比洛芬注射液，其特征在于，还可以包含pH调节剂，所述的pH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸。
9.根据权利要求8所述的氟比洛芬注射液，其特征在于，所述的氟比洛芬注射液的pH值为5.0-9.0，优选为6.0-8.5。
10.一种权利要求1-9所述的氟比洛芬注射液的制备方法，包含以下步骤：
（1）将氟比洛芬、磷酸盐、等渗调节剂加入注射用水中，混合均匀；
（2）使用pH调节剂调节pH值；
（3）将步骤（2）所得溶液分装在小瓶中；
（4）除菌，即得。
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