CN111479816A

CN111479816A - 制备含磷α-氨基腈的方法

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Publication number: CN111479816A
Application number: CN201880080193.2A
Authority: CN
Inventors: K·泰尔曼; G·卡里希; H·埃里希; M·塞贝克
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2017-12-19
Filing date: 2018-12-14
Publication date: 2020-07-31
Anticipated expiration: 2038-12-14
Also published as: WO2019121362A1; US11220520B2; EP3728278A1; TW201934565A; CN111479816B; US20210179645A1; EP3728278B1

Abstract

本发明主要涉及一种在连续操作的反应器中实施以由相应的含磷羟腈酯制备下文所定义的特定式(Ia)和(Ib)的含磷α‑氨基腈的方法，及其用于制备草铵膦或草铵膦盐的用途。本发明进一步涉及一种制备草铵膦/草铵膦盐的方法。

Description

制备含磷α-氨基腈的方法

本发明主要涉及在连续操作的反应器中实施以由相应的含磷羟腈酯制备式(Ia)和(Ib)的特定含磷α-氨基腈的方法及其用于制备草铵膦(glufosinate)或草铵膦盐的用途。本发明进一步涉及一种制备草铵膦/草铵膦盐的方法。

含磷的羟腈酯是各种工业领域中有价值的中间体，特别是用于制备可用于医药/农用化学领域中的生物活性物质。

US 4,168,963描述了各种含磷的除草活性化合物的制备，其中尤其是草铵膦(phosphinothricin)(2-氨基-4-[羟基(甲基)磷酰基]丁酸；通用名：草铵膦(glufosinate)，下文称为草铵膦(glufosinate))及其盐已在农用化学领域中获得了商业意义。

制备用于合成该类含磷除草活性化合物，特别是草铵膦的中间体的方法例如描述于US 4,521,348、US 4,599,207和US 6,359,162B1中。公开的WO 2015/173146、WO 2017/037033、WO 2017/037034、WO 2017/037009和WO 2017/037012描述用于制备含磷的羟腈或羟腈酯的进一步改良的方法变体。

CA1231103(对应于EP 0121226)描述一种通过在氢化催化剂存在下在具有氨或伯胺的氢气气氛中处理4-(羟甲基氧膦基)-2-氧代丁酸而制备草铵膦的方法。

US 4,521,348(对应于EP 0011245)主要描述了制备含磷羟腈衍生物的方法，且参考公开的说明书DE 2717440(对应于US 4,168,963)，描述了(3-氰基-3-羟丙基)甲基次膦酸异丁酯与氨和水的示意性反应(类似于WO 2015/173146中的方式)。

US 4,692,541公开了在Strecker合成条件下使用氯化铵(NH₄Cl)和浓氨水溶液(约25％)通过乙酰缩醛与碱金属氰化物的反应来制备含磷α-氨基腈的方法。该文进一步陈述，通过US 4,521,348(对应于EP 0011245)中所述的方法，在(3-氰基-3-乙酰氧基丙基)甲基次膦酸异丁酯与1.)NH₃，然后2.)KOH和3.)H₂SO₄反应后，以约85％的产率获得了草铵膦。

CN102399240A描述了一种制备草铵膦-铵的改进方法，包括丙烯醛羟腈乙酸酯与甲基次膦酸乙酯在基团形成剂存在下反应，随后用氯化铵(NH₄Cl)与25％氨水的混合物将所得粗产物胺解以得到α-氨基腈。

现有技术的由相应含磷羟腈酯制备含磷α-氨基腈的方法有时确实能以极好的产率制备所需的含磷α-氨基腈，但仍具有与工业生产规模上的可用性有关的缺点，例如过低的时空产率、高化学计量使用起始物质如氨、过高比例的共产物或副产物(以及相关联的弃置，例如废水处理)以及含磷α-氨基腈纯化和分离中的过高复杂度(例如由于不合理的高盐负担和作为结果的过滤中的必要复杂度)。

因此，本发明所要解决的问题是发现一种用于由相应的含磷羟腈酯制备含磷α-氨基腈的方法，该方法以与现有技术方法相比至少相当或更好的化学产率提供含磷α-氨基腈且改善前述缺点中的一种、多于一种或所有，尤其是能提高时空产率，实现起始物质如氨的减少使用、共产物或副产物的较低比例以及优选地，改进的反应方案(例如就经济、环境相关和/或质量相关的方面而言)。

该问题由在下文所述的本发明的方法解决。

本发明提供了一种制备包含至少一种式(Ia)化合物和至少一种式(Ib)化合物的混合物的连续方法，

其特征在于将一种或多种式(II)化合物在与呈液体或超临界形式的NH₃混合的同时在连续操作的反应器中转化，

其中在每种情况下：

R²为C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀卤代芳基、C₇-C₁₀芳烷基、C₇-C₁₀卤代芳烷基、C₄-C₁₀环烷基或C₄-C₁₀卤代环烷基，R⁵为C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀卤代芳基、C₇-C₁₀芳烷基、C₇-C₁₀卤代芳烷基、C₄-C₁₀环烷基或C₄-C₁₀卤代环烷基，

其中式(II)化合物与NH₃的混合在以下参数下进行：用于获得0.10或更小的波动系数(CoV≤10^-1)的混合时间小于30秒。

通过本发明的方法，尤其是在被描述为优选和特别优选的本发明方法的设置之一中，以提高的时空产率、起始物质如氨的减少使用、改进的工艺经济性(例如提高降低过滤复杂度而改善的反应后处理)、共产物或副产物的较小比例以及由此以改进的反应方案制备包含式(Ia)和(Ib)的含磷α-氨基腈的混合物。

总体而言，本发明的方法，包括下文所述的制备草铵膦的本发明的其他方法，在减少使用起始物质的情况下产生了较少的不希望共产物和副产物组分，因此本发明的方法更为有效、更节能且更环境友好。

波动系数CoV表征了基于浓度差各组分在混合物中的分布。0的波动系数(CoV)表示理想的完全均质的混合物，而1的波动系数(CoV)表示无混合。

混合系数为波动系数的对应项：1的混合系数表示理想的完全均质的混合物，而0的混合系数表示无混合(参见例如Eckhard Ignatowitz，“Chemietechnik”[化学技术]，第8版(2007)，第314页)。

在3-[正丁氧基(甲基)磷酰基]-1-氰基-1-丙基乙酸酯(ACM)(式(II)化合物)与氨反应的情况下，与间歇工艺方案(NH₃的计量控制添加，半间歇式)相比的连续工艺方案基于所用的ACM出人意料地实现了草铵膦钠的原位产率从约93％增加至约97％，这大致地对应于次级组分减半。该出人意料的改善很可能归因于较短的接触时间和较有利的停留时间分布，以及优选的稍高反应温度。

因此，本发明的方法在连续工艺方案中，即在连续操作的反应器中实施。

在本发明的上下文中，连续工艺方案应理解为意指将化合物(即反应物，例如式(II)化合物和氨)引入反应器中(输入/供入)，同时但与其空间分离地，将化合物(即产物，例如式(Ia)和(Ib)化合物)从反应器排出(排出/排放)。

相比而言，在间歇式工艺方案中，引入反应物(即式(II)化合物和氨)、转化(即反应物的反应)和从反应器中排出产物(即产物，例如式(Ia)和(Ib)化合物)的步骤是连续进行的或仅在个别阶段中重叠。这些应理解为包括半间歇式工艺方案(剂量控制模式)，其中将NH₃引入ACM的初始进料中基本上与反应程序同时进行，从而形成包含式(Ia)和(Ib)化合物的混合物。

就本发明方法而言的混合可通过本领域技术人员已知的方法，优选通过搅拌、泵送循环或借助静态混合器(获自Sulzer的SMX混合器、获自Ehrfeld Mikrotechnik的级联混合器等)的泵送来进行，此外在每种情况下均可能使用挡板。

优选地，本发明的方法在任选具有挡板或静态混合器插件的管式反应器中实施，例如在用于内部实验的获自Ehrfeld Mikrotechnik BTS GmbH的MIPROWA反应器的情况下，每个通道具有三个梳状层。与连续操作的搅拌反应器相比，连续操作的管式反应器例如避免了反混，因此是优选使用的。为了从开始引入反应物起获得所需的混合参数，例如，在实验室规模上，在管式反应器的上游连接微混合器是合适的。

理想的活塞流反应器(PFR)为其中存在所谓的活塞流的理想化管式反应器。此处假设在活塞流中，反应混合物优选地在径向方向上混合，而在轴向方向上的不存在混合。可将该流动想象为在轴向方向上“迁移”通过管的反应混合物的一系列无限薄的条(活塞)。在这些条之间不存在传质或传热，因此各条具有与各相邻条不同的组成。在各条内，组成是均一的，这意味着所有浓度和温度都是相同的。物质的转化在流动路径内进行；物质浓度沿管相应地变化。

在本发明的上下文中，“管式反应器”应理解为意指其中通流式反应器的长度超过特征长度的100倍的反应器。

特征长度(l_char)应理解为意指圆形横截面反应器区域的情况下的直径，以及正方形横截面反应器区域的情况下的正方形的边长。

在矩形横截面反应器区域的情况下，特征长度(l_char)是矩形截面的长度(a)与宽度(b)的几何平均值(即l_char＝a*b乘积的平方根)。

横截面反应器区域在每种情况下是指与流动方向正交的区域。

在本发明的上下文中，连续操作的反应器是长度超过特征长度的300倍，优选超过特征长度的1000倍，进一步优选超过特征长度的3000倍，更优选为超过特征长度的10 000倍的管式反应器。

相比于常规反应器，微反应器提供了各种优点。它们因高表面与体积比而引人注目，这导致高比传质和热交换性能。它们允许非常精确可控的、连续的工艺方案，反应物和产物的短停留时间，对快速进行的反应的较好控制，以及对短生命期或不稳定的中间体的快速进一步加工。

反应器体积优选为至少1升，优选至少2升，进一步优选至少5升，甚至进一步优选至少10升。同时，反应器体积优选至多50m³，更优选至多15m³，进一步优选至多5m³。

较短的接触时间是有利的，这是因为从安全性或质量角度来看，式(Ia)和(Ib)的含磷α-氨基腈不是稳定的物质。连续工艺方案，优选管式反应器中的较低水平的反混减少了不利且不希望的副反应。较高的反应温度还有利于较少地形成作为中间体形成的羟腈，同时还导致次膦酸酯的不希望的水解的减少。此外，后一效果开拓了用较小过量的NH₃工作的潜力，除氨(NH₃)原料的较少消耗之外，这还导致在草铵膦的制备中作为共产物获得的氯化铵(NH₄Cl)的量减少。此外，在连续工艺方案中，首先与较高反应温度有关的潜在危害和其次相关的(大)工业规模上的较高热释放速率比相应的间歇式工艺方案更易于控制。

对于本发明的方法，优选的是使用以下参数进行混合的情况：获得0.05或更小的波动系数(CoV≤5*10^-2)的混合时间小于15秒。

对于本发明的方法，更优选的是使用以下参数进行混合的情况：获得0.05或更小的波动系数(CoV≤5*10^-2)的混合时间小于4秒。

对于本发明的方法，进一步优选的是使用以下参数进行混合的情况：获得0.05或更小的波动系数(CoV≤5*10^-2)的混合时间小于1秒。

在本发明的方法中，反应器中的平均流体动力学停留时间优选为1分钟至8小时。根据反应器类型和反应器设置，反应器中的平均流体动力学停留时间优选为3-180分钟，更优选为6-90分钟，最优选为10-60分钟。

本发明的方法还尤其适于在工业规模上实施。

基团R²和R⁵的各烷基可具有直链或支链(支化)碳构架。

措辞“C₁-C₄烷基”是具有1-4个碳原子的烷基的简称，即涵盖如下基团：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基丙基或叔丁基。具有较大的指定碳原子范围的一般烷基，例如“C₁-C₆烷基”也相应地涵盖具有较大碳原子数的直链或支化烷基，即在该实例中还涵盖具有5和6个碳原子的烷基。

措辞“C₄-C₅烷基”为具有4或5个碳原子的烷基的简称，即涵盖正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基和新戊基。

“卤素”优选是指如下组：氟、氯、溴和碘。卤代烷基、卤代芳基、卤代芳烷基和卤代环烷基分别是指被相同或不同卤原子，特别是氟和氯部分或完全取代的烷基、芳基、芳烷基和环烷基。因此，卤代烷基涵盖例如单卤代烷基(＝单卤烷基)、二卤代烷基(＝二卤烷基)、三卤代烷基(＝三卤烷基)或者全卤代烷基，例如CF₃、CHF₂、CH₂F、CF₃CF₂、CH₂FCHCl、CCl₃、CHCl₂、CH₂CH₂Cl。这同样适用于其他卤素取代的基团。

式(II)的含磷羟腈酯的制备是本领域技术人员所已知且可通过文献(例如根据开头所引用的文献)已知的方法进行。

对于与本发明方法有关的式(Ia)和(II)，优选的是以下情况：

R²为C₃-C₆烷基，且

R⁵为C₁-C₄烷基、C₆-C₈芳基或C₅-C₈环烷基。

对于与本发明的方法有关的式(Ia)和(II)，更优选的是以下情况：

R²为C₄-C₅烷基，且

R⁵为甲基、乙基或异丙基。

对于与本发明的方法有关的式(Ia)和(II)，尤其优选的是以下情况：

R²为正丁基、异丁基、正戊基或异戊基，且

R⁵为甲基。

R²为正丁基，且

R⁵为甲基。

本发明的方法优选以使得基于所用的式(II)化合物的量使用总量为2.0-3.6摩尔当量的NH₃的方式实施。

更优选地，本发明的方法以使得基于所用的式(II)化合物的量为2.2-3.2摩尔当量的NH₃的方式实施。

特别优选地，本发明的方法以使得基于所用的式(II)化合物的量为2.4-2.8摩尔当量的NH₃的方式实施。

本发明的方法优选以使得所用NH₃基本上无水的方式实施，这是因为可以以特定的程度实现开头提及的本发明方法的优点，尤其与提高的时空产率、减少的起始物质如氨的使用、较低比例的共产物或副产物以及改进的反应方案有关的优点。

就本发明的方法而言，所用的NH₃优选是基本上无水的，这意味着所用NH₃中的含水量不超过0.5重量％，通常不超过0.25重量％，常常不超过0.1重量％。

本发明的方法优选以使得在不添加氯化铵(NH₄Cl)和/或不添加水的情况下进行反应的方式实施。

内部实验表明，添加氯化铵(NH₄Cl)对本发明的方法不具有任何有利的效果且在此方面是非必需的。由于通过文献中已知的方法进一步制备草铵膦及其盐一般包括过滤步骤以移除在反应期间形成的呈盐形式的共产物或副产物，在本发明的方法中摈弃添加氯化铵意味着反应方案的进一步改进，特别是就随后的过滤而言。

实施本发明的方法优选以使得将如上文所定义的一种或多种式(II)化合物，优选定义为优选或特别优选的式(II)化合物中的一种或多种和NH₃各自以液体形式在反应器中混合的方式实施。

优选地，本发明的方法以使得反应在10-80℃的温度下，优选在15-75℃的温度下进行的方式实施。

更优选地，本发明的方法以使得反应在20-70℃的温度下，更优选在25-65℃的温度下进行的方式实施。

包含根据本发明形成的式(Ia)和(Ib)含磷α-氨基腈的混合物可用作合成含磷的氨基酸，例如草铵膦的起始物质(该合成路径将在下文进一步详细描述)。

本发明的方法进一步可在升高的压力或减压下进行，尤其优选本发明的方法在升高的压力下进行，这是因为NH₃优选以液体(或任选以超临界)形式使用。

优选地，本发明的方法以使得反应在不超过120巴的绝对压力(pabs)下，优选在不超过80巴的绝对压力下，进一步优选在不超过40巴的绝对压力下进行的方式实施。特别地，该压力取决于在每种情况下所选的反应温度。

根据反应参数(尤其是式(II)化合物与NH₃的摩尔比、反应中存在和释放出的水量，以及相关的反应温度和反应时间)的选择，根据本发明制备的混合物含有不同比例的式(Ia)和式(Ib)的化合物。化合物(Ia)的比例通常为10-90mol％，在大多数情况下，化合物(Ia)的比例为20-80mol％，在每种情况下基于式(Ia)和式(Ib)的化合物的总量。

在本发明优选和特别优选的反应条件下，化合物(Ia)的比例一般为30-80mol％，化合物(Ia)的比例常常为40-80mol％，化合物(Ia)的比例通常为50-80mol％，在每种情况下基于式(Ia)和(Ib)的化合物的总量。

根据反应程序，尤其是反应时间和所用的NH₃量，化合物(Ia)的比例可为60mol％或更高，或者70mol％或更高，在每种情况下基于式(Ia)和(Ib)的化合物的总量。

本发明的制备包含式(Ia)和(Ib)的含磷α-氨基腈的混合物的方法优选适用于式(Ia)和(II)，其中：

R²为C₄-C₅烷基，且

R⁵为甲基、乙基或异丙基，

其中基于所用的式(II)化合物的量，使用总共2.2-3.6摩尔当量的NH₃，连续反应器是长度超过特征长度的100倍的管式反应器，其中所述反应在10-80℃的温度下，优选在15-75℃的温度下进行，其中优选地，额外地使用以下参数中的一个、多于一个或全部：反应在不添加氯化铵(NH₄Cl)的情况下进行，反应在不添加水的情况下进行，所用的NH₃是基本上无水的，和/或反应在不超过120巴的绝对压力(pabs)下进行。

R²为C₄-C₅烷基，且

R⁵为甲基、乙基或异丙基，

其中基于所用的式(II)化合物的量，使用总共2.2-3.2摩尔当量的NH₃，连续反应器是长度超过特征长度的100倍的管式反应器，其中反应在15-75℃的温度下进行，反应在不添加氯化铵(NH₄Cl)的情况下进行，反应在不添加水的情况下进行，所用的NH₃是基本上无水的，且反应在不超过120巴的绝对压力(pabs)下进行。

本发明的制备包含式(Ia)和(Ib)的含磷α-氨基腈的混合物的方法特别优选适用于式(Ia)和(II)，其中：

R²为正丁基、异丁基、正戊基或异戊基(又优选为正丁基)，且

R⁵为甲基，

其中基于所用的式(II)化合物的量，使用总共2.2-3.2摩尔当量的NH₃，连续反应器是长度超过特征长度的300倍的管式反应器，其中反应在20-70℃的温度下，更优选在25-65℃的温度下进行，其中优选地，额外适用以下参数中的一个、多于一个或全部：

反应在不添加氯化铵(NH₄Cl)的情况下进行，

反应在不添加水的情况下进行，

所用的NH₃是基本上无水的，和/或反应在不超过80巴的绝对压力(pabs)下进行。

R²为正丁基、异丁基、正戊基或异戊基(又优选为正丁基)，且R⁵为甲基，

其中基于所用的式(II)化合物的量，使用总共2.2-3.2摩尔当量的NH₃，连续反应器是长度超过特征长度的1000倍的管式反应器，其中反应在25-65℃的温度下进行，反应在不添加氯化铵(NH₄Cl)的情况下进行，反应在不添加水的情况下进行，所用的NH₃是基本上无水的，且反应在不超过40巴的绝对压力(pabs)下进行。

本发明的制备包含式(Ia)和(Ib)的含磷α-氨基腈的混合物的方法极特别优选适用于式(Ia)和(II)，其中：

R⁵为甲基，

其中基于所用的式(II)化合物的量，使用总共2.4-2.8摩尔当量的NH₃，连续反应器是长度超过特征长度的3000倍的管式反应器，其中反应在25-65℃的温度下进行，反应在不添加氯化铵(NH₄Cl)的情况下进行，反应在不添加水的情况下进行，所用的NH₃是基本上无水的，且反应在不超过40巴的范围内的绝对压力(pabs)下进行。本发明的方法可在任选的稀释剂中实施。

可用的任选稀释剂原则上为水或各种有机和/或无机溶剂。就空间-时间产率而言(但不限于此如上文已述的那样)，优选地，本发明的方法在不使用或添加该类稀释剂的情况下实施。

以下方案1中的示意图示出了式(II)化合物转化为式(Ia)和(Ib)的化合物(其中R²和R⁵各自具有上文所给出的定义)以及共产物(水和酰胺R⁵CONH₂)和次级组分(主要为醇R²OH和酯R⁵COOR²)。

方案1：

本发明的上下文中的草铵膦盐优选为草铵膦的铵盐、

盐、锍盐、碱金属盐和碱土金属盐，以及草铵膦与氢卤酸或含氧酸(例如硫酸)的盐。

在本发明的上下文中，尤其优选的是草铵膦、草铵膦钠和草铵膦铵以及草铵膦盐酸盐。

在另一方面中，本发明涉及草铵膦或草铵膦盐的制备：

其特征在于：在该方法中，使用包含至少一种式(Ia)化合物和至少一种式(Ib)化合物的混合物：

其中R²具有上文根据本发明所定义的含义，优选上文定义为优选的含义，更优选上文定义为特别优选的含义，且

所用的该混合物通过本发明的方法，优选以上文描述为优选或特别优选的设置之一制备。

本发明进一步涉及一种制备草铵膦或草铵膦盐，尤其是草铵膦、草铵膦钠、草铵膦盐酸盐或草铵膦铵的方法，包括以下步骤(a)和(b)：

(a)制备如上文根据本发明所定义的，优选上文定义为优选的，更优选上文定义为特别优选的包含至少一种式(Ia)化合物和至少一种式(Ib)化合物的混合物，该混合物通过本发明的方法，优选以上文描述为优选或特别优选的设置之一制备，和

(b)将步骤(a)中制备且包含至少一种式(Ia)化合物和至少一种式(Ib)化合物的混合物转化为草铵膦或草铵膦盐，尤其是草铵膦、草铵膦钠、草铵膦盐酸盐或草铵膦铵，或(b)使用步骤(a)中制备且包含至少一种式(Ia)化合物和至少一种式(Ib)化合物的混合物来制备草铵膦或草铵膦盐，尤其是草铵膦、草铵膦钠、草铵膦盐酸盐或草铵膦铵。

本发明的制备草铵膦或草铵膦盐，优选以描述为优选或特别优选的设置之一的方法优选以使得在步骤(b)中实施腈基与次膦酸酯基酸性水解成式(Ia)化合物以及腈基酸性水解成式(Ib)化合物的反应，其中这些水解优选使用无机酸进行，所述无机酸又优选为HCl水溶液(盐酸)。

本发明的制备草铵膦和/或草铵膦盐的方法的该后一工艺步骤可以以已知的方式进行，例如如CN102399240A所述。

最后，本发明还涉及通过本发明的方法(优选以描述为优选或特别优选的设置之一)制备且在每种情况下包含如上文所定义的至少一种式(Ia)和(Ib)化合物的混合物的用途，其用于制备草铵膦或草铵膦盐，尤其是草铵膦、草铵膦钠、草铵膦盐酸盐或草铵膦铵。

以下实施例阐述本发明。

实施例：

在内部研究期间，进行实验以便实现实验室规模的间歇式和连续工艺方案的直接可比性。此外，将胺解产物转化为草铵膦铵，以便能够比本该可能基于式(Ia)和(Ib)的含磷α-氨基腈的草铵膦铵更好地检测到基于原位产率的草铵膦铵产率的不同。此外，实验结果通过一致分析确定。

除非另有说明，否则所有数据均基于重量。

所用NH₃中的含水量绝不超过0.25重量％，通常不超过0.1重量％。

所用的缩写：

ACM:3-[正丁氧基(甲基)磷酰基]-1-氰基丙基乙酸酯，式(II)化合物

AMN:(3-氨基-3-氰基丙基)甲基次膦酸正丁酯，式(Ia)化合物

GFA:草铵膦铵

GFA-is:草铵膦铵的原位产率

conti-反应器：借助连续工艺方案操作的反应器实施例A1：完全连续工艺方案

反应体系由以下串联配置的反应器段构成：

i.)微混合器，作为ACM和液氨反应物的主要混合器(级联混合器2，EhrfeldMikrotechnik BTS GmbH)；

ii.)在内部每通道具有交叉配置的三个梳状段的MIPROWA反应器(700μm的梳状元件，梳状元件分离1500μm，梳状元件角度45°)，作为热交换器和后混合器(MIPROWA LAB反应器A4，Ehrfeld MikrotechnikBTS GmbH)；

iii.)内径为1.58mm且可变长度为：0m(即未使用)、10m、20m或40m(根据所需体积，即另外的反应时间)的流管。

获得0.05或更小的波动系数(CoV≤5*10^-2)的混合时间小于4秒，通常小于1秒。

除i.)以外的所有反应器段均在温度控制下操作。对于反应器段ii.)和iii.)的温度控制的细节，参见下表1。微混合器(反应器段i.))在环境温度(约20℃)下操作；微混合器的体积<反应器总体积的1/100。

在各实验之前，将整个反应体系用ACM吹扫且建立所需的ACM流动速率。将氨气在压力下液化并借助HPLC计量泵沿反应体系的方向持续泵送，借助迷你Coriolis质量流量计调节其流动速率。在开始实验前用液NH₃吹扫通向反应器中的氨管道，以便通过旁路引出惰性气体和氨气的残余物。随后，在旁路位置中建立恒定的氨压力和流动速率。

将工业级ACM(ACM含量为90重量％)从储存容器连续输送至反应器中。随后，将氨料流从旁路切换至反应器，由此开始胺解。选择反应物料流以便在连续操作的反应器中获得相应的停留时间。质量流动速率通常为3.2-10.9g/分钟(基于工业级ACM)或0.5-1.8g/分钟(基于液NH₃)。除调节质量流动速率或体积流动速率和温度以外，还改变反应器的体积以便建立不同的停留时间。NH₃/ACM摩尔比始终为2.77。

表1显示了完全连续胺解的情况下的不同停留时间和反应温度的概述。

为了防止尚未转化的氨在反应条件下脱气，将连续反应器的末端(出口)处的压力始终设置为21巴。在装置中的该最小压力下，纯氨达到其沸点51℃。在反应条件下，甚至未在较高的温度下，在反应器出口处从而观测到未转化的氨脱气。

在通过反应器段之后，将获得的产物混合物直接猝灭。为此，将获得的液体料流引入到搅拌的盐酸溶液的初始进料中，而不将引入管浸到盐酸中。通过在冰浴中冷却来移除所释放出的中和热，且温度不超过40℃。实施例A2：主要连续工艺方案

使用主要连续工艺方案的实验程序在很大程度上对应于实施例A1的程序。与实施例A1中所述的完全连续工艺方案不同，在这种情况下，将从连续反应器排出的产物流在未猝灭下收集在不连续操作的接收器中，在其中进一步反应。该工艺方案被称为主要连续的，这是因为大部分的ACM转化在所用反应条件下在反应器的连续操作的部分中进行。

在该变体中，反应体系由串联连接的以下反应器段构成：

iv)总体积为300ml的高压釜(5500系列，Parr)。

除i.)以外的所有反应器段均在温度控制下操作。对于反应器段ii.)和iii.)的温度控制的细节，参见下表2。微混合器(反应器段i.))在环境温度(约20℃)下操作；微混合器的体积<反应器总体积的1/100。

与根据以上实施例A1的程序不同，在连续反应器中建立平衡后，将来自连续反应器的产物混合物直接引入处于21巴(绝对)氩气压力下且已预热的高压釜(间歇反应器)中(将先前获得的初始产物丢弃)，并在其中搅拌。在填充高压釜期间，由于体系以封闭方式操作，因此装置的压力增大。在高压釜中，区分两个时间：引入产物料流的填充时间(t_2F)，和混合物可进一步反应的另外的反应时间(t_2N)。

表2显示了胺解的主要连续工艺方案中的不同停留时间、填充时间、另外的反应时间和反应温度的概述。

在所选择的另外的反应时间结束时，在温度控制(最大值40℃)下将产物混合物(在压力下)经由高压釜的样品管快速引入含有盐酸的搅拌、冰浴冷却的储器中。这导致反应立即停止(猝灭)。随后用计算量的盐酸将高压釜冲洗，并将该混合物与已猝灭的产物合并。

对比实施例C1：间歇式计量控制的工艺方案

在300ml高压釜(5500系列，Parr)中实施ACM的间歇式胺解。首先，在高压釜中装入164.3g(566mmol或150ml)的工业级ACM(ACM含量为90重量％)，预热并供入氩气。随后，在持续搅拌(600rpm)和冷却的同时，在液面下方计量加入液氨。以此方式，引入26.7g的NH₃(1.57mol)，由此获得2.77的NH₃/ACM摩尔比。选择4小时的计量时间，其中一个原因是允许与工业规模的设置变体的可比性。氨的计量加入时间之后是用于完全转化的另外的反应时间，其为10分钟或60分钟。

表3显示了相应时间和温度的概述。

在另外的反应时间结束后，如实施例A2所述，将产物引入盐酸中并遵循相同的程序。

实施例A1、A2和C1的反应产物的水解、中和、含量测定和再现

在离开实施例A1的反应器后或在实施例A2或对比实施例C1中的另外的反应时间结束时，通过排入盐酸的初始进料中来使反应立即停止。通过水解进行随后的后处理，该水解用4.6摩尔当量的HCl(每mol ACM)实施。

首先，在预先称量的具有磁力搅拌器的三颈烧瓶(500ml或1000ml)中装入预先称量量的32％盐酸。直接来自实施例A1的实验装置的胺解产物(100g)或经由其样品管来自实施例A2或C1的高压釜的整个内容物(190g产物)以滴加方式直接引入烧瓶中的酸上。将烧瓶的内容物在冰水浴中冷却，并通过磁力搅拌器(700rpm)混合。添加是快速的；将温度保持为<40℃。获得了橙色/黄色溶液。在滴加或定量转化后，测定溶液的总重量。将混合物在冰箱中储存过夜。

次日，使三颈烧瓶装备有回流冷凝器和具有压力均衡的滴液漏斗(滴液漏斗位于烧瓶与冷凝器之间)。将整个装置用氩气吹扫，搅拌(600rpm)，随后在回流下沸腾7小时。在加热期间，在连接的滴液漏斗中冷凝出具有有机上层相和含水下层相的馏出物，且将下层相的一部分反复排回至烧瓶中。有机共产物、转化产物和副产物积聚在上层相中。在水解7小时后，移除由上层相及下层相组成的约200ml的馏出物。丢弃上层相。将烧瓶中的混合物在搅拌的同时冷却至室温，静置隔夜。

固体底物隔夜沉淀出。将晶体饼状物首先用玻璃棒搅拌，随后借助磁力搅拌器充分搅拌。在用冰水冷却且搅拌的同时，用25％氨水溶液将混合物逐滴中和至pH 6.5。借助pH电极测定pH。随后，添加足量的水以溶解所有固体且在室温下存在澄清橙色溶液。测定总溶液的重量(约700g)。出于通过HPLC测定原位GFA含量的目的，取出其精确称量的样品。

所有实验均实施了不止一次；因此，所述的GFA产率是原位GFA产率的平均值，这二者均来自多个实验和反复实施的分析。

原位GFA(标识为GFA-is)的产率显示在下表1-3中。此外，表1-3给出了胺解的连续、主要连续和间歇式反应方案中的各停留时间、填充时间和另外的反应时间以及反应温度的概述。

表中所用的缩写的阐述：

表1：实施例A1的反应条件和结果

表2：实施例A2的反应条件和结果

总和.＝τ_{1_总}+0.5*t_2F+t_2N

比值R＝τ_{1_总}/(0.5*t_2F+t₂N)

表3：对比实施例C1的反应条件和结果

实验编号	T	NH<sub>3</sub>计量时间	另外的反应时间	GFA-is
						[℃]	[分钟]	[分钟]	[％]
C1	30	240	60	93-94
					C2	35	240	10	91-92
C3	35	240	60	94-95
					C4	40	240	10	92-93
C5	40	240	60	93-94

Claims

1.一种制备包含至少一种式(Ia)化合物和至少一种式(Ib)化合物的混合物的方法，

其中将一种或多种式(II)化合物在与呈液体或超临界形式的NH₃混合的同时在连续操作的反应器中转化，

其中在每种情况下：

R²为C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀卤代芳基、C₇-C₁₀芳烷基、C₇-C₁₀卤代芳烷基、C₄-C₁₀环烷基或C₄-C₁₀卤代环烷基，

R⁵为C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀卤代芳基、C₇-C₁₀芳烷基、C₇-C₁₀卤代芳烷基、C₄-C₁₀环烷基或C₄-C₁₀卤代环烷基，

其中式(II)与NH₃的混合在如下参数下进行：用于获得0.10或更小的波动系数(CoV≤10^-1)的混合时间小于30秒。

2.如权利要求1的方法，其中：

R²为C₃-C₆烷基，

R⁵为C₁-C₄烷基、C₆-C₈芳基或C₅-C₈环烷基。

3.如权利要求1或2的方法，其中：

R²为C₄-C₅烷基，

R⁵为甲基、乙基或异丙基。

4.如权利要求1-3中任一项的方法，其中混合在以下参数下进行：

用于获得0.05或更小的波动系数(CoV≤5*10^-2)的混合时间小于15秒，优选小于4秒，进一步优选小于1秒。

5.如权利要求1-4中任一项的方法，其中连续操作的反应器是长度超过特征长度的100倍，优选超过特征长度的300倍，更优选超过特征长度的1000倍，进一步优选超过特征长度的3000倍，尤其优选超过特征长度的10 000倍的管式反应器。

6.如权利要求1-5中任一项的方法，其中使用总量为2.0-3.6摩尔当量，优选2.2-3.2摩尔当量，更优选2.4-2.8摩尔当量的NH₃，各自基于所用的式(II)化合物的量。

7.如权利要求1-6中任一项的方法，其中所用的NH₃是基本上无水的，且所用NH₃中的含水量不超过0.5重量％。

8.如权利要求1-7中任一项的方法，其中将各自呈液体形式的如权利要求1-3中任一项所定义的一种或多种式(II)化合物和NH₃在反应器中混合。

9.如权利要求1-8中任一项的方法，其中反应在10-80℃的温度下，优选在15-75℃的温度下进行。

10.如权利要求1-8中任一项的方法，其中反应在20-70℃的温度下，优选在25-65℃的温度下进行。

11.如权利要求1-10中任一项的方法，其中反应在不超过120巴的绝对压力下，优选在不超过80巴的绝对压力下，进一步优选在不超过40巴的绝对压力下进行。

12.一种制备草铵膦或草铵膦盐的方法，

其中在该方法中，使用包含至少一种式(Ia)化合物和至少一种式(Ib)化合物的混合物：

其中R²具有如权利要求1-3中任一项所给出的定义，且

所用的该混合物通过如权利要求1-11中任一项所定义的方法制备。

13.一种制备草铵膦或草铵膦盐，尤其是草铵膦、草铵膦钠、草铵膦盐酸盐或草铵膦铵的方法，包括以下步骤(a)和(b)：

(a)制备通过如权利要求1-11中任一项所定义的方法制备且包含如权利要求1-3中任一项所定义的至少一种式(Ia)化合物和至少一种式(Ib)化合物的混合物，和

(b)将步骤(a)中制备且包含至少一种式(Ia)化合物和至少一种式(Ib)化合物的混合物转化为草铵膦或草铵膦盐，尤其是转化为草铵膦、草铵膦钠、草铵膦盐酸盐或草铵膦铵，或

(b)使用在步骤(a)中制备且包含至少一种式(Ia)化合物和至少一种式(Ib)化合物的混合物来制备草铵膦或草铵膦盐，尤其是草铵膦、草铵膦钠、草铵膦盐酸盐或草铵膦铵。

14.如权利要求13的方法，其中在步骤(b)中，实施腈基与次膦酸酯基的酸性水解以得到式(Ia)化合物以及腈基的酸性水解以得到式(Ib)化合物，这些水解优选使用无机酸进行，所述无机酸又优选为HCl水溶液(盐酸)。

15.一种通过如权利要求1-11中所定义的方法制备且包含如权利要求1-3中任一项所定义的至少一种式(Ia)化合物和至少一种式(Ib)化合物的混合物的用途，其用于制备草铵膦或草铵膦盐，尤其是草铵膦、草铵膦钠、草铵膦盐酸盐或草铵膦铵。