CN111479806B - D-氨基酸氧化酶抑制剂及其治疗用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：A、B、C、D和E各自独立为C、N、N‑H、O、S，或不存在；(II)为单键或双键；X、Y和Z各自独立为芳基、杂芳基、芳烷基、H或不存在；L₁和L₂各自独立为选自以下的部分：O，CH₂，C＝O，C_2‑10烷基，C_2‑10烯基，C_2‑10炔基，‑((CH₂)_n‑W)‑，其中n＝0、1、2、3、4或5，且W为O或S，或不存在；且当L₂不存在时，Z为与(III)稠合的芳基或杂芳基。本发明还提供抑制、治疗和/或减少神经精神性疾病的风险的方法，包括向需要的受试者施用包含式(I)的化合物的组合物。

Description

D-氨基酸氧化酶抑制剂及其治疗用途

相关申请

本申请要求2017年10月18日提交的美国申请U.S.S.N.15/787,557的权益，其通过引用以其整体并入本文。

背景技术

中枢神经系统(CNS)包括脑以及脊髓。中枢神经系统易受到各种疾病的影响，其可由多种因素引起，包括遗传、创伤、感染、变性、结构缺陷和/或损伤、肿瘤、血流中断、以及自体免疫疾病。中枢神经系统疾病的症状会取决于所涉及的神经系统的区域以及该疾病的成因。

由于中枢神经系统疾病的复杂性以及缺乏可通过血脑屏障递送治疗剂的有效技术，针对这类疾病的有效疗法的发展已经落后其他治疗领域。因此，对于开发针对中枢神经系统疾病的新颖治疗方法具有相当大的兴趣。

D-氨基酸氧化酶(DAAO)是一种过氧化物酶体酶，可将D-氨基酸氧化为相应的亚氨基酸。据报道，DAAO参与包括D-丝氨酸在内的脑D-氨基酸的代谢以及谷氨酸能神经传递的调节。因此，DAAO可以成为治疗与D-丝氨酸和/或谷氨酸能神经传递有关的中枢神经系统(CNS)疾病的靶标。

发明内容

本公开至少部分地基于能够有效抑制受试者中的DAAO活性的化合物的发现。因此，此类化合物将有益于治疗与DAAO和/或谷氨酸能神经传递相关的疾病和障碍如CNS病症。

相应地，本文提供了式(I)的化合物及其在受试者中抑制DAAO活性和/或治疗或降低神经精神性疾病的风险的用途。

在一方面，本发明提供式(I)的化合物:

或其药学上可接受的盐，其中：A、B、C、D和E各自独立为C、N、N-H、O、S，或不存在；为单键或双键；X、Y和Z各自独立为芳基、杂芳基、芳烷基、H或不存在；L₁和L₂各自独立为选自以下的部分：O，CH₂，C＝O，C_2-10烷基，C_2-10烯基，C_2-10炔基，-((CH₂)_n-W)-，其中n＝0、1、2、3、4或5，且W为O或S，或不存在；且当L₂不存在时，Z为与稠合的芳基或杂芳基。

在另一方面，本发明提供包含有效量的式(I)的化合物和载体的组合物(例如，药物组合物)。

在另一方面，本发明提供在受试者中抑制DAAO和/或治疗或降低神经精神性疾病的风险的方法，包括向需要的受试者施用有效量的式(I)的化合物或有效量的本文所述的组合物。

在此阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。根据发明详述、实施例和权利要求，本发明的其他特征、目的和优点将显而易见。

定义

以下更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。化学元素是根据Handbook ofChemistry and Physics,75版内页的CAS版本元素周期表所定义，且总体来说具体官能团也根据其中所述而定义。此外，在Thomas Sorrell，Organic Chemistry，UniversityScience Books，Sausalito，1999；Smith和March，March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；和Carruthers，Some ModernMethods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press，Cambridge，1987中描述了有机化学的一般原则以及具体官能团和反应性。本公开不旨在通过本文描述的取代基的示例性列表以任何方式进行限制。

本文所述的化合物可包含一个或多个不对称中心，并因此可以不同异构体形式存在，如对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述的化合物可为单一对映异构物、非对映异构体或几何异构体的形式，或可为立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可通过本领域技术人员已知的方法将异构体从混合物中分离，包括手性高效液相色谱(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者可通过不对称合成制备优选的异构体。例如参见：Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen等人，Tetrahedron33：2725(1977)；Eliel，Stereochemistry ofCarbon Compounds(McGraw–Hill，NY，1962)；以及Wilen，Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of NotreDame Press，Notre Dame，IN 1972)。本发明还包括本文所述的作为单个异构体的化合物，其基本不含其它异构体，或者包括作为不同异构体混合物的化合物。

在式中，为单键，其中与其直接连接的部分的立体化学未指定，为不存在或为单键，且或为单键或双键。

当列出值的范围时，其预期包括该范围内的各个值和子范围。例如，“C_1-6”预期包括，C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C_1-6、C_1-5、C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-6、C_2-5、C_2-4、C_2-3、C_3-6、C_3-5、C_3-4、C_4-6、C_4-5和C_5-6。

术语“脂肪族基团”包括饱和和不饱和的直链(即非支链)、支链、非环状、环状或多环脂族烃，其任选被一个或多个官能团取代。如本领域普通技术人员所理解的，“脂肪族的”在本文中旨在包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基。因此，术语“烷基”包括直链、支链和环状烷基。类似的惯例适用于其他通用术语，例如“烯基”、“炔基”等。此外，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等包括取代和未取代的基团。在一些实施方案中，“低级烷基”用于表示具有1-6个碳原子的那些烷基(环状的、非环状的、取代的、未取代的、支链或非支链的)。

在一些实施方案中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基包含1-20个脂肪族碳原子。在一些其他实施方案中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基包含1-10个脂肪族碳原子。还在其他实施方案中，本发明所使用的烷基、烯基和炔基包含1-8个脂肪族碳原子。还在其他实施方案中，本发明所使用的烷基、烯基和炔基包含1-6个脂肪族碳原子。还在其他实施方案中，本发明所使用的烷基、烯基和炔基包含1-4个碳原子。因此，示例性的脂肪族基团包括但不限于：例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-CH₂-环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、-CH₂-环丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、-CH₂-环戊基、正己基、仲己基、环己基、-CH₂-环己基部分等，其同样地可带有一个或多个取代基。烯基包括但不限于例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性的炔基包括但不限于乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。

术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链的饱和烃基(“C_1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至9个碳原子(“C_1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至8个碳原子(“C_1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至7个碳原子(“C_1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个碳原子(“C_1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至5个碳原子(“C_1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至4个碳原子(“C_1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至3个碳原子(“C_1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至2个碳原子(“C_1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1个碳原子(“C₁烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有2至6个碳原子(“C_2-6烷基”)。C_1-6烷基基团的实例包括甲基(C₁)、乙基(C₂)、丙基(C₃)(例如，正丙基、异丙基)、丁基(C₄)(例如，正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(C₅)(例如，正戊基、3-戊基、戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基)和己基(C₆)(例如，正己基)。烷基基团的其他实例包括正庚基(C₇)、正辛基(C₈)等。除非另外指出，否则烷基基团在每种情况下独立地未取代(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如，卤素，例如F或-OH)取代(“取代的烷基”)。在一些实施方案中，所述烷基基团为未取代的C_1-10烷基(例如未取代的C_1-6烷基或C_1-3烷基，例如-CH₃)。在一些实施方案中，所述烷基基团为取代的C_1-10烷基(例如取代的C_1-6烷基或C_1-3烷基，例如-CF₃或-CH₂OH)。

“烯基”是指具有2-20个碳原子、一或多个碳-碳双键且无叁键的直链或支链烃基的基团(“C_2-20烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-10个碳原子(“C_2-10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-9个碳原子(“C_2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-8个碳原子(“C_2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-7个碳原子(“C_2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-6个碳原子(“C_2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-5个碳原子(“C_2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-4个碳原子(“C_2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-3个碳原子(“C_2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C₂烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可为内部的(例如在2-丁烯基中)或末端的(例如在1-丁烯基中)。C_2-4烯基的实例包括乙烯基(C₂)、1-丙烯基(C₃)、2-丙烯基(C₃)、1-丁烯基(C₄)、2-丁烯基(C₄)、丁二烯基(C₄)等。C_2-6烯基的实例包括上述C_2-4烯基，以及戊烯基(C₅)、戊二烯基(C₅)、己烯基(C₆)等。烯基的额外的实例包括庚烯基(C₇)、辛烯基(C₈)、辛三烯基(C₈)等。除非另外规定，烯基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)。在一些实施方案中，所述烯基是未取代的C_2-10烯基。在一些实施方案中，所述烯基是取代的C_2-10烯基。在烯基基团中，立体化学未指定的C＝C双键(例如，-CH＝CHCH₃或)可以为(E)-或(Z)-双键。

“炔基”是指具有2-20个碳原子、一个或多个碳-碳叁键和任选地一个或多个双键的直链或支链烃基的基团(“C_2-20炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-10个碳原子(“C_2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-9个碳原子(“C_2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-8个碳原子(“C_2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-7个碳原子(“C_2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-6个碳原子(“C_2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-5个碳原子(“C_2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-4个碳原子(“C_2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-3个碳原子(“C_2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C₂炔基”)。所述一个或多个碳-碳叁键可为内部的(例如在2-丁炔基中)或末端的(例如在1-丁炔基中)。C_2-4炔基的实例包括但不限于乙炔基(C₂)、1-丙炔基(C₃)、2-丙炔基(C₃)、1-丁炔基(C₄)、2-丁炔基(C₄)等。C_2-6烯基的实例包括上述C_2-4炔基以及戊炔基(C₅)、己炔基(C₆)等。炔基的其他实例包括庚炔基(C₇)、辛炔基(C₈)等。除非另外规定，炔基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)。在一些实施方案中，所述炔基是未取代的C_2-10炔基。在一些实施方案中，所述炔基是取代的C_2-10炔基。

“芳烷基”为烷基和芳基的子集，且是指被任选取代的芳基取代的任选取代的烷基。在一些实施方案中，芳烷基为任选取代的苄基。在一些实施方案中，芳烷基为苄基。在一些实施方案中，芳烷基为任选取代的苯乙基。在一些实施方案中，芳烷基为苯乙基。

“芳基”是指单环或多环(例如，二环或三环)4n+2芳香环系统(例如，具有6、10或14个在环阵列中共享的π电子)的基团，其在该芳香环系统中具有6-14个环碳原子且无杂原子(“C_6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C₆芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C₁₀芳基”；例如，萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C₁₄芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环系统，其中如上所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中所述基团或连接点在该芳基环上，且在这种情况下，碳原子数仍指的是在该芳基环系统中的碳原子的个数。除非另外规定，芳基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在一些实施方案中，所述芳基是未取代的C_6-14芳基。在一些实施方案中，所述芳基是取代的C_6-14芳基。

“杂芳基”是指5-14元单环或多环4n+2芳香环系统的基团(例如，具有6、10或14个在环阵列中共享的π电子)，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，所述连接点可为碳或氮原子，只要化合价允许。杂芳基多环环系统可在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”还包括环系统，其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中所述连接点在该芳基或杂芳基环上，且在这种情况下，环原子数指的是在该稠合的(芳基/杂芳基)环系统中的环原子数。在其中一个环不包含杂原子的多环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)中，所述连接点可在任一环上，即，在含杂原子的环上(例如，2-吲哚基)或在不含杂原子的环上(例如，5-吲哚基)。还包括其中两个或三个环独立包含杂原子的多环杂芳基(例如，呋喃并吡咯基，噻吩并吡咯基，等)。

在一些实施方案中，杂芳基为在芳环体系中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-14元芳环体系，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为在芳环体系中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳环体系，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为在芳环体系中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳环体系，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-3个环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-2个环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1个环杂原子。除非另外规定，杂芳基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在一些实施方案中，所述杂芳基是未取代的5-14元杂芳基。在一些实施方案中，所述杂芳基是取代的5-14元杂芳基。

示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-二环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-二环杂芳基包括但不限于：二氮杂萘基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。

“不饱和”或“部分不饱和”是指包含至少一个双键或叁键的基团。“部分不饱和”环系统进一步旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包括芳香基团(例如，芳基或杂芳基)。同样地，“饱和”是指不含有双键或叁键的基团，即，只含单键。

除非另外明确规定，否则本文所述的原子、部分或基团可为未取代的或取代的，只要化合价允许。术语“任选取代的”是指取代的或未取代的。

除非另外明确规定，基团任选被取代。术语“任选取代的”是指被取代的或未取代的。在一些实施方案中，烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被取代(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，表示存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢原子被可允许的取代基(例如，经取代形成稳定化合物的取代基，例如所述化合物不会自发进行转化，如重排、环化、消除或其他反应)取代。除非另外指明，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置具有取代基，且当在任意给定结构中有超过一个位置被取代，则该取代基在各位置相同或不同。术语“取代的”旨在包括用有机化合物所有可允许的取代基(导致形成稳定化合物的本文所述的任意取代基)进行的取代。本发明包括任意和全部这种组合以得到稳定的化合物。出于本发明的目的，杂原子(例如氮)可具有氢取代基和/或本文所述的任意适当的取代基，其满足该杂原子的化合价并形成稳定的基团。在一些实施方案中，所述取代基是碳原子取代基。在一些实施方案中，所述取代基是氮原子取代基。在一些实施方案中，所述取代基是氧原子取代基。在一些实施方案中，所述取代基是硫原子取代基。

示例性碳原子取代基包括但不限于：卤素、–CN、–NO₂、–N₃、–SO₂H、–SO₃H、–OH、–OR^aa、–ON(R^bb)₂、–N(R^bb)₂、–N(R^bb)₃ ⁺X^–、–N(OR^cc)R^bb、–SH、–SR^aa、–SSR^cc、–C(＝O)R^aa、–CO₂H、–CHO、–C(OR^cc)₂、–CO₂R^aa、–OC(＝O)R^aa、–OCO₂R^aa、–C(＝O)N(R^bb)₂、–OC(＝O)N(R^bb)₂、–NR^bbC(＝O)R^aa、–NR^bbCO₂R^aa、–NR^bbC(＝O)N(R^bb)₂、–C(＝NR^bb)R^aa、–C(＝NR^bb)OR^aa、–OC(＝NR^bb)R^aa、–OC(＝NR^bb)OR^aa、–C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、–OC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、–NR^bbC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、–C(＝O)NR^bbSO₂R^aa、–NR^bbSO₂R^aa、–SO₂N(R^bb)₂、–SO₂R^aa、–SO₂OR^aa、–OSO₂R^aa、–S(＝O)R^aa、–OS(＝O)R^aa、–Si(R^aa)₃、–OSi(R^aa)₃–C(＝S)N(R^bb)₂、–C(＝O)SR^aa、–C(＝S)SR^aa、–SC(＝S)SR^aa、–SC(＝O)SR^aa、–OC(＝O)SR^aa、–SC(＝O)OR^aa、–SC(＝O)R^aa、–P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(OR^cc)₂、–OP(＝O)(R^aa)₂、–OP(＝O)(OR^cc)₂、–P(＝O)(N(R^bb)₂)₂、–OP(＝O)(N(R^bb)₂)₂、-NR^bbP(＝O)(R^aa)₂、–NR^bbP(＝O)(OR^cc)₂、–NR^bbP(＝O)(N(R^bb)₂)₂、–P(R^cc)₂、-P(OR^cc)₂、–P(R^cc)₃ ⁺X^-、-P(OR^cc)₃ ⁺X^-、-P(R^cc)₄、-P(OR^cc)₄、–OP(R^cc)₂、–OP(R^cc)₃ ⁺X^-、-OP(OR^cc)₂、-OP(OR^cc)₃ ⁺X^-、-OP(R^cc)₄、-OP(OR^cc)₄、–B(R^aa)₂、–B(OR^cc)₂、–BR^aa(OR^cc)、C_1–10烷基、C_1–10全卤代烷基、C_2–10烯基、C_2–10炔基、C_3–10碳环基、3–14元杂环基、C_6–14芳基和5–14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团所取代；其中X^-为抗衡离子；或碳原子上的两个偕位氢被基团＝O、＝S、＝NN(R^bb)₂、＝NNR^bbC(＝O)R^aa、＝NNR^bbC(＝O)OR^aa、＝NNR^bbS(＝O)₂R^aa、＝NR^bb或＝NOR^cc替代；

每个R^aa独立地选自C_1–10烷基、C_1–10全卤代烷基、C_2–10烯基、C_2–10炔基、C_3–10碳环基、3–14元杂环基、C_6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个R^aa基团连接形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团所取代；

每个R^bb独立地选自氢、–OH、–OR^aa、–N(R^cc)₂、–CN、–C(＝O)R^aa、–C(＝O)N(R^cc)₂、–CO₂R^aa、–SO₂R^aa、–C(＝NR^cc)OR^aa、–C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、–SO₂N(R^cc)₂、–SO₂R^cc、–SO₂OR^cc、–SOR^aa、–C(＝S)N(R^cc)₂、–C(＝O)SR^cc、–C(＝S)SR^cc、–P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(OR^cc)₂、–P(＝O)(N(R^cc)₂)₂、C_1–10烷基、C_1–10全卤代烷基、C_2–10烯基、C_2–10炔基、C_3–10碳环基、3–14元杂环基、C_6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个R^bb基团连接形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团所取代；其中X^-为抗衡离子；

每个R^cc独立地选自氢、C_1–10烷基、C_1–10全卤代烷基、C_2–10烯基、C_2–10炔基、C_3–10碳环基、3–14元杂环基、C_6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个R^cc基团连接形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团所取代；

每个R^dd独立地选自卤素、–CN、–NO₂、–N₃、–SO₂H、–SO₃H、–OH、–OR^ee、–ON(R^ff)₂、–N(R^ff)₂、–N(R^ff)₃ ⁺X^–、–N(OR^ee)R^ff、–SH、–SR^ee、–SSR^ee、–C(＝O)R^ee、–CO₂H、–CO₂R^ee、–OC(＝O)R^ee、–OCO₂R^ee、–C(＝O)N(R^ff)₂、–OC(＝O)N(R^ff)₂、–NR^ffC(＝O)R^ee、–NR^ffCO₂R^ee、–NR^ffC(＝O)N(R^ff)₂、–C(＝NR^ff)OR^ee、–OC(＝NR^ff)R^ee、–OC(＝NR^ff)OR^ee、–C(＝NR^ff)N(R^ff)₂、–OC(＝NR^ff)N(R^ff)₂、–NR^ffC(＝NR^ff)N(R^ff)₂、–NR^ffSO₂R^ee、–SO₂N(R^ff)₂、–SO₂R^ee、–SO₂OR^ee、–OSO₂R^ee、–S(＝O)R^ee、–Si(R^ee)₃、–OSi(R^ee)₃、–C(＝S)N(R^ff)₂、–C(＝O)SR^ee、–C(＝S)SR^ee、–SC(＝S)SR^ee、–P(＝O)(OR^ee)₂、–P(＝O)(R^ee)₂、–OP(＝O)(R^ee)₂、–OP(＝O)(OR^ee)₂、C_1–6烷基、C_1–6全卤代烷基、C_2–6烯基、C_2–6炔基、C_3–10碳环基、3-10元杂环基、C_6–10芳基、5–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团所取代，或两个偕位R^dd取代基可连接形成＝O或＝S；其中X^-为抗衡离子；

每个R^ee独立地选自C_1–6烷基、C_1–6全卤代烷基、C_2–6烯基、C_2–6炔基、C_3–10碳环基、C_6–10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团所取代；

每个R^ff独立地选自氢、C_1–6烷基、C_1–6全卤代烷基、C_2–6烯基、C_2–6炔基、C_3–10碳环基、3-10元杂环基、C_6–10芳基和5–10元杂芳基，或两个R^ff基团连接形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团所取代；和

每个R^gg独立地为卤素、–CN、–NO₂、–N₃、–SO₂H、–SO₃H、–OH、–OC_1–6烷基、–ON(C_1–6烷基)₂、–N(C_1–6烷基)₂、–N(C_1–6烷基)₃ ⁺X^–、–NH(C_1–6烷基)₂ ⁺X^–、–NH₂(C_1–6烷基)⁺X^–、–NH₃ ⁺X^–、–N(OC_1–6烷基)(C_1–6烷基)、–N(OH)(C_1–6烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC_1–6烷基、–SS(C_1–6烷基)、–C(＝O)(C_1–6烷基)、–CO₂H、–CO₂(C_1–6烷基)、–OC(＝O)(C_1–6烷基)、–OCO₂(C_1–6烷基)、–C(＝O)NH₂、–C(＝O)N(C_1–6烷基)₂、–OC(＝O)NH(C_1–6烷基)、–NHC(＝O)(C_1–6烷基)、–N(C_1–6烷基)C(＝O)(C_1–6烷基)、–NHCO₂(C_1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C_1–6烷基)₂、–NHC(＝O)NH(C_1–6烷基)、–NHC(＝O)NH₂、–C(＝NH)O(C_1–6烷基)、–OC(＝NH)(C_1–6烷基)、–OC(＝NH)OC_1–6烷基、–C(＝NH)N(C_1–6烷基)₂、–C(＝NH)NH(C_1–6烷基)、–C(＝NH)NH₂、–OC(＝NH)N(C_1–6烷基)₂、–OC(NH)NH(C_1–6烷基)、–OC(NH)NH₂、–NHC(NH)N(C_1–6烷基)₂、–NHC(＝NH)NH₂、–NHSO₂(C_1–6烷基)、–SO₂N(C_1–6烷基)₂、–SO₂NH(C_1–6烷基)、–SO₂NH₂、–SO₂C_1–6烷基、–SO₂OC_1–6烷基、–OSO₂C_1–6烷基、–SOC_1–6烷基、–Si(C_1–6烷基)₃、–OSi(C_1–6烷基)₃、–C(＝S)N(C_1–6烷基)₂、C(＝S)NH(C_1–6烷基)、C(＝S)NH₂、–C(＝O)S(C_1–6烷基)、–C(＝S)SC_1–6烷基、–SC(＝S)SC_1–6烷基、–P(＝O)(OC_1–6烷基)₂、–P(＝O)(C_1–6烷基)₂、–OP(＝O)(C_1–6烷基)₂、–OP(＝O)(OC_1–6烷基)₂、C_1–6烷基、C_1–6全卤代烷基、C_2–6烯基、C_2–6炔基、C_3–10碳环基、C_6–10芳基、3-10元杂环基、5–10元杂芳基；或两个偕位R^gg取代基可连接形成＝O或＝S；其中X^–为抗衡离子。

“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与带正电荷的基团缔合的带负电荷的基团，以保持电中性。阴离子抗衡离子可为一价的(即，包括一个形式负电荷)。阴离子抗衡离子也可为多价的(即，包括一个以上的形式负电荷)，例如二价或三价。示例性的抗衡离子包括卤离子(例如，F^–、Cl^–、Br^–、I^–)、NO₃ ^–、ClO₄ ^–、OH^–、H₂PO₄ ^–、HCO₃ ^-、HSO₄ ^–、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根离子(例如，乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根、葡糖酸根等)、BF₄ ^-、PF₄ ^–、PF₆ ^–、AsF₆ ^–、SbF₆ ^–、B[3,5-(CF₃)₂C₆H₃]₄]^–、BPh₄ ^–、Al(OC(CF₃)₃)₄ ^–和碳硼烷阴离子(例如，CB₁₁H₁₂ ^–或(HCB₁₁Me₅Br₆)^–)。示例性的可为多价的抗衡离子包括CO₃ ^2-、HPO₄ ^2-、PO₄ ^3-、B₄O₇ ^2-、SO₄ ^2-、S₂O₃ ^2-、羧酸根阴离子(例如，酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根等)和碳硼烷。

“卤代”或“卤素”是指氟(氟代，-F)、氯(氯代，-Cl)、溴(溴代，-Br)或碘(碘代，-I)。

“酰基”是指选自-C(＝O)R^aa、-CHO、-CO₂R^aa、-C(＝O)N(R^bb)₂、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^bb)OR^aa、-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-C(＝O)NR^bbSO₂R^aa、-C(＝S)N(R^bb)₂、-C(＝O)SR^aa或-C(＝S)SR^aa的基团，其中R^aa和R^bb如本文所定义。

氮原子可为取代的或未取代的，只要化合价允许，且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性的氮原子取代基包括但不限于：氢、–OH、–OR^aa、–N(R^cc)₂、–CN、–C(＝O)R^aa、–C(＝O)N(R^cc)₂、–CO₂R^aa、–SO₂R^aa、–C(＝NR^bb)R^aa、–C(＝NR^cc)OR^aa、–C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、–SO₂N(R^cc)₂、–SO₂R^cc、–SO₂OR^cc、–SOR^aa、–C(＝S)N(R^cc)₂、–C(＝O)SR^cc、–C(＝S)SR^cc、–P(＝O)(OR^cc)₂、–P(＝O)(R^aa)₂、–P(＝O)(N(R^cc)₂)₂、C_1–10烷基、C_1–10全卤代烷基、C_2–10烯基、C_2–10炔基、C_3–10碳环基、3–14元杂环基、C_6–14芳基和5–14元杂芳基，或连接于氮原子的两个R^cc基团结合形成3–14元杂环基或5–14元杂芳环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团所取代，且其中R^aa、R^bb、R^cc和R^dd如上所定义。

在一些实施方案中，氮原子上存在的取代基为氮保护基(也称为氨基保护基)。氮保护基包括但不限于：–OH、–OR^aa、–N(R^cc)₂、–C(＝O)R^aa、–C(＝O)N(R^cc)₂、–CO₂R^aa、–SO₂R^aa、–C(＝NR^cc)R^aa、–C(＝NR^cc)OR^aa、–C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、–SO₂N(R^cc)₂、–SO₂R^cc、–SO₂OR^cc、–SOR^aa、–C(＝S)N(R^cc)₂、–C(＝O)SR^cc、–C(＝S)SR^cc、C_1–10烷基(例如，芳烷基)、C_2–10烯基、C_2–10炔基、C_3–10碳环基、3–14元杂环基、C_6–14芳基和5–14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团所取代，且其中R^aa、R^bb、R^cc和R^dd如本文所定义。氮保护基是本领域众所周知的且包括详细描述于Protecting Groups inOrganic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第三版，John Wiley&Sons，1999中的那些，其通过引用并入本文。

例如，氮保护基如酰胺基团(例如，-C(＝O)R^aa)包括但不限于：甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶-2-甲酰胺、吡啶-3-甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰基乙酰胺、(N’-二硫代苄氧基酰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰胺。

氮保护基如氨基甲酸酯基(例如，-C(＝O)OR^aa)包括但不限于：氨基甲酸甲基酯、氨基甲酸乙基酯、氨基甲酸9-芴基甲基酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)芴基甲基酯、氨基甲酸9-(2,7-二溴)芴基甲基酯、氨基甲酸2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基酯(DBD-Tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲基酯(Phenoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙基酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯基乙基酯(hZ)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基酯(Adpoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-卤代乙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙基酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基酯(TCBOC)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙基酯(Bpoc)、氨基甲酸1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2’-和4’-吡啶基)乙基酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙基酯、氨基甲酸叔丁基酯(BOC或Boc)、氨基甲酸1-金刚烷基酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯基酯(Voc)、氨基甲酸烯丙基酯(Alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙基酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂基酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂基酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉基酯、氨基甲酸N-羟基哌啶基酯、氨基甲酸烷基二硫基酯、氨基甲酸苄基酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苄基酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苄基酯、氨基甲酸对溴苄基酯、氨基甲酸对氯苄基酯、氨基甲酸2,4-二氯苄基酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苄基酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽基甲基酯、氨基甲酸二苯基甲基酯、氨基甲酸2-甲基硫基乙基酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙基酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙基酯、氨基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲基酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲基噻吩基酯(Mtpc)、氨基甲酸2,4-二甲基噻吩基酯(Bmpc)、氨基甲酸2-磷鎓基乙基酯(Peoc)、氨基甲酸2-三苯基磷鎓基异丙基酯(Ppoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙基酯、氨基甲酸间氯-对酰基氧基苄基酯、氨基甲酸对(二羟基硼基)苄基酯、氨基甲酸5-苯并异噁唑基甲基酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基酯(Tcroc)、氨基甲酸间硝基苯基酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苄基酯、氨基甲酸邻硝基苄基酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苄基酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲基酯、氨基甲酸叔戊基酯、硫代氨基甲酸S-苄基酯、氨基甲酸对氰基苄基酯、氨基甲酸环丁基酯、氨基甲酸环己基酯、氨基甲酸环戊基酯、氨基甲酸环丙基甲基酯、氨基甲酸对癸氧基苄基酯、氨基甲酸2,2-二甲氧基酰基乙烯基酯、氨基甲酸邻(N,N-二甲基甲酰胺基)苄基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔基酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲基酯、氨基甲酸2-呋喃基甲基酯、氨基甲酸2-碘乙基酯、氨基甲酸异冰片基酯、氨基甲酸异丁基酯、氨基甲酸异烟酰基酯、氨基甲酸p-(p’-甲氧基苯基偶氮基)苄基酯、氨基甲酸1-甲基环丁基酯、氨基甲酸1-甲基环己基酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基酯、氨基甲酸苯基酯、氨基甲酸对(苯基偶氮基)苄基酯、氨基甲酸2,4,6-三-叔丁基苯基酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苄基酯和氨基甲酸2,4,6-三甲基苄基酯。

氮保护基如磺酰胺基团(例如，-S(＝O)₂R^aa)，包括但不限于：对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。

其它氮保护基包括但不限于：吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N’-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N’-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲基胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙基胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基)胺、季铵盐、N-苄基胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲基胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲基硫基亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲基胺、N-(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-亚异丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝基胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。

示例性氧原子取代基包括但不限于：–R^aa、–C(＝O)SR^aa、–C(＝O)R^aa、–CO₂R^aa、–C(＝O)N(R^bb)₂、–C(＝NR^bb)R^aa、–C(＝NR^bb)OR^aa、–C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、–S(＝O)R^aa、–SO₂R^aa、–Si(R^aa)₃、–P(R^cc)₂、–P(R^cc)₃ ⁺X^-、-P(OR^cc)₂、-P(OR^cc)₃ ⁺X^-、–P(＝O)(R^aa)₂、–P(＝O)(OR^cc)₂和–P(＝O)(N(R^bb)₂)₂，其中X^-、R^aa、R^bb和R^cc如本文所定义。在一些实施方案中，存在于氧原子上的氧原子取代基是氧保护基(也称为羟基保护基)。氧保护基是本领域众所周知的且包括详细描述于Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第三版，John Wiley&Sons，1999中的那些，其通过引用并入本文。示例性氧保护基包括但不限于：甲基、叔丁氧羰基(BOC或Boc)、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫基甲基(MTM)、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄基氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴代四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-甲桥苯并呋喃(methanobenzofuran)-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚三烯基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴代苯甲酰甲氧基苯基)二苯基甲基、4,4′,4″-三(4,5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4,4′,4″-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4,4′,4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4′,4″-二甲氧基苯基)甲基、1,1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫杂环戊烷(benzodisulfuran)-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧化物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫代)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫缩醛)、新戊酸酯、金刚酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(米酮酸酯(mesitoate))、烷基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、烷基乙基碳酸酯、烷基2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷鎓基)乙基碳酸酯(Peoc)、烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基对硝基苯基碳酸酯、烷基苄基碳酸酯、烷基对甲氧基苄基碳酸酯、烷基3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、烷基邻硝基苄基碳酸酯、烷基对硝基苄基碳酸酯、烷基S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N’,N’-四甲基二氨基磷酸酯(phosphorodiamidate)、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。

在某些实施方案中，硫原子上存在的取代基为硫保护基(也称为巯基保护基)。硫保护基包括，但不限于，–R^aa、–N(R^bb)₂、–C(＝O)SR^aa、–C(＝O)R^aa、–CO₂R^aa、–C(＝O)N(R^bb)₂、–C(＝NR^bb)R^aa、–C(＝NR^bb)OR^aa、–C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、–S(＝O)R^aa、–SO₂R^aa、–Si(R^aa)₃、–P(R^cc)₂、–P(R^cc)₃、–P(＝O)₂R^aa、–P(＝O)(R^aa)₂、–P(＝O)(OR^cc)₂、–P(＝O)₂N(R^bb)₂和–P(＝O)(NR^bb)₂，其中R^aa、R^bb和R^cc如本文所定义。硫保护基是本领域众所周知的且包括Protecting Groups inOrganic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，3^rd edition，John Wiley&Sons，1999中详述的那些，其通过引用并入本文。

如本文所述，术语“盐”是指任何和所有盐，且包括药学上可接受的盐。

术语“药学上可接受的盐”是指那些盐，其在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过分毒性、刺激性、过敏反应等且与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述的药学上可接受的盐，其通过引用并入本文。

本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适当的无机和有机酸和无机和有机碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或使用本领域已知的其他方法(例如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N⁺(C_1-4烷基)₄ ^-盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其他药学上可接受的盐当合适时包括使用抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子的盐，所述抗衡离子例如卤化物、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。

术语“抑制”，“抑制”或“抑制剂”指式(I)的化合物相对于载体减少、减慢、停止或阻止特定生物过程的活性的能力。

预期进行施用的“受试者”是指人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童或青少年)或成人受试者(例如，年轻成人、中年成人或老年成人))或非人动物。“患者”是指需要疾病治疗的人受试者。

术语“施用”、“给予”或“给药”是指植入、吸收、摄入、注射、吸入或以其他的方式向受试者引入本文所述的式(I)的化合物，或其组合物。

术语“治疗”和“处理”是指逆转、减轻、延迟发作或抑制本文所述疾病的进展。在一些实施方案中，治疗可在该疾病已出现或已观察到一或多种迹象或症状后施用。在其他实施方案中，治疗可在没有该疾病的迹象或症状的情况下施用。例如，治疗可在症状发作前施用至易感受试者(例如，根据症状史和/或根据对病原体的暴露)以延迟或预防疾病的发生。治疗也可在症状消失后继续，例如，以延迟和/或预防复发。

术语“病症”、“疾病”和“障碍”可互换使用。

本文所述的式(I)的化合物的“有效量”是指足以引起所需生物学响应(即治疗所述病症)的量。如本领域普通技术人员所理解的，本文所述的式(I)的化合物的有效量可根据以下因素而变化：预期生物学终点、式(I)的化合物的药代动力学、所治疗的病症、给药方式和受试者的年龄和健康状况。在一些实施方案中，有效量是治疗有效量。在一些实施方案中，有效量是预防性有效量。在一些实施方案中，有效量是在单次剂量中的本文所述的式(I)的化合物的量。在一些实施方案中，有效量是在多剂量中的本文所述的式(I)的化合物的组合量。

本文所述的式(I)的化合物的“治疗有效量”是足以提供在治疗病症中的治疗益处或延迟或最小化与该病症有关的一种或多种症状的量。式(I)的化合物的治疗有效量是指单独或与其他疗法组合来提供治疗该病症的治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可包括改善整个治疗、减轻或消除该病症的症状、迹象或病因和/或提高另一治疗剂的疗效的量。

本文所述的式(I)的化合物的“预防有效量”是足以预防病症或与该病症相关的一种或多种症状，或预防其复发的量。式(I)的化合物的预防有效量是指单独或与其他药物组合来提供在预防该病症中预防性益处的治疗剂的量。术语“预防有效量”可包括提高整体预防或提高另一预防剂的预防效果的量。

术语“神经精神性疾病”，包括神经疾病或精神病症或CNS(中枢神经系统)障碍，或指涉及由器质性大脑障碍引起的精神症状或综合征的病症。神经精神症状的主要特征包括各种精神症状的发生、认知障碍、神经症状或早期脑发育症状的可能性。例如，神经精神性疾病可包括，但不限于，精神分裂症、精神病性障碍、阿尔茨海默病、痴呆、额颞痴呆、轻度认知缺损、良性健忘、闭合性头部外伤、自闭症谱系障碍、阿斯伯格障碍、注意力缺陷伴多动障碍、强迫症、抽动障碍、儿童学习障碍、经前期综合征、抑郁症、自杀意念和/或行为、双相性精神障碍、焦虑障碍、创伤后应激障碍、慢性疼痛、进食障碍、成瘾障碍、人格障碍、帕金森症、亨廷顿障碍、多发性硬化或肌萎缩侧索硬化。

如本文所用，术语“精神分裂症”是指包括以下至少两种的精神疾病：妄想、幻觉、言语失调、严重失调或紧张行为或阴性症状。可以使用DSMIV(APA，1994，Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders(第四版)，Washington，D.C.)或DSMV标准(APA，2013，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(FourthEdition)，Washington，D.C.)将患者诊断为精神分裂症。

如本文所用，术语“人格障碍”是指以忍受行为、认知和内在经历的适应不良模式为特征的精神障碍，其在许多情况下表现出并且明显偏离了个人文化所接受的那些。这些模式发展较早，僵化，并伴有严重的困扰或残疾。人格障碍包括但不限于偏执型人格障碍、精神分裂型人格障碍、分裂型人格障碍、反社会型人格障碍、边缘型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、回避型人格障碍、依赖型人格障碍和强迫型人格障碍。

术语“健康食品”或“健康食品产品”是指用于滋补人类和动物的任何种类的液体和固体/半固体材料，用于改善基本的行为功能、活动过度、焦虑、抑郁症、感觉运动门控(sensorimotor gating)、疼痛阈值、记忆和/或认知功能、体重或用于促进对本文所述的任何目标疾病的治疗。术语“营养保健品组合物”是指含有来自食物来源的组分并且除了食物中发现的基本营养价值之外还赋予额外健康益处的组合物。

术语“医疗食品”或“医疗食品产品”是指配制成肠内食用或施用的食品，包括通常在医生的监督下用于对目标疾病(例如本文所述的那些)进行特定的饮食管理的食品。“医疗食品产品”组合物可以指为需要治疗的患者(例如患有疾病或需要使用该产品作为主要活性剂的人类患者，通过特定的饮食管理来减轻疾病或病症)特别配制和加工的组合物(与天然状态下使用的天然食品相反)。

本文阐述了本公开的一个或多个实施方案的细节。根据发明详述、实施例和权利要求，本公开的其他特征、目的和优点将是显而易见的。

附图简述

图1是显示在旷场中研究运动的实验的示例性设计的图。

图2是显示在施用实施例1的化合物后小鼠的自发运动的图。

图3是显示研究旷场和前脉冲抑制的实验的示例性设计的图。

图4包括显示实施例1的化合物对MK801处理的小鼠运动的效果的图。

图5是显示实施例1的化合物对MK801处理的小鼠的前脉冲抑制的效果的图。

图6是显示化合物56对MK-801处理的小鼠运动的效果的图。

图7是显示化合物56对MK-801处理的小鼠中的前脉冲抑制的效果的图。

图8是显示化合物78对MK-801处理的小鼠运动的效果的图。

图9是显示化合物78对MK-801处理的小鼠中的前脉冲抑制的效果的图。

发明详述

本发明提供能够有效抑制D-氨基酸氧化酶(DAAO)的式(I)的化合物及其抑制、治疗和/或减少神经精神性疾病的风险的用途。

I.化合物和组合物

本发明的一个方面涉及式(I)的化合物:

或其药学上可接受的盐，其中:

A、B、C、D和E各自独立为C、N、N-H、O、S，或不存在；

为单键或双键；

X、Y和Z各自独立为芳基、杂芳基、芳烷基、H或不存在；

L₁和L₂各自独立为选自以下的部分：O、CH₂、C＝O、C_2-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、-((CH₂)_n-W)-，其中n＝0、1、2、3、4或5，且W为O或S，或不存在；且当L₂不存在时，Z为与稠合的芳基或杂芳基。

在式(I)的化合物的一些实施方案中，D和E独立地为碳且通过双键连接，且A、B和C各自独立为C、N、N-H、O或S.

在一些实施方案中，式(I)的化合物的部分为 在一些实施方案中，式(I)的化合物的部分为在一些实施方案中，式(I)的化合物的部分为在一些实施方案中，式(I)的化合物的部分为

在式(I)的化合物的一些实施方案中，L₁和L₂独立地选自CH₂、C_2-10烷基、-((CH₂)_n-W)-，其中n＝0、1、2、3、4或5，且W为O或S，或不存在。在一些实施方案中，L₁为–(CH₂)-或–(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L₁为–(CH₂)-。在一些实施方案中，L₁为–(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L₂为–(CH₂)-、–(CH₂)₂-或–(CH₂)S-。在一些实施方案中，L₂为–(CH₂)-。在一些实施方案中，L₂为–(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L₂为–(CH₂)S-。

在式(I)的化合物的一些实施方案中，L₂不存在，且Z为与稠合的芳基或杂芳基。在一些实施方案中，L₂不存在，且Z为与稠合的任选取代的苯基以形成下式的部分：

在式(I)的化合物的一些实施方案中，X、Y和Z各自独立地选自苄基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、萘基、呋喃并吡咯基、噻吩并吡咯基、吲哚基，或不存在。在一些实施方案中，X为任选取代的苯基。在一些实施方案中，X为任选取代有卤素的苯基。在一些实施方案中，X为任选取代有氯或氟的苯基。在一些实施方案中，X为以下式：在一些实施方案中，X为以下式：在一些实施方案中，X为萘基。在一些实施方案中，X为以下式：在一些实施方案中，Y为在一些实施方案中，Y为在一些实施方案中，Y为在一些实施方案中，Z为任选取代的苯基或任选取代的萘基。在一些实施方案中，Z为任选取代的苯基。在一些实施方案中，Z为任选取代的萘基。在一些实施方案中，Z为未取代的萘基。在一些实施方案中，Z为任选取代有卤素的苯基。在一些实施方案中，Z为任选取代有氯或氟的苯基。在一些实施方案中，Z为以下式：在一些实施方案中，Z为以下式：在一些实施方案中，Z为以下式：

在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(I-a)的化合物:

或其药学上可接受的盐，其中B和F独立为C或N；C为C，X和Z独立为芳基或杂芳基；L₁和L₂各自独立为C₁-C₁₀部分，或不存在；且当L₂不存在，Z为与B＝C稠合的芳基或杂芳基。在一些实施方案中，F为C。在一些实施方案中，式(I-a)的化合物为以下式:

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(I-b)的化合物:

或其药学上可接受的盐，其中X和Z各自独立地为芳基；且L₁和L₂各自独立为C₁-C₁₀部分。

在一些实施方案中，式(I)的化合物可为以下之一：

在一些实施方案中，实施例1-26中的任一个化合物或表1中的任一个化合物为本发明化合物。本文所述的式(I)的化合物的任一种可配制以形成药物组合物、营养组合物、健康食品或医疗食品。

在一些实例中，本文所述的组合物为药物组合物，其进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂。Remington：The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed.(2000)Lippincott Williams and Wilkins，Ed.K.E.Hoover。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在使用的剂量和浓度下对接受者无毒，并且可包括：缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六烃季铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟苯甲酸烷基酯如对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；苯甲酸盐、山梨酸盐和间甲酚)；低分子量(低于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸、丝氨酸、丙氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖、或葡聚糖；螯合剂如EDTA；糖如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；形成盐的抗衡离子如钠；金属复合物(例如Zn-蛋白质复合物)；和/或非离子表面活性剂如TWEEN^TM、PLURONICS^TM或聚乙二醇(PEG)。

在其他实例中，本发明所述的药物组合物可以以持续释放形式配制。持续释放制剂的合适实例包括含有单宁酸的固体疏水聚合物的半透性基质，该基质是成型制品的形式，例如薄膜或微胶囊。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)、或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利3,773,919)、L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRON DEPOT^TM(乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射的微球体)、乙酸异丁酸蔗糖酯和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。

要用于体内施用的药物组合物必须是无菌的。这很容易通过例如通过无菌过滤膜的过滤来完成。通常将治疗性组合物放入具有无菌入口的容器中，例如具有可被皮下注射针头刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小瓶。

本发明所述的药物组合物可以为单位剂型如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、溶液剂或悬浮液或栓剂，其用于口服、肠胃外或直肠给药，或通过吸入或吹入给药，或鞘内或大脑内途径。

为了制备固体组合物如片剂，可将主要的活性成分与药物载体混合，例如常规压片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶和其它药物稀释剂例如水，以形成含有本发明化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均匀时，意思是活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可以容易地再分成等效单位剂型，例如片剂，丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂组合物再分成上述类型的单位剂型，其含有0.1至约500mg本发明的活性成分。新型组合物的片剂或丸剂可以被包衣或以其它方式复合以提供提供延长作用的优点的剂型。例如，所述片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分，后者是前者之上的包膜形式。这两种成分可以通过肠溶层分开，该肠溶层用来抵抗胃中的崩解，并允许内部成分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可以用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括多种聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的材料的混合物。

合适的表面活性剂特别包括非离子型试剂，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇(例如Tween^TM 20、40、60、80或85)和其他山梨聚糖(例如Span^TM 20、40、60、80或85)。具有表面活性剂的组合物将方便地包含0.05-5％的表面活性剂，并且可以在0.1-2.5％之间。应该理解的是，如果需要，可以加入其它成分，例如甘露糖醇或其他药学上可接受的载体。

合适的乳剂可以使用市售脂肪乳剂如Intralipid^TM、Liposyn^TM、Infonutrol^TM、Lipofundin^TM和Lipiphysan^TM来制备。可以将活性成分溶解在预混乳液组合物中，或者可以将其溶解在油(例如大豆油、红花油、棉籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)中，并将其与磷脂(例如卵磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)和水混合形成乳剂。应该理解，可以加入其它成分，例如甘油或葡萄糖，以调节乳剂的张力。合适的乳剂通常含有高达20％的油，例如5-20％。

用于吸入或吹入的药物组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可含有如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口服或鼻呼吸途径施用以产生局部或全身作用。

在优选无菌的药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用气体来雾化。雾化的溶液可以直接从雾化装置吸入，或者雾化装置可以附着在面罩、帐篷或间歇性正压呼吸机上。溶液，悬浮液或粉末组合物可以以适当方式从递送制剂的装置施用，优选口服或经鼻给药。

在一些实施方案中，本文所述的组合物可为健康食品或健康食物产品，其可以是用于滋补人类和动物的任何种类的液体和固体/半固体材料，用于改善基本的行为功能、活动过度、焦虑、抑郁症、感觉运动门控、疼痛阈值、记忆和/或认知功能，或用于促进治疗本文所述的任何目标疾病(例如神经精神性疾病，包括文中所述的那些)。该健康食品产品可以是食品(例如茶饮料、果汁、软饮料、咖啡、牛奶、果冻、饼干、谷物、巧克力、点心棒(snackbars)、草药提取物、乳制品(例如冰淇淋和酸奶))、食物/膳食补充品或营养制剂。

本文所述的健康食品产品可包含一种或多种可食用载体，其赋予如本文所述产品的一种或多种益处。可食用载体的实例包括淀粉、环糊精、麦芽糖糊精、甲基纤维素、羧甲基纤维素、黄原胶及其水溶液。正如本领域普通技术人员所知的，其他实例包括溶剂、分散介质、涂料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、稳定剂、凝胶、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等相关材料及其组合。在一些实例中，本文所述的健康食品产品可进一步包括神经保护食品，例如鱼油、亚麻籽油和/或苯甲酸盐。

在一些实例中，该健康食品产品是营养保健品组合物，其是指包含来自食物来源的组分并且除了食物中发现的基本营养价值之外还赋予额外健康益处的组合物。如本文所述的营养保健品组合物包含本文所述的式(I)的化合物以及促进健康和/或增强式(I)的化合物的稳定性和生物活性的其他成分和补充剂。

营养保健品组合物的作用可能是快速的或/和短期的，或可能有助于实现本文所述的长期健康目标，例如在患有神经精神性疾病或面临其风险的人类受试者中改善基本的行为功能、活动过度、焦虑、抑郁症、感觉运动门控、疼痛阈值、记忆和/或认知功能。该营养保健品组合物可以包含在可食用材料中，例如，作为膳食补充剂或药物制剂。作为膳食补充剂，可以包括额外的营养素，例如维生素、矿物质或氨基酸。该组合物还可以是饮料或食品，例如茶、软饮料、果汁、牛奶、咖啡、饼干、谷物、巧克力和点心棒。如果需要，可以通过加入甜味剂如山梨糖醇、麦芽糖醇、氢化葡萄糖浆和氢化淀粉水解物、高果糖玉米糖浆、蔗糖、甜菜糖、果胶或三氯蔗糖(sucralose)来增甜组合物。

本文公开的营养保健品组合物可以是溶液的形式。例如，营养制剂可以在介质(例如缓冲剂、溶剂、稀释剂、惰性载体、油或霜剂)中提供。在一些实例中，该制剂存在于水溶液中，所述水溶液任选地含有非水共溶剂例如醇。该营养保健品组合物也可以是粉末、糊剂、胶冻剂、胶囊或片剂的形式。乳糖和玉米淀粉通常用作胶囊的稀释剂和片剂的载体。通常加入润滑剂如硬脂酸镁以形成片剂。

该健康食品产品可以配制用于合适的给药途径，例如口服给药。对于口服给药，该组合物可以采取例如片剂或胶囊形式，其通过常规方法与可接受的赋形剂一起制备，所述赋形剂例如粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟基乙酸钠)；或湿润剂(例如十二烷硫酸钠)。片剂可以利用本领域熟知的方法进行涂布。还包括棒(bars)和其他可咀嚼的制剂。

在一些实例中，该健康食品产品可以是液体形式，并且一种或多种可食用载体可以是溶剂或分散介质，包括但不限于乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇)、脂质(例如甘油三酯、植物油、脂质体)或其组合。例如，通过使用诸如卵磷脂的包衣；通过分散在载体(例如液体多元醇或脂质)中维持所需的粒度；通过使用表面活性剂(例如羟丙基纤维素)；或其组合可维持适当的流动性。在许多情况下，建议包含等渗剂例如糖、氯化钠或其组合。

用于口服给药的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或混悬液形式，或它们可以干燥产物形式存在，在使用之前用水或其它合适媒介物进行配制。在一个实施方案中，该液体制剂可配制成与果汁一起给药。这种液体制剂可以通过常规方法，与药学上可接受的添加剂进行制备，所述添加剂例如助悬剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水媒介物(例如杏仁油、油酯、乙醇或分馏植物油)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸酯或山梨酸酯)。

在一些实施方案中，该组合物为医疗食品，其可为配制成肠内消耗或施用的食品。这种食品通常在医生的监督下用于目标疾病(例如本文所述的那些)的特定饮食管理。在一些情况下，这种医疗食品组合物是专门为需要治疗的患者(例如患有疾病或需要使用该产品作为主要活性剂的人类患者，通过特定的饮食管理来减轻疾病或病症)配制和加工的(与在自然状态下使用的天然食品相反)。在一些实例中，本文所述的医疗食品组合物不是仅由医生推荐作为整体饮食的一部分来控制症状或降低疾病或病症风险的那些组合物之一。

本文所述的任何医疗食品组合物包含式(I)的化合物和至少一种载体(例如本文所述的那些)，其可以是液体溶液的形式；粉末、棒、薄片、适当液体或合适乳液中的悬浮液，如下所述。所述至少一种载体(其可以是天然存在的或合成的(非天然存在的))将赋予组合物中的式(I)的化合物的一种或多种有益效果，例如稳定性、生物利用度和/或生物活性。本文所述的任何载体可用于制备医疗食品组合物。在一些实施方案中，该医疗食品组合物可进一步包含一种或多种选自下列的其他成分，包括但不限于天然香料、人造香料、主要微量和超微量矿物质、矿物质、维生素、燕麦、坚果、香料、牛奶、蛋、盐、面粉、卵磷脂、黄原胶和/或甜味剂。可将该医疗食品组合物置于合适的容器中，其可以进一步包含至少一种另外的治疗剂，例如本文所述的那些。

在一些实施方案中，所述本文所述的式(I)的化合物在药物组合物中以有效量提供。在一些实施方案中，所述有效量为治疗有效量(例如，在需要的受试者中有效治疗神经精神性疾病和/或减少神经精神性疾病的风险的量)。在一些实施方案中，所述神经精神性疾病为神经障碍，例如，阿尔茨海默病。在一些实施方案中，所述神经精神性疾病为精神分裂症。在一些实施方案中，所述有效量为预防性有效量(例如，在需要的受试者中有效抑制DAAO的量或在需要的受试者中有效治疗或减少神经精神性疾病的风险的量)。

本文所述药物组合物可通过药理学领域任何已知的方法制备。通常，这种制备方法包括以下步骤：将本文所述的式(I)的化合物(即“活性成分”)与载体或赋形剂和/或一种或多种其他助剂成分组合，然后，如果必须和/或需要，将该产物成型和/或包装成所需的单剂量单位或多剂量单位。

药物组合物可以单一单位剂量和/或多个单一单位剂量进行制备、包装和/或散装出售。“单位剂量”是包含预定量活性成分的药物组合物的离散量(discrete amount)。所述活性成分的量通常等于给药至受试者的活性成分的剂量和/或该剂量的简单分数，例如，该剂量的二分之一或三分之一。

在本发明药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任意额外的成分的相对量将根据所治疗的受试者的特性、体型和/或病状而变化且进一步地根据该组合物的给药途径而变化。该组合物可包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。

在制备所提供的药物组合物中所用的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。赋形剂例如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂也可存在于该组合物中。

用于口服和肠胃外给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性剂外，所述液体剂型可含有本领域通常使用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、乙二醇、二甲基甲酰胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物)。除惰性稀释剂外，口服组合物可包含辅料如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。在肠胃外给药的一些实施方案中，本发明的络合物与增溶剂如醇类、油类、改良的油类、二醇类、聚山梨醇酯类、环糊精类、聚合物类和其组合混合。

根据已知技术使用适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂可配制成可注射制剂，例如可注射的灭菌水性或油性混悬液。可注射的灭菌制剂可为在非毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的可注射的灭菌溶液、混悬液或乳剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液。其中可使用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格氏溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，灭菌的、不挥发油常规用作溶剂或助悬介质。针对该目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或二酯。此外，脂肪酸如油酸用于可注射制剂的制备。

可注射制剂可通过以下方式来灭菌，例如通过经由细菌截留滤器(bacterial-retaining filter)过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，所述灭菌剂在使用前可以溶解或分散在无菌水或其它可注射无菌介质中。

为了延长药物疗效，通常期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形物的液体悬浮液来实现。然后，该药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率本身可取决于晶体大小和结晶形式。或者，胃肠外施用的药物形式的延迟吸收可通过将该药物溶解或悬浮于油性媒介物中而实现。

用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，所述活性成分与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质进行混合：a)填充剂或膨胀剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，如甘油，d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、一些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)润湿剂，例如单硬脂酸鲸蜡醇酯和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如高岭土和膨润土，和i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，所述剂型可包含缓冲剂。

可采用类似类型的固体组合物作为软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可使用包衣和外壳如肠溶包衣和药理学领域中众所周知的其他包衣来制备。它们可任选含有遮光剂，并且可以是任选以延释方式，仅在或优选在消化道的一部分释放一种或多种活性成分的组合物。可使用的包封组合物的实例包括聚合物质和蜡。可采用类似类型的固体组合物作为软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂如乳糖以及高分子量聚乙二醇等。

所述活性成分可与一种或多种上述赋形剂形成微胶囊形式。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的所述固体剂型可用包衣和壳(例如肠溶包衣、控释包衣和在药物制剂领域熟知的其他包衣)进行制备。在该固体剂型中，可将所述活性成分与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。如一般实践那样，这种剂型可包含除惰性稀释剂之外的其他物质，例如，压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型可包含缓冲剂。它们可任选地包含遮光剂且可为这样的组合物，其任选地以延迟的方式，仅在或优选地在肠道的特定部分释放活性成分。可使用的包封剂的实例包括但不限于聚合物质和蜡。

尽管对本文所提供的药物组合物的描述主要涉及适用于给药至人的药物组合物，但这种组合物通常适用于给药至各种动物。对适用于给药至人的药物组合物进行修改以使得该组合物适用于给药至各种动物是熟知的，且本领域普通兽医药理学家可设计和/或用普通的试验实施这种修改。

本文提供的式(I)的化合物通常配制成易于给药且剂量均一的剂量单位形式。但是将理解本发明组合物的总的每日剂量将由医生在合理的医学判断范围内来决定。对任意具体受试者或生物体而言的具体治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包括所治疗的疾病和该疾病的严重性；所采用的具体活性成分的活性；所采用的具体组合物；该受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所采用的具体活性成分的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体活性成分组合使用或同时使用的药物；和医学领域中熟知的类似的因素。

II.治疗方法

本发明另一方面提供在受试者中抑制DAAO活性和/或治疗神经精神性疾病或减少其风险的方法，包括向需要的受试者施用有效量的上述式(I)的化合物或包含其的组合物。

本文所述的式(I)的化合物可用于在受试者中抑制DAAO活性和/或在受试者中(例如，患有、怀疑患有或处于神经精神性疾病风险的人患者)治疗神经精神性疾病或减少其风险。在一些实施方案中，所述神经精神性疾病包括精神分裂症、精神病性障碍、阿尔茨海默病、额颞痴呆、痴呆、轻度认知缺损、良性健忘、闭合性头部外伤、自闭症谱系障碍、亚斯伯格症、注意力缺陷伴多动障碍、强迫症、抽动障碍、儿童学习障碍、经前期综合征、抑郁症、自杀意念和/或行为、双相性精神障碍、焦虑障碍、创伤后应激障碍、慢性疼痛、进食障碍、成瘾障碍、人格障碍、帕金森症、亨廷顿障碍、多发性硬化或肌萎缩侧索硬化。

本文提供的式(I)的化合物或包含其的组合物可通过本领域技术人员已知的合适途径进行给药，包括肠内(例如，口服)、胃肠外、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、经皮、皮内、皮下、真皮内、直肠、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂、乳膏剂和/或滴剂)。特别考虑的途径包括口服给药、静脉内给药(例如，全身性静脉内注射)、通过血液和/或淋巴供给的区域性给药和/或直接给药至受感染部位。通常，最合适的给药途径将取决于各种因素，包括药物的性质(例如，在胃肠道环境中的稳定性)和/或受试者的病症(例如，所述受试者是否能忍受口服给药)。

需要达到有效量的包含在上述组合物中的式(I)的化合物的确切量因受试者而异，取决于，例如，受试者的物种、年龄和一般状况、副作用或障碍的严重性、式(I)的化合物的特性、给药方式等。有效量可以包括在单剂量(例如，单一口服剂量)或多剂量(例如，多个口服剂量)中。在一些实施方案中，当给药多剂量至受试者或应用多剂量至生物样品、组织或细胞时，所述多剂量的任意两个剂量包括不同量或基本上相同量的本文所述的式(I)的化合物。在一些实施方案中，当给药多剂量至受试者或应用多剂量至生物样品、组织或细胞时，给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞的频率为一天三剂、一天两剂、一天一剂、隔天一剂、每三天一剂、每周一剂、每两周一剂、每月一剂或每两月一剂。在一些实施方案中，给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞的频率为一天一剂。在一些实施方案中，给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞的频率为一天两剂。在一些实施方案中，给药多剂量至受试者或应用多剂量至生物样品、组织或细胞的频率为一天三剂。在一些实施方案中，当给药多剂量至受试者或应用多剂量至生物样品、组织或细胞时，多剂量的第一剂和最后一剂之间的时间跨度为一天、两天、四天、一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月、九个月、一年、两年、三年、四年、五年、七年、十年、十五年、二十年或受试者、生物样品、组织或细胞的终身。在一些实施方案中，多剂量的第一剂和最后一剂之间的时间跨度为三个月、六个月或一年。在一些实施方案中，多剂量的第一剂和最后一剂之间的时间跨度为受试者、生物样品、组织或细胞的终身。在一些实施方案中，本文所述的剂量(例如，单剂量或多剂量的任意剂量)独立地包括1mg和3mg之间、3mg和10mg之间、10mg和30mg之间、30mg和100mg之间、100mg和300mg之间、300mg和1,000mg之间或1g和10g之间(包括端点在内)的本文所述的式(I)的化合物。在一些实施方案中，本文所述的剂量独立地包括3mg和10mg之间(包括端点在内)的本文所述的式(I)的化合物。在一些实施方案中，本文所述的剂量独立地包括10mg和30mg之间(包括端点在内)的本文所述的式(I)的化合物。在一些实施方案中，本文所述的剂量独立地包括30mg和100mg之间(包括端点在内)的本文所述的式(I)的化合物。在一些实施方案中，本文所述的剂量独立地包括100mg和300mg之间(包括端点在内)的本文所述的式(I)的化合物。在一些实施方案中，本文所述的剂量独立地包括300mg和1000mg之间(包括端点在内)的本文所述的式(I)的化合物。

本文所述的剂量范围为将所提供的药物组合物给药至成人提供指导。给药至例如儿童或青少年的量可由医生或本领域技术人员确定且可比施用至成人的量稍低或相同。

III.组合治疗

本文所述的式(I)的化合物可以与一种或多种其他药物(例如，治疗和/或预防性活性剂)组合给药用于治疗神经精神性疾病和/或降低神经精神性疾病的风险。所述另外的药物可以在受试者、生物样品、组织或细胞中改善活性(例如，在需要的受试者中该化合物中治疗神经精神性疾病和/或减少其风险的活性(例如，效能和/或功效))、改善生物利用度、改善安全性、减少耐药性、减少和/或改善代谢、抑制排泄和/或改变该化合物的分布。还应当理解，所采用的疗法对于相同的疾病可以达到期望的效果和/或可以达到不同的效果。在一些实施方案中，本文所述的式(I)的化合物和另外的药物显示出协同作用，该协同作用在涉及式(I)的化合物和另外的药物之一的治疗中不存在，但二者都有时存在。

式(I)的化合物以在一种或多种另外的药物的同时、之前、伴随或之后施用，其可用作例如，组合疗法以在受试者中治疗神经精神性疾病和/或减少其风险。在一些实例中，将该化合物和另外的药物配制在一种组合物中。在其他实例中，将该化合物和另外的药物配制在分开的组合物中。

药物包括治疗活性剂。药物还包括预防活性剂。药物包括小的有机分子，例如药物化合物(例如，由美国食品与药物管理局批准，提供在美国联邦法规汇编(CFR)中的人或兽用化合物)、肽类、蛋白、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白、抗体、连接蛋白的小分子如抗体、糖蛋白、甾类、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。在一些实施方案中，所述额外的药物是用于治疗受试者中的神经精神性疾病和/或降低其风险的药物。在一些实施方案中，所述额外的药物是由管理机构(例如美国FDA)批准用于治疗受试者中的神经精神性疾病和/或降低其风险的药物。每种额外的药物可以该药物确定的剂量和/或时间表进行给药。所述额外的药物也可彼此一起和/或与包含本文所述的式(I)的化合物的组合物一起，以单一剂量进行给药或以不同剂量分别进行给药。在给药方案中所采用的具体组合将考虑本文所述的式(I)的化合物与额外的药物的相容性和/或将实现的所需的治疗和/或预防效果。通常，预期所述额外的药物在组合使用时所采用的水平是以不超过它们单独使用时的水平。在一些实施方案中，该组合所使用的水平将低于它们单独使用时的水平。

在某些实施方案中，所述另外的药物选自用于治疗神经精神性疾病和/或减少其风险的药物，或其组合。在一些实施方案中，包含本文所述的式(I)的化合物的药物组合物可与治疗神经精神性疾病和/或减少其风险的疗法组合施用。

在某些实施方案中，所述另外的药物为用于治疗神经精神性疾病和/或减少其风险的药物，其可为抗精神病剂、抗抑郁剂、情绪稳定剂、抗焦虑剂、精神刺激剂和治疗注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)的药物或治疗阿尔茨海默病(AD)的药物。

抗精神病药包括但不限于，丙基苯基酮、吩噻嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、硫利达嗪、三氟拉嗪、美索达嗪、丙嗪、三氟丙嗪、左美丙嗪、异丙嗪、噻吨、氯普噻吨、氟哌噻吨、替沃噻吨、珠氯噻醇、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、阿塞那平、帕潘立酮、、阿立哌唑、阿塞那平、卡利拉嗪、伊潘立酮、pimavanserin、luradisone、依匹哌唑、大麻二酚、LY2140023、氟哌利多、匹莫齐特、布他哌嗪、丙酰奋乃静、瑞莫必利、哌西他嗪、舒必利、阿坎酸和丁苯那嗪。抗抑郁剂包括，但不限于，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、三环抗抑郁剂(TCAs)、四环抗抑郁剂(TeCAs)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁剂(NASSAs)、去甲肾上腺素(去甲肾上腺素)再摄取抑制剂、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂、或5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)。抗抑郁剂的实例包括，但不限于，氟西汀、帕罗西汀、依他普仑、西酞普兰、舍曲林、氟伏沙明、文拉法辛、去甲文拉法辛、沃替西汀、左旋米那普仑、维拉佐酮、司来吉兰、氯胺酮、米那普仑、度洛西汀、米氮平、米安色林、瑞波西汀、安非他酮、阿米替林、去甲替林、普罗替林、地昔帕明、曲米帕明、阿莫沙平、安非他酮、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、异卡波肼、反苯环丙胺、曲唑酮、奈法唑酮、苯乙肼、拉莫三嗪(lamatrogine)、锂、托吡酯、加巴喷丁、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸盐、马普替林、溴法罗明、吉哌隆、吗氯贝胺、异烟肼和异丙烟肼。

精神刺激剂或治疗注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)的药物包括但不限于哌甲酯、右旋-苏式-哌甲酯、isopropylphenidate、可卡因、安非他明、去氧麻黄碱、右旋安非他明、3,4-亚甲基二氧基去氧麻黄碱、匹莫林、芬美曲秦、安非拉酮、对氯苯丁胺、哌苯甲醇、对羟基去甲麻黄碱(p-hydroxynorephedrine)、芬氟拉明、1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-氨基丙烷、安非他酮、他汀类、莫达非尼、槟榔碱、右哌甲酯、二甲磺酸赖右苯丙胺、安非他明混合盐、阿托西汀、可乐定盐酸盐、胍法辛盐酸盐和槟榔碱。

情绪稳定剂包括但不限于锂、拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平、托吡酯、唑吡坦、卡马西平和丙戊酸盐。

抗焦虑剂包括但不限于，地西泮、阿普唑仑、三唑仑、茚地普隆、扎来普隆、溴西泮、奥沙西泮、丁螺环酮、羟嗪、甲氯喹酮、美托咪定、美托咪酯、阿地唑仑、氯氮卓、氯苯西泮、氟西泮、劳拉西泮、氯普唑仑、咪达唑仑、阿吡坦、阿舍西隆(alseroxylon)、安非尼酮、阿扎环醇、溴米那、氯氮卓盐、N-氨甲酰基天冬氨酸钙、卡普托胺、卡普脲、carbcloral、卡溴脲、氯醛甜菜碱、恩西拉嗪、氟辛克生、ipsapirone、伊沙匹隆、来索吡琼、洛沙平、甲喹酮、甲乙哌酮(methyprylon)、心得安、坦度螺酮、曲唑酮(trazodone)、佐匹克隆和唑吡坦。

治疗阿尔茨海默病(AD)的药物包括但不限于，多奈哌齐、利伐斯的明、加兰他敏、美金刚、塞福太、米达福太、他克林、司来吉兰和维生素E。

IV.用于治疗的试剂盒

本公开内容还包括用于治疗本文所述的任何目标病症的试剂盒。本文提供的试剂盒可包含本文所述的式(I)的化合物或包含其的组合物。任选地，试剂盒可进一步包含一种或多种本文所述的另外的药物。

本文所述的任何试剂盒可包含一个或多个容器(例如，小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分配器包装，或其他合适的容器)，其中放置了本文所述的活性成分。在一些实施方案中，提供的试剂盒可以任选地进一步包括另外的容器，该容器包含用于稀释或悬浮包含本文所述的式(I)的化合物的药物组合物的药物赋形剂，以及任选地另外的药物。在一些实施方案中，将在一个或多个容器中提供的包含本文所述的式(I)的化合物的药物组合物组合以形成一个单位剂型。

在某些实施方案中，本文所述的试剂盒进一步包括使用包括在试剂盒中的包含式(I)的化合物的组合物的说明书。本文所述的试剂盒还可包括监管机构如美国食品和药物管理局(FDA)要求的信息。在一些实施方案中，试剂盒中包括的信息为处方信息。在一些实施方案中，试剂盒和说明书提供了治疗神经精神病和/或降低其风险的方法。本文所述的试剂盒可包括一种或多种本文所述的另外的药物作为单独的组合物。

无需进一步详细说明，相信本领域技术人员基于以上描述可以最大程度地利用本发明。因此，以下具体实施方案应被解释为仅是说明性的，并且不以任何方式限制本发明的其余部分。出于本文引用的目的或主题，本文引用的所有出版物均以引用的方式并入。

实施例

使用的所有化学试剂购自供应商如Sigma Aldrich and Alfa Aesar。实验中使用的NMDA受体拮抗剂MK801购自Sigma(Sigma-Aldrich，USA)。C57BL/6J雄性小鼠购自Laboratory Animal Center in the College of Medicine，中国台湾大学。小鼠分组饲养(每笼3-5小鼠)，且在SyneuRx International Corp.的动物室中的聚砜通气笼(Alternative Design，AR，USA)中随意获得食物和水。¹H NMR谱在Bruker 300MHz或BRUKER400MHz光谱仪上记录，且化学位移以δ(ppm)值表示，以三甲基硅烷作为内部参照)。质谱在Shimadzu LCMS-2020Quadrupole LC/MS记录。

实施例1：合成1H-吡咯-2-甲酸6-(羟基甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基酯(1)

1H-吡咯-2-甲酸6-(羟基甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基酯(1)

在室温(RT)向吡咯-2-甲酸(3.0g，27.1mmol)在二氯甲烷(18mL)中的搅拌悬浮液中一次性添加草酰氯(8.5mL，99.0mmol)。2-3h后，在减压下去除二氯甲烷和草酰氯。将苯添加至残余物且在减压下去除。将二氯甲烷(20mL)添加至残余物且在0℃经2h将所得溶液滴加至5-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(5.8g，40.5mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中。将混合物温热至室温且搅拌过夜。二氯甲烷通过在减压下蒸发去除且残余物用等量的水稀释。过滤掉沉淀，且滤液倒入1L水中然后保持在4℃过夜。将固体抽吸过滤且用乙醇洗涤。真空干燥后，得到1H-吡咯-2-甲酸6-(羟基甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基酯(1)，为灰白色固体(2.2g，34.5％)，其通过¹H NMR证实(DMSO-d₆，300MHz)δ12.14(br s，1H)，8.53(s，1H)，7.14(m，1H)，6.98(m，1H)，6.45(s，1H)，6.26(s，1H)，5.89(t，J＝6.0Hz，1H)，4.36(d，J＝6.0Hz，2H)。ESI-MS，m/z＝236[M+H]⁺.

实施例2：合成4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-甲酸6-(羟基甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基酯(5)

4-(2-(4-氯苯基)乙酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(2)

在0℃在N₂下向4-氯苯乙酰氯(54.0g，300.0mmol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液中添加氯化铝(38.0g，280.0mmol)。然后在0℃将吡咯-2-甲酸乙酯(20.0g，140.0mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液滴加至混合物。将反应混合物在室温搅拌16h。反应完成后，混合物通过饱和NH₄Cl_(aq)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，用卤水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过快速柱色谱法用0-30％乙酸乙酯在石油醚中的溶液纯化以得到4-(2-(4-氯苯基)乙酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(2)，其为棕色固体(23.0g，55％)。ESI-MS，m/z＝292[M+H]⁺.

4-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(3)

向4-(2-(4-氯苯基)乙酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(2，23.0g，78.8mmol)在三氟乙酸(200mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(40mL，244.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。反应完成后，将混合物真空蒸发。残余物通过快速柱色谱法用0-30％乙酸乙酯在石油醚中的溶液纯化以得到4-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(3)，其为紫色固体(12g，55％)。ESI-MS，m/z＝278[M+H]⁺.

4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-甲酸(4)

在室温向4-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(3，2.0g，8.3mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加氢氧化锂(1.0g，41.5mmol)在水(20mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2h。所得混合物真空浓缩。用1NHCl_(aq)将pH值调节至5-6。将混合物过滤且收集固体且干燥以得到4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-甲酸(4)，其为灰白色固体(0.91g，48％)。¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ12.08(s，1H)，11.4(s，1H)，7.33-7.23(m，4H)，6.73(s 1H)，6.58(s，1H)，2.84-2.80(m，2H)，2.71-2.67(m，2H)。ESI-MS，m/z＝278[M+H]⁺.

4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-甲酸6-(羟基甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基酯(5)

向4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-甲酸(4，0.5g，2.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液中添加5-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(0.3g，2.0mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(0.4g，2.0mmol)和羟基苯并三唑(0.3mg，2.0mmol)。所得混合物在60℃搅拌6h。反应混合物用水稀释，且用乙酸乙酯(3x30 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(30mL)，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(95:5)纯化以得到4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-甲酸6-(羟基甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基酯(5)，其为白色固体(0.4g，53％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ11.91(s，1H)，8.57(s，1H)，7.34-7.32(m，2H)，7.26-7.24(m，2H)，6.92-6.91(m，1H)，6.87-6.86(m，1H)，6.45(s，1H)，5.79-5.76(m，1H)，4.38(d，J＝6.1Hz，2H)，2.87-2.80(m，2H)，2.76-2.72(m，2H)。ESI-MS，m/z＝374[M+H]⁺.

实施例3：合成4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-5-甲酸6-(羟基甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基酯(9)

(Z)-2-叠氮基-3(呋喃-2-基)丙烯酸乙酯(6)

在冰浴下向乙醇的搅拌溶液(200mL)添加钠(8.3g，360.9mmol)，然后缓慢添加2-叠氮基乙酸乙酯(44.8g，347.0mmol)和呋喃-2-甲醛(28.8g，299.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h，然后通过添加饱和NH₄Cl_(aq)(30mL)淬灭。所得溶液用乙酸乙酯(2x100 mL)萃取且将有机层合并。然后有机层用盐水洗涤(50mL)。将混合物用无水硫酸钠干燥且过滤。残余物通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:9)纯化以得到(Z)-2-叠氮基-3(呋喃-2-基)丙烯酸乙酯(6)，其为黄色油状物(10.0g，16％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.54-7.46(m，1H)，7.11(d，J＝3.7Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.54(m，1H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)。

4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-5-甲酸乙基酯(7)

将(Z)-2-叠氮基-3(呋喃-2-基)丙烯酸乙酯(6，10.0g，48.3mmol)在二甲苯(100mL)中的溶液回流3h。反应混合物真空浓缩，且残余物通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:9)纯化以得到4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-5-甲酸乙基酯(7)，其为黄色固体(7.2g，83％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ11.64(s，1H)，7.79(d，J＝2.2Hz，1H)，6.74(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，6.61(dd，J＝2.2，0.9Hz，1H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。ESI-MS，m/z＝180[M+H]⁺.

4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-5-甲酸(8)

向4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-5-甲酸乙基酯(7，1.8g，10.1mmol)在甲醇(20mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(1.2g，30.0mmol)在水(10mL)中的溶液。所得混合物在80℃搅拌3h，然后冷却至室温。混合物的pH值用1N HCl_(aq)调节至1。将混合物过滤。收集固体且通过用乙酸酯/石油(1:4)重结晶纯化以得到4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-5-甲酸(8)，其为棕色固体(1.6g，100％)。¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)δ12.36(s，1H)，11.51(s，1H)，7.76(d，J＝2.1Hz，1H)，6.69(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，6.58(dd，J＝2.1，0.9Hz，1H)。ESI-MS，m/z＝152[M+H]⁺.

4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-5-甲酸6-(羟基甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基酯(9)

向4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-5-甲酸(8，0.3g，2.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液中添加5-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(0.3g，2.2mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(0.4g，2.0mmol)和羟基苯并三唑(0.3g，2.0mmol)。将反应混合物在60℃搅拌4h，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释。将混合物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法用甲醇/二氯甲烷(5:95)纯化以得到4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-5-甲酸6-(羟基甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基酯(9)，其为白色固体(0.2g，28％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ8.62(s，1H)，7.89(d，J＝2.2Hz，1H)，6.97(d，J＝0.9Hz，1H)，6.67(dd，J＝2.2，0.9Hz，1H)，6.47(s，1H)，5.80(s，1H)，4.39(s，2H)。ESI-MS，m/z＝276[M+H]⁺.

实施例4：合成4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-甲酸6-(((4-氯苯基)硫基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基酯(14)

将5-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(90.0g，630.0mmol)、4-甲氧基苄基氯(110.0g，700.0mmol)和碳酸钾(132.0g，1000.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中的混合物在50℃搅拌16h。反应混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(2:8)纯化以得到2-(羟基甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(10)，其为黄色固体(130.0g，78％)。¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.15(s，1H)，7.35(d，J＝6.3Hz，2H)，6.95(d，J＝6.3Hz，2H)，6.32(s，1H)，5.75-5.70(m，1H)，4.87(s，2H)，4.30(d，J＝4.0Hz，2H)，3.77(s，3H)。ESI-MS，m/z＝263[M+H]⁺.

2-(溴甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(11)

向2-(羟基甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(10，30.0g，110.0mmol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(26.0mL，170.0mmol)、三苯基膦(51.0g，170.0mmol)和四溴甲烷(57.0g，170.0mmol)。将混合物在室温搅拌16h。反应完成后，将混合物真空蒸发。残余物通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:4)纯化以得到2-(溴甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(11)，其为黄色固体(20.0g，54％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ7.57(s，1H)，7.35-7.32(m，2H)，6.92-6.90(m，2H)，6.47(s，1H)，5.03(s，2H)，4.16(s，2H)，3.83(s，3H)。ESI-MS，m/z＝325[M+H]⁺.

2-(((4-氯苯基)硫基)甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(12)

向2-(溴甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(11，19.5g，60.0mmol)、4-氯苯硫酚(11.0g，76.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物中添加碳酸钾(12.0g，80.0mmol)。所得混合物在室温搅拌10h，然后真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:2)纯化以得到2-(((4-氯苯基)硫基)甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(12)，其为黄色固体(20.0g，84％)。¹H NMR(CDCl₃-d，400MHz)δ7.50(s，1H)，7.34-7.32(m，6H)，6.93-6.91(m，2H)，6.20(s，1H)，5.02(s，2H)，3.84-3.79(m，5H)。ESI-MS，m/z＝389[M+H]⁺.

2-(((4-氯苯基)硫基)甲基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(13)

向2-(((4-氯苯基)硫基)甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(12，1.3g，3.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(5.0mL，66.0mmol)。所得溶液在室温搅拌1h且真空浓缩。残余物用乙醚研磨以得到2-(((4-氯苯基)硫基)甲基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(13)，其为灰白色固体(0.13g，16％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.15(s，1H)，8.03(s，1H)，7.44-7.39(m，4H)，6.28(s，1H)，4.18(s，2H)。ESI-MS，m/z＝269[M+H]⁺.

4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-甲酸6-(((4-氯苯基)硫基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基酯(14)

向2-(((4-氯苯基)硫基)甲基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(13，280.0mg，1.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-甲酸(4，200.0mg，0.8mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(153.0mg，0.8mmol)和羟基苯并三唑(108.0mg，0.8mmol)。将反应混合物在60℃搅拌4h，然后用乙酸乙酯(30mL)稀释。所得混合物用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。残余物通过快速色谱法用乙酸乙酯/己烷(3:7)纯化以得到4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-甲酸6-(((4-氯苯基)硫基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基酯(14)，其为白色固体(150.0mg，37％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ11.89(s，1H)，8.56(s，1H)，7.55-7.35(m，4H)，7.32(dd，J＝6.2，2.0Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝2.7Hz，1H)，6.87-6.80(m，1H)，6.42(s，1H)，4.27(s，2H)，2.95-2.80(m，2H)，2.76-2.65(m，2H)。ESI-MS，m/z＝500[M+H]⁺.

实施例5：合成4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-5-甲酸6-(((4-氯苯基)硫基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基酯(15)

4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-5-甲酸6-(((4-氯苯基)硫基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基酯(15)

向2-(((4-氯苯基)硫基)甲基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(13，450.0mg，1.7mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中添加4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-5-甲酸(8，360.0mg，2.4mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(450.0mg，2.4mmol)和羟基苯并三唑(320.0mg，2.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。反应完成后，将混合物用萃水和盐水取，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。粗产物通过pre-HPLC纯化以得到4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-5-甲酸6-(((4-氯苯基)硫基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基酯(15)，其为灰白色固体(159.1mg，24％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ11.99(s，1H)，8.62(s，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.49-7.42(m，4H)，6.95(s，1H)，6.67(s，1H)，6.64(s，1H)，4.29(s，2H)。ESI-MS，m/z＝402[M+H]⁺.

实施例6：合成4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-甲酸5-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基酯(18)

5-氯-3-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(16)

向4-氯吲哚啉-2,3-二酮(3.6g，20.0mmol)、二乙基胺(25.0mL，240.0mmol)在乙醇(30mL)中的搅拌溶液中添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(20.0mL，30.0mmol)且所得混合物在室温搅拌16h。固体从反应混合物沉淀，且通过过滤收集且用乙醇(3x10mL)冲洗以提供5-氯-3-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(16)，其为灰色固体(2.6g，65％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ12.5(s,1H)，7.36-7.20(m，4H)，3.88(s，3H)。ESI-MS，m/z＝210[M+H]⁺.

5-氯-3-羟基喹啉-2(1H)-酮(17)

向5-氯-3-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(16，2.6g，12.4mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中添加三溴化硼(62.4g，248.0mmol)。所得溶液在室温搅拌16h。通过过滤收集固体且用甲醇(2x20 mL)冲洗以提供5-氯-3-羟基喹啉-2(1H)-酮(17)，其为灰色固体(1.2g，50％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ12.26(s，1H)，10.07(s，1H)，7.32-7.23(m，4H)。ESI-MS，m/z＝196[M+H]⁺

4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-甲酸5-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基酯(18)

将4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-甲酸(4，0.4g，1.7mmol)、N,N-二环己基碳化二亚胺(0.35g，1.7mmol)、5-氯-3-羟基喹啉-2(1H)-酮(17，0.3g，1.5mmol)和4-吡咯烷并吡啶(0.24g，0.2mmol)在50mL二氯甲烷中的混合物在室温搅拌16h。将混合物真空浓缩且粗产物通过prep-HPLC纯化以得到4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-甲酸5-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基酯(18)，其为灰白色固体(0.15g，23％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ12.50(s，1H)，11.93(s，1H)，7.99(s，1H)，7.54(m，1H)，7.48-7.13(m，6H)，6.72-6.52(m，2H)，2.97-2.86(m，2H)，2.76-2.40(m，2H)。ESI-MS，m/z＝427[M+H]⁺.

实施例7：合成4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-5-甲酸5-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基酯(19)

4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-5-甲酸5-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基酯(19)

将4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-5-甲酸(8，0.5g，3.0mmol)、N,N-二环己基碳化二亚胺(0.6g，3.0mmol)、5-氯-3-羟基喹啉-2(1H)-酮(17，0.6g，3.0mmol)和4-吡咯烷并吡啶(0.4g，0.3mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在室温搅拌16h。将混合物真空浓缩且将残余物通过快速色谱使用甲醇/二氯甲烷(5:95)纯化以得到4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-5-甲酸5-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基酯(19)，其为白色固体(0.13g，13％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ12.55(s，1H)，12.05(s，1H)，8.04(s，1H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.42-7.34(m，2H)，7.01(s，1H)，6.69-6.68(m，1H)。ESI-MS，m/z＝329[M+H]⁺.

实施例8：合成4-苯乙基-1H-吡咯-2-甲酸5-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基酯(23)

4-(2-苯基乙酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(20)

在N₂下将1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(20.0g，140.0mmol)在二氯甲烷(400mL)中的溶液添加至氯化铝(23.0g，280.0mmol)和2-苯基乙酰氯(44.0g，280.0mmol)在二氯甲烷(200mL)中的冰冷却的搅拌混合物中。所得溶液在室温搅拌10h，然后通过添加饱和NH₄Cl_(aq)(200mL)淬灭。所得溶液用乙酸乙酯(3x500 mL)萃取且将有机层合并。然后有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且蒸发。残余物通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/石油(1:3)纯化以得到4-(2-苯基乙酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(20)，其为白色固体(28.0g，76％)。ESI-MS，m/z＝358[M+H]⁺.

4-苯乙基-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(21)

向4-(2-苯基乙酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(20，19.0g，70.0mmol)在三氟乙酸(50mL)中的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(70.0mL，434.0mmol)。所得溶液在室温搅拌10h。残余物通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:3)纯化以得到4-苯乙基-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(21)，其为白色固体(14.0g，78％)。ESI-MS，m/z＝244[M+H]⁺.

4-苯乙基-1H-吡咯-2-甲酸(22)

向4-苯乙基-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(21，1.5g，6.2mmol)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂(0.7g，31.0mmol)在水(15mL)中的溶液。所得溶液在室温搅拌2h。所得混合物真空浓缩。通过滴加10％ HCl_(aq)将所得混合物制成酸性(pH＝5～6)。将从反应沉淀的白色固体过滤掉且用水洗涤。固体通过pre-HPLC纯化以得到4-苯乙基-1H-吡咯-2-甲酸(22)，其为粉色固体(0.13g，10％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ12.21(s，1H)，11.51(s，1H)，7.53-7.14(m，5H)，6.55(s，1H)，6.48(s，1H)，3.34-2.90(m，2H)，2.79-2.66(m，2H)。ESI-MS，m/z＝216[M+H]⁺.

4-苯乙基-1H-吡咯-2-甲酸5-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基酯(23)

将4-苯乙基-1H-吡咯-2-甲酸(22，1.2g，5.6mmol)、N,N-二环己基碳化二亚胺(1.2g，5.8mmol)、5-氯-3-羟基喹啉-2(1H)-酮(17，1.0g，5.1mmol)和4-吡咯烷并吡啶(0.9g，0.5mmol)在二氯甲烷(150mL)中的混合物在室温搅拌16h。将混合物真空浓缩且残余物通过pre-HPLC纯化以得到4-苯乙基-1H-吡咯-2-甲酸5-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基酯(23)，其为灰白色固体(0.13g，6％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ12.50(s，1H)，11.93(s，1H)，7.99(s，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.41-7.17(m，8H)，6.96-6.92(m，1H)，3.34-2.86(m，2H)，2.81-2.75(m，2H)。ESI-MS，m/z＝393[M+H]⁺.

实施例9：合成3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酸5-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基酯(27)

2,4-二氧代-6-苯基己酸甲酯(24)

在0℃向苄基丙酮(30.0g，200.0mmol)在无水甲醇(300mL)中的搅拌溶液中添加草酸二甲酯(27.0g，230.0mmol)和甲醇钠(42.0mL，200.0mmol)。将反应缓慢温热至室温且搅拌16h。将混合物用乙酸乙酯(500mL)和盐水稀释，用硫酸镁干燥，过滤且蒸发。残余物通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:3)纯化以得到2,4-二氧代-6-苯基己酸甲酯(24)，其为黄色固体(13.0g，27％)。ESI-MS，m/z＝235[M+H]⁺.

3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(25)

向2,4-二氧代-6-苯基己酸甲酯(24，13.0g，56.0mmol)在乙醇(56mL)中的搅拌溶液中添加肼(51wt％水溶液)(10.0mL，213.9mmol)。将混合物加热至回流保持16h。将反应真空浓缩且残余物通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/石油(2:3)纯化以得到3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(25)，其为黄色油状物(6.0g，50％)。ESI-MS，m/z＝231[M+H]⁺.

3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酸(26)

向3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(25，5.0g，20.0mmol)在四氢呋喃(40mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂(1.0g，100.0mmol)在水(20mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌16h。将大多数四氢呋喃真空蒸发。混合物的pH值用1N HCl_(aq)调节至2。将混合物过滤且收集固体。固体通过pre-HPLC纯化且进一步通过pre-HPLC纯化以得到3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酸(26)，其为白色固体(83.9mg，2％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ12.97(s，2H)，7.30-7.17(m，5H)，6.48(s，1H)，2.92(s，4H)。ESI-MS，m/z＝217[M+H]⁺.

3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酸5-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基酯(27)

将3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酸(26，100.0mg，0.5mmol)、N,N-二环己基碳化二亚胺(100mg，0.5mmol)、5-氯-3-羟基喹啉-2(1H)-酮(17，84.0mg，0.4mmol)和4-吡咯烷并吡啶(7.0mg，0.05mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在室温搅拌16h。将混合物真空浓缩且粗产物通过pre-HPLC纯化以得到3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酸5-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基酯(27)，其为白色固体(17.0mg，10％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ13.54(s，1H)，12.55(s，1H)，8.04(s，1H)，7.55(m，1H)，7.42-7.19(m，7H)，6.72(s，1H)，2.99(s，4H)。ESI-MS，m/z＝394[M+H]⁺.

实施例10：合成3-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸5-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基酯(32)

4-(4-氯苯基)丁-2-酮(28)

向1-氯-4-(氯甲基)苯(22.0g，136.6mmol)在乙醇(200mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(19.0g，137.5mmol)和戊烷-2,4-二酮(14.4g，143.8mmol)。所得混合物在80℃加热16h。反应完成后，将混合物冷却至室温，然后过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:9)纯化以得到4-(4-氯苯基)丁-2-酮(28)，其为无色固体(18.0g，72％)。¹HNMR(CDCl₃-d，300MHz)δ＝7.32-7.24(m，2H)，7.20-7.10(m，2H)，2.95-2.85(m，2H)，2.83-2.71(m，2H)，2.17(s，3H)。ESI-MS，m/z＝183[M+H]⁺.

6-(4-氯苯基)-2,4-二氧代己酸甲酯(29)

在室温向甲醇溶液(90mL)分批添加氢化钠(4.8g，201.3mmol)，然后将4-(4-氯苯基)丁-2-酮(28，22.0g，120.5mmol)和草酸二甲酯(14.2g，120.3mmol)添加至混合物。所得混合物在室温搅拌5h。反应完成后，将混合物用1N HCl_(aq)淬灭。将混合物真空蒸发以去除大多数溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过快速柱色谱法用石油醚纯化以得到6-(4-氯苯基)-2,4-二氧代己酸甲酯(29)的黄色油状物，为混合物(3.7g，11％)。ESI-MS，m/z＝269[M+H]⁺.

3-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(30)

向6-(4-氯苯基)-2,4-二氧代己酸甲酯(29，500.0mg，1.9mmol)在甲醇(6mL)中的搅拌溶液中添加肼(51wt％水溶液)(0.1mL，2.1mmol)。所得混合物在70℃加热3h。反应完成后，将混合物真空蒸发。残余物通过反相快速柱色谱法纯化以得到3-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(30)的白色固体，其为混合物(100.0mg，20％)。ESI-MS，m/z＝265[M+H]⁺.

3-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(31)

向3-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(30，1.1g，4.2mmol)在甲醇(20mL)中的混合物中添加氢氧化钠(0.7g，16.7mmol)和水(5mL)。所得混合物在室温搅拌16h。反应完成后，混合物的pH值用1N HCl_(aq)调节至1。将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过prep-HPLC纯化以得到3-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(31)，其为白色固体(0.9g，90％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ12.97(s，2H)，7.34-7.32(m，2H)，7.24(d，2H，J＝8.4Hz)，6.48(s，1H)，2.95-2.87(m，4H)。ESI-MS，m/z＝250[M+H]⁺.

3-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸5-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基酯(32)

向3-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(31，250.0mg，1.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加5-氯-3-羟基喹啉-2(1H)-酮(17，292.5mg，1.5mmol)、N,N-二环己基碳化二亚胺(309.3mg，1.5mmol)和4-(吡咯烷-1-基)吡啶(27.7mg，0.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。反应完成后，将混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过快速柱色谱法用甲醇/二氯甲烷(1:9)纯化以得到3-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸5-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基酯(32)，其为灰色固体(18.9mg，4％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ＝13.52(s，1H)，12.54(s，1H)，8.03(s，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.41-7.34(m，4H)，7.31-7.25(m，2H)，6.71(s，1H)，3.17-2.98(m，4H)。ESI-MS，m/z＝428[M+H]⁺.

实施例11：合成3-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸5-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基酯(39)

2-(萘-1-基)乙酰氯(33)

在0℃向2-(萘-1-基)乙酸(18.0g，95.0mmol)在二氯甲烷(300mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的搅拌溶液中滴加草酰氯(8.5mL，100.0mmol)。所得溶液在室温搅拌2h。所得混合物真空浓缩以得到2-(萘-1-基)乙酰氯(33)(21.0g，粗物质)，其为黄色油状物。

N-甲氧基-N-甲基-2-(萘-1-基)乙酰胺(34)

在0℃向甲氧基(甲基)胺盐酸盐(6.0g，98.0mmol)、三甲基胺(20.0mL，149.0mmol)和二氯甲烷(200mL)的混合物添加2-(萘-1-基)乙酰氯(33，17.0g，83.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。所得溶液在室温搅拌2h，且真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:1)纯化以得到N-甲氧基-N-甲基-2-(萘-1-基)乙酰胺(34)，其为黄色油状物(7.0g，50％)。ESI-MS，m/z＝230[M+H]⁺.

1-(萘-1-基)丙-2-酮(35)

在0℃向N-甲氧基-N-甲基-2-(萘-1-基)乙酰胺(34，7.0g，31.0mmol)在四氢呋喃(150mL)中的搅拌溶液中滴加甲基溴化镁(60.0mL，1.0M在四氢呋喃中)。所得溶液在室温搅拌16h。反应通过添加饱和NH₄Cl_(aq)(100mL)淬灭，且用乙酸乙酯(2x300 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:3)纯化以得到1-(萘-1-基)丙-2-酮(35)，其为黄色油状物(3.5g，61％)。ESI-MS，m/z＝185[M+H]⁺.

5-(萘-1-基)-2,4-二氧代戊酸乙酯(36)

在0℃在N₂下向1-(萘-1-基)丙-2-酮(35，3.0g，16.0mmol)、草酸二乙酯(3.0g，20.0mmol)在甲苯(100mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钾(1.5g，16.0mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h，然后温热至室温过夜。去除溶剂且将残余物溶于水且用1N HCl_(aq)中和至pH2且用乙酸乙酯萃取。将有机相合并且用盐水洗涤，且用无水硫酸钠干燥。残余物通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:1)纯化以得到5-(萘-1-基)-2,4-二氧代戊酸乙酯(36)，其为黄色油状物(1.5g，33％)。ESI-MS，m/z＝285[M+H]⁺.

3-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(37)

在80℃将肼(51wt％水溶液)(1.0mL，21.4mmol)、5-(萘-1-基)-2,4-二氧代戊酸乙酯(36，1.5g，5.3mmol)在乙醇(50mL)中的混合物搅拌16h。反应混合物真空浓缩，且残余物通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:1)纯化以得到3-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(37)，其为黄色固体(0.8g，57％)。ESI-MS，m/z＝281[M+H]⁺.

3-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(38)

向3-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(37，0.8g，2.9mmol)在四氢呋喃(30ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂(0.4g，14.5mmol)在水(15mL)中的溶液。所得溶液在室温搅拌2h。所得混合物真空浓缩，然后用10％ HCl_(aq)酸化至pH 1。通过过滤收集白色固体沉淀且用水洗涤。固体进一步通过prep-HPLC纯化以得到3-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(38)，其为白色固体(79.9mg，11％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ13.11(br s，2H)，8.14-8.12(m，1H)，7.75-7.73(m，1H)，7.93-7.85(m，1H)，7.82-7.40(m，4H)，6.38(s，1H)，4.43(s，2H)。ESI-MS，m/z＝253[M+H]⁺.

3-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸5-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基酯(39)

向3-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(38，500.0mg，2.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加5-氯-3-羟基喹啉-2(1H)-酮(17，273.0mg，1.4mmol)、N,N-二环己基碳化二亚胺(1.9g，9.0mmol)和4-(吡咯烷-1-基)吡啶(110.0mg，0.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。反应完成后，将混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过快速柱色谱法用甲醇/二氯甲烷(5:95)纯化以得到3-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸5-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基酯(39)，其为白色固体(30.0mg，5％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ13.73(s，1H)，12.52(s，1H)，8.16-7.86(m，4H)，7.61-7.32(m，7H)，6.57(s，1H)，4.53(s，2H)。ESI-MS，m/z＝430[M+H]⁺.

实施例12：合成1H-吡唑-5-甲酸5-(((3,4-二氯苯基)硫基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基酯(47)

2,3-二甲氧基吡啶(40)

向甲醇钠(300.0mL，30％在甲醇中)的搅拌溶液中添加2-氯-3-甲氧基吡啶(55.0g，383.1mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。反应完成后，将混合物真空蒸发。残余物用乙酸乙酯溶解，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过快速色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:5)纯化以得到2,3-二甲氧基吡啶(40)，其为黄色油状物(42.0g，79％)。ESI-MS，m/z＝140[M+H]⁺.

5-溴-2,3-二甲氧基吡啶(41)

向2,3-二甲氧基吡啶(40，27.0g，194.0mmol)在二氯甲烷(200mL)中的搅拌溶液中添加溴(9.0mL，174.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。混合物的pH值用饱和NaHCO_3(aq)调节至6。将混合物用二氯甲烷(2x300 mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过快速色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:5)纯化以得到5-溴-2,3-二甲氧基吡啶(41)，其为黄色油状物(22.0g，52％)。ESI-MS，m/z＝218[M+H]⁺.

5,6-二甲氧基烟碱醛(42)

在-78℃在N₂下向5-溴-2,3-二甲氧基吡啶(41，21.7g，99.5mmol)在无水四氢呋喃(200mL)中的溶液中滴加正丁基锂(48.0mL，2.5mol/L在己烷中)。将混合物在-78℃搅拌1h。然后在-78℃将N,N-二甲基甲酰胺(16.2mL)添加至混合物。将反应混合物在-78℃再搅拌30分钟。反应完成后，将混合物通过饱和NH₄Cl_(sat.)淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过快速色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:3)纯化以得到5,6-二甲氧基烟碱醛(42)，其为黄色固体(13.5g，81％)。ESI-MS，m/z＝168[M+H]⁺.

(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)甲醇(43)

向5,6-二甲氧基烟碱醛(42，21.0g，125.6mmol)在甲醇(200mL)中的搅拌溶液中分批添加NaBH₄(17.1g，452.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。反应完成后，将混合物通过饱和NH₄Cl_(sat.)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，通过盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过快速色谱用二氯甲烷/甲醇(9:1)纯化以得到(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)甲醇(43)，其为黄色固体(10.5g，49％)。ESI-MS，m/z＝170[M+H]⁺.

5-(溴甲基)-2,3-二甲氧基吡啶(44)

在0℃在N₂下向(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)甲醇(43，10.3g，60.9mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加三苯基膦(24.0g，91.5mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟。然后将四溴甲烷(30.0g，91.3mmol)添加至混合物。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过快速色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:5)纯化以得到5-(溴甲基)-2,3-二甲氧基吡啶(44)，其为棕色固体(6.6g，47％)。ESI-MS，m/z＝232[M+H]⁺.

5-(((3,4-二氯苯基)硫基)甲基)-2,3-二甲氧基吡啶(45)

向5-(溴甲基)-2,3-二甲氧基吡啶(44，540.0mg，2.3mmol)和3,4-二氯苯-1-硫醇(498.4mg，2.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中添加碳酸钾(646.0mg，4.7mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过快速色谱用乙酸乙酯/石油醚(3:7)纯化以得到5-(((3,4-二氯苯基)硫基)甲基)-2,3-二甲氧基吡啶(45)，其为棕色固体(640.0mg，83％)。ESI-MS，m/z＝330[M+H]⁺.

5-(((3,4-二氯苯基)硫基)甲基)-3-羟基吡啶-2(1H)-酮(46)

向5-(((3,4-二氯苯基)硫基)甲基)-2,3-二甲氧基吡啶(45，330.0mg，1.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加三溴硼烷(10.0mL，1.0M在二氯甲烷中)。将反应混合物在室温搅拌48h。所得混合物真空蒸发。混合物的pH值用1N HCl_(aq)调节至1。将混合物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过prep-HPLC纯化以得到5-(((3,4-二氯苯基)硫基)甲基)-3-羟基吡啶-2(1H)-酮(46)，其为粉色固体(132.6mg，44％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ11.51(s，1H)，9.14(s，1H)，7.59(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.70(d，J＝2.4Hz，1H)，4.03(s，2H)。ESI-MS，m/z＝302[M+H]⁺.

1H-吡唑-5-甲酸5-(((3,4-二氯苯基)硫基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基酯(47)

向5-(((3,4-二氯苯基)硫基)甲基)-3-羟基吡啶-2(1H)-酮(46，302.0mg，1.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二环己基碳化二亚胺(309.0mg，1.5mmol)、1H-吡唑-5-甲酸(168.0.0mg，1.5mmol)、4-(吡咯烷-1-基)吡啶(30.0mg，0.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用水稀释，且用二氯甲烷(2x50 mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法使用甲醇/二氯甲烷(5:95)纯化，然后通过Prep-HPLC纯化以得到1H-吡唑-5-甲酸5-(((3,4-二氯苯基)硫基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基酯(47)，其为白色固体(31.7mg，8％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ13.71(s，1H)，11.96(s，1H)，7.96(1，1H)，7.64-7.48(m，3H)，7.35-7.30(m，2H)，6.90(s，1H)，4.13(s，2H)。ESI-MS，m/z＝396[M+1]⁺.

实施例13：合成3-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸5-(((3,4-二氯苯基)硫基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基酯(48)

3-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸5-(((3,4-二氯苯基)硫基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基酯(48)

将3-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(31，200.0mg，0.8mmol)、N,N-二环己基碳化二亚胺(198.0mg，1.0mmol)、5-(((3,4-二氯苯基)硫基)甲基)-3-羟基吡啶-2(1H)-酮(46，240.0mg，0.8mmol)和4-(吡咯烷-1-基)吡啶(24.0mg，0.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在室温搅拌16h。所得混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过快速色谱用二氯甲烷/甲醇(95:5)纯化，然后通过prep-HPLC纯化，在以下条件下：(柱：SunFire Prep C₁₈ OBD柱19×150mm 5μm 10nm；流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：52％ B至77％ B，经7min；254/220nm；R_t：6.82min)以得到3-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸5-(((3,4-二氯苯基)硫基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基酯(48)，其为白色固体(60.0mg，14％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ13.45(s，1H)，11.94(s，1H)，7.64(d，J＝1.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.36-7.24(m，6H)，6.65(s，1H)，4.12(s，2H)，2.96(s，4H)。ESI-MS，m/z＝534[M+H]⁺.

实施例14：合成3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酸5-(((3,4-二氯苯基)硫基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基酯(49)

3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酸5-(((3,4-二氯苯基)硫基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基酯(49)

向5-(((3,4-二氯苯基)硫基)甲基)-3-羟基吡啶-2(1H)-酮(46，300.0mg，1.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二环己基碳化二亚胺(248.0mg，1.2mmol)、3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酸(26，250.0mg，1.2mmol)、4-(吡咯烷-1-基)吡啶(30.0mg，0.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用水稀释，且用二氯甲烷(2x80mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法使用甲醇/二氯甲烷(5:95)纯化，然后通过Prep-HPLC纯化，在以下条件下：(SunFirePrep C₁₈ OBD柱，19×150mm 5μm 10nm；流动相，水(0.1％甲酸)和乙腈(53％乙腈至70％，经7min)以得到3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酸5-(((3,4-二氯苯基)硫基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基酯(49)，其为白色固体(152.0mg，18％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ13.47(s，1H)，11.94(s，1H)，7.64(d，J＝2.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.35-7.17(m，7H)，6.65(s，1H)，4.13(s，2H)，2.97(s，4H)。ESI-MS，m/z＝500[M+H]⁺.

实施例15：合成4-苯乙基-1H-吡咯-2-甲酸5-(((3,4-二氯苯基)硫基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基酯(50)

4-苯乙基-1H-吡咯-2-甲酸5-(((3,4-二氯苯基)硫基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基酯(50)

向5-(((3,4-二氯苯基)硫基)甲基)-3-羟基吡啶-2(1H)-酮(46，450.0mg，1.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二环己基碳化二亚胺(371.0mg，1.8mmol)、4-苯乙基-1H-吡咯-2-甲酸(323.0mg，1.5mmol)、4-(吡咯烷-1-基)吡啶(45.0mg，0.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用水稀释，且用二氯甲烷(2x100 mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法使用甲醇/二氯甲烷(5:95)纯化，然后通过Prep-HPLC纯化以得到4-苯乙基-1H-吡咯-2-甲酸5-(((3,4-二氯苯基)硫基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基酯(50)，其为白色固体(97.9mg，13％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ11.89(s，1H)，11.83(s，1H)，7.63(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.42-7.10(m，7H)，6.90(d，J＝2.1Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.12(s，2H)，2.92-2.80(m，2H)，2.80-2.70(m，2H)。ESI-MS，m/z＝499[M+1]⁺.

实施例16：合成4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-甲酸6-(3,5-二氟苯乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基酯(56)

3-氯苯并[5,6][1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪(51)

在冰浴下向氢化钠(15.0g，375.0mmol)在1,4-二噁烷(400mL)中的悬浮液中添加苯-1，2-二醇(36.0g，320.0mmol)和3,4,6-三氯哒嗪(60.0g，320.0mmol)。所得溶液在100℃搅拌10h，然后通过添加饱和NaCl_(aq)(100mL)淬灭。所得溶液用乙酸乙酯(3x500 mL)萃取且将有机层合并。然后有机层用盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥且过滤。残余物通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:3)纯化以得到3-氯苯并[5,6][1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪(51)，其为白色固体(32.0g，50％)。ESI-MS，m/z＝221[M+H]⁺.

3-乙烯基苯并[5,6][1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪(52)

向3-氯苯并[5,6][1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪(51，30.0g，136.0mmol)在1,4-二噁烷(300mL)中的搅拌溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(25.2g，164.0mmol)、Pd(dppf)Cl₂(20.1g，27.6mmol)、碳酸钠(28.8g，272.0mmol)和水(60mL)。所得溶液加热至回流保持3h。所得溶液用乙酸乙酯(3x500 mL)萃取且将有机层合并。然后有机层用盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥且过滤。残余物通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:3)纯化以得到3-乙烯基苯并[5,6][1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪(52)，其为白色固体(18.0g，65％)。ESI-MS，m/z＝213[M+H]⁺.

(E)-3-(3,5-二氟苯乙烯基)苯并[5,6][1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪(53)

向3-乙烯基苯并[5,6][1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪(52，15.0g，74.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的搅拌溶液中添加二乙酸钯(0.81g，3.6mmol)、三(邻甲苯基)膦(4.5g，15.0mmol)、三乙胺(144.0g，1410.0mmol)和1-溴-3,5-二氟苯(17.1g，90.0mmol)。所得溶液在85℃搅拌16h。所得溶液用乙酸乙酯(3x500 mL)萃取且将有机层合并。然后有机层用盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥且过滤。残余物通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:3)纯化以得到(E)-3-(3,5-二氟苯乙烯基)苯并[5,6][1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪(53)，其为灰白色固体(9.0g，41％)。ESI-MS，m/z＝325[M+H]⁺.

(E)-3,4-二(苄基氧基)-6-(3,5-二氟苯乙烯基)哒嗪(54)

在0℃向苄醇(6.0g，55.6mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(6.4g，57.6mmol)。在0℃将(E)-3-(3,5-二氟苯乙烯基)苯并[5,6][1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪(53，8.4g，26.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)和甲苯(10mL)中的溶液滴加至上述反应混合物，且将反应混合物加热至120℃保持4h。所得溶液用乙酸乙酯(3x200 mL)萃取且将有机层合并。然后有机层用盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥且过滤。残余物通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:1)纯化以得到(E)-3,4-二(苄基氧基)-6-(3,5-二氟苯乙烯基)哒嗪(54)，其为棕色固体(2.8g，25％)。ESI-MS，m/z＝431[M+H]⁺.

6-(3,5-二氟苯乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮(55)

向(E)-3,4-二(苄基氧基)-6-(3,5-二氟苯乙烯基)哒嗪(54，500.0mg，1.2mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中添加10％钯/炭(90.0mg，0.1mmol)。将混合物在室温搅拌4h在氢气氛。反应混合物通过硅藻土垫，且将滤液真空浓缩以得到固体。粗产物通过prep-HPLC纯化以得到6-(3,5-二氟苯乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮(55)，其为粉色固体(60.0mg，21％)。¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)δ12.71(s，1H)，10.78(br s，1H)，7.06-6.96(m，3H)，6.60(s，1H)，6.88(s，1H)，2.97-2.89(m，2H)，2.81-2.77(m，2H)。ESI-MS，m/z＝253[M+H]⁺.

4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-甲酸6-(3,5-二氟苯乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基酯(56)

将6-(3,5-二氟苯乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮(55，500.0mg，2.0mmol)、N,N-二环己基碳化二亚胺(450.0mg，2.2mmol)、4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-甲酸(4，550.0mg，4.4mmol)、4-吡咯烷并吡啶(30.0mg，0.2mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液在约25℃搅拌16h。所得混合物真空浓缩。粗产物通过prep-HPLC纯化以得到4-(4-氯苯乙基)-1H-吡咯-2-甲酸6-(3,5-二氟苯乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基酯(56)，其为白色固体(48.7mg，5％)。¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ＝13.17(s，1H)，11.99(s，1H)，7.49(s，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17-6.98(m，3H)，6.97(s，1H)，6.89(s，1H)，2.99-2.84(m，6H)，2.76-2.72(m，2H)。ESI-MS，m/z＝484[M+H]⁺.

实施例17：合成1H-吡唑-5-甲酸6-(3,5-二氟苯乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基酯(57)

1H-吡唑-5-甲酸6-(3,5-二氟苯乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基酯(57)

向6-(3,5-二氟苯乙基)-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮(55，252.0mg，1.0mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的搅拌溶液中添加丙基膦酸酐溶液(50％在乙酸乙酯中)(1.2mL，2.0mmol)、吡啶(1.0mL，12.2mmol)和1H-吡唑-5-甲酸(168.0mg，1.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法使用甲醇/二氯甲烷(5:95)和Prep-HPLC纯化(柱：SunFirePrep C₁₈ OBD柱19×150mm 5μm 10nm；流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：27％ B至47％ B，经7min；254/220nm；R_t：6.88min)以得到1H-吡唑-5-甲酸6-(3,5-二氟苯乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基酯(57)，其为白色固体(10.2mg，3％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ13.22(s，1H)，12.70(s，1H)，7.55(s，1H)，7.13-6.92(m，4H)，6.59(s，1H)，3.05-2.85(m，2H)，2.85-2.69(m，2H)。ESI-MS，m/z＝347[M+H]⁺.

实施例18：合成3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酸6-(萘-1-基甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基酯(62)

(萘-1-基甲基)溴化锌(II)(58)

在3mmHg下，将氯化锂(5.5g，130.0mmol)和锌(8.3g，130.0mmol)的混合物在170℃搅拌0.5h，冷却至室温，然后缓慢添加1,2-二溴乙烷(1.9g，9.9mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液且将其回流1h，再冷却至室温，添加氯代三甲基硅烷(1.1g，9.9mmol)且将混合物再搅拌1h，添加1-(溴甲基)萘(11.0g，49.8mmol)且将其搅拌1h。过滤后，滤液直接用于下一步而不用进一步纯化。

3-(萘-1-基甲基)苯并[5,6][1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪(59)

向最后一步的(萘-1-基甲基)溴化锌(II)(58)的混合物添加3-氯苯并[5，6][1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪(51，2.8g，12.5mmol)、Pd(dppf)Cl₂(1.5g，2.1mmol)。将混合物在N₂下回流过夜。所得混合物用水稀释，且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:5)纯化以得到3-(萘-1-基甲基)苯并[5,6][1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪(59)，其为黄色固体(632.0mg，16％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ8.24-8.17(m，1H)，7.97-7.91(m，1H)，7.88-7.83(m，1H)，7.59-7.45(m，4H)，7.16-7.10(m，2H)，7.08-6.98(m，3H)，4.59(s，2H)。ESI-MS，m/z＝327[M+H]⁺.

3,4-二(苄基氧基)-6-(萘-1-基甲基)哒嗪(60)

向3-(萘-1-基甲基)苯并[5，6][1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪(59，632.0mg，1.9mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和甲苯(20mL)中的混合物中添加叔丁醇钾(868.0mg，7.7mmol)和苄醇(837.0mg，7.7mmol)。将反应混合物在120℃搅拌16h，冷却至室温。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(3:7)纯化以得到3,4-二(苄基氧基)-6-(萘-1-基甲基)哒嗪(60)，其为黄色固体(320mg，38％)。ESI-MS，m/z＝433[M+H]⁺.

4-羟基-6-(萘-1-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(61)

向3,4-二(苄基氧基)-6-(萘-1-基甲基)哒嗪(60，330.0mg，0.8mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中添加10％钯/炭(100.0mg，0.1mmol)，将反应混合物在H₂气氛在室温搅拌16h。过滤掉催化剂且将滤液真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(95:5)纯化以得到4-羟基-6-(萘-1-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(61)，其为黄色固体(150.0mg，78％)。¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)δ12.68(s，1H)，8.13-8.06(m，1H)，7.96-7.89(m，1H)，7.83(dd，J＝5.7，3.8Hz，1H)，7.59-7.43(m，4H)，6.41(s，1H)，4.26(s，2H)。ESI-MS，m/z＝253[M+H]⁺.

3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酸6-(萘-1-基甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基酯(62)

向4-羟基-6-(萘-1-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(61，500.0mg，2.0mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中添加丙基膦酸酐溶液(50％在乙酸乙酯中)(1.2mL，2.0mmol)、吡啶(1.0mL，12.2mmol)和3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酸(26，428.0mg，2.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过快速柱色谱法使用甲醇/二氯甲烷(5:95)纯化，然后通过prep-HPLC纯化(柱：XBridge Prep C₁₈ OBD柱19×150mm 5μm C0013；流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：45％ B至67％ B，经7min；254/220nm)以得到3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酸6-(萘-1-基甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基酯(62)，其为灰白色固体(50.5mg，5％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ13.54(s，1H)，13.24(s，1H)，8.15-8.12(m，1H)，7.97-7.93(m，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.60-7.44(m，5H)，7.31-7.16(m，5H)，6.65(s，1H)，4.48(s，2H)，2.96(s，4H)。ESI-MS，m/z＝451[M+H]⁺.

实施例19：合成3-(3-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸6-(萘-1-基甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基酯(67)

4-(3-氯苯基)丁-2-酮(63)

将1-氯-3-(氯甲基)苯(49.0g，304.3mmol)、戊烷-2,4-二酮(30.6g，304.3mmol)和碳酸钾(42.3g，304.3mmol)在乙醇(500mL)中的混合物在80℃加热16h。反应完成后，将混合物冷却至室温。将混合物过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:9)纯化以得到4-(3-氯苯基)丁-2-酮(63)，其为黄色油状物(20.0g，27％)。ESI-MS，m/z＝183[M+H]⁺.

6-(3-氯苯基)-2,4-二氧代己酸乙酯(64)

向氢化钠(5.6g，232.0mmol)在乙醇(150mL)中的溶液中添加4-(3-氯苯基)丁-2-酮(63，19.6g，107.3mmol)和草酸二乙酯(15.7g，107.4mmol)的混合物。所得混合物在室温搅拌5h。反应完成后，将混合物冷却至室温。混合物的pH值用1N HCl_(aq)调节至1。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过快速柱色谱法用石油醚纯化以得到6-(3-氯苯基)-2,4-二氧代己酸乙酯(64)，其为黄色油状物(17.9g，59％)。ESI-MS，m/z＝283[M+H]⁺.

3-(3-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(65)

向6-(3-氯苯基)-2,4-二氧代己酸酯(64，17.2g，60.8mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中添加肼(51wt％水溶液)(13.0mL，213.1mmol)。所得混合物在80℃加热3h。反应完成后，将混合物冷却至室温，然后真空蒸发。残余物通过用乙醇/乙酸乙酯/石油醚(1:10:1)重结晶纯化以得到3-(3-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(65)，其为白色固体(15.6g，90％)。ESI-MS，m/z＝279[M+H]⁺.

3-(3-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(66)

向3-(3-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(65，1.0g，3.6mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中添加氢氧化钠(288.0mg，7.2mmol)在水(3mL)中的溶液。所得混合物在室温搅拌16h。反应完成后，混合物的pH值用1N HCl_(aq)调节至1。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空蒸发以得到3-(3-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(66)，其为白色固体(700mg，78％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ12.96(s，2H)，7.33-7.17(m，4H)，6.48(s，1H)，2.95-2.87(m，4H)。ESI-MS，m/z＝250[M+H]⁺.

3-(3-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸6-(萘-1-基甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基酯(67)

向4-羟基-6-(萘-1-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(61，500.0mg，2.0mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的搅拌溶液中添加丙基膦酸酐溶液(50％在乙酸乙酯中)(1.2mL，2.0mmol)、吡啶(1.0mL，12.2mmol)and 3-(3-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(66，500.0mg，2.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过快速柱色谱法使用甲醇/二氯甲烷(5:95)纯化，然后通过prep-HPLC纯化(柱：XBridge Prep C₁₈ OBD柱19×150mm 5μmC0013；流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：45％ B至65％ B，经10min；254/220nm)以得到3-(3-氯苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸6-(萘-1-基甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基酯(67)，其为淡黄色固体(114.2mg，12％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ13.54(s，1H)，13.24(s，1H)，8.15-8.12(m，1H)，7.97-7.84(m，2H)，7.63-7.50(m，5H)，7.49-7.17(m，4H)，6.67(s，1H)，4.43(s，2H)，2.97(s，4H)。ESI-MS，m/z＝485[M+H]⁺.

实施例20：合成3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸6-(萘-1-基甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基酯(72)

4-(4-氟苯基)丁-2-酮(68)

将1-(氯甲基)-4-氟苯(30.0g，207.5mmol)、戊烷-2,4-二酮(20.8g，207.8mmol)和碳酸钾(28.8g，208.4mmol)在乙醇(200mL)中的混合物回流16h。所得混合物冷却至室温且过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(6:94)纯化以得到4-(4-氟苯基)丁-2-酮(68)，其为淡黄色油状物(21.0g，61％)。ESI-MS，m/z＝167[M+H]⁺.

6-(4-氟苯基)-2,4-二氧代己酸乙酯(69)

向乙醇的冰冷却的溶液(100mL)中分批添加氢化钠(6.6g，164.5mmol)。然后在相同温度将4-(4-氟苯基)丁-2-酮(68，21.0g，126.4mmol)和草酸二乙酯(18.5g，126.6mmol)的混合物添加至混合物。所得混合物在室温搅拌过夜。所得混合物的pH值用1N HCl_(aq)调节至1。真空去除大部分溶剂。残余混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1:9)纯化以得到6-(4-氟苯基)-2,4-二氧代己酸乙酯(69)，其为黄色油状物(24.3g，72％)。ESI-MS，m/z＝267[M+H]⁺.

3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(70)

向6-(4-氟苯基)-2,4-二氧代己酸乙酯(69，24.3g，91.3mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中添加肼(51wt％水溶液)(14.0mL，229.5mmol)。所得混合物加热至回流保持3h。反应完成后，将混合物真空蒸发。残余物通过用乙醇/乙酸乙酯/石油醚(1:8:1)重结晶纯化以得到3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(70)，其为白色固体(20.0g，84％)。ESI-MS，m/z＝263[M+H]⁺.

3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(71)

向3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(70，100.0mg，0.4mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中添加氢氧化钠(836.0mg，20.9mmol)在水(3mL)中的溶液。所得混合物在室温搅拌16h。所得混合物真空蒸发。混合物的pH值用1N HCl_(aq)调节至1。将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过prep-HPLC纯化，使用以下条件：(柱：SunFire Prep C₁₈ OBD柱19×150mm 5μm 10nm；流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：15％ B至55％ B，经7min；254/220nm；R_t：6.22min)以得到3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(71)，其为白色固体(40.0mg，42％)。¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)δ12.96(s，2H)，7.27-7.22(m，2H)，7.14-7.06(m，2H)，6.47(s，1H)，2.93-2.85(m，4H)。ESI-MS，m/z＝235[M+H]⁺.

3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸6-(萘-1-基甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基酯(72)

向4-羟基-6-(萘-1-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(61，300.0mg，1.2mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中添加丙基膦酸酐溶液(50％在乙酸乙酯中)(1.0mL，1.7mmol)、吡啶(0.8mL，9.8mmol)和3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(71，278.6mg，1.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。反应完成后，将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过快速柱色谱法使用甲醇/二氯甲烷(5:95)纯化，然后通过prep-HPLC纯化(柱：XBridge Prep C₁₈ OBD柱19×150mm5μm C0013；流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：45％ B至66％ B，经7min；254/220nm)以得到3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-5-甲酸6-(萘-1-基甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基酯(72)，其为灰白色固体(114.2mg，12％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ13.53(s，1H)，13.23(s，1H)，8.15-8.11(m，1H)，7.97-7.92(m，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.60-7.44(m，5H)，7.27-7.23(m，2H)，7.13-7.07(m，2H)，6.65(s，1H)，4.43(s，2H)，2.94(s，4H)。ESI-MS，m/z＝469[M+H]⁺.

实施例21：合成3-苄基-1H-吡唑-5-甲酸6-(萘-1-基甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基酯(77)

5-(4-氯苯基)-2,4-二氧代戊酸乙酯(73)

向乙醇的冰冷却的溶液(500mL)分批添加氢化钠(15.6g，650.0mmol)。然后将1-(4-氯苯基)丙-2-酮(50.0g，296.5mmol)和草酸二乙酯(43.5g，297.3mmol)的混合物添加至混合物。所得混合物在室温搅拌16h。反应完成后，混合物的pH值用1N HCl_(aq)调节至1。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(3:7)纯化以得到5-(4-氯苯基)-2,4-二氧代戊酸乙酯(73)，其为黄色油状物(59.0g，74％)。ESI-MS，m/z＝269[M+H]⁺.

3-(4-氯苄基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(74)

向5-(4-氯苯基)-2,4-二氧代戊酸乙酯(73，59.0g，219.6mmol)在乙醇(260mL)中的溶液中添加肼(51wt％水溶液)(11.0mL，180.3mmol)。所得混合物加热至回流保持3h。反应完成后，将混合物真空蒸发。残余物通过用重结晶乙醇/乙酸乙酯/PE(1:8:1)纯化以得到3-(4-氯苄基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(74)，其为灰白色固体(32.0g，55％)。ESI-MS，m/z＝265[M+H]⁺.

3-苄基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(75)

向3-(4-氯苄基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(74，5.0g，18.9mmol)在甲醇(150mL)中的溶液中添加10％ Pd/C(1.2g，1.1mmol)。将反应混合物在H₂下在室温搅拌48h。反应完成后，将混合物过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过反相快速色谱法纯化以得到3-苄基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(75)，其为黄色固体(2.2g，50％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ7.35-7.19(m，5H)，6.48(s，1H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，3.97(s，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。ESI-MS，m/z＝231[M+H]⁺.

3-苄基-1H-吡唑-5-甲酸(76)

向3-苄基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(75，500.0mg，2.2mmol)在甲醇/水(10/2mL)中的溶液中添加氢氧化钠(176.0mg，4.4mmol)。所得混合物回流1h。反应完成后，将混合物真空蒸发以去除大多数溶剂。混合物的pH值用1N HCl_(aq)调节至1。将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过prep-HPLC纯化，使用以下条件：(柱：SunFire Prep C₁₈ OBD柱19×150mm 5μm 10nm；流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：15％ B至35％ B经9min；254/220nm；R_t：8.9min)以得到3-苄基-1H-吡唑-5-甲酸(76)，其为白色固体(130.0mg，30％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ13.04(s，2H)，7.33-7.19(m，5H)，6.46(s，1H)，3.96(s，2H)。ESI-MS，m/z＝203[M+H]⁺.

3-苄基-1H-吡唑-5-甲酸6-(萘-1-基甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基酯(77)

向4-羟基-6-(萘-1-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(61，500.0mg，2.0mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的搅拌溶液中添加丙基膦酸酐溶液(50％在乙酸乙酯中)(1.5mL，2.5mmol)、吡啶(0.8mL，9.8mmol)和3-苄基-1H-吡唑-5-甲酸(76，404.0mg，2.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空蒸发。残余物通过快速柱色谱法使用甲醇/二氯甲烷(5:95)纯化，然后通过prep-HPLC纯化(柱：XBridge Prep C₁₈ OBD柱19×150mm 5μm C0013；流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：45％ B至66％ B，经7min；254/220nm)以得到3-苄基-1H-吡唑-5-甲酸6-(萘-1-基甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基酯(77)，其为灰白色固体(73.0mg，8％)。¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)δ13.68(s，1H)，13.24(s，1H)，8.14-8.11(m，1H)，7.97-7.92(m，1H)，7.88-7.83(m，1H)，7.59-7.44(m，5H)，7.34-7.20(m，5H)，6.63(s，1H)，4.45(s，2H)，4.02(s，2H)。ESI-MS，m/z＝437[M+H]⁺.

实施例22：D-氨基酸氧化酶(DAAO)活性的体外测量

使用D-脯氨酸作为底物来产生过氧化氢(H₂O₂)的方式来测量pkDAAO(猪肾DAAO)的活性。过氧化物酶会氧化所产生的H₂O₂，且所产生的自由基会进一步与1,2-苯二胺(OPD)试剂反应。该反应产物具有450nm的吸光度。将测量OD450以代表pkDAAO的活性。所有的化合物均溶于DMSO。每种化合物以DMSO进行3或4倍连续稀释来制作一条9-点剂量响应曲线。每个样品以一式三份、10μL/孔添加至96孔微量分析板。将10μL的DMSO加入阳性对照孔。将稀释的化合物与pkDAAO避光培养10分钟，接着与D-脯氨酸反应。最终反应混合物由在PBS中的0.01U/mL pkDAAO、0.03％OPD、25μU/mL HRP和40mM D-脯氨酸组成。然后在室温下将反应板避光培养。在0和20分钟时，利用Molecular Device Spectra Max Plus读数器检测OD450吸光度。由下列方程式计算每孔抑制值的百分比：

抑制百分比＝(OD450_{样品，20分钟}-OD450_{样品，0min})/(OD450 _{DMSO，20分钟}-OD450_DMSO，0min)x100％

使用GmphPad Prism 5的非线性曲线拟合模型来计算每种化合物的IC50值。

使用D-丝氨酸作为底物来产生H₂O₂的方式来测量hDAAO(人DAAO)活性。过氧化物酶会氧化所产生的H₂O₂，且所产生的自由基会进一步与Amplex Red试剂反应来发射荧光。测量590nm的荧光强度以代表hDAAO的活性。所有的化合物均溶于DMSO。每种化合物以DMSO进行3倍连续稀释来制作9-点剂量响应曲线。每个样品以一式三份、1μL/孔添加至96孔黑色板。将10μL的DMSO加入阳性对照孔。之后使用多通道吸管将49微升的含有1.2ng/mL hDAAO、900nMFAD、0.2单位/mL HRP和100μMAmplex Red的测试缓冲液(100mM Tris-HCl，pH 8.5)添加至板的每个孔中。接下来，加入50μL 100mM D-丝氨酸在分析缓冲液中的溶液。然后将反应板在黑暗中于室温温育。使用以下设置，通过Molecular Device Gemini EM荧光读取器在0和20分钟时检测荧光读数：激发滤光片530nm和发射滤光片590nm。用以下公式计算每个孔的抑制值百分比：

抑制百分比＝(荧光_{样品，20分钟}-荧光_{样品，0min})/(荧光_{DMSO，20分钟}-荧光DMSO，_0min)x 100％

使用GmphPad Prism 5的非线性曲线拟合模型来计算每种化合物的IC50值。

表1.DAAO抑制活性

表1列出了某些化合物的IC₅₀值。开始时，最初测试的化合物没有提供良好的抑制活性。IC₅₀值超过100μM。在测试具有修饰结构的化合物后，获得的IC₅₀值低于1μM。最佳化合物的IC₅₀值低于0.5μM。

实施例23：实施例1的化合物的治疗效果

实施例1的化合物对小鼠自发运动的效果

将小鼠分组饲养(每笼3-5只小鼠)，并在SyneuRx International Corp.的动物室中随意地将食物和水自由供应到聚砜通风的笼子中(Alternative Design，AR，USA)。在22±2℃的温度下进行12/12小时的明/暗循环，所有行为研究均在暗循环中进行。本研究中使用的所有动物均为成年小鼠(至少2.5个月大)。所有动物程序均按照机构动物护理和使用委员会(IACUC)批准的协议进行。

将实施例1的化合物放入100％PEG400中，并进行超声振动直至溶液变澄清。将适量的PBS(磷酸盐缓冲盐水)添加至实施例1的化合物/PEG400澄清溶液中，以达到每种剂量水平的最终浓度。将成年小鼠随机分为三组：载体对照组、446mg/kg的实施例1和892mg/kg的实施例1治疗组。

实验的示例性设计在图1中示出。接受口服载体或低/高剂量的实施例1的化合物的小鼠立即进行旷场测试，并且自发运动指数表示为在定义的时间范围内测量的总行进距离。

将小鼠置于50-65lux光照强度的Plexiglas笼子(37.5cm×21.5cm×18cm)中，使用EthoVision视频跟踪系统(Noldus Information Technology，荷兰)在120分钟内测量自发运动。测量每只小鼠的行进距离作为自发运动的指标。

图2显示了施用实施例1的化合物后的自发运动，在5分钟的仓中记录。

每组中的小鼠在30分钟内显示出对测试室的习惯。在120分钟的观察期间，各组之间没有显著性差异。

实施例1化合物对MK801-处理的小鼠的效果

将小鼠分组饲养(每笼3-5只小鼠)，并在SyneuRx International Corp.的动物室中随意地将食物和水自由供应到聚砜通风的笼子中(AlternativeDesign，AR，USA)。将群体保持在22±2℃的温度的12/12小时的明/暗循环中，所有行为研究均在暗循环期间进行。本研究中使用的所有动物均为成年小鼠(至少2.5个月大)。所有动物程序均按照机构动物护理和使用委员会(IACUC)批准的协议进行。将小鼠随机分为四组，第1组：载体对照，第2组：MK801，第3组：446mg/kg的实施例1+MK801，第4组：

892mg/kg的实施例1+MK801。在行为测试前20分钟，第2-4组的小鼠接受MK-801(Sigma-Aldrich USA，NMDA受体拮抗剂，溶于生理盐水，0.1mg/kg，i.p.)的急性给药。另一方面，第4-5组的每只小鼠在施用MK801前20分钟口服急性给药446或892mg/kg的实施例1的化合物(溶于含30％

PEG400的PBS中)。此外，MK801的剂量根据每个任务的不同要求进行调整(对于旷场为0.1mg/kg；对于前脉冲抑制为0.2mg/kg)。

实验中的所有小鼠均通过旷场任务和前脉冲抑制进行测试，两次任务之间的间隔至少为1周。使用旷场任务评估实施例1的化合物是否可以逆转MK801诱导的过度运动。除药物给药外，旷场的设备和记录方法如上所述。使用SR-LAB惊吓仪器(San DiegoInstruments,San Diego,CA,USA)进行前脉冲抑制(PPI)测试，以确定给药实施例1的化合物是否可以缓解MK801引起小鼠的感觉运动门控功能缺陷。在72dB的背景噪声下，每个部分由5分钟的累积期组成，随后是四个区段的64个试验。单独脉冲(PA)试验是一个40ms、120dB的白噪声爆发。在前脉冲(pp)+脉冲试验中，在40ms 120dB脉冲之前100ms出现了20ms白噪声前脉冲刺激，分别为78dB(pp6)、82dB(pp10)、90dB(pp18)。非刺激(NS)试验仅显示背景噪声。初始和最后一个区段分别由六个PA试验组成。两个中段区段由PA、pp+脉冲和NS试验组成。这些试验是伪随机提出的，由15s的平均间隔分开(在10到20s之间变化)。通过以下公式计算前脉冲抑制的百分比：％PPI＝100×[(PA评分)-(pp-P评分)]/(PA评分)，其中PA评分为中间区段中的PA值的平均值。

本实验的示例性设计如图3所示。分别通过旷场和前脉冲抑制来测试每只小鼠的自发运动活动和感觉运动门控功能，两次测试之间的间隔至少为1周。在注射MK801(或盐水)之前二十分钟，通过管饲法向每只小鼠施用实施例1的化合物(或载体)。在行为测试前二十分钟，通过腹腔注射对每只小鼠施用MK801(或盐水)。

图4显示了实施例1的化合物对MK801处理的小鼠运动的影响。与对照组相比，MK801处理组在120分钟的测试期间内在旷场任务中表现出运动过度。在120分钟的测试期间，接受MK801处理之前接受低剂量或高剂量实施例1化合物的小鼠的运动活性与对照组中的小鼠相同，这表明实施例可减轻这些小鼠MK801诱导的运动过度。

图5显示了实施例1的化合物对经MK801处理的小鼠的前脉冲抑制的作用。与对照组相比，MK801组在每个前脉冲强度中显示出较低的前脉冲抑制百分比。与对照组相比，低/高剂量的实施例1化合物的治疗组在每个前脉冲强度中显示出相同水平的前脉冲抑制百分比。

传统上已知精神病症状在动物模型中难以观察和测量。但是，最近的发展极大地提高了动物模型在该领域的实用性和有效性。因此，可以在动物模型中测试与精神病相关的行为，包括精神运动性躁动、兴奋症状、感觉门控和对拟精神药物例如MK801的敏感性(Arguello&Gogos，2006；Lai等人，2014)。在小鼠中，在旷场任务中与过度运动活动和新奇诱导的运动活动改变(习惯性削弱到新奇或探索增加)有关的参数可以分别用于测量精神运动性躁动和兴奋症状(Lai等人，2014；Powell&Miyakawa，2006；Vardigan等人，2010)。在本研究中，实施例1的化合物的施用在旷场中逆转/保护了MK801诱导的运动过度活动(图4)。结果表明，实施例1的化合物是用于治疗精神病症状(例如妄想和幻觉)的潜在药物。

涉及MK-801诱导的过度活动的动物模型通常用于研究各种神经精神性疾病，并开发对疾病的分析，包括，但不限于，精神分裂症、双相性精神障碍、注意力缺陷过度活动障碍、强迫症、妥瑞氏综合征、自闭症谱系障碍、脆性X综合征、帕金森病、路易体痴呆和老年痴呆(参见Rubia等人，2010；Sheppard and Bradshaw，1999；Bent等人，2014；Powell andMiyakawa，2006；Nestler and Hyman，2010；Buben1′kova′-Valesˇova等人，2008；Gobira等人，2013；Lai等人，2014；Maio等人，2014；Sontag等人，2010；Ding等人，2014；Walitza等人，2007；Finestone等人，1982；Golimstok等人，2011)。

在前脉冲抑制任务中，低剂量和高剂量的实施例1的化合物的给药挽救/保护了MK801诱导的PPI缺陷。前脉冲抑制的缺陷在小鼠模型中通常被认为是精神分裂症的内表型，因为可以在人体内发现相同的缺陷表现(Arguello&Gogos，2006；Geyer&Braff，1987；Lai等人，2014)。在其他中枢神经系统疾病中也发现了前脉冲抑制的缺陷，包括精神分裂症、自闭症谱系障碍、亚斯伯格症、强迫症、亨廷顿病、夜间遗尿症、注意力缺陷障碍、注意力缺陷过度活动障碍、抽动障碍、重度抑郁症、人格障碍、妥瑞氏综合征、眼睑痉挛、非癫痫性发作、创伤后应激障碍、惊恐性障碍、双相性精神障碍、阿尔茨海默氏症轻度痴呆、路易体痴呆和阿尔茨海默病(参见McAlonan等人，2002；Braff等人，2001；Giakoumaki等人，2007；Ueki等人，2006；Perriol等人，2005；Ludewig等人，2002；Castellanos等人，1996；Cadenhead等人，2000；Matsuo等人，2017；Lai等人，2014；McCool等人，2003；Arguello andGogos，2006)。

总之，本文所述的实验结果提供了证据，表明本文所述的化合物是有效的DAAO抑制剂，并且是用于治疗CNS病症，特别是涉及DAAO的那些病症的有希望的药物候选者。

实施例24：化合物56的治疗效果

化合物56对MK-801处理的小鼠的效果

将C57BL/6J雄性小鼠分组饲养(每笼3-5只小鼠)，并在SyneuRx动物房中的聚砜通风笼(Alternative Design，AR，美国)中随意提供食物和水。群落在22±2℃的温度下保持12/12小时的明暗循环，所有行为研究均在黑暗循环中进行。本研究中使用的所有动物均为成年小鼠(至少2.5个月大)。所有动物程序均按照机构动物护理和使用委员会(IACUC)批准的协议进行。

将小鼠随机分为五组，其中第1组：载体对照，第2组：MK-801，第3组：10mg/kg的化合物56+MK-801，第4组：30mg/kg的化合物56+MK-801，第5组：100mg/kg的化合物56+MK-801。第2-5组的小鼠接受了NMDA受体拮抗剂MK-801(Sigma-Aldrich USA)的急性给药，其溶于生理盐水中，用于旷场的剂量为0.2mg/kg，用于前脉冲抑制(PPI)的剂量为0.3mg/kg，在行为测试前20分钟通过i.p.注射。3-5组的每只小鼠在MK-801给药前20分钟急性口服给药10、30和100mg/kg的化合物56(溶于含65％PEG400和10％DMSO的ddH₂O中)。用旷场和前脉冲抑制任务测试所有小鼠。

旷场任务是小鼠和大鼠中新奇性引起的探索行为和一般活动的常规测量。该实验的目的是评估化合物56在减轻MK-801诱导的运动过度中的功效。在这项研究中，将小鼠置于50-65勒克斯光强度的Plexiglas笼子中(37.5cm×21.5cm×18cm)。使用PhotobeamActivity System(PAS)-旷场(San Diego Instuments,San Diego,CA,USA)在60分钟内测量其自发运动能力。测量每只小鼠的光束中断(束中断)的总数作为运动活动的指标。

使用SR-LAB惊吓仪器(San Diego Instruments,San Diego,CA,USA)的前脉冲抑制用于确定化合物56减轻小鼠MK-801诱导的感觉运动门控功能缺陷的功效。在65dB背景噪声下，每个部分由5分钟的累积时间组成，随后是四个区段的64个试验。单独脉冲(PA)试验是一个40ms、120dB的白噪声爆发。在前脉冲(pp)+脉冲试验中，在40ms 120dB脉冲之前100ms出现了20ms白噪声前脉冲刺激，分别为71dB(pp6)、75dB(pp10)和83dB(pp18)。非刺激(NS)试验仅显示背景噪声。初始和最后一个区段分别由六个PA试验组成。两个中段区段由PA、pp+脉冲和NS试验组成。这些试验是伪随机提出的，由15秒的平均间隔分开(在10到20s之间变化)。通过以下公式计算前脉冲抑制的百分比：％PPI＝100×[(PA评分)-(pp-P评分)]/(PA评分)，其中PA评分为中间区段中的PA值的平均值。

图6显示了化合物56(用10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg的化合物56处理)对MK-801处理的小鼠的运动(束中断的数量)的效果。与载体对照组相比，仅接受MK-801处理的组(MK-801组)在旷场任务中表现出运动过度。与MK-801组相比，以低剂量(10mg/kg)的化合物56(和MK-801)治疗的组无效果，而以中等剂量(30mg/kg)的化合物56(和MK-801)治疗的组的运动活性略低，而以高剂量(100mg/kg)的化合物56(和MK-801)处理的组显示MK-801诱导的运动过度明显降低。

图7显示了化合物56(用10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg的化合物56处理)对MK-801处理的小鼠在不同的前脉冲强度水平(71dB，75dB，83dB)下的前脉冲抑制作用。与载体对照组相比，用MK-801处理的组(MK-801组)在所有前脉冲强度水平上均显示出前脉冲抑制缺陷。在71dB的前脉冲强度下，在MK-801处理的小鼠中用化合物56进行的治疗在10mg/kg时显示出轻微的前脉冲抑制缺陷改善，并且用30mg/kg和100mg/kg化合物56治疗显示出明显更高的前脉冲抑制百分比(改善了对前脉冲抑制缺陷的挽救效果)。在75和83dB的前脉冲强度下，用30mg/kg和100mg/kg的化合物56进行治疗，可将MK-801诱导的前脉冲抑制缺陷降低到与载体对照组相似的水平，并显示出对脉冲前抑制缺陷改善的挽救效果。

实施例25：合成(78)

合成1H-吡唑-5-甲酸6-(3,5-二氟苯乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基酯(78)

3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酸6-(3,5-二氟苯乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基酯(78)

化合物78通过实施例17中对化合物57所述的相同方法，且根据上述方案合成。反应以252mg规模进行且得到3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酸6-(3,5-二氟苯乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基酯(78)，其为白色固体(30.2mg，7％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)13.56(s，1H)，13.19(s，1H)，7.51(s，1H)，7.32-7.17(m，5H)，7.00-7.08(m，3H)，6.69(s，1H)，2.98-2.73(m，8H)。ESI-MS，m/z＝451[M+H]⁺.

实施例26：化合物78的治疗效果

化合物78对MK-801处理的小鼠的效果

将C57BL/6J雄性小鼠分组饲养(每笼3-5只小鼠)，并在SyneuRx动物房中的聚砜通风笼(Alternative Design，AR，美国)中随意提供食物和水。群落在22±2℃的温度下保持12/12小时的明暗循环，所有行为研究均在黑暗循环中进行。本研究中使用的所有动物均为成年小鼠(至少2.5个月大)。所有动物程序均按照机构动物护理和使用委员会(IACUC)批准的协议进行。

将小鼠随机分为五组，其中第1组：载体对照，第2组：MK-801，第3组：10mg/kg的化合物78+MK-801，第4组：30mg/kg的化合物78+MK-801，第5组：100mg/kg的化合物78+MK-801。第2-5组的小鼠接受了NMDA受体拮抗剂MK-801(Sigma-Aldrich USA)的急性给药，其溶于生理盐水中，旷场的剂量为0.2mg/kg，前脉冲抑制(PPI)的剂量为0.3mg/kg，通过在行为测试前20分钟进行i.p.注射。第3-5组的每只小鼠在MK-801给药前20分钟口服急性给药10、30和100mg/kg的化合物78(溶于含65％PEG400和10％DMSO的ddH₂O中)。

用旷场和前脉冲抑制任务测试所有小鼠。旷场和前脉冲抑制任务分别用于评估化合物78减轻小鼠MK-801诱导的过度运动和感觉运动门控功能缺陷的功效。用于旷场和前脉冲抑制任务的装置和记录方法如上文实施例24所述。

图8显示了化合物78对MK-801处理的小鼠运动的影响。与载体对照组相比，仅接受MK-801处理的组(MK-801组)在旷场任务中表现出运动过度。与MK-801组相比，用低剂量和中剂量(10mg/kg和30mg/kg)的化合物78(和MK-801)处理的小鼠的运动活性略低，而用高剂量化合物78(和MK-801)处理的小鼠表现出明显降低的MK-801诱导的运动过度。

图9显示了化合物78(用10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg的化合物78治疗)对MK-801处理的小鼠的前脉冲抑制作用。与载体对照组相比，单独用MK-801处理的组(MK-801组)在所有前脉冲强度水平上均表现出前脉冲抑制缺陷。在71dB的前脉冲强度下，化合物78对前脉冲抑制缺陷有改善作用，并且在用10mg/kg和100mg/kg的化合物78处理时，显示出显著较高的前脉冲抑制百分比。在75和83dB前脉冲强度下，用化合物78治疗以剂量依赖性方式降低了MK-801诱导的前脉冲抑制缺陷。

等同方案和范围

在本申请中，例如“一个”、“该”和“所述”可能是指一个或一个以上，除非上下文中有相反的指示或其他明确指示。对于在一或多个组成员之间包含“或”的技术方案或说明书，如果所述组的一个、一个以上或全部成员均存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关，则被认为是满足要求的，除非上下文中有相反的指示或其他明确指示。本发明包括实施方案，其中该组中仅有一个成员存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关。本发明包括实施方案，其中该组中一个以上或全部成员存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关。

此外，本发明包括所有的变化、组合和排列，其中一个或多个所列技术方案中的一个或多个限制、要素、字句和描述性术语被引入到另一技术方案中。例如，从属于另一技术方案的任意技术方案可被修改以包括从属于同一基础技术方案的任意其他技术方案中的一种或多种限定。当要素以列表呈现，例如，以马库什组形式，该要素的各亚类也均被公开，且任意要素可从该组中除去。应理解，在一般情况下，当本发明或本发明的各方面被指定包括具体要素和/或特征时，本发明的一些实施方案或本发明的各方面由这种要素和/或特征组成，或基本上由这种要素和/或特征组成。出于简明的目的，那些实施方案在本文中并没有用文字具体提及。还应注意，术语“包括”和“包含”旨在是开放性的且允许包括其他要素或步骤。当给出范围时，包括端点。此外，除非另外提及或在上下文和本领域技术人员的理解中有其他明确指示，用范围表达的值可采用在本发明不同实施方案中所陈述的范围内的任意具体值或子范围，至该范围的下限单位的十分之一，除非上下文中另有明确说明。

本申请是指各种出版的专利、公开的专利申请、期刊和其他出版物，将其全部通过引用并入本文。如果在所引用的任意参考文献和本申请之间存在冲突，应以本说明书为准。此外，落入现有技术中的本发明的任意具体实施方案可从任一项或多项技术方案中明确排除。因为这种实施方案被认为是本领域技术人员已知的，即使该排除在本文中未明确提及，它们也可被排除。本发明的任意具体实施方案可出于任意原因从任意技术方案中排除，无论是否涉及现有技术的存在。

本领域技术人员将理解或能够通过使用不超出常规的实验确定出许多与本文所述具体实施方案相当的内容。本文所述的具体实施方案的范围不旨在被上述说明书所限定，而是在所附技术方案中提及。那些本领域技术人员将理解，在不背离如本申请所限定的本发明的精神或范围内的情况下，可对本说明书进行各种变化和修饰。

Claims (13)

1.式(I)的化合物:

或其药学上可接受的盐；

其中:

为

与中的E键合；

X为或不存在；

L₁为-CH₂-、-(CH₂)₂-或不存在，且L₂为-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)S-并键合至C；

Y为和

Z为或萘基。

2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为以下式：

3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(I-a):

其中B和F各自独立为碳或氮；

C为碳；

X为

Z为或萘基；

L₁为-CH_2-或-(CH₂)_2-；且

L₂为-CH₂-、-(CH₂)₂-或-(CH₂)S-；L₂键合至C。

4.权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中F为氮。

5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(I-b):

其中：

X为

Z为或萘基；

L₁为-CH₂-或-(CH₂)₂-；且

L₂为-CH₂-、-(CH₂)₂-或-(CH₂)S-；L₂键合至C。

6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自下组：

7.组合物，其包含权利要求1-6任一项的化合物或其药学上可接受的盐和载体。

8.权利要求7所述的组合物，其中所述组合物为药物组合物。

9.有效量的权利要求1-6任一项的化合物或其药学上可接受的盐或包含所述化合物的组合物在制备用于在受试者中抑制D-氨基酸氧化酶(DAAO)的药物中的用途。

10.权利要求9所述的用途，其中所述受试者为患有神经精神性疾病、怀疑患有神经精神性疾病、或有神经精神性疾病的风险的人患者。

11.权利要求10所述的用途，其中所述神经精神性疾病选自精神分裂症、精神病性障碍、阿尔茨海默病、痴呆、轻度认知缺损、良性健忘、闭合性头部外伤、自闭症谱系障碍、亚斯伯格症、注意力缺陷伴多动障碍、强迫症、抽动障碍、儿童学习障碍、经前期综合征、抑郁症、自杀意念和/或行为、双相性精神障碍、焦虑障碍、创伤后应激障碍、慢性疼痛、进食障碍、成瘾障碍、人格障碍、帕金森症、亨廷顿障碍、多发性硬化和肌萎缩侧索硬化。

12.权利要求11所述的用途，其中所述受试者以每天三次至每两个月一次的频率施用所述化合物或所述组合物。

13.权利要求12所述的用途，其中在一种或多种其它用于治疗神经精神性疾病的药剂的同时、之前或之后治疗所述受试者。