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CN111467498A - 药物组合物制剂 - Google Patents

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CN111467498A
CN111467498A CN202010406769.9A CN202010406769A CN111467498A CN 111467498 A CN111467498 A CN 111467498A CN 202010406769 A CN202010406769 A CN 202010406769A CN 111467498 A CN111467498 A CN 111467498A
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compound
pharmaceutical composition
arformoterol
iii
fluticasone
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王兆霖
郑龙
刘大为
刘溪
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Abstract

本发明提供了一种药物组合物制剂，该药物组合物制剂包括抗胆碱能药物噻托铵盐类或其水合物、β2‑受体激动剂阿福特罗或其盐类、吸入性糖皮质激素氟替卡松或其酯类衍生物；噻托溴铵作用于支气管平滑肌上的毒蕈碱受体，可抑制副交感神经末端所释放的乙酰胆碱的胆碱能作用，阻断肌紧张；阿福特罗作用于气道平滑肌细胞膜上的β2‑受体，减少肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒和介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动；氟替卡松为有效抗炎药物，三种药物联用时三种机制共同发挥舒张支气管作用和抗炎效果；在减少慢阻肺患者急性加重，降低全因死亡率，改善慢阻肺患者肺功能和提升生活质量等重要临床指标上，三联疗法使用的适应症范围更宽。

Description

药物组合物制剂
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种药物组合物制剂。
背景技术
慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Diseases，COPD)是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和(或)肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病。由于大气污染及吸烟人数增加等因素，COPD的发病率和死亡率有逐渐增加的趋势。
支气管哮喘(简称哮喘)是一种慢性气道疾病，它表现为气道炎症，黏液分泌增多以及气道高反应性。Th2细胞，嗜酸性粒细胞，巨嗜细胞，嗜中性粒细胞以及其他一些炎症因子，趋化因子等共同参与了过敏性哮喘的炎症应答。
部分COPD或哮喘患者对单药无效，需联合不同类型的药物治疗。长效β2-受体激动剂(LABA)、长效抗胆碱能药物(LAMA)和吸入糖皮质激素(ICS)是治疗COPD和哮喘的主要药物。慢性阻塞性肺疾病全球倡议(global initiative forchronic obstructive lungdisease，GOLD)已有证据表明，较单药或二联疗法，ICS/LABA/LAMA三联疗法可更好地改善肺功能、症状、健康相关生活质量，并进一步降低急性加重风险。对于哮喘的治疗，吸入糖皮质激素(ICS)是最有效的抗炎药物，与LABA和LAMA联用具有互补协同作用。
吸入制剂为药械组合型制剂，在长期坚持规范用药的同时，吸入装置的规范操作也同等重要，现有技术中无噻托溴铵、阿福特罗和氟替卡松的三联制剂，三种药物联用时患者需学习不同吸入器的使用，患者用药依从性较差。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明的目的是提供一种药物组合物制剂。
为达到上述目的，本发明的解决方案是：
一种药物组合物制剂，其包括抗胆碱能药物、β2-受体激动剂和吸入性糖皮质激素。
抗胆碱能药物包括噻托铵盐类或其水合物，给药范围为2.5-200μg，噻托铵盐类的结构如化合物(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002491619230000021
其中，X-为药物可接受的阴离子，具体选自氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、乙酸根、三氟乙酸根、富马酸根、柠檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根中的一种以上，优选为溴离子。
β2-受体激动剂包括阿福特罗或其盐类，给药范围为4-200μg，阿福特罗的结构如化合物(Ⅱ)所示：
Figure BDA0002491619230000022
阿福特罗的盐类选自酒石酸盐、马来酸盐、硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、醋酸盐、富马酸盐和柠檬酸盐中的一种以上。
吸入性糖皮质激素包括氟替卡松或其酯类衍生物，给药范围为25-500μg，氟替卡松的酯类衍生物的结构如化合物(Ⅲ)所示：
Figure BDA0002491619230000031
在化合物(Ⅲ)中，R为式(a)所示的C2H5CO-或式(b)所示的C4H3O-CO-
Figure BDA0002491619230000032
其中，阿福特罗是长效β2-受体激动剂，通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞膜表面的β2-受体，从而舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒和介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动。
噻托溴铵是一种长效抗胆碱能药物，通过和支气管平滑肌上的毒蕈碱受体结合，可抑制副交感神经末端所释放的乙酰胆碱的胆碱能(支气管收缩)作用，并可持续24h以上。噻托溴铵在吸入给药时是局部(支气管)选择性的，由此可达到治疗效果而不至于产生全身抗胆碱能作用。其支气管扩张作用基本上是局部性(气道)作用，而非全身性作用。
炎症是哮喘和COPD的重要发病机制。糠酸氟替卡松是一种合成的三氟化糖皮质激素，具有抗炎活性。糖皮质激素已被证明可广泛作用于炎症反应所涉及的多种细胞(例如，肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞)和炎性介质(例如，组胺、类花生酸、白三烯、细胞因子)。糠酸氟替卡松/丙酸氟替卡松在体外和体内均有抗炎作用，包括激活糖皮质激素反应成分、抑制促炎转录因子、抑制致敏大鼠抗原诱导的肺嗜酸性粒细胞增多。
优选地，化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)以适于依次给药的形式提供。
优选地，化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)以适于同时给药的形式提供。
优选地，化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)至少一种是用可药用载体或赋形剂配制的。
由于采用上述方案，本发明的有益效果是：
阿福特罗作用于气道平滑肌细胞膜上的β2-受体，使气道平滑肌舒张，噻托溴铵作用于支气管平滑肌上的毒蕈碱受体并阻断肌紧张，氟替卡松为有效抗炎药物，三种药物联用时三种机制共同发挥舒张支气管作用和抗炎效果。在减少慢阻肺患者急性加重，降低全因死亡率，因此，在改善慢阻肺患者肺功能和提升生活质量等重要临床指标上，三联疗法比二联疗法或单药使用的适应症范围更宽。
具体实施方式
本发明提供了一种药物组合物制剂，涉及一种长效抗胆碱能药物、长效β2-受体激动剂和吸入性糖皮质激素的药物组合物，具体活性成分为噻托溴铵、阿福特罗和氟替卡松组成。
(1)给药方式
在公开号为CN107412229A的专利“毒蕈碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素受体激动剂的组合”中记载：所述药物组合产品的各个化合物可以在分隔或合并的药物制剂/组合物中依次或同时给药。因此，化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)可以独立配制，并且在独立的包装或装置中提供，或者，独立配制的组分可以在单一的包装或装置中提供。如果合适的话，各个化合物可以在同一制剂内混合，并且作为固定的药物组合提供。通常，这样的制剂包括如下文中所描述的药物载体或添加剂，但是不含任何载体或添加剂的化合物的组合也在本发明的范围内。
在另外的方面，本发明由此提供了：
包含用于依次或同时给药的独立提供的化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)的药物组合产品。
包含用于依次或同时给药，独立提供但是保持于同一包装或装置中的化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)的药物组合产品。
和包含用于同时给药的彼此混合的化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)的药物组合产品。
(2)药物制剂
药物组合活性物质每剂剂量为5-500μg，优选为15-200μg。为使得活性物质有效到达肺部，需对活性物质进行粒度控制，最佳粒度通常为1-10μm，优选为1-5μm。一般通过原料药微粉化粉碎工艺实现。微粉化常用设备包括气流粉碎机、高速球磨仪、行星式球磨仪、盘式研磨仪等，这些设备可以通过气流、搅拌桨、研磨棒、研磨球、容器壁等带动容器内的颗粒相互碰撞、挤压、摩擦将疏松的活性成分打散成可吸入大小的粒子。气流粉碎最为常用，一般采用大于0.2MPa的粉碎压力，以气流带动颗粒高速运动使颗粒间相互碰撞达到减少颗粒尺寸的效果。
本发明提供的噻托溴铵、阿福特罗和氟替卡松药物组合的吸入制剂，包括吸入气雾剂、吸入粉雾剂和吸入雾化液。组合物可以通过制药领域众所周知的任何方法来制备。通常，所述方法包括将活性组分与构成一种或多种辅助组分的载体混合。组合物一般是这样制得的：将活性组分与液体载体或\和细分散的固体载体均匀且充分地混合制成，必要时可将产品成形得所需组合物，如形成聚集粒子。
当组合物的活性成分为气雾给药时，可以混悬或溶解于抛射剂混合物中，可使用的抛射剂包括氢氟烷(优选HFA227和HFA134A、R-152A)、二氧化碳、氮气、丙烷、异丁烷，其中每种抛射剂可以单独或与其它抛射剂混合地在组合物中使用。在该制剂中，优选抛射剂为FA134和或HFA227；更优选为HFA-134A与HFA-227混合物，其中HFA-134A与HFA-227混合物的密度与组合物悬浮的颗粒密度相同或相近：还可以加入无水乙醇、异丙醇、丙二醇等分散剂及油酸、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷酯、吐温等表面活性剂。
当组合物的活性成分为吸入液体给药(即吸入雾化液)时，可选的溶剂为水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油等或其中的一种或几种溶剂，也可加入聚乙烯吡咯烷酮、油酸、油酸乙脂、卵磷酯、脱水山梨醇脂肪酸酯如吐温等表面活性剂，还可加入葡萄糖、氯化钠等渗透压调节剂或EDTA螯化钠等pH调节剂。
当组合物的活性成分为吸入粉雾给药时，化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)分别可以采用或不采用药物载体或添加剂来配制。
粉雾剂常用载体有单糖、二糖或多糖，如乳糖、葡聚糖、甘露糖醇、葡萄糖、阿拉伯糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖或淀粉。优选使用乳糖。乳糖可以是无水乳糖或α-乳糖一水合物。除了活性组分和载体之外，粉雾剂还可以包含另外的添加剂，例如细乳糖、硬脂酸镁、硬脂酸钙、亮氨酸、乙酰半胱氨酸、甘氨酸、磷脂、微粉硅胶和聚乙二醇。或者，活性组分可以不用载体或添加剂来提供。
(3)吸入装置
在公开号为CN107412229A的专利“毒蕈碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素受体激动剂的组合”中记载：适于吸入给药的组合物可以置于多个密封的剂量容器内，所述剂量容器在安放于合适的吸入容器内的药物包装上提供。如本领域已知的，所述容器可以是可撕裂、可剥离或其他可打开的一次一个型容器，并且干粉组合物的剂量在吸入装置的吸入口上通过吸入给药。药物包装可以呈多种不同形式，例如圆盘形或长条形。代表性吸入装置是DISKHALERTM、DISKUSTM装置，由GlaxoSmithKline销售，DISKUSTM吸入装置描述在例如GB2242134A中。
干粉吸入组合物还可以作为填充贮库在吸入装置中提供，给所述装置提供计量机械以从贮库中计量出一定剂量的组合物提供给吸入通道，在吸入通道中，计量的剂量能够被患者在装置的吸入口上吸入。这种类型的示例性市售装置有AstraZeneca的TURBUHALERTM，Schering的TWISTHALERTM和Innovata的CLICKHALERTM。
用于递送干粉可吸入组合物的另外的递送方法是将计量剂量的组合物在胶囊中提供(一粒胶囊一个剂量)，将胶囊放置在吸入装置内，通常由患者在需要时将胶囊放置在吸入装置内。装置具有撕裂、刺破或其他打开胶囊的工具，从而使得当患者在装置吸入剂吸入时，剂量能够被带入到患者肺内。市售实例有GlaxoSmithKline的ROTAHALERTM和Boehringer Ingelheim的HANDIHALERTM。
此外，所述递送装置容许独立地包含任选与一种或多种赋形剂混合的化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)。组合的各个化合物可同时给药但独立贮存，例如WO 2003/061743 Al，WO 2007/012871 A1和/或WO 2007/068896中所述。容许独立包含活性组分的递送装置是具有可剥离泡眼长条形式的两个或三个药物包装的吸入器装置，每一包装在沿着其长度安置的泡眼袋中含有预先计量的剂量。所述装置具有内部标定的机械，每次当开启装置时，推杆打开每个长条的袋并且确定包装的位置，这样每个袋的每一新暴露的剂量与歧管相邻，该歧管与装置的吸入口相连通。当患者在吸入口吸入时，每一剂量被同时从其所在的袋中带入到歧管内，并经由吸入口进入到患者呼吸道内。因此，每次使用装置时，患者将接受由来自每一药物包装的剂量组成的联合治疗。这种类型的示例性市售装置有GlaxoSmithKline的ELLIPTATM。容许独立包含不同化合物的另一装置是Innovata的DUOHALERTM。组合的各个化合物也可依次给药但独立贮存，如公开号为CN110237373A所述给药系统。
以下结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：
本实施例的药物组合物制剂为：
将噻托溴铵一水合物原料药、酒石酸阿福特罗和糠酸氟替卡松在气流粉碎机中进行微粉化，粉碎压力为0.6MPa，所得产物粒径D50在5μm以下。
使用分级器对采购的商业乳糖(DEF公司LH200)进行分级处理，分级进料速度为1-2kg/h，进料压力为0.55-0.65MPa，分级转速控制在6500-7500rpm，二级气流量控制在0.5-0.8Nm3/min。
按照以下配比，取需要量的三分之一的乳糖与称量好的噻托溴铵一水合物原料药、酒石酸阿福特罗和糠酸氟替卡松(如表1所示)在混合杯里手动混合10min，然后加入余下乳糖，装入混合罐，使用单臂混合机混合30min，然后取出，通过再手动混合10min，移入三维混合机混合60min，然后取出，再次手动混合10min，混合完毕后把混合好的物料收集在密封袋里。
表1药物组合物中的组分
组分 占比 单剂含量
噻托溴铵一水合物 0.21％ 25μg
酒石酸阿福特罗 0.12％ 15μg
糠酸氟替卡松 0.82％ 100μg
α-乳糖一水合物 98.85％ 12mg
将上述组合物填充至泡罩中，并将填充完毕的泡罩组装至舒利迭吸入器中。
对比例1：
本对比例的药物组合物制剂为：
将噻托溴铵一水合物原料药在气流粉碎机中进行微粉化，粉碎压力为0.6MPa，所得产物粒径D50在5μm以下。
使用分级器对采购的商业乳糖(DEF公司LH200)进行分级处理，分级进料速度为1-2kg/h，进料压力为0.55-0.65MPa，分级转速控制在6500-7500rpm，二级气流量控制在0.5-0.8Nm3/min。
按照以下配比，取需要量的三分之一的乳糖与称量好的噻托溴铵一水合物原料药(如表2所示)在混合杯里手动混合10min，然后加入余下乳糖，装入混合罐，使用单臂混合机混合30min，然后取出，通过再手动混合10min，移入三维混合机混合60min，然后取出，再次手动混合10min，混合完毕后把混合好的物料收集在密封袋里。
表2药物组合物中的组分
组分 占比 单剂含量
噻托溴铵一水合物 0.21％ 25μg
α-乳糖一水合物 99.79％ 12mg
将上述组合物填充至泡罩中，并将填充完毕的泡罩组装至舒利迭吸入器中。
对比例2：
本对比例的药物组合物制剂为：
将酒石酸阿福特罗原料药在气流粉碎机中进行微粉化，粉碎压力为0.6MPa，所得产物粒径D50在5μm以下。
使用分级器对采购的商业乳糖(DEF公司LH200)进行分级处理，分级进料速度为1-2kg/h，进料压力为0.55-0.65MPa，分级转速控制在6500-7500rpm，二级气流量控制在0.5-0.8Nm3/min。
按照以下配比，取需要量的三分之一的乳糖与称量好的酒石酸阿福特罗原料药(如表3所示)在混合杯里手动混合10min，然后加入余下乳糖，装入混合罐，使用单臂混合机混合30min，然后取出，通过再手动混合10min，移入三维混合机混合60min，然后取出，再次手动混合10min，混合完毕后把混合好的物料收集在密封袋里。
表3药物组合物中的组分
组分 占比 单剂含量
酒石酸阿福特罗 0.12％ 15μg
α-乳糖一水合物 99.88％ 12mg
将上述组合物填充至泡罩中，并将填充完毕的泡罩组装至舒利迭吸入器中。
对比例3：
本对比例的药物组合物制剂为：
将糠酸氟替卡松原料药在气流粉碎机中进行微粉化，粉碎压力为0.6MPa，所得产物粒径D50在5μm以下。
使用分级器对采购的商业乳糖(DEF公司LH200)进行分级处理，分级进料速度为1-2kg/h，进料压力为0.55-0.65MPa，分级转速控制在6500-7500rpm，二级气流量控制在0.5-0.8Nm3/min。
按照以下配比，取需要量的三分之一的乳糖与称量好的糠酸氟替卡松原料药(如表4所示)在混合杯里手动混合10min，然后加入余下乳糖，装入混合罐，使用单臂混合机混合30min，然后取出，通过再手动混合10min，移入三维混合机混合60min，然后取出，再次手动混合10min，混合完毕后把混合好的物料收集在密封袋里。
表4药物组合物中的组分
组分 占比 单剂含量
糠酸氟替卡松 0.83％ 100μg
α-乳糖一水合物 99.17％ 12mg
将上述组合物填充至泡罩中，并将填充完毕的泡罩组装至舒利迭吸入器中。
对比例4：
本对比例的药物组合物制剂为：
将噻托溴铵一水合物原料药和酒石酸阿福特罗在气流粉碎机中进行微粉化，粉碎压力为0.6MPa，所得产物粒径D50在5μm以下。
使用分级器对采购的商业乳糖(DEF公司LH200)进行分级处理，分级进料速度为1-2kg/h，进料压力为0.55-0.65MPa，分级转速控制在6500-7500rpm，二级气流量控制在0.5-0.8Nm3/min。
按照以下配比，取需要量的三分之一的乳糖与称量好的噻托溴铵一水合物原料药和酒石酸阿福特罗(如表5所示)在混合杯里手动混合10min，然后加入余下乳糖，装入混合罐，使用单臂混合机混合30min，然后取出，通过再手动混合10min，移入三维混合机混合60min，然后取出，再次手动混合10min，混合完毕后把混合好的物料收集在密封袋里。
表5药物组合物中的组分
组分 占比 单剂含量
噻托溴铵一水合物 0.21％ 25μg
酒石酸阿福特罗 0.12％ 15μg
α-乳糖一水合物 99.67％ 12mg
将上述组合物填充至泡罩中，并将填充完毕的泡罩组装至舒利迭吸入器中。
对比例5：
本对比例的药物组合物制剂为：
将噻托溴铵一水合物原料药和糠酸氟替卡松在气流粉碎机中进行微粉化，粉碎压力为0.6MPa，所得产物粒径D50在5μm以下。
使用分级器对采购的商业乳糖(DEF公司LH200)进行分级处理，分级进料速度为1-2kg/h，进料压力为0.55-0.65MPa，分级转速控制在6500-7500rpm，二级气流量控制在0.5-0.8Nm3/min。
按照以下配比，取需要量的三分之一的乳糖与称量好的噻托溴铵一水合物原料药和糠酸氟替卡松(如表6所示)在混合杯里手动混合10min，然后加入余下乳糖，装入混合罐，使用单臂混合机混合30min，然后取出，通过再手动混合10min，移入三维混合机混合60min，然后取出，再次手动混合10min，混合完毕后把混合好的物料收集在密封袋里。
表6药物组合物中的组分
组分 占比 单剂含量
噻托溴铵一水合物 0.21％ 25μg
糠酸氟替卡松 0.82％ 100μg
α-乳糖一水合物 98.97％ 12mg
将上述组合物填充至泡罩中，并将填充完毕的泡罩组装至舒利迭吸入器中。
对比例6：
本对比例的药物组合物制剂为：
将酒石酸阿福特罗和糠酸氟替卡松原料药在气流粉碎机中进行微粉化，粉碎压力为0.6MPa，所得产物粒径D50在5μm以下。
使用分级器对采购的商业乳糖(DEF公司LH200)进行分级处理，分级进料速度为1-2kg/h，进料压力为0.55-0.65MPa，分级转速控制在6500-7500rpm，二级气流量控制在0.5-0.8Nm3/min。
按照以下配比，取需要量的三分之一的乳糖与称量好的酒石酸阿福特罗和糠酸氟替卡松原料药(如表7所示)在混合杯里手动混合10min，然后加入余下乳糖，装入混合罐，使用单臂混合机混合30min，然后取出，通过再手动混合10min，移入三维混合机混合60min，然后取出，再次手动混合10min，混合完毕后把混合好的物料收集在密封袋里。
表7药物组合物中的组分
组分 占比 单剂含量
酒石酸阿福特罗 0.12％ 15μg
糠酸氟替卡松 0.83 100μg
α-乳糖一水合物 99.05％ 12mg
将上述组合物填充至泡罩中，并将填充完毕的泡罩组装至舒利迭吸入器中。
上述对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。熟悉本领域技术人员显然可以容易的对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中，而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例。本领域技术人员根据本发明的原理，不脱离本发明的范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种药物组合物制剂，其特征在于：其包括抗胆碱能药物、β2-受体激动剂和吸入性糖皮质激素；
所述抗胆碱能药物包括噻托铵盐类或其水合物，给药范围为2.5-200μg，噻托铵盐类的结构如化合物(Ⅰ)所示：
Figure FDA0002491619220000011
其中，X-为药物可接受的阴离子；
所述β2-受体激动剂包括阿福特罗或其盐类，给药范围为4-200μg，阿福特罗的结构如化合物(Ⅱ)所示：
Figure FDA0002491619220000012
所述吸入性糖皮质激素包括氟替卡松或其酯类衍生物，给药范围为25-500μg，氟替卡松的酯类衍生物的结构如化合物(Ⅲ)所示：
Figure FDA0002491619220000021
2.根据权利要求1所述的药物组合物制剂，其特征在于：在化合物(Ⅰ)中，所述药物可接受的阴离子选自氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、乙酸根、三氟乙酸根、富马酸根、柠檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根中的一种以上。
3.根据权利要求1所述的药物组合物制剂，其特征在于：在化合物(Ⅱ)中，所述阿福特罗的盐类选自酒石酸盐、马来酸盐、硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、醋酸盐、富马酸盐和柠檬酸盐中的一种以上。
4.根据权利要求1所述的药物组合物制剂，其特征在于：在化合物(Ⅲ)中，R为式(a)所示的C2H5CO-或式(b)所示的C4H3O-CO-
5.权利要求1-4任一项所述的药物组合物制剂，其特征在于：所述化合物(Ⅰ)、所述化合物(Ⅱ)和所述化合物(Ⅲ)以适于依次给药的形式提供。
6.权利要求1-4任一项所述的药物组合物制剂，其特征在于：所述化合物(Ⅰ)、所述化合物(Ⅱ)和所述化合物(Ⅲ)以适于同时给药的形式提供。
7.权利要求1-4任一项所述的药物组合物制剂，其特征在于：所述化合物(Ⅰ)、所述化合物(Ⅱ)和所述化合物(Ⅲ)至少一种是用可药用载体或赋形剂配制的。
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